JPH0794425B2 - 新規なスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、種々の血管の病気において血小
板凝集抑制剤として、一般に薬理学的に有用な新規な化
合物、その使用法及び製造法を提供する。前記薬理活性
は動物の治療に有用である。よりくわしくは、本発明の
スルホンアミド化合物は、タンパクフィブリノゲンの分
子受容体部位を遮断することによって働く。フィブリノ
ゲンは、血漿中を循環する糖タンパク質であり、その血
小板受容体部位は糖タンパク質IIｂ／IIIaである。受容
体（糖タンパク質IIｂ／IIIa）におけるフィブリノゲン
の作用を遮断することによって、本発明の化合物は、多
くの血管の病気の原因である血小板の凝集をさまたげ
る。目下、血管治療の分野では、そのようなフィブリノ
ゲン受容体遮断薬を必要としている。血流遮断(hemosta
sis)を妨げることにより、そのような治療は血栓性疾患
の疾病率及び死亡率を減少させるであろう。

【０００２】血流遮断は損傷を受けた血管からの出血を
自動的に止めるプロセスである。前毛細血管は切断され
るとただちに収縮する。数秒のうちに栓球、すなわち血
小板が血小板粘着と呼ばれるプロセスによって傷ついた
血管の露出した基質（ｍａｔｒｉｘ）に結合する。また
血小板は、血小板凝集として知られる現象をおこして相
互に付着し合って、血小板塊（ｐｌｕｇ）を形成する。
この血小板塊はすみやかに出血を止めることができる
が、長時間の効果を得るためには、組織修復専用の細胞
であるフィブロブラストの成長によって血管の開裂が永
続的に修復されるまで、タンパク質フィブリンによる補
強を必要とする。

【０００３】血管内血栓（血塊）は、血流遮断の病的障
害の結果である。血栓は成長して動脈血管をふさぐほど
まで大きくなり得る。又、血栓は血管内の血流静止領域
あるいは血流の速度がおそい領域にも形成し得る。静脈
内血栓は、容易にその一部が分離して、循環系中を運ば
れていくいわゆる塞栓を生じ、その結果として肺動脈等
の他の血管を閉塞し得る。したがって、動脈内血栓は局
部的閉塞によって重大な障害をひき起こすが、一方、静
脈内血栓は主として離れた部位の閉塞、塞栓化によって
そのような障害をひき起こす。これらの疾患としては静
脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状及び大脳動
脈血栓症、心筋梗塞、卒中、大脳塞栓症、腎塞栓症及び
肺塞栓症がある。

【０００４】心血管及び脳血管の治療の分野において、
標的血栓を予防又は治療する一方、循環系の他の部位で
の望ましくない出血の延長を含めた副作用は最小である
ような、血栓予防及び治療に用いることのできる薬剤が
必要とされている。本発明の化合物は血栓の予防及び治
療用の薬剤を提供することによって、従来のこの必要を
満たすものである。

【０００５】本発明の化合物は、フィブリノゲンがその
血小板受容体部位において作用するのを遮断することに
より血小板の凝固を抑制することができるため、抗血栓
剤として有効性を示す。

【０００６】本発明は、構造式Ｉ

【化１２】 〔式中、Ｒ¹ は１、２、３または４個のヘテロ原子を含
む４〜８員複素環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからな
る群より選ばれ、該複素環は任意の位置でＨ、Ｒ⁶ また
はＲ⁷ により置換されていてもよい。）、Ｒ⁶ Ｒ⁷ Ｎ
−、Ｒ⁶ Ｒ⁷Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ⁶ ）−、Ｒ⁶ Ｒ⁷ Ｎ−Ｃ
（＝ＮＲ⁶ ）−ＮＨ−、Ｒ⁶ −Ｃ（＝ＮＲ⁷ ）−ＮＲ⁷
−、

【化１３】 であり、ここにＲ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して水
素、または下記置換基で置換されていてもよいＣ_0-10ア
ルキルもしくはシクロアルキルであり、該置換基はＣ
_1-10アルコキシ、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、Ｃ_1-10ア
ルコキシアルキロキシ、Ｃ_1-10アルコキシカルボニル、
Ｃ_1-10アルキルカルボニル、Ｃ_4-10アラルキルカルボニ
ル、Ｃ_1-10アルキルチオカルボニル、Ｃ_1-10アラルキル
チオカルボニル、チオカルボニル、Ｃ_1-10アルコキシチ
オカルボニル、アリール、１、２、３または４個のヘテ
ロ原子を含む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳからなる群
より選ばれる。）５〜６員飽和複素環、Ｃ_1-4 アルカノ
イルアミノ、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル−Ｃ_0-6 アル
キルアミノ、Ｃ_1-10アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_4-10
アラルキルスルホニルアミノ、Ｃ_4-10アラルキル、Ｃ
_1-10アルカリール、Ｃ_1-10アルキルチオ、Ｃ_4-10アラル
キルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィニル、Ｃ_4-10アラル
キルスルフィニル、Ｃ_1-10アルキルスルホニル、Ｃ_4-10
アラルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_1-10アル
キルアミノスルホニル、Ｃ_4-10アラルキルスルホニルア
ミノ、オキソ、チオ、モノ置換もしくはジ置換されてい
てもよい（置換基は水素、Ｃ_1-10アルキルおよびＣ_4-10
アラルキルからなる群より選ばれる。）１−エテニル、
２−エテニルもしくは３−プロペニル、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6 ジア
ルキルアミノ、ハロゲン（Ｆ、Cl、BrまたはＩ）、ニト
ロ、またはシアノであり、また該ＮはさらにＲ⁶ または
Ｒ⁷ で置換されて四級アンモニウムイオンを形成しても
よい；Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ独立に水素、アリー
ル、または下記置換基で置換されていてもよいＣ_0-10ア
ルキルもくしはシクロアルキルであり、該置換基はＣ
_1-10アルコキシアルキル、アリール、１、２、３または
４個のヘテロ原子を含む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳ
からなる群より選ばれる。）４〜８員飽和複素環系、Ｃ
_4-10アラルキル、Ｃ_1-10アルカリール、Ｃ_1-10アルキル
チオ、Ｃ_4-10アラルキルチオ、Ｃ_1-10アルキルスルフィ
ニル、Ｃ_4-10アラルキルスルフィニル、Ｃ_1-10アルキル
スルホニル、Ｃ_4-10アラルキルスルホニル、カルボキ
シ、Ｃ_1-10アルキルカルボニル、Ｃ_1-10アルキルチオカ
ルボニル、Ｃ_4-10アラルキルカルボニル、Ｃ_4-10アラル
キルチオカルボニル、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル、Ｃ
_4-10アラルコキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ
_1-6 アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_4-10ア
ラルコキシカルボニル−Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_4-10アラル
コキシ、Ｃ_1-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-12ジアルキルアミ
ノ、Ｃ_1-6 アルカノイルアミノ、Ｃ_4-10アラルカノイル
アミノ、またはＣ_4-10アラルキルアミノである；Ｒ⁴ は
アリール、Ｃ_1-10アルキルもしくはシクロアルキル、Ｃ
_4-10アラルキル、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、Ｃ_1-10ア
ルカリール、Ｃ_1-10アルキルチオアルキル、Ｃ_1-10アル
コキシチオアルキル、Ｃ_1-10アルキルアミノ、Ｃ_4-10ア
ラルキルアミノ、Ｃ_1-10アルカノイルアミノ、Ｃ_4-10ア
ラルカノイルアミノ、Ｃ_1-10アルカノイル、Ｃ_4-10アラ
ルカノイル、または置換されていてもよい（置換基はア
リールおよびＣ_1-10アラルキルからなる群より選ばれ
る。）Ｃ_1-10カルボキシアルキルであり、上記置換基Ｒ
⁴ は前記Ｒ⁶ として定義された群より選ばれる置換基で
さらに置換されていてもよい；Ｒ⁵ は１、２、３または
４個のヘテロ原子を含む（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳ
からなる群より選ばれる。）４〜８員飽和もしくは不飽
和複素環、−ＣＯ−Ｒ⁸ 、−ＣＳ−Ｒ⁸、−ＰＯ−ＯＲ
⁹ 、または−ＰＯ（ＯＲ¹⁰）−ＯＲ⁹ であり、ここにＲ
⁸ はヒドロキシ、Ｃ_1-10アルキロキシ、Ｃ_1-10アルカリ
ーロキシ、Ｃ_4-10アラルキロキシ、Ｃ_4-10アラルキルカ
ルボニロキシ、Ｃ_1-10アルコキシアルキロキシ、Ｃ_1-10
アルコキシアルキルカルボニロキシ、Ｃ_1-10アルコキシ
カルボニルアルキル、Ｃ_1-10アルキルカルボニロキシア
ルキロキシ、アミド結合で連結されたＬ−もしくはＤ−
アミノ酸、またはアミド結合で連結されたＬ−もしくは
Ｄ−アミノ酸であってカルボン酸部がＣ_1-6 アルキルも
しくは_4-10アラルキルでエステル化されたものであり、
またＲ⁹ およびＲ¹⁰は水素、Ｃ_1-10アルキル、またはＣ
_4-10アラルキルである；ＸおよびＹはそれぞれ独立に−
ＮＲ⁶ −、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＣＯ−、−Ｃ
Ｓ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＳＯ₂ −、−ＣＲ⁶ ＝ＣＲ
⁷ −、−Ｃ≡Ｃ−、０、１、２、３または４個のヘテロ
原子を含む４〜９員環（ヘテロ原子はＮ、ＯおよびＳか
らなる群より選ばれ、各環はそれぞれ任意の位置でＲ⁶
により置換されていてもよい。）、アリール、−ＣＯＮ
Ｒ⁶ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ−、−ＮＲ⁶ ＳＯ₂ −、または−
ＳＯ₂ ＮＲ⁶ −である；Ｚは存在してもしなくてもよい
置換基であって、もし存在する場合にはＸおよびＹとし
て定義されたものから独立に選ばれる；ｍは０〜１０の
整数である；ｎは０〜１０の整数である；そしてｐは０
〜３の整数である。〕の化合物、および製薬上許容し得
るその塩に関する。

【０００７】本発明の好ましい化合物は、構造式ＩＩ

【化１４】 〔式中、Ｒ^１ は５〜６員複素環（ヘテロ原子はＮ、Ｏ
およびＳからなる群より選ばれ、該複素環はＣ_1-5 アル
キルにより置換されていてもよい。）、またはＮＲ⁶ Ｒ
⁷ −であり、ここにＲ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して
水素、または下記置換基で置換されていてもよいＣ_1-10
アルキルであり、該置換基はＣ_1-10アルコキシカルボニ
ル、アリール、Ｃ_0-5 ジアルキルアミノ−Ｃ_1-10アルキ
ル、またはＣ_4-10アラルキルであり、また該Ｎはさらに
Ｒ⁶ またはＲ⁷ で置換されて四級アンモニウムイオンを
形成してもよい；Ｒ² およびＲ³ は水素、またはＣ_1-4
アルキル、またはＣ_4-10アラルキルである；Ｒ⁴ はアリ
ール、Ｃ_1-10アルキルもくしはシクロアルキル、Ｃ_4-10
アラルキル、Ｃ_1-10アルコキシアルキル、Ｃ_1-10アルカ
リールである、または下記置換基で置換されていてもよ
いＣ_1-10カルボキシアルキルであり、該置換基はアリー
ル、Ｃ_1-6 、またはＣ_4-10アラルキルである；Ｒ¹¹は水
素、またはＣ_1-10アルキルである；ＸおよびＹはそれぞ
れ独立にアリール、−Ｏ−、−ＳＯ₂ −、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＯＮＲ⁶ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ−、−ＳＯ₂ ＮＲ⁶
−、−ＮＲ⁶ ＳＯ₂ −、または０、１または２個のヘテ
ロ原子を含む５〜６員環（ヘテロ原子はＮおよびＯから
なる群より選ばれる。）である；Ｚは存在してもしなく
てもよい置換基であって、もし存在する場合には−Ｏ
−、−ＳＯ₂ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ−、−ＣＯＮＲ⁶ −、ま
たはＣ_1-10直鎖もしくは有枝鎖アルキルである；ｍは０
〜８の整数である；ｎは０〜２の整数である；そしてｐ
は０〜２の整数である。〕の化合物である。

【０００８】本発明のより好ましい化合物は、構造式II
I

【化１５】 〔式中、Ｒ¹ は５〜６員複素環（ヘテロ原子はＮ、Ｏお
よびＳからなる群より選ばれ、該複素環はＣ_1-5 アルキ
ルにより置換されていてもよい。）、またはＮＲ⁶ Ｒ⁷
−であり、ここにＲ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立してＣ
_1-10アルキル、またはＣ_4-10アラルキルであり、また該
ＮはさらにＲ⁶ またはＲ⁷ で置換されて四級アンモニウ
ムイオンを形成してもよい；Ｒ⁴ はアリール、Ｃ_1-10ア
ルキルもしくはシクロアルキル、またはＣ_4-10アラルキ
ルである；ＸおよびＹはそれぞれ独立にフェニル、−Ｏ
−、−ＳＯ₂ −、−ＣＯＮＲ⁶ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ−、ま
たは０または１個のヘテロ原子を含む５〜６員環（ヘテ
ロ原子はＮおよびＯからなる群より選ばれる。）であ
る；Ｚは存在してもしなくてもよい置換基であって、も
し存在する場合には−Ｏ−、−ＳＯ₂ −、−ＮＲ⁶ ＣＯ
−、−ＣＯＮＲ⁶ −または−ＣＨ₂ −である；そしてｍ
は０〜６の整数である。〕の化合物である。

【０００９】「製薬上許容し得る塩」とは、一般に遊離
塩基を適当な有機又は無機酸と反応させて製造される本
発明の化合物の無毒性塩を意味する。代表的な塩は以下
を含む。すなわち： 酢酸塩 ベンゼンスルホン酸塩 安息香酸塩 重炭酸塩 重硫酸塩 重酒石酸塩 ホウ酸塩 臭化物 ＥＤＴＡカルシウム塩(calcium edetate) ｄ−樟脳−β−スルホン酸塩（camsylate) 炭酸塩 塩化物 クラブラン酸塩 クエン酸塩 二塩酸塩 ＥＤＴＡ塩 エジシラート（edsylate) エストラート(estolate) エシラート(esylate) フマル酸塩 グルセプタート(gluceptate) グルコン酸塩 グルタミン酸塩 グリコリルアルサニル酸塩 ヘキシルレゾルシン酸塩 ヒドラバミン(hydrabamine) 臭化水素酸塩 塩酸塩 ヒドロキシナフトエ酸塩 ヨウ化物 イソチオン酸塩 乳酸塩 ラクトビオナート(lactobionate) ラウリン酸塩 リンゴ酸塩 マレイン酸塩 マンデル酸塩 メシラート（mesylate) メチル臭化物 メチル硝酸塩 メチル硫酸塩 ムチン酸塩（mucate) ナプシラート（napsylate) 硝酸塩 オレイン酸塩 シュウ酸塩 パモ酸塩 パルミチン酸塩 パントテン酸塩 リン酸／二リン酸塩 ポリガラクツロン酸塩 サリチル酸塩 ステアリン酸塩 塩基性酢酸塩 コハク酸塩 タンニン酸塩 酒石酸塩 テオクラート(teoclate) トシル酸塩 トリエチオジド（triethiodide) 吉草酸塩 などである。

【００１０】「薬剤有効量」とは、研究者又は臨床医に
よって扱われている組織、器官又は動物の、生体又は臨
床反応を生じさせる、薬品又は薬剤の量を意味する。
「抗凝血剤」は、アスピリン、ヘパリン及びワルファリ
ンを含む。「線維素溶解剤」は、ストレプトキナーゼと
組織プラスミノゲン活性化物質を含む。「アリール」
は、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた０、１、２、３、又は４
個のヘテロ原子を含む５及び６因芳香族環から成る、モ
ノ又はポリ環状系を意味し、Ｒ⁶ で置換されてもされな
くてもよい。「アルキル」は、直鎖又は有枝鎖のアルカ
ン、アルケン又はアルキンを意味する。「アルコキシ」
には、前記に定義のアルキルの部分が含まれる。「アラ
ルキル」及び「アルカリール」には、前記に定義したア
ルキル部分と、前記に定義したアリールの部分が含まれ
る。「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素及び臭素を
含む。「オキソ」はラジカル＝Ｏを意味する。「チオ」
はラジカル＝Ｓを意味する。

【００１１】本発明の化合物は、フィブリノゲンの血小
板膜糖タンパク質錯体IIｂ／IIIaへの結合を抑制するこ
とで血栓症をふせぐことが望まれる患者に、投与するこ
とができる。これらの化合物は、抹消動脈の手術（動脈
移植、頸動脈内膜手術）及び、心臓血管の手術のよう
に、動脈や器官の操作、及び／又は人工物の表面と血小
板との相互作用が血小板凝固や消費をひきおこす手術に
おいて有用である。凝固した血小板は、血栓や血栓塞栓
症を形成することがある。これらの化合物を、血栓や血
栓塞栓症の形成をさまたげるために、これらの手術の患
者に投与することができる。

【００１２】血液に酸素を送るために、通常、心臓血管
手術には、体外循環を用いる。血小板は、体外循環装置
に付着する。付着は、血小板の膜上のＧＰIIｂ／IIIaと
循環装置の表面に吸着したフィブリノゲンの相互作用に
よるものである（Gluszko ら、Amer. J. Physiol.,１９
８７、２５２：Ｈ、pp６１５〜６２１）。人工物の表面
から離れた血小板は、有害な血流遮断作用を生じる。本
発明の化合物をこの付着をふせぐために投与することが
できる。

【００１３】これらの化合物の他の適用には、血栓崩壊
治療中及び治療後の血小板血栓、血栓塞栓症及び再閉鎖
の予防、及び冠状動脈や他の動脈の血管路形成後の、及
び冠状動脈のバイパス処置後の血小板血栓、血栓塞栓症
及び再閉鎖の予防が含まれる。化合物は、また、心筋梗
塞症の予防に用いることができる。

【００１４】本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、丸
剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁
剤、シロップ剤及び乳剤等の経口服用形態で投与でき
る。同様に、これらはまた、静脈内、腹膜内、皮下又は
筋肉内に投与することができるが、これらのすべては、
薬剤分野の通常の技術を持つ者に周知の形態を用いる。
有効であり、かつ毒性のない量の望ましい化合物を、抗
凝血剤として用いることができる。

【００１５】本発明の化合物を用いた服用方法は、患者
の種類、年齢、体重、性別及び健康状態などの要因；治
療すべき状態の程度；投与経路；患者の腎臓及び肝臓の
機能；及び使用する特定の化合物又はその塩；などのい
ろいろなものに応じて選択する。通常の技術に通じた医
師又は獣医は症状の進行を予防、対処又は阻止するのに
必要な有効量の薬物を、容易に決定し処方できる。

【００１６】本発明の経口投与は、望ましい効果で用い
るには、１日に体重１kgあたりのmg数で（mg／kg／day)
約0.０１mgないし約１００mg／kg／day であり、好まし
くは、1.０〜１００mg／kg／day 、そして最も好ましく
は1.０〜５０mg／kg／day である。静脈内投与では、一
定速度注入において、最も好ましい服用量は約１ないし
約１０mg／kg／分である。便宜的に、本発明の化合物を
１回に１日服用量で投与してもよく、又、一日服用全量
を、２、３、又は４回に分けて投与してもよい。さら
に、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内器具を用
いて、局所的に鼻腔内に投与ができ、あるいは、この分
野の通常の技術を持つ者に周知の経皮吸収用パッチを用
いて、経皮吸収によって投与ができる。経皮放出系の形
態で投与する際には、もちろん、服用期間中、断続的な
投与でなく連続的な投与となる。

【００１７】本発明の方法において、ここに詳細に説明
した化合物は活性成分を成し、また通常は、投与に用い
ようとする形態、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、シロップ剤等に応じて、また、通常の薬剤
手段に合わせて適切に選択した適当な薬剤希釈剤、賦形
剤又は担体（これらをまとめて、「担体」物質と呼ぶ）
との混合物として投与する。

【００１８】たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態で経
口投与するには、活性薬物成分を、乳糖、デンプン、ス
クロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン
酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウ
ム、マンニトール、ゾルビトール等の経口用で無害の薬
剤用不活性担体と混合する。液体として経口投与するに
は、この経口薬品成分を、エタノール、グリセロール、
水等の経口用で無害の薬剤用不活性担体と混合する。さ
らに望ましい、あるいは必要な場合には、適当な結合
剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物に加えられるこ
ともできる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、
グルコースやβ−乳糖のような天然糖類、トウモロコシ
スイートナー、アカシアゴム、トラガントゴム、又はア
ルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシ
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス
等が含まれる。これらの服用形態に用いる潤滑剤には、
オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、制
限はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、キサンタンガム等が含まれる。

【００１９】また、本発明の化合物は、小型単層状ベシ
クル、大型単層状ベシクル及び多層状ベシクル等のリポ
ソーム放出系の形態で投与することができる。リポソー
ムは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスフ
ァチジルコリン等の多様なリン脂質から形成できる。

【００２０】また、本発明の化合物は、この化合物分子
が結合する特定の担体として単一クローンの抗体を用い
て与えることができる。また、本発明の化合物は、ター
ゲットとなり得る薬物担体として、適当なポリマーと結
合させることができる。このようなポリマーは、ポリビ
ニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ
エチルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル
残基を置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを含
めてよい。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出を調
節するのに有用な一群の生体分解可能なポリマー、たと
えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグ
リコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクト
ン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリア
セタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル
酸、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック重合
体、と結合させてもよい。

【００２１】また、本発明の化合物は、適当な抗凝固剤
又は血栓崩壊剤とともに投与して、いろいろな血管の疾
患の治療における相乗効果を得ることができる。

【００２２】構造式Ｉの化合物は、容易に入手可能な出
発物質、試薬、及び従来の合成過程を用いて、以下の反
応計画及びその実施例又は一部を修正した計画に従がっ
て、容易に製造できる。これらの反応において、この分
野の通常の技術に通じる者に知られているが、詳細には
述べない変種を利用することもまた可能である。

【００２３】本発明の最も好ましい化合物は、下記の実
施例で具体的に述べるすべてのものである。しかし、こ
れらの化合物だけが本発明に属すると考えてはならな
い。これらの化合物又はその部分のあらゆる組み合わせ
もまた、本発明の一部を成す。以下の実施例は、本発明
の化合物の製造についてさらに詳細に説明する。この分
野に通じている者は、以下の製造工程の周知のバリエー
ションをこれらの化合物の製造に用いることができるの
を、容易に理解するであろう。特にことわらないかぎ
り、すべての温度はセ氏である。 試薬の記号は以下の意味である： ＢＯＣ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ：活性炭触媒上のパラジウム ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＣＢＺ ：カルボベンジルオキシ CH₂Cl₂ ：塩化メチレン CHCl₃ ：クロロホルム ＥｔＯＨ：エタノール ＭｅＯＨ：メタノール EtOAc ：酢酸エチル ＨＯＡｃ：酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン

【００２４】以下原料化合物について示す：

【化１６】 について以下に示す。

【００２５】

【化１７】 ２−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニ
ル）エタノール

【００２６】４−ピペリジン−２−エタノール（Aldric
h より市販）（１３０ｇ、１．０mol)を７００mlのジオ
キサンに溶解し、０℃に冷却して３Ｎ NaOH（３３６m
l、１．０mol)で処理し、さらに炭酸ジ−ｔ−ブチル
（２２１．８ｇ、１．０mol)で処理した。氷浴をとりの
ぞき、反応物をひと晩攪拌した。この反応物を濃縮し、
水で希釈してエーテルで抽出した。エーテル相をひとま
とめにしてブラインで洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥して、濾
過し、蒸発させると、２２５．８ｇの生成物（９８％）
を得た。 Ｒｆ＝０．３７ １：１ EtOAc ／ヘキサン中、ニンヒ
ドリン染色 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ4.=12.5Hz, 2H)、
1.8-1.6(m, 6H)、1.51(s, 9H) 、1.1(ddd, J=4.3, 12.
5, 12Hz, 2H) 。

【００２７】

【化１８】 メチル−４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピ
ペリジニル）−ブタ−２−エン酸 塩化オキザリル（５５．８ml、０．６４mol)を１リット
ルのCH₂Cl₂に溶解して、Ｎ₂ 雰囲気下に−７８℃に冷却
した。ＤＭＳＯ（５4.２ml、0.７６mol)を滴下して加え
た。気体の遊離が終わった後、２００mlのCH₂Cl₂に溶解
した２−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリ
ジニル）エタノール（１０２．５ｇ、０．４５mol)を、
２０分にわたって加えた。さらに２０分間攪拌した後、
トリエチルアミン（２１３ml、１．５３mol)を滴下して
加えて、氷浴をはずした。１．５時間後のＴＬＣは、出
発物質がなくなっていることを示した。カルボメトキシ
トリフェニルホスホラン（１７９ｇ、０．５３６mol)を
加えて、反応物をひと晩攪拌した。この溶液を３００ml
のEt₂Oで希釈し、８００mlのH₂O で１回、３００ml、１
０％ KHSO₄溶液で２回抽出した後、さらに３００mlのブ
ラインで抽出した。有機層をMgSO₄ 上で乾燥して、濾過
し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（SiO₂、５％
EtOAc／ヘキサン）により、７８．４ｇ（６２％）の純
粋なメチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ピペリジニル）ブタ−２−エン酸を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ6.9(ddd, J=15.6,
7.6, 7.6Hz, 1H)、5.8(d, J=15.6Hz, 1H)、4.0(bs, 2
H) 、3.7(s, 3H)、2.6(t, J=12.6Hz, 2H)、2.1(t, J=7.
4Hz, 2H) 、1.7-1.4(m, 3H)、1.4(s, 9H)、1.1(m, 2
H)。

【００２８】

【化１９】 臭化４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリ
ジニル）ブチル メチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペ
リジニル）ブト−２−エン酸（３６．２ｇ、０．１２８
mol)を５００mlのEtOAc に溶解した。炭素（１０ｇ）上
の１０％パラジウムを、 EtOAc中のスラリーとして加え
て、反応物をひと晩、（風船型フラスコ内で）Ｈ₂ 雰囲
気下に置いた。反応物は Solka−Flocで濾過し、ケーク
をEtOAc で洗浄し、酢酸エチルを蒸発させると、３４．
７ｇ（９０％）のメチル４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）ブタン酸を得た。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６９、３０％ EtOAc／ヘキサン中。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ4.0(bs, 2H) 、3.
6(s, 3H)、2.6(t, J=12.3Hz, 2H)、2.20(t, J=7.4Hz, 2
H)、1.6(m, 4H)、1.40(s, 9H) 、1.40(m, 1H)、1.20(m,
2H) 、1.0(m, 2H)。

【００２９】ブタン酸エステル（４５．３ｇ、０．１５
９mol)を CH₃OHに溶解して、１ＮNaOH（５００ml、０．
５mol)でひと晩処理した。溶媒を減圧下でとりのぞき、
水を加えてから、溶液をエーテルで洗浄した後、１０％
KHSO₄溶液で酸性にした。水性層をエーテルで洗浄し
て、このエーテル層をひとまとめにしてブラインで洗浄
し、乾燥して（MgSO₄)、濃縮すると、透明油状の対応す
る酸（４１．８５ｇ、収率９７％）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ4.0(bs, 2H) 、2.
6(m, 2H)、2.25(m, 2H) 、1.6(bs, 4H) 、1.40(s, 9H)
、1.3-0.9(9H) 。

【００３０】この酸（２０．４ｇ、０．０７７mol)をＴ
ＨＦ中で０℃で１時間ボラン（ＢＨ₃ ／ＴＨＦ、２３５
ml、２３５mmol) で処理した。NaOH（１Ｎ、２５０ml）
を滴下して加えて、溶液をひと晩攪拌した。得られた反
応混合物を濃縮してＴＨＦをとりのぞき、エーテルで抽
出した。エーテル抽出物をひとまとめにして、MgSO₄ 上
で乾燥し、濾過して蒸発させると、無色油状の対応する
アルコール１９．７ｇを得た。 Ｒｆ＝０．７、２：１ 酢酸エチル／ヘキサン中。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ4.1(bs, 2H) 、3.
6(t, 2H)、2.65(t, 2H) 、2.1(bs, 1H) 、1.65(bs, 2
H)、1.55(m, 2H) 、1.4(s, 9H)、1.35(m, 3H) 、1.25
(m, 2H) 、1.1(m, 2H)。

【００３１】このアルコール（１９．７ｇ、７６．５mm
ol) をＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（２
３．１ｇ、８８mmol) で処理して、０℃に冷却した。四
臭化炭素（２９．８ｇ、８９．９mmol) をいっぺんに加
えて、冷浴をはずして、反応物をひと晩攪拌した。さら
にトリフェニルホスフィン（１１．７１ｇ）と四臭化炭
素（１４．９ｇ）を加えて、反応を完全に進めた。混合
物を濾過し、液体をエーテルで希釈して、再濾過した。
溶媒をとりのぞいて得られた液体をＳｉＯ₂ に吸着させ
て、５％ ＥｔＯＡ／ヘキサンでクロマトグラフィーに
かけると無色透明で油状の臭化４−（４−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチル（２
０．７ｇ、収率８５％）を得た。 Ｒｆ＝０．６、１：４ 酢酸エチル／ヘキサン中。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ4.1(bs, 2H) 、3.
4(t, 2H)、2.65(t, 2H) 、1.85(m, 2H) 、1.65(bd, 2
H)、1.4(s, 9H)、1.35(m, 2H) 、1.3(m, 3H)、1.1(m, 2
H)。

【００３２】２．ＢｏｃＮＨ（ＣＨ_２）_６Ｂｒ 市販のＨ_２Ｎ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_２ＯＨを、標準的な方法
でＮ−Ｂoc誘導体として保護して、これをＴＨＦ中のPh
₃P／CBr₄によって臭化物に変えた。鎖の長さの異なる出
発アミノアルコールを用いることで、同様な方法で類似
のハロゲン化物が得られる。

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【００３３】参考例１

【化７】 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
〔４−Ｎ−ｔ−ブチロキシ−カルボニルピペリジン−４
−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸（１−
２） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１−）（１７．５８ｇ、
０．０５５モル）を、ＤＭＦ（７５ml）に溶解し、０〜
１０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２．８８ｇ、０．
１２モル）で処理した。この懸濁液を、１時間０〜１０
℃で攪拌し、ついで２５mlのＤＭＦ中の、Ｎ−ブトキシ
カルボニルピベリジン−４−イルブチルブロマイド（１
７．７０ｇ、０．０５５モル）を、１５分以上かけて滴
下した。ついで反応混合物を、１６時間かけて室温で攪
拌した。この溶剤を減圧で留去し、この残渣を、５００
mlの EtOAc／１００mlの１０％ KHSO₄の混合溶液に溶解
させた。この有機相を、塩水で洗浄、脱水（Na₂SO₄）
し、この溶剤を留去し粘稠な油状物を得た。これを、シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけて、
９８：２：０．５の CHCl₃／CH₃OH ／HOAcを用いて溶
離、精製し、淡黄色で油状、Ｒｆ＝０．３５の１−２
（２３．７５ｇ）の純品を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ1.00-1.15(2H,
m)、1.20-1.80(16H, m)、2.62(2H, t) 、3.10(2H, m)
、3.91(2H, t) 、4.04(2H, m) 、5.10(2H, m) 、5.22
(1H, d) 、6.78(2, d)、7.04(2H, d) 、7.35(5H, m) 。

【００３４】参考例２

【化８】 メチル２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸
（１−３） １−２（１０．０５ｇ、１８．１mmole)を、CH₃OH （１
５０ml）に室温で溶解させ、これにセシウムカーボネー
ト（２．９５ｇ、９．０６mmole)を加え、得られた混合
物を１５分攪拌し、透明な溶液を得た。減圧下でCH₃OH
を除き、この残渣をついでＤＭＦ（１５０ml）に溶解
し、メチルイオダイド（２．５７ｇ、１８．１mmole)を
滴下処理した。得られた溶液を、一夜室温で攪拌した。
溶剤を減圧下で除き、この残渣を４００mlのエーテル中
に入れ、５０mlの水で３回及び５０mlの塩水で洗浄、脱
水（Na₂SO₄) した。溶剤を除き、油状の１−３を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ1.00-1.15(2H,
m)、1.30-1.70(16H, m)、2.68(2H, dt)、3.05(2H, m)
、3.72(3H, s) 、3.91(2H, t) 、4.08(2H, d) 、4.61
(1H, m) 、5.10(2H, m) 、5.18(1H, m) 、6.79(2H, d)
、6.98(2H, d) 、7.35(5H, m) 。

【００３５】参考例３

【化９】 メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）−ブチルオキシ
フェニル〕プロピオネート（１−４） 無水エタノール（１５０ml）に溶解した１−３（５．０
ｇ、８．７９mmole)に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を
加え、得られた懸濁液を１２時間、バルーン圧下で水素
添加した。この触媒を濾別し、減圧下で溶媒を除き、油
状の１−４（３．６ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ1.00-1.20(2H,
m)、1.22-1.55(12H, m)、1.60-1.75(4H, m)、2.00(2H,
bs)、2.68(2H, t) 、2.87(1H, dd)、3.05(1H, dd)、3.7
2(3H, s) 、3.93(2H, t) 、4.09(2H, m) 、6.82(2H, d)
、7.10(2H, d)。

【００３６】実施例４

【化２６】 メチル２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）ブチルオキシフェニル〕−プロピオネート
（１−８） 酢酸エチル（１０ml）に、１−４（０．５９ｇ、１．３
６mmole)を溶解し、NaHCO₃（０．７ｇ、８．６８mmole)
を室温で攪拌しながら加え、ついでブタンスルホニルク
ロライド（０．３６ml、２．７６mmole)を加え、得られ
た混合物を、２６時間還流した。冷却した反応混合物を
濾過、濃縮し、この残渣をシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフにかけ、４：１のヘキサン／酢酸エチルで
溶離して精製し、１：１のヘキサン／酢酸エチルにおけ
るＲｆ＝０．７、ニンヒドリン陽性の１−８（０．３０
５ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 0.82(3H, t)、1.
05(2H, ddd) 、1.45(9H, s) 、1.1-1.6(1H, m)、1.7(4
H, m)、2.6(2H, t)、2.6-2.8(2H, m)、2.78(1H,dd)、3.
05(1H, dd)、3.7(3H, s)、3.93(2H, t) 、4.05(2H, b
d)、4.15(1H, dd)、6.85(2H, d) 、7.15(2H, d) 。

【００３７】実施例５

【化２７】 ２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−
（Ｎ−ピペリジン−４−イル）ブチル−オキシフェニ
ル〕−プロピオン酸 塩酸塩（１−９） １−８（０．３２５ｇ、０．５９mmole)を、１：１：１
の CH₃OH／H₂Ｏ／ＴＨＦに溶解し、LiOH・H₂O （０．１
５７ｇ、３．７６mmole)を加えた。得られた溶液を室温
で３時間攪拌し、ついで濃縮し、１０％ KHSO₄で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。これにより、２−Ｓ−（ｎ
−ブチルスルホニルアミノ）−３〔４−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチルオキ
シフェニル〕−プロピオン酸を得た。この酸（０．３１
５ｇ、０．５９mmole)を酢酸エチル（２０ml）に溶解
し、−２０℃で１５分間、ＨＣｌガスで処理した。つい
で、この反応混合物に栓をし、−５℃で１時間攪拌し、
この間にすべての出発原料を消費させた。この反応混合
物中に、アルゴンガスを１５分間通気し、溶剤を除き、
残渣を得、エーテルで磨砕し、淡黄色の固体の１−９
（０．２９ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 0.85(3H, t)、1.
2(2H, dd) 、1.2-1.7(9H, m)、1.7(2H, m)、1.95(2H, b
s)、2.65(2H, t) 、2.8(1H, dd) 、2.29(2H, bt)、3.10
(1H, dd)、3.83(2H, bs)、3.95(2H, t) 、4.1(1H, dd)
、6.85(2H, d)、7.2(2H, d)。 C₂₂H₃₆N₂O₅1S・HCl ・０．８ H₂Oについての分析 計算値： 炭素５３．７６ 水素７．９２ 窒素
５．７０ 測定値： 炭素５３．７６ 水素７．６６ 窒素
５．４４

【００３８】実施例６

【化２８】 メチル２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジン
−４−イル）ブチルオキシフェニル〕−プロピオネート
（１−１０） 前記した１−８に対するように、１−４（０．５９ｇ、
１．３６mmole)を、ベジルスルホニルクロライド（０．
２６３ｇ、１．３８mmole)で処理した。この粗製の反応
生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフに
かけ、３：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離して精製
し、油状の１−１０（０．３５ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 0.85-1.10(2H,
m) 、1.10-1.23(2H, m)、1.35-1.52(11H, m) 、1.61-1.
80(4H, m)、2.65-3.00(4H, m)、3.65(3H, s)、3.90-4.1
4(5H, m)、6.85(2H, d) 、7.08(2H, d) 、7.22(2H, m)
、7.30(3H, m)。

【００３９】実施例７

【化２９】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−
（ピペリジン−４−イル）ブチル−オキシフェニル〕−
プロピオン酸 塩酸塩（１−１１） 前記した１−８に対するように、１−１０（０．３５４
ｇ、０．６０mmole)を、ＬｉＯＨ（０．１５ｇ、３．７
mmole)で処理し、粘稠油状の、２−Ｓ−（ベンジルスル
ホニルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−
カルボニルピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニ
ル〕プロピオン酸（０．３５ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 0.84-1.06(3H,
m) 、1.23(4H, m) 、1.34-1.50(11H, m) 、1.60-1.78(5
H, m)、2.65(2H, bt)、2.82(1H, m) 、3.02(1H,m) 、3.
91(1H, m) 、3.96-4.12(5H, m)、6.83(2H, d) 、7.15(2
H, d) 、7.22(2H, m) 、7.29(3H, m) 。この酸（０．３
５ｇ、０．６０mmole)を、２０mlの酢酸エチルに溶解
し、上記した１−９に対するように、ＨＣｌガスで処理
し、白色固体の１−１１（０．３０ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.32(4H, m)、1.
40-1.65(3H, m)、1.72(2H, m) 、1.92(2H, d) 、2.77-
3.08(4H, m)、3.33(3H, m) 、3.95-4.14(5H, m)、6.86
(2H, d) 、7.17(2H, d) 、7.28(2H, m) 、7.31(3H, m)
。

【００４０】

【化３０】 メチル２−Ｓ-(2-スチリルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）ブチルオキシフェニルプロピオネート（１−
１２） １−４（０．６４７ｇ、１５mmoles) を、酢酸エチル
（２０ml）に溶解し、NaHCO₃（０．４５４ｇ、５．４mm
ole)を加え、ついでβ−スチレンスルホニルクロライド
（０．３６５ｇ、１８．０mmole)を加え、得られた反応
混合物を、１６時間攪拌しながら還流加熱した。冷却し
た反応混合物を濾過し、溶剤を除き、残渣をシリカゲル
上で、フラッシュクロマトグラフにかけ、ヘキサン
（３）／酢酸エチル（１）で溶離、精製して１−１２の
純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.10(2H, m)、1.
30-1.55(14H, m) 、1.65-1.80(4H, m)、2.68(2H, t) 、
3.01(2H, dt)、3.62(3H, s) 、3.88(2H, t) 、4.09(2H,
m) 、4.22(1H, m) 、4.98(1H, d) 、6.45(1H, d) 、6.
80(2H, d) 、7.06(2H, d) 、7.28(2H, m) 、7.40(4H,
s) 。

【００４１】２−Ｓ-(2-スチリルスルホニルアミノ）−
３−４−〔４−ピペリジニルブチルオキシフェニル）プ
ロピオン塩 塩酸塩（１−１３） １−１２（０．５８ｇ、０．９７mmole)を、ＴＨＦ
（１）−H₂O(１）−MeOH（１）（１５ml）に溶解し、リ
チウムハイドロオキサイド（０．１２ｇ、５．０mmole)
を加え、得られた透明な溶液を室温で一夜攪拌した。こ
の反応混合物を７５mlの水で希釈し、１０％ KHSO₄溶液
を用いてpH２−３の酸性とし、５０mlの酢酸エチルで３
回抽出した。この有機抽出液を脱水し、溶剤を除き、そ
の残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにか
け、CHCl₃(９７）−MeOH（３）−HOAc（１）で溶離、精
製し所期の酸（Ｒｆ＝０．２）を得た。この酸を、EtOA
c に溶解し、上記した１−９に対するようにＨＣｌガス
で処理し、１−１３を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.15-1.70(10H,
m)、1.70-1.82(2H, t)、1.97(2H, t) 、2.78-3.12(5H,
m)、3.35(3H, m) 、3.87(2H, t) 、4.03(1H, m) 、6.50
(1H, d) 、6.69(2H, m) 、7.18(3H, m) 、7.41(5H, b
s)。

【００４２】

【化３１】 ２−Ｓ−（２−フェネチルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−
４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオン酸（１−
４） １−１２ａ（０．２１ｇ）を、２０mlの無水エタノール
に溶解し、０．１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、攪拌しな
がらこの懸濁液をバルーン圧下で水素添加した。４時間
後、反応を停止させ、溶剤を除き所期の生成物１−１４
（０．１９４ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.05(2H, m)、1.
30-1.40(3H, m)、1.47(14H, m)、1.72(5H, m) 、2.67-
2.93(8H, m)、3.13(1H, m) 、3.31(2H, m) 、3.82(2H,
m) 、4.00-4.20(4H, m)、6.82(2H, d) 、7.07(2H, d)
、7.21(5H, m) 。

【００４３】２−Ｓ−（２−フェネチルスルホニルアミ
ノ）−３−４−〔４−（Ｎ−ピペリジニルブチルオキシ
フェニル〕プロピオン酸 塩酸塩（１−１５） １−１４（０．１９４ｇ）を、EtOAc に溶解し、１−９
について記載したようにＨＣｌガスで処理し、１−１５
（０．１４５ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.25-1.68(8H,
m) 、1.73(2H, m) 、1.93(2H, m) 、2.78(3H, m) 、2.9
1(4H, m) 、3.13(1H, m) 、3.33(4H, m) 、3.86(2H, m)
、4.18(1H, m) 、6.80(2H, d) 、7.09(2H, d) 、7.22
(5H, m)。

【００４４】

【化３２】 メチル２−Ｓ−（フェニチルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（Ｎ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジン−４
−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオネート（１−
１６） １−８について記載したように、１−４（０．６４７
ｇ、１．５mmole)を、フェニル−スルホニルクロライド
（０．３１８ｇ、１．８mmole)で処理した。粗生成物
を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
け、CHCl₃(９８）−MeOH（２）で溶離、精製し、１−１
６（０．６７ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.09(2H, m)、1.
25-1.40(3H, m)、1.42(9H, bs)、1.60-1.85(6H, m)、2.
66(2H, m) 、2.96(2H, d) 、3.55(3H, s) 、3.89(2H,
t) 、4.09(4H, m) 、5.12(1H, d) 、6.72(2H, d) 、6.9
5(2H, d) 、7.40-7.65(3H, m)、7.75(2H, m)。

【００４５】２−Ｓ−（フェニルスルホニルアミノ）−
３−（４−ピペリジン−４−イルブチルオキシフェニ
ル）プロピオン酸 塩酸塩（１−１７） １−８ について記載したように、１−１６（０．５２５
ｇ）をリチウムハイドロオキサイドで処理し、粗生成物
を得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
にかけ、CHCl₃(９７）−MeOH（３）−HOAc（１）で溶
離、精製し、酸の純品（Ｒｆ＝０．２）を得た。この酸
を、１−９について記載したように、EtOAc 中で、ＨＣ
ｌガスで処理し、１−１７の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.25-1.47(6H,
m) 、1.50-1.70(3H, m)、1.75(6H, m) 、1.97(6H, d)
、2.77(1H, m) 、2.95(3H, m) 、3.35(4H, m) 、3.93
(3H, m) 、6.72(2H, d) 、7.02(2H, d) 、7.41(2H, m)
、7.72(1H, m) 、7.67(2H, m) 。

【００４６】

【化３３】 メチル２−Ｓ−（２−チエニルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルピペリジ
ン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロピオネート
（１−１８） １−８について記載したように、１−４（０．３０４
ｇ、０．７mmole)を、２−チエニルスルホニルクロライ
ド（０．１５５ｇ、０．８５mmoles) で処理し、粗生成
物を得た。これを、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、CHCl₃(９８）−CH₃OH(２）で溶離、
精製し、粘稠油状の１−１８、Ｒｆ０．３〔シリカゲ
ル、CHCl₃(９８）−CH₃OH(２）〕を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.10(2H, m)、1.
31(4H, m) 、1.36-1.80(16H, m) 、2.68(2H, bt)、3.03
(2H, d) 、3.57(3H, s) 、3.91(2H, t) 、4.08(2H, m)
、4.29(1H, m) 、5.16(1H, d) 、6.78(2H, d) 、7.00
(4H, m)、7.55(2H, dd)。

【００４７】２−Ｓ−（２−チエニルスルホニルアミ
ノ）−３−〔４−（ピペリジン−４−イル）−ブチルオ
キシフェニル）プロピオン酸 塩酸塩（１−１９） １−８について記載したように、１−１８（０．２２
ｇ、０．３８mmole)を、ＬｉＯＨ（０．０４５ｇ、１．
８９mmole)で処理し、所期の酸を得、これをシリカゲル
上で、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、CHCl₃(９
７）−CH₃OH(３）−HOAc（１）で溶離、精製した。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.05(2H, dt) 、
1.20-1.40(5H, m)、1.40-1.60(12H, m) 、1.65-1.80(5
H, m)、2.65-2.82(4H, m)、2.98(1H, dd)、3.30(1H, m)
、3.92(2H, t) 、4.00-4.13(5H, m)、6.75(2H, d) 、
7.02(3H,m) 、7.39(1H, d) 、7.67(1H, d) 。この酸
を、１−９について記載したように、ＨＣｌガスで処理
し、磨砕後、白色固体の１−１９を得た。 C₂₂H₃₀N₂O₅S₂・HCl ・０．５H₂Oについての分析 計算値： 炭素５１．６０ 水素６．３０ 窒素
５．４７ 測定値： 炭素５１．５７ 水素６．２０ 窒素
５．５１ ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.29-1.45(4H,
m) 、1.47-1.70(3H, m)、1.71-1.83(2H, m)、1.91-2.00
(2H, bd) 、2.79(1H, m) 、2.90-3.04(3H, m)、3.95(2
H, t) 、4.04(1H, m) 、6.76(2H, d) 、7.05(3H, m) 、
7.40(1H,m) 、7.79(1H, m) 。

【００４８】

【化３４】 ２−Ｓ−（ダンシルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）ブチル
オキシフェニル〕プロピオネート（１−２０） １−８について記載したように、１−４（０．３０４
ｇ、０．７mmole)を、ダンシルクロライド（０．２０８
ｇ、０．７７mmole)で処理し、粗生成物を得、これをシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン（７５）−EtOAc(２５）で溶離、精製し、１−２
０の純品を得た。Ｒｆは０．２５（ヘキサン（７５）−
EtOAc(２５）で、シリカゲルから溶離） ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.10(2H, m)、1.
21-1.38(6H, m)、1.40-1.53(11H, m) 、1.60-1.80(6H,
m)、2.68(2H, bt)、2.89(6H, s) 、3.33(2H, s) 、3.89
(2H, t) 、4.05-4.19(4H, m)、5.24(1H, m) 、6.62(2H,
d) 、6.82(2H,d) 、7.18(1H, d) 、7.50(2H, m) 、8.1
9(2H, t) 、8.51(1H, d) 。

【００４９】２−Ｓ−（ダンシルアミノ）−３−〔４−
（ピペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕プロ
ピオン酸 塩酸塩（１−２１） １−８について記載したように、１−２０（０．２７５
ｇ、０．４１２mmole)をＬｉＯＨで処理し、高度に蛍光
のある粘稠の残渣としての、所期の酸を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.09(2H, m)、1.
22-1.40(3H, m)、1.40-1.57(12H, m) 、1.65-1.80(3H,
m)、2.60-2.80(3H, m)、2.90(6H, s) 、3.31(3H, m) 、
3.80(2H, t) 、3.90(1H, m) 、4.01-4.15(4H, m)、6.47
(2H, d) 、7.21(1H, d) 、7.42(2H, m) 、7.98(1H, d)
、8.20(1H, d) 、8.46(1H, d) 。１−９について記載
したように、この酸をEtOAc 中で、ＨＣｌガスで処理
し、酢酸エチルで磨砕後、白色固体の１−２１を得た。 C₃₀H₃₉N₃O₅S ・１．８HCl ・ H₂Oに対する分析の 計算値：炭素５６．５３ 水素６．７７ 窒素６．５９
塩素１０．０１ 測定値：炭素５６．４８ 水素６．６６ 窒素６．３６
塩素１０．２１ ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.30-1.51(7H,
m) 、1.52-1.80(4H, m)、1.95(2H, bt)、2.65(1H, m)
、2.95(3H, m) 、3.30-3.40(4H, m)、3.45(6H, s) 、
3.84-3.97(3H, m)、6.45(2H, d) 、6.77(2H, d) 、7.71
(2H, m) 、8.00(1H,d) 、8.16(2H, d) 、8.55(1H, d)
、8.70(1H, d) 。

【００５０】

【化３５】 実施例８

【化３６】 ２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ）フェニル〕プロピオン酸（２−１） Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−チロシン（１５．０ｇ、０．０４５mm
ole)を、７５mlのＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム
（２．１６ｇ、０．０９mmole)を、２５mlのＤＭＦに懸
濁させた液に、０−１０℃で加えた。得られた懸濁液を
１．０時間、攪拌し、ついで、２５mlのＤＭＦ中に６−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ヘキシルブロマ
イド（１２．６ｇ、０．０４５mole) を含む液を、０−
５℃で滴下し、透明、暗色の反応混合物を室温で、一夜
攪拌した。溶剤を除いた後、残渣を EtOAcに溶解し、１
０％ KHSO₄溶液で酸性とした。この有機相を分離し、塩
水で洗浄後、脱水（Na₂SO₄) し、溶剤を除いて油状物を
得た。これを、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、９８：２：１のCHCl₃／CH₃OH ／HOAcで溶
離、精製し、透明な油状物質の２−１の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.45(15H, m) 、
1.75(2H, m) 、2.80-3.15(6H, m)、3.91(2H, t) 、4.38
(1H, m) 、4.95(6H, m) 、6.85(2H, d) 、7.06(2H, d)
。

【００５１】実施例９

【化３７】 メチル２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオネート（２−
２） ７５mlのＤＭＦ中に含まれる化合物２−１（１０．０
ｇ、１９．４３mmole)を、セシウムカーボネート（３．
１６ｇ、９．７２mmole)で処理し、室温で１．９時間攪
拌した。ついで、ヨウ化メチル（２．７６ｇ、１９．４
３mmole)を滴下し、この反応混合物を常温で一夜攪拌し
た。溶剤を高減圧下（３０℃）で除き、その残渣を３０
０mlの EtOAcに溶解し、NaHCO₃飽和溶液、塩水の４０ml
で２回洗浄後脱水（Na₂SO₄）した。溶剤を除き、透明油
状物質の２−２（８．５ｇ、８３％）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.53(16H,
m)、1.76(2H, m) 、2.96-3.17(4H, m)、3.71(3H, s) 、
3.90(2H, t) 、4.61(1H, m) 、5.10(2H, m) 、5.19(1H,
m) 、6.88(2H, d) 、6.98(2H, d) 、7.32(5H, m) 。

【００５２】実施例１０

【化３８】 メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−アミノヘキシルオキシ）フェニ
ル〕プロピオネート（２−３） １５０mlの無水エタノールに、化合物２−２（８．０
ｇ、１５．１mmole)を溶解し、１．０ｇの１０％Ｐｄ／
Ｃを加えた。この懸濁液をパー（Parr) 装置（５０psi)
を用い、３．５時間で水素添加した。触媒と濾別し、ロ
ータリーエバポレーターで溶剤を留去し、透明な油状物
質の２−３（５．５６ｇ）の純品を得た。９５：５の C
HCl₃／CH₃OH によるSiO₂上のＲｆは０．４。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.30-1.55(16H,
m)、1.70(2H, m) 、2.80(1H, m) 、3.00-3.17(3H, m)、
3.71(3H, s) 、3.93(2H, t) 、6.82(2H, d) 、7.09(2H,
d) 。

【００５３】実施例１１

【化３９】 ２−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘキシルオキ
シ）フェニル〕プロピオネート（２−４） １−８について記載したように、２−３（０．４０ｇ、
１．０１mmole)を、メタンスルホニルクロライド（０．
１１６ｇ、１．０１mmole)及びNaHCO₃（０．２５ｇ、
３．０mmole)で処理した。この反応による粗生成物をシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけ、３０％
EtOAc／ヘキサンで溶離、精製し、透明な油状物質の２
−４（０．１０ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.36-1.56(15H,
m)、1.77(2H, m) 、2.70(3H, s) 、3.78(3H, s) 、3.92
(2H, t) 、4.36(1H, m) 、4.90(1H, d) 、6.82(2H, d)
、7.09(2H, d) 。

【００５４】実施例１２

【化４０】 ２−Ｓ−（メチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−アミノヘキシルオキシ）−フェニル〕プロピオン酸
塩酸塩（２−５） １−８について記載したように、２−４（０．１ｇ、
０．２１２mmole)を、ＬｉＯＨ（０．０２６ｇ、１．０
６mmole)で処理し、粘稠な油状の、２−Ｓ−（メチル−
スルホニルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プ
ロピオン酸（０．１２５ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.30-1.55(16H,
m)、1.75(2H, m) 、2.63(3H, s) 、2.85(1H, dd)、3.0-
3.13(3H, m) 、3.93(2H, t) 、4.17(1H, m) 、6.83(2H,
d) 、7.20(2H, d) 。この酸を、EtOAc （２０ml）に溶
解し、１−９について記載されているように、ＨＣｌガ
スで処理した。溶剤を除き、得られた残渣を３０mlのEt
₂Oで磨砕し、白色固体の２−５（０．０９ｇ）の純品を
得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.40-1.60(4H,
m) 、1.60(2H, m) 、1.69(2H, m) 、2.68(3H, s) 、2.8
2(1H, dd)、2.92(2H, t) 、3.10(1H, dd)、3.30(2H, m)
、3.97(2H, t) 、4.18(1H, m) 、6.83(2H, d) 、7.19
(2H, d)。 C₁₆H₂₆N₂O₅S ・HCl ・０．２５ H₂Oによる分析 計算値： 炭素４８．１１ 水素６．９４ 窒素
７．０１ 測定値： 炭素４８．１６ 水素６．８２ 窒素
６．９８

【００５５】実施例１３

【化４１】 メチル２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４
−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノヘキ
シルオキシ）フェニル〕プロピオネート（２−６） １−８について記載したように、２−３（０．４０ｇ、
１．０１mmole)を、ブチルスルホニルクロライド（０．
４７ｇ、３．０３mmole)と、NaHCO₃（０．５０ｇ、６．
０mmole)で処理した。粗反応生成物を、シリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、３０％EtOAc／
ヘキサンで溶離、精製し、透明な油状の２−６（０．２
２ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 0.87(3H, t)、1.
35-1.54(18H, m) 、1.61(2H, m) 、1.77(2H, m) 、2.74
(2H, t) 、2.95(1H, dd)、3.05-3.18(3H, m)、3.90(2H,
t) 、4.32(1H, m) 、4.72(1H, m) 、6.82(2H, d) 、7.
07(2H, d) 。

【００５６】実施例１４

【化４２】 ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−アミノヘキシルオキシ）−フェニル〕プロピオン酸
塩酸塩（２−７） １−８について記載したように、ＴＨＦ（１）／H₂O
（１）／CH₃OH （１）に溶解した２−６（０．２ｇ、
０．３９mmole)を、ＬｉＯＨ（０．０５ｇ、２．１２mm
ole)を用いて処理し、粘稠な油状物質の、２−Ｓ−（ブ
チルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニ
ル〕プロピオン酸（０．２３５ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 0.83(3H, t)、1.
35-1.56(16H, m) 、1.76(2H, m) 、2.61(2H, t) 、2.79
(1H, ddd) 、3.00-3.14(3H, m)、3.92(2H,t)、4.11(1H,
m) 、6.82(2H, d) 、7.18(2H, d) 。この酸（０．２３
５ｇ、０．７mmole)を、 EtOAc（３０ml）に溶解し、１
−９について記載したように、ＨＣｌガスで処理した。
この残渣を、エーテル（４０ml）／ EtOAc（１０ml）の
溶液で磨砕し、白色固体の２−７（０．１７ｇ）を得
た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 0.85(3H, t)、1.
24(2H, m) 、1.35-1.60(6H, m)、1.70(2H, m) 、1.80(2
H, t) 、2.66(2H, t) 、2.78(1H, dd)、2.92(2H, t) 、
3.10(1H, dd)、3.30(1H, m) 、6.85(2H, d) 、7.20(2H,
d) 。 C₁₉H₃₂N₂O₅S ・HCl についての分析 計算値： 炭素５２．２２ 水素７．６１ 窒素
６．４１ 測定値： 炭素５１．８０ 水素７．６１ 窒素
６．３３

【００５７】実施例１４Ａ ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−アセトアミジノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（２−７ａ）

【化４３】 ＴＨＦ（３０ml）中に、２−７（１．０ｇ、２．２９mm
ole)を含む溶液をエチルアセトイミデート（０．２ｇ、
２．２９mmole)で処理し、得られた反応混合物を、室温
で１６時間攪拌した。ついで、この溶剤を除き、その残
渣を酢酸エチルを用いて再結晶し、２−７ａの純品を得
た。

【００５８】実施例１４Ｂ

【化４４】 ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−ベンズアミジノヘキシルオキシ）−フェニル〕プロピ
オン酸（２−７ｂ） ＴＨＦ（３０ml）中に、２−７（１．０ｇ、２．２９mm
ole)を含む溶液をエチルベンツイミデート（０．３４
ｇ、２．２９mmole)で処理し、得られた溶液を室温で２
０時間攪拌した。溶剤を除き、その残渣をEtOAc に溶解
し、濾過後再結晶して２−７ｂの純品を得た。

【００５９】実施例１４Ｃ

【化４５】 ２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３−〔４−（６
−グアニジノヘキシルオキシフェニル〕プロピオン酸
（２−７ｃ） ２−７ （１．０ｇ、２．２９mmole)と、Ｎ−ニトロソメ
チルチオヂアニジン（０．３２ｇ、２．２９mmole)の混
合物を、無水ＥｔＯＨ（１５ml）中で、５分間４０℃に
加熱し、ついで室温で１日間静置させた。溶剤を減圧下
で除き、この残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、CHCl₃(９５）−CH₃OH(５）−HOAc
（２）で溶離、精製し所期のニトログアジニノ中間体を
得た。これを１０％ HCl−CH₃OH(２０ml）に溶解し、パ
ー（Parr) 装置（５０psi)内で、１０％Ｐｄ−Ｃ（１０
０mg）の存在下、室温で８時間振った。ついで触媒を濾
別し、溶剤を減圧下で除き、その残渣を１０％ＨＣｌ水
溶液に溶解し、２時間還流加熱した。この溶剤を減圧で
除き、その残渣をダウエックス（Dowex)１−Ｘ２カラム
上でクロマトグラフィーにかけ、水で溶離、精製して、
２−７ｃの純品を得た。

【００６０】実施例１５

【化４６】 メチル２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−
〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノヘ
キシルオキシ）フェニル〕プロピオネート（２−８） １−８について記載したように、２−３（０．２９ｇ、
０．７３５mmole)を、ベンジルスルホニルクロライド
（０．１４ｇ、０．７３５mmole)と、NaHCO₃（０．１８
５ｇ、２．２mmole)で処理した。この粗生成物を、シリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１：
１のヘキサン／EtOAc で溶離、精製し透明油状物質の２
−８（０．２７ｇ）の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.47-1.69(15H,
m)、1.90(2H, m) 、2.18(2H, s) 、3.08(2H, d) 、3.25
(2H, m) 、3.85(3H, s) 、4.05(2H, t) 、4.19-4.20(4
H, m)、4.80(1H, d) 、6.83(2H, d) 、7.12(2H, d) 、
7.47(5H, m) 。

【００６１】実施例１６

【化４７】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−
（６−アミノヘキシルオキシ）フェニル〕−プロピオン
酸、塩酸塩（２−９） １−８について記載したように、２−８（０．４８ｇ、
０．８７５mmole)を、ＬｉＯＨ（０．１０５ｇ、４．３
７mmole)で処理し、泡状の、２−Ｓ−（ベンジルスルホ
ニルアミノ）−３−〔４−（６−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノヘキシルオキシ）フェニル〕プロピオ
ン酸（０．４ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.30-1.52(15H,
m)、1.72(2H, m) 、2.81(2H, dd)、3.00(3H, m) 、3.93
(2H, m) 、4.06(2H, m) 、6.81(2H, d) 、7.13(2H, d)
、7.20-7.32(5H, m)。この酸（０．４ｇ、０．７５mmo
le)を、EtOAc(３０ml）に溶解し、１−９について記載
したようにＨＣｌガスで処理した。粗生成物をエーテル
で磨砕し、白色固体の２−９（０．３５ｇ）の純品を得
た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 1.38-1.57(4H,
m) 、1.65(2H, m) 、1.73(2H, m) 、2.71(1H, dd)、2.8
9(2H, t) 、3.02(1H, dd)、3.30(3H, m) 、3.94-4.15(5
H, m)、6.83(2H, d) 、7.15(2H, d) 、7.29(5H, m) 。

【００６２】実施例１６Ａ

【化４８】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−６
−（アセトアミジノヘキシルオキシ−フェニル）〕プロ
ピオン酸（２−９ａ） ＴＨＦ（３０ml）中に、２−９（１．０ｇ、２．１mmo
l) を含む溶液を、エチルアセトイミデート（０．１８
ｇ、２．１mmol) と、実施例１４Ａに記載したように処
理し、酢酸エチルから再結晶し、２−９ａの純品を得
た。

【００６３】実施例１６Ｂ

【化４９】 ２−Ｓ−（ベンジルスルホニルアミノ）−３−〔４−
（６−（グアニジノヘキシルオキシ）フェニル〕−プロ
ピオン酸（２−９ｂ） 実施例１４Ｃで記載したように、２−９（１．０ｇ、
２．１mmol) と、Ｎ−ニトロソメチルチオグアニジン
（０．２９ｇ、２．１mmol) の混合物を処理し、２−９
ｂの純品を得た。

【００６４】

【化５０】

【００６５】メチル２−Ｓ−アミノ−３−〔４−（４−
ヒドロキシフェニル）オキシフェニル〕−プロピオネー
ト（３−２） CH₃OH(１００ml）を０°に冷却し、SOCl₂(４７mmol) を
処理し、０℃で１５分間攪拌した後、３−１（１．５
ｇ、５．４９mmol) を加え、１６時間攪拌し、温度を常
温まで上昇させた。この反応混合物を濾過し、溶剤を除
き油状物を得、これをエーテルで洗浄して、３−２
（１．５７ｇ）を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 3.10-3.30(2H,
m) 、3.81(3H, s) 、6.7.6-6.90(6H, m) 、7.20(2H, d)
。

【００６６】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）オキシフェニル〕プロピオネート（３−３） ３−２ （０．２ｇ、０．６２mmol) を含む水（１）−ジ
オキサン（１）溶液（１０ml）を０℃に冷却し、Na₂CO₃
（０．１３１ｇ、１．２３mmole)と、ベンジルクロロホ
ーメート（０．６１９mmol) で処理した。１．５時間激
しく攪拌した後、ジオキサンを減圧下で除き、その残渣
を水で希釈し、EtOAc で抽出した。有機抽出液を塩水で
洗浄後、脱水（Na₂SO₄) し、溶剤を除き油状物質の３−
３を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 3.06(2H, m)、3.
75(3H, s) 、4.64(1H,m) 、5.10(2H, m) 、5.36(1H, m)
、6.83(6H, m) 、7.00(2H, d) 、7.37(5H, bs)。

【００６７】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）オキシフェニルオ
キシ〕フェニルプロピオネート（３−４） ３−３ （０．５ｇ、１．１８mmol) のベンゼン溶液（４
０ml）を、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン
−４−オル（０．２４ｇ、１．１８mmol) と、Ph₃P
（０．３１０ｇ，１．１８mmol) て処理し、この間窒素
ガスを常時通気しながら室温で攪拌した。ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（１．１８mmol) を加え、得られた
溶液を室温で１６時間攪拌した。ついで溶剤を除き、そ
の残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、ヘキサン（７０）−EtOAc(３０）で溶離、精製
し３−４の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.48(9H, s)、1.
80(2H, m) 、1.95(2H,m) 、3.08(2H, m) 、3.36(2H, m)
、3.76(3H, s) 、4.40(1H, m) 、4.63(1H, m) 、5.10
(1H, m) 、5.25(1H, m) 、6.80-7.04(8H, m)、7.36(5H,
bs)。

【００６８】メチル２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミ
ノ）−３−〔４−（４−Ｎ−ｔ−ブチル−オキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル）オキシフェニルオキシ〕フ
ェニルプロピオネート（３−５） ＥｔＯＨ（４０ml）中に、３−４（０．５ｇ、０．０８
２mmol) を含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２５mg）で
処理し、この懸濁液を、パー（Parr) フラスコ内で、５
０psi で１．５時間水素添加した。触媒を濾別し、溶剤
を除き、透明油状物の所期のアミノエステルを得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 1.48(9H, s)、1.
50-1.80(8H, m)、1.91(2H, m) 、2.82(1H, m) 、3.04(1
H, m) 、3.34(2H, m) 、3.76(3H, s) 、4.20(1H, m) 、
7.90(8H, m) 、8.11(2H, d) 。このアミノエステル
（０．３６ｇ、０．７７mmol) を、EtOAc(１０ml）に溶
解し、NaHCO₃（０．３８６ｇ、４．６mmol) と、ｎ−ブ
チルスルホニルクロライド（１．５３mmol) で処理し、
４８時間還流下で加熱した。溶剤を除き、その残渣をシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン（６５）−EtOAc(３５）て溶離精製し、油状の３
−５の純品を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 0.88-1.02(4H,
m) 、1.25-1.45(3H, m)、1.50(9H, s) 、1.51-1.80(2H,
m)、1.93(2H, m) 、2.80(2H, m) 、2.95-3.20(2H,
m)、3.21-3.40(2H, m)、3.72(2H, m) 、3.74(3H, s) 、
4.38(2H, m) 、4.80(1H, d) 、6.90(6H, m) 、7.10-7.2
7(2H, m)。

【００６９】２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（ピペリジン−４−イル）オキシフェニルオキ
シ〕プロピオン酸、塩酸塩（３−６） ＴＨＦ（１）−H₂O （２）−CH₃OH （１）中に３−５
（０．２ｇ、０．３４mmol) を含む溶液を、室温で８時
間ＬｉＯＨ（０．０７５ｇ、１．７８mmol) で処理し
た。この溶剤を除き、その残渣を１０％ KHSO₄溶液を用
いて酸性とし、これをEtOAc で数回抽出した。この有機
抽出液をまとめて、塩水で洗浄後脱水（Na₂SO₄) し、溶
剤を除き、所期の酸を得た。Ｒｆ＝０．３〔シリカゲ
ル、９７（CHCl₃)−３（CH₃OH)−１（HOAc〕。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CDCl₃) δ 0.85(3H, t)、1.
20-1.30(3H, m)、1.46(9H, s) 、1.50-2.0(6H, m) 、2.
75(2H, m) 、2.97(1H, m) 、3.18(1H, m) 、3.33(2H,
m) 、3.76(2H, m) 、4.35(2H, m) 、5.07(1H, m) 、6.8
9(6H, m) 、7.13(2H, m) 。この酸（０．１５ｇ、０．
２６mmol) をEtOAc に溶解し、１−９について記載した
ように、ＨＣｌガスで処理し、白色固体の３−６の純品
を得た。 ¹ Ｈ ＮＭＲ（３００MHz, CD₃OD) δ 0.89(3H, t)、1.
32(2H, m) 、1.53(2H,m) 、1.97-2.21(4H, m)、2.75(2
H, m) 、2.63(1H, m) 、3.20(3H, m) 、3.40(2H, m) 、
4.14(1H, m) 、6.82-7.05(6H, m)、7.23(2H, m) 。

【００７０】

【化５１】

【００７１】４〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）−２−メチル〕−ペンタン−２
−オル（４−２） ＴＨＦ（２００ml）中のメチル４−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）−ブタノエート
（４−１）（１０．７ｇ、０．０３２mol)を０℃に冷却
し、３時間ＣＨ₃ ＭｇＩ（０．０９５mol ）で処理し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ、１０％ＫＨＳＯ₄ を用
いて酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液
をまとめ、塩水で洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、溶剤
を除いた。この残渣を、シリカゲル上でフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン（７）−ＥｔＯＡｃ
（３）で溶離、精製し、４−２の純品を得た。Ｒｆ＝
０．３（シリカゲル、ヘキサン（７）−ＥｔＯＡｃ
（３）。

【００７２】メチル２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミ
ノ）−３−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニルピ
ペリジン−４−イル）−２，２−ジメチル〕ブチルオキ
シフェニルプロピオネート（４−３） Ｎ−ｎ−ブチルスルホニル−Ｌ−チロシンメチルエステ
ル（７．２１ｇ、０．０２３mole）を、４−２（１．０
ｇ）、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３０ml）及びベンゼン（２５０m
l）の混合したものに溶解した。トリフェニルホスフィ
ン（５．９７ｇ、０．０２３mole）を加え、窒素ガスを
通気した後、反応混合物が赤橙色となるようにジエチル
アゾジカルボキシレート（３．６ml、０．０２３mole）
を室温で添加した。反応混合物を、室温で７日間攪拌し
た。溶剤を除き、その残渣をシリカゲル上でフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン（６０）−ＥｔＯ
Ａｃ（４０）で溶離、精製し、４−３の純品を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (6H,t), 1.10-1.40
(12H, m), 1.43-1.78 (8H,m), 2.70-2.82 (4H,m), 2.95
-3.10 (3H,m), 3.75 (3H,s), 4.18 (2H,m), 4.32(1H,
m), 5.13 (2H,s), 6.88 (2H,d), 7.06 (2H,d), 7.38 (5
H,m) 。

【００７３】２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン
−４−イル）−２，２−ジメチル〕ブチルオキシフェニ
ルプロピオン酸（４−４） ＴＨＦ／Ｈ₂ Ｏ／ＣＨ₃ ＯＨ混合液中に、４−３（０．
６４ｇ、０．００１mole）を溶解したものを、ＬｉＯＨ
（０．２６ｇ、０．００６２mole）と、室温で８時間反
応した。溶剤を除き、酸性とし（ＫＨＳＯ₄ 溶液）、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、４−４の粗生成物を得、これをシリ
カゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ
Ｃｌ₃ （９７）−ＣＨ₃ ＯＨ（３）−ＨＯＡｃ（１）で
溶離、精製し、４−４の純品を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.86 (6H,s), 1.05-1.50
(13H, m), 1.55-1.80 (5H,m), 2.77 (4H,m), 3.04 (2H,
m), 4.10 (2H,bd), 4.17 (1H,m), 4.85 (1H,d),5.14 (2
H,s), 6.88 (2H,d), 7.13(2H,d), 7.39 (5H,m)。

【００７４】２−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−３
−〔４−（ピペリジン−４−イル）−２，２−ジメチ
ル〕ブチルオキシフェニルプロピオン酸（４−５） ＣＨ₃ ＯＨ（５ml）に含まれるアンモニウムホーメート
（０．２３ｇ、３．６５mmol）に、１０mlのＣＨ₃ ＯＨ
に含まれる４−４（０．２２ｇ、３．６５mmole)を添加
し、ついで室温で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を加え
た。１５分後に、この反応混合物をソルカフロック（So
lka Floc）充填物を通し、溶剤を除いた。この残渣を、
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
ＥｔＯＨ（９）−Ｈ₂ Ｏ（１）−ＮＨ₄ ＯＨ（１）で溶
離、精製し、４−５の純品を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.88 (6H,s), 1.15-1.40
(12H, m), 1.42-1.70 (7H,m), 1.90 (2H,d), 2.78-3.00
(6H,m), 3.06 (1H,dd), 3.35 (3H,m), 3.93 (1H,m),
6.86 (2H,d), 7.20 (2H,d)。

【００７５】

【化５２】

【００７６】

【化５３】 メチル３−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−
４−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチル−オキシカルボニルピペリ
ジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕ブチレート
（５−１） 化合物１−２（１．０ｇ、１．８mmole ）と、Ｎ−メチ
ルモルホリン（０．２１ml、１．９mmole ）をＥｔＯＡ
ｃ（１０ml）に溶解した溶液を、−１５℃で攪拌しなが
ら、イソブチルクロロホーメート（０．２４ml、１．８
mmole ）と反応させた。１５分後、この不均質な混合物
を、ジアゾメタン（０．５Ｍ：１０ml、５．０mmole ）
のエーテル溶液と、分割処理し、ついで０℃で１時間連
続して攪拌した。ついで、この反応混合物中の、過剰の
ジアゾメタンを除くために１０分間、アルゴンを通気し
た。有機相を水と、塩水の５mlで、２回洗浄し、脱水
（ＭｇＳＯ₄ ）後、蒸発させた。ついで、この残渣をＣ
Ｈ₃ ＯＨ（１５ml）に溶解し、順次トリエチルアミン
（０．７ml、５．０mmole ）、及びＡｇＯ₂ ＣＰｈ（１
１０mg、０．５mmole ）で処理し、この間常温で攪拌し
て、激しいガスの発生を可能ならしめた。３０分後、溶
剤を蒸発させ、ついで粗反応生成物をシリカゲル上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、４：１のヘキサン
／ＥｔＯＡｃで溶離、精製し油状の５−１（０．５２
ｇ）を得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２３（３０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン）

【００７７】

【化５４】 メチル３−Ｓ−アミノ−４−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルピペリジン−４−イル）ブチルオキシフ
ェニル〕ブチレート（５−２） 無水エタノール（２０ml）に溶解した５−１（０．５２
ｇ、０．９mmole ）に１０％Ｐｄ／ｃ（０．２５ｇ）を
加え、得られた懸濁液を、バルーン圧下、１２時間水素
添加した。触媒をついで濾別し、溶剤を減圧下で除き、
油状の５−２（０．３５ｇ）を得た。 ＴＬＣＲｆ＝０．１５（９：１：１ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／ＣＨ
₃ ＯＨ／ＡｃＯＨ）

【００７８】

【化５５】 メチル３−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−４−〔４
−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル）ブチルオキシフェニル〕ブチレート（５−３） ５−２（０．３６ｇ、０．８mmole ）、トリエチルアミ
ン（１７０μｌ、１．２mmole ）、４−ジメチルアミノ
ピリジン（１２mg、０．１mmole ）及びＴＨＦ（５ml）
に、０℃で、攪拌しながらｎ−ブチルスルホニルクロラ
イド（１３０μｌ、１．０mmole ）を加えた。冷却用浴
を除き、攪拌を６時間継続した。この反応混合物を１０
mlのＥｔＯＡｃで稀釈し、ついで２×５mlの水、塩水で
洗浄後、脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。この粗反応
生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、４：１のへキサン／ＥｔＯＡｃで溶離、精製
し、油状の５−３（１８０mg）を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (2H,m), 1.25-1.83
(13H,m), 1.29 (3H,t),1.47 (9H,s), 2.68 (6H,m), 2.8
7 (2H,d), 3.73 (3H,s), 3.93 (2H,t), 4.08 (1H,m),
4.72 (1H,d), 6.87 (2H,d), 7.12 (2H,d) 。

【００７９】

【化５６】 ３−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−４−〔４−Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−イル）ブ
チルオキシフェニル〕酪酸（５−４） ＣＨ₃ ＯＨ（４．０ml）中に含まれる化合物５−３（１
７５mg、０．３３mmole ）を、１ＮのＮａＯＨ（１．０
ml、１．０mmole ）で処理し、ついで常温で２０時間攪
拌を継続した。この反応混合物を１５mlのＥｔＯＡｃで
稀釈し、ついで１０mlの５％ＫＨＳＯ₄ と塩水で洗浄後
脱水（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮して油状の５−４（１６０
mg）を得た。 ＴＬＣＲｆ＝０．３１（９：０．５：０．５ＣＨＣｌ₂
／ＣＨ₃ＯＨ／ＡｃＯＨ）

【００８０】

【化５７】 ３−Ｓ−（ブチルスルホニルアミノ）−４−〔４−ピペ
リジン−４−イル）ブチルオキシフェニル〕酪酸（５−
５） 化合物５−４（１６０mg、０．３０mmole ）、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ （２．０ml）及びアニゾール（１００μｌ）からな
る溶液を攪拌しながら、０℃でＣＦ₃ ＣＯ₂ Ｈ（１．０
ml）を加えた。１．５時間後、溶剤を０℃で蒸発させ、
粗反応生成物を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、１０：０．８：０．８のエタノール／
水／濃ＣＨ₄ ＯＨで溶離、精製し、固体の５−５（４２
mg）を得た。¹ H NMR (300 MHz, D₂O/CF₃CO₂D) δ 0.82 (3H,t), 1.10
-1.70 (11H,m), 1.80 (m,2H), 1.98 (m,2H), 2.48 (2H,
t), 2.72 (3H,m), 3.00 (3H,m), 3.43 (2H,m), 3.96 (1
H,m), 4.10 (2H,t), 7.01 (2H,d), 7.32 (2H,d) 。

【００８１】

【化５８】

【００８２】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（３−クロロプロピルオキ
シフェニル〕プロピオネート（６−１） １−１（０．９５ｇ、２．９mmole ）と、３−クロロ−
１−トシルオキシプロパン（０．８４ｇ、３．１９mmol
e ）のＤＭＦ溶液を、セシウムカーボネート（０．４７
ｇ、１．４５mmole ）で処理して得た溶液を、室温で一
夜攪拌した。ついで、この反応混合物を水で稀釈し、エ
ーテルで抽出した。このエーテル抽出液を塩水で洗浄後
脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、溶剤を除き油状の残渣を得
た。これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ＥｔＯＡｃ（５）−ヘキサン（９５）で溶
離、精製し、透明で油状の６−１を得た。Ｒｆ０．５
（シリカゲルをＥｔＯＡｃ（３０）−ヘキサン（７０）
で溶離）

【００８３】メチル２−Ｓ−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−〔４−（３−イオドプロピルオキシフ
ェニル〕プロピオネート（６−２） アセトン中に６−１（０．６ｇ、１．５mmole ）を含む
溶液を、ヨウ化ナトリウム（１．１ｇ、７．５mmole ）
で処理し、得られた溶液を１６時間還流加熱した。つい
で、この反応混合物をエーテルで稀釈し、水、塩水で洗
浄後脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を除き油状物質を
得、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、ヘキサン（９０）−ＥｔＯＡｃ（１０）で溶
離、精製し、透明な油状の６−２を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.85-2.08 (4H,m), 3.04
(2H,m), 3.26 (2H,t), 3.71 (3H,s), 3.95 (2H,t), 4.6
0 (1H,m), 5.00-5.21 (3H,m), 6.78 (2H,d), 6.99 (2H,
d), 7.33 (5H,m) 。

【００８４】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（２，６−ジメチルピペラ
ジン−４−イル）プロピルオキシフェニル〕プロピオネ
ート（６−３） １mlのＴＨＦ中に、６−２（０．１ｇ、０．２mmol）
と、ジメチルピペラジン（０．０６８ｇ、０．６mmol）
を含む溶液を、室温で２０時間攪拌した。この溶剤を減
圧下で除き、透明で油状の６−３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (4H,d), 1.82 (3H,
m), 2.65 (2H,m),2.79 (2H,m), 3.05 (1H,m), 3.18 (2
H,bd), 3.60 (1H,m), 3.72 (3H,s), 3.96 (2H,m),4.62
(1H,m), 5.10 (2H,s), 5.21 (1H,m), 6.79 (2H,d), 7.0
0 (2H,d), 7.35 (5H,bs)。

【００８５】２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−〔４−（２，６−ジメチルピペラジン−４−
イル）プロピルオキシフェニル〕プロピオン酸（６−
４） メタノール中に含まれる６−３（０．０９０ｇ、０．２
mmol）を、１ＮのＮａＯＨ（０．７ml）と、室温で１６
時間反応させた。この溶剤を除き、酸の粗生成物を得、
これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、イソプロパノール（１０）−ＮＨ₄ ＯＨ（１）−
Ｈ₂ Ｏ（１）で溶離、精製し、６−４の純品、Ｒｆ０．
２５を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.65-1.85 (4H,m), 2.60-
2.70 (2H,m), 2.80-2.95(6H,m), 3.11 (8H,m), 3.52 (2
H,m), 3.65-3.75 (2H,m), 3.82 (2H,t), 4.17 (1H,m),
4.70 (2H,s), 4.85 (2H,m), 6.63 (2H,d), 6.92 (2H,
d), 7.10 (5H,bs)。

【００８６】

【化５９】

【００８７】メチル２−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチル−オキシ
カルボニルピペリジン−４−イル）プロピルオキシフェ
ニル〕プロピオネート（７−１） ４０mlのＤＭＦ中に、１−１（４．０ｇ、２．６mmol）
と、３−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）プロピ
ルイオダイド（１．１ｇ、３．３mmol）を含む溶液を、
セシウムカーボネート（０．４ｇ、１．３５mmol）で処
理し、得られた溶液を室温で２０時間攪拌した。溶剤を
除き、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄後脱
水（Ｎａ₂ ＳＯ₄）した。溶剤を除いて得た残渣を、シ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
４：１のヘキサン（８０）−ＥｔＯＡｃ（２０）で溶
離、精製し、透明で油状の７−１の純品を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDOCl₃)δ 1.10 (2H,m), 1.37-1.45
(11H,m), 1.65-1.82 (4H,m), 2.68 (2H,m), 3.03 (2H,
m), 3.71 (3H,s), 3.90 (2H,t), 4.08 (2H,bd), 4.61
(1H,m), 5.10 (1H,s), 5.18 (1H,m), 6.79 (2H,d), 7.0
0 (2H,d), 7.35 (5H,bs), 。

【００８８】２−（Ｓ）−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルピペリジン−４−イル）プロピルオキシフェニ
ル〕プロピオン酸（７−２） メタノール（１２ml）中に含まれる７−１（０．５ｇ、
０．９mmol）を、１ＮのＮａＯＨ（３ml）と、室温で１
６時間反応させた。ついで溶剤を除き、その残渣を５％
ＫＨＳＯ₄ 溶液を用いて酸性とした。これをＥｔＯＡｃ
で数回抽出し、まとめた有機抽出液を塩水で洗浄後、脱
水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）した。溶剤を除き、透明で油状の７
−２を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.10 (2H,m), 1.37-1.52
(12H,m), 1.62-1.85 (5H,m), 2.66 (2H,t), 3.10 (2H,
m), 4.89 (2H,t), 4.10 (4H,m), 4.62 (1H,m), 5.09 (1
H,s), 5.19 (1H,m), 6.79 (2H,d), 7.03 (2H,d), 7.34
(5H,bs)。

【００８９】メチル３−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−４−〔４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）プロピルオキシフェニ
ル）ブタノエート（７−３） ７−２（１．６ｇ、２．９mmol）を含むＥｔＯＡｃ溶液
を攪拌しながら、−１５℃で、これにイソブチルクロロ
ホーメート（２．９mmol）と、Ｎ−メチルモルホリン
（２．９mmol）を加え、得られた溶液を−１５℃で０．
５時間攪拌した。ついで、ジアゾメタン（Ｅｔ₂ Ｏ中
に、５．０mmol）を加え、たの反応混合物を０℃で２０
分間攪拌した。反応混合物をアルゴンで通気し、ＥｔＯ
Ａｃで稀釈、水で洗浄した。有機相を脱水（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）し、溶剤を除き、所期のジアゾケトンを得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.10 (2H,m), 1.35-1.50
(12H,m), 1.55-1.85 (6H,m), 2.68 (2H,bt), 2.95 (2H,
d), 3.90 (2H,t), 4.09 (3H,m), 4.42 (1H,m), 5.06 (1
H,m), 5.20 (1H,m), 5.35 (1H,m), 6.80 (2H,d), 7.06
(2H,d), 7.35 (5H,bs)。このジアゾケトン（１．６３
ｇ、２．９mmol）を、ＣＨ₃ ＯＨ（２０ml）に溶解し、
室温でシルバーベンゾエート（０．２２mg、０．９６mm
oles）のＣＨ₃ ＯＨ溶液（５ml）と、トリエチルアミン
（１．２５ml）で処理した。２〜３分後、反応混合物は
黒色となり、ガスを発生した。０．５時間後、溶剤を除
き、その残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラ
フィーにかけ、４：１のヘキサン（８０）ＥｔＯＡｃ
（２０）で溶離、精製し、油状の７−３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (2H,m), 1.37-1.47
(12H,m), 1.60 (2H,s),1.65-1.83 (4H,m), 2.49 (2H,
m), 2.62-2.91 (24,m), 3.67 (3H,s), 3.90(2H,t), 4.0
3-4.20 (4H,m), 5.08 (2H,s), 5.24 (1H,m), 6.79 (2H,
d), 7.05 (2H,d),7.32 (5H,bs) 。

【００９０】３−Ｓ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−４−〔４−（ピペリジン−４−イル）プロピ
ルオキシフェニル〕酪酸（７−４） ７−３（０．３ｇ、０．５３mol ）の溶液を、１ＮのＮ
ａＯＨ（１．７ml）で処理し、得られた混合液を室温で
１６時間攪拌した。溶剤を除き、その残渣を５％水性Ｋ
ＨＳＯ₄ 溶剤で酸性とし、これを数回ＥｔＯＡｃで抽出
した。まとめた有機相を塩水で洗浄後脱水（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）し、溶剤を除き、所期の酸を得た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.10 (2H,m), 1.40-1.52
(12H, m), 1.65-1.84 (6H,m), 2.54-2.93 (8H,m), 3.92
(2H,t), 4.05-4.12 (3H,m), 5.10 (2H,s), 6.71(2H,
d), 7.08 (2H,d), 7.35 (5H,m) 。この酸を、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ （４ml）に溶解し、アニソール（０．４１mmole ）
を加え、ついで０°でトリフルオロ酢酸（２ml）を加え
た。０°で２．５時間攪拌したのち、溶剤を除き、この
残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、ＥｔＯＡｃ（１０）−ＮＨ₄ ＯＨ（１）−Ｈ₂ Ｏ
（１）で溶離、精製し、白色固体の７−４の純品を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.3-1.5 (4H,m), 1.6 (1
H,m), 1.75-1.85 (2H,m),1.95 (2H,d), 2.54 (2H,m),
2.72 (2H,m), 2.93 (2H,t), 3.32 (6H,m), 3.92 (2H,
t), 4.11 (1H,m), 4.95 (2H,m), 6.75 (2H,d), 7.05 (2
H,d), 7.25 (5H,m)。

【００９１】

【化６０】

【００９２】

【化６１】 メチル２−Ｓ−（ヘキサノイルアミノ）−３−（４−イ
オドフェニル）プロピオネート（８−２） ２０mlのＣＨＣｌ₂ 中に８−１（１．０１ｇ、２．９６
mmoles）を含む懸濁液を０°に冷却し、ピリジン（１．
４３ml、１７．７mmoles）、ついでヘキサノイルクロラ
イド（１．２５ml、８．８８mmoles）を加えた。２０分
後、８−１はすべて消費された。ついで水（２５ml）を
注意して加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で
抽出した。分離した有機相を１０％ＫＨＳＯ₄ 、塩水で
洗浄後、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）し、溶剤を除き、白色の
固体を得た。これをシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけ、５％Ｅｔ₂ Ｏ／ＣＨＣｌ₃ で溶離、
精製し、白色固体の８−２（１．０７ｇ）の純品を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (3H,t), 1.27 (4H,
m), 1.60 (2H,m),2.09 (2H,t), 3.05 (2H,m), 3.75 (3
H,s), 4.88 (1H,m), 5.93 (1H,m), 6.83 (2H,d),7.60
(2H,d) 。

【００９３】

【化６２】 ５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）−１−トリメチル−１−シリルペント−３−エ
ン−１−イエン（８−４） ５０mlのＴＨＦ中に、３−トリメチルシリル−２−プロ
ピニル−トリフェニルホスホニウムブロマイド（３．０
ｇ、６．６２mmoles）（アルドリッヒAldrich)を含む懸
濁液を−７８°に冷却し、ｎ−BuLi（６．６２mmoles)
を滴下処理した。得られた溶液を−４０°まで昇温さ
せ、ついで０．５時間攪拌し深赤色の溶液を得た。この
反応混合物を−７８℃に冷却した後、１５mlのＴＨＦ中
に含まれる８−３（１．０７ｇ、４．７３mmoles）で処
理し、０°まで昇温させ、１時間攪拌した。反応を５０
mlでＨ₂ Ｏで停止させ、これをＥｔＯＡｃ（２００ml）
を用いて抽出した。有機相を分離し、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）後、ストリップして残渣を得、これをシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離、精製し８−４（２．０２ｇ）の
純品、Ｒｆ＝０．３を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.10 (9H,s), 0.70-1.10
(4H,m), 1.10-1.40 (13H,m), 1.40-1.60 (3H,m), 1.83
38H,m), 2.40-2.60 (3H,m), 3.85 (3H,m), 5.35(1H,t),
6.60 (1H,m) 。

【００９４】

【化６３】 ５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）ペンタ−３−エン−１−イン（８−５） ６０mlのＴＨＦ中に、８−４（０．８１５ｇ、２．５４
mmoles）を含む溶液を、１２mlのＨ₂ Ｏと、リチウムハ
イドロオキサイドハイドレート（０．９６ｇ、２．２８
mmoles）で処理した。この反応混合物を、室温で６時間
攪拌し、この間に、色は暗橙色に変った。ついで、この
反応混合物をＥｔ₂ Ｏ（７５ml）で稀釈し、その水相を
分離し、３×７５mlのＥｔ₂ Ｏで洗浄した。まとめた有
機抽出液を塩水で洗浄、脱水後ストリップした。得られ
た残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、精製し
０．６３ｇの８−５の純品を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.0-1.25 (3H,m), 1.25-
1.60 (11H,m), 1.60-1.75(3H,m), 2.06 (2H,t), 2.30
(1H,t), 2.60-2.78 (2H,m), 4.07 (2H,m), 5.51 (1H,
m), 6.22 (1H,m)。

【００９５】

【化６４】 メチル２−Ｓ−（へキサノイルアミノ）−３−〔４−
（５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４
−イル）ペンタ−３−エン−１−インフェニル〕プロピ
オネート（８−６） ジエチルアミン（６ml）中に、８−５（０．３ｇ、１．
２mmoles) と、８−２（０．５８ｇ、１．４mmoles) を
含む溶液に窒素を通気し、ビス−トリフェニルホスフィ
ンパラジウムクロライド（０．０４９ｇ、０．０７mmol
es) を加え、ついでヨウ化第一銅（７mg、０．０３５mm
oles) を加え、この懸濁液を再び通気した。数分後、反
応混合物は均質となり、この溶液を室温で１６時間攪拌
した。溶剤を高減圧下で除き、その残渣をpH７の緩衝液
中に溶解し、Ｅｔ₂ Ｏで抽出した。この有機抽出液を１
０％ＫＨＳＯ₄ 、塩水で洗浄後、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）
しストリップした。この残渣を、シリカゲル上で、フラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、２０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶離、精製し８−６の純品０．２８ｇを得
た。Ｒｆ＝０．３（２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン）¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.90 (3H,m), 1.05-1.40
(9H,m), 1.52 (6H,s), 1.58-1.75 (4H,m), 2.07 (2H,
m), 1.70 (2H,m), 3.14 (2H,m), 3.75 (2H,m), 4.10 (2
H,m), 4.89 (1H,m), 5.70 (1H,m), 5.94 (1H,m), 6.18
(1H,m), 7.03 (2H,m), 7.38 (2H,m)。

【００９６】

【化６５】 ２−Ｓ−（へキサノイルアミノ）−３−〔４−（５−ピ
ペリジン−４−イル）ペンチル−フェニル〕プロピオン
酸（８−７） ８−６（０．２７５ｇ、０．５２mmoles）を、ＥｔＯＨ
に溶解し、２mlのＨ₂ Ｏを、５滴のＨＯＡｃと共に加え
た。Ｐｄ−ｃ（１００mg）を加え、得られた懸濁液をパ
ー（Parr）振盪機（５０psi ）上で４時間水素添加し
た。この反応混合物を、ソルカーフロック（Solka-Flo
c) を通して濾過し、得られた溶剤を除いた。得られた
残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離、精製し、
０．２２ｇのメチル２−Ｓ−ヘキサノイルアミノ−３−
〔４−５−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン
−４−イル）−ペンチルフェニルプロピオネートを得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (3H,t), 1.00-1.35
(12H,m), 1.45 (9H,s),1.50-1.65 (6H,m), 2.15 (2H,
t), 2.50-2.65 (4H,m), 3.05 (2H,m), 3.71(3H,s), 4.0
4 (2H,m), 4.83 (1H,m), 5.96 (1H,m), 6.98 (2H,d),
7.04 (2H,d)。このエステルを、１０mlの１：１のＴＨ
Ｆ／Ｈ₂ ＯとＣＨ₃ ＯＨ（２ml）に懸濁させ、リチウム
ハイドロオキサイドハイドレート（０．０６７ｇ、１．
６mmoles) を加え、これを室温で２時間攪拌した。つい
で溶剤を除き、その残渣を水に溶解した。これを１０％
ＫＨＳＯ₄ を用いてpH２−３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。有機抽出液を塩水で洗浄後、脱水（Ｎａ₂ ＳＯ
₄ ）し、ストリップして、０．０５０ｇの所期の酸を得
た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.85 (3H,m), 0.95-1.42
(15H,m), 1.47 (9H,s),1.50-1.70 (7H,m), 2.18 (2H,
m), 2.48-2.72 (5H,m), 5.02-5.30 (2H,m),4.03(2H,m),
4.84 (1H,m), 6.05 (1H,m), 7.06 (4H,s) 。この酸
（０．１５ｇ、０．２９mmoles) を、ＥｔＯＡｃ（２５
ml）溶解し、−７０°に冷却し、ＨＣｌガスで１０分間
処理した。温度を０．５時間かけて−２０°まで昇温さ
せた。この反応混合物を窒素で通気し、溶剤を除いた。
残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、９：１：１のＥｔＯＨ／Ｈ₂ Ｏ／ＮＨ₄ ＯＨで溶
離、精製し、白色固体の８−７の純品０．０４０ｇを得
た。¹ H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0.78 (3H,t), 1.05-1.30
(9H,m), 1.32-1.56 (4H,m), 1.74 (2H,d), 2.03 (2H,
m), 2.42 (2H,m), 2.70-2.85 (3H,m), 3.04(1H,dd), 3.
21 (2H,m), 4.38 (1H,m), 6.92 (2H,d), 7.00 (2H,d)
。

【００９７】前記した工程図及び実施例中の種々の試薬
に対する記号は、下記の意味を示す： ＢＯＣ；ｔ−ブトキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ：活性化された炭素上のパラジウム触媒 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＣＢＺ；ベンジルオキシカルボニル ＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル ＤＭＦ；ジメチルホルムアミド ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ；塩化メチレン ＣＨＣｌ₃ ；クロロホルム ＭｅＯＨ；メタノール ＨＯＡｃ；酢酸

【００９８】本発明の製造に用いることのできる好適な
その他の保護基としては、ベンジルエステル、シクロヘ
キシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブ
チルエステル、４−ピリジルメチルエステル、ベンジル
オキシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、
Ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｔ−アシルオキシカルボニル、イソボルニル
オキシカルボニル、アダマンテルオキシカルボニル、２
−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシ−カルボニ
ル及び９−フルオレニルメトキシカルボニルなどがあげ
られる。

【００９９】前記した特定の例示化合物以外に、以下に
表の形式を用い本発明の別の化合物を示す。これらの化
合物は、上記の工程図及び実施例中に記載した合成径路
と方法、及び通常の当業者によって公知のそれらの変法
を用いて合成することができ、特別の実験を必要とする
ものではない。下記の表中にリストされたすべての変化
は、次の一般式に関するものである；

【化６６】

【化６７】

【化６８】

【化６９】

【化７０】

【化７１】

【化７２】

【化７３】

【化７４】

【化７５】

【化７６】

【０１００】実施例５８ 正常なヒトのボランティアから、静脈穿刺によって、酸
−クエン酸塩−デキストロース（クエン酸ナトリウム８
５mM、クエン酸６４mM、デキストロース１１０mM）の
０．１容中に採血した。４００xgで１２分間遠沈し、血
小板の濃度の高い血漿を調製した。ＰＧＥＩ（５mg／m
l）を添加し、８００xgで１２分間遠沈し、血小板を蒐
集した。この血小板のペレットを、ヒトの血小板緩衝液
（ＮａＣｌ１４０mM、ＫＣｌ７．９mM、ＮａＨＰＯ
₄ ３．３mM、ＨＥＰＥＳ６mM、２％ウシ血清アルブミ
ン、０．１％デキストロース、pH７．２）に再懸濁さ
せ、あらかじめヒトの血小板緩衝液で平衡化させたセフ
ァロース（Sepharose)２Ｂを通して濾過した。血小板を
計数し、ヒトの血小板緩衝液を用いて２×１０⁸ ／mlに
調整した。ヒトのフィブリノーゲン（１０−１００μg
／ml） と、ＣａＣｌ₂ （１mM）を加え、１０μＭのＡ
ＤＰを添加して凝集を開始させた。凝集は、光の透過度
の上昇の初期速度で調べた。

【０１０１】一方、発明は好適なそれらの実施態様と関
連して記述され、図示されているが、当業者はこの発明
の精神と範囲から外れることなしに、種々の変更、修正
及び代替が可能であることを認めるであろう。例えば、
上記されている好適な用量以外の有効な用量は、凝固障
害や塞栓の苦痛に対して処置される哺乳類の感応におけ
る変動に応じ、または上記の発明化合物の他の適用に用
いることができる。さらに、観察される特定の薬理学的
な反応は、選択される特別の活性化合物、あるいは製剤
の型や、用いられる投与方法などと共に医薬用の賦形剤
などによって変動し、またそれらの結果に関して予想さ
れる変動や差異は、本発明の目的と実用化にもとづいて
予期されるものである。従って、本発明は従属する請求
の範囲によってのみ限定され、またそのような請求は論
理的である限り、より広く解釈されることを意図するも
のである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/22 (72)発明者 ジョージ デー．ハートマン アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，テニス サークル 1529 (72)発明者 ワシル ハルチェンコ アメリカ合衆国，19440 ペンシルヴァニ ア，ハットフィールド，クリマー ロード 1003 (72)発明者 ウィリアム エル．ラスウェル アメリカ合衆国，18944 ペンシルヴァニ ア，パーカシー，ドーチェスター レーン 433 (72)発明者 マーク イー．ダッガン アメリカ合衆国，19072 ペンシルヴァニ ア，ナーバース，ノース エセックス ア ヴェニュー 300，アパートメント 205ビ ー

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ は １または２個のヘテロ原子を含む６員飽和複素環（ヘテ
   ロ原子はＮである。）、または Ｒ⁶Ｒ⁷Ｎ− であり、ここにＲ⁶ およびＲ⁷ はそれぞれ独立して 水素、または Ｃ_1-10アルキル である； Ｒ⁴ は アリール、 Ｃ_1-10アルキル、または Ｃ_4-10アラルキル、 である； Ｚは存在してもしなくてもよい置換基であって、もし存
   在する場合には −Ｏ−、 −ＣＯＮＨ−、または −ＮＨＣＯ− である；そして ｍは２〜６の整数である。］の化合物。
2. 【請求項２】 構造式 【化２】 を有する請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 構造式 【化３】 を有する請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 構造式 【化４】 を有する請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 構造式 【化５】 を有する請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 構造式 【化６】 を有する請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の化合物および製薬上許
   容し得る担体からなる血小板凝集抑制剤医薬組成物。
8. 【請求項８】 請求項２に記載の化合物および製薬上許
   容し得る担体からなる血小板凝集抑制剤医薬組成物。
9. 【請求項９】 請求項３に記載の化合物および製薬上許
   容し得る担体からなる血小板凝集抑制剤医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項４に記載の化合物および製薬上
    許容し得る担体からなる血小板凝集抑制剤医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項５に記載の化合物および製薬上
    許容し得る担体からなる血小板凝集抑制剤医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項６に記載の化合物および製薬上
    許容し得る担体からなる血小板凝集抑制剤医薬組成物。
13. 【請求項１３】 人以外の哺乳動物の体内にてフィブリ
    ノゲンの血小板受容部位における作用を遮断する方法に
    おいて、該人以外の哺乳動物に請求項１記載の化合物の
    薬理学的有効量を投与することを特徴とする方法。
14. 【請求項１４】 該化合物が請求項２記載の化合物であ
    る請求項１３記載の方法。
15. 【請求項１５】 該化合物が請求項３記載の化合物であ
    る請求項１３記載の方法。
16. 【請求項１６】 該化合物が請求項４記載の化合物であ
    る請求項１３記載の方法。
17. 【請求項１７】 該化合物が請求項５記載の化合物であ
    る請求項１３記載の方法。
18. 【請求項１８】 該化合物が請求項６記載の化合物であ
    る請求項１３記載の方法。
19. 【請求項１９】 人以外の哺乳動物の体内における血栓
    形成を予防する方法において、該人以外の哺乳動物に請
    求項１記載の化合物の薬理学的有効量を投与することを
    特徴とする方法。
20. 【請求項２０】 該化合物が請求項２記載の化合物であ
    る請求項１９記載の方法。
21. 【請求項２１】 該化合物が請求項３記載の化合物であ
    る請求項１９記載の方法。
22. 【請求項２２】 該化合物が請求項４記載の化合物であ
    る請求項１９記載の方法。
23. 【請求項２３】 該化合物が請求項５記載の化合物であ
    る請求項１９記載の方法。
24. 【請求項２４】 該化合物が請求項６記載の化合物であ
    る請求項１９記載の方法。
25. 【請求項２５】 人以外の哺乳動物の体内における血栓
    形成を治療する方法において、該人以外の哺乳動物に請
    求項１記載の化合物の薬理学的有効量を投与することを
    特徴とする方法。
26. 【請求項２６】 該化合物が請求項２記載の化合物であ
    る請求項２５記載の方法。
27. 【請求項２７】 該化合物が請求項３記載の化合物であ
    る請求項２５記載の方法。
28. 【請求項２８】 該化合物が請求項４記載の化合物であ
    る請求項２５記載の方法。
29. 【請求項２９】 該化合物が請求項５記載の化合物であ
    る請求項２５記載の方法。
30. 【請求項３０】 該化合物が請求項６記載の化合物であ
    る請求項２５記載の方法。
31. 【請求項３１】 該化合物を抗凝血剤と一緒に投与する
    請求項１９記載の方法。
32. 【請求項３２】 該化合物を抗凝血剤と一緒に投与する
    請求項２５記載の方法。
33. 【請求項３３】 該化合物をフィブリン溶解剤と一緒に
    投与する請求項１９記載の方法。
34. 【請求項３４】 該化合物をフィブリン溶解剤と一緒に
    投与する請求項２５記載の方法。
35. 【請求項３５】 該化合物をフィブリン溶解剤と一緒に
    投与する請求項３１記載の方法。
36. 【請求項３６】 該化合物が請求項５記載の化合物であ
    る請求項３１記載の方法。
37. 【請求項３７】 該化合物が請求項６記載の化合物であ
    る請求項３１記載の方法。
38. 【請求項３８】 該化合物を血小板凝集防止剤と一緒に
    投与する請求項１９記載の方法。
39. 【請求項３９】 該化合物を血小板凝集防止剤と一緒に
    投与する請求項２５記載の方法。
40. 【請求項４０】 該化合物を血小板凝集防止剤と一緒に
    投与する請求項３１記載の方法。
41. 【請求項４１】 さらに血小板凝集防止剤、血栓溶解剤
    および抗凝血剤からなる群より選ばれる化合物を含む請
    求項７記載の血小板凝集抑制剤医薬組成物。