JPH08505637A - Ｎｋ１およびｎｋ２レセプターについての拮抗薬効果を有する相乗的組み合わせ物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＮＫ１レセプターについての拮抗活性を保持する少なくとも一つの生成物およびＮＫ２レセプターについての拮抗活性を保持する少なくとも一つの生成物からなることを特徴とする相乗的組み合わせ物。前記組み合わせ物は、サブスタンスＰおよび／またはニューロキニンＡに関わる疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＫ１およびＮＫ２レセプターについての拮抗薬効果を有する相乗的組み合わせ 物 本発明は、少なくとも一つのＮＫ１レセプターの拮抗薬および少なくとも一つ のＮＫ２レセプターの拮抗薬からなる相乗的組み合わせ物に関する。 サブスタンスＰおよびニューロキニンＡはタキキニン一族に属する。タキキニ ンは、ＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３として知られる３種類のレセプターを剌激 する能力で知られる内因性リガンドである。 サブスタンスＰの効果は主にＮＫ１レセプターにより媒介される。ニューロキ ニンＡの効果は主にＮＫ２レセプターにより媒介される。 サブスタンスＰはウンデカペプチドであり、これは例えば、痛みの伝達、中枢 神経系の疾患、炎症もしくは呼吸現象などのような多くの病状に関与する。 ニューロキニンＡもやはり、痛みの伝達、関節炎、喘息、炎症現象、精神病、 緊張性疾患、膀胱の疾患、および膀胱炎などのような数々の病状に関与する。 最近になるまで、研究が行われているにもかかわらず、そして既述のような興 味［Ｍ．Ｒ．Ｈａｎｌｅｙ、ＴＩＮＳ、（５）１３９（１９８２）］にもかかわ らず、サブスタンスＰもしくはニューロキニンＡに特異的に作用し、そして非ペ プチド性構造を有する生成物は実際には全く発見されていなかった。 ＮＫ１レセプターの拮抗薬（サブスタンスＰの効果の拮抗薬）が現在 知られており、そして具体的には以下に記載される特許出願、欧州特許第４２９ ．３６６号、欧州特許第５１４，２７３号、欧州特許第５１４．２７５号、国際 公開第９０／０５５２５号、国際公開第９０／０５７２９号、国際公開第９１／ １８８９９号、国際公開第９１／０９８４４号、国際公開第９２／０１６８８号 、国際公開第９２／０６０７９号、国際公開第９２／１５５８５号、国際公開第 ９２／１２１５１号、国際公開第９２／２０６６１号、国際公開第９２／２０６ ７６号、国際公開第９２／２１６７７号、国際公開第９３／００３３０号、国際 公開第９３／００３３１号、国際公開第９３／０１１５９号、国際公開第９３／ ０１１６９号、国際公開第９３／０１１６５号、国際公開第９３／０１１７０号 、国際公開第９３／０６０９９号、国際公開第９３／０９１１６号、国際公開第 ９３／１００７３号、国際公開第９３／１８０２３号、国際公開第９３／１９０ ６４号、国際公開第９３／２１１５５号、国際公開第９３／２１１８１号、国際 公開第９３／２３３８０号、欧州特許第４９９，３１３号、欧州特許第３９４， ９８９号、欧州特許第４４３、１３２号、欧州特許第４８２，５３９号、欧州特 許第５１２，９０２号、欧州特許第５１７，５８９号、欧州特許第５２０，５５ ５号、欧州特許第５２２，８０８号、欧州特許第５２８，４９５号、欧州特許第 ５３２，４５６号、欧州特許第５３３，２８０号、欧州特許第５３６，８１７号 、欧州特許第５４５，４７８号、欧州特許第５５９．５３８号、Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．の第ＸＩＩ回国際シンポジウム、Ｂａｓｌｅ、１９９２年９月１３−１７日 、もしくはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｌｕｂの第３回会 議（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、１９９３年４月５−７日）、に記載されている。 ＮＫ２レセプターの拮抗薬（ニューロキニンＡの効果の拮抗薬）も知られてお り、そして具体的には以下に記載される特許出願、欧州特許第４２８，４３４号 、欧州特許第４７４，５６１号、欧州特許第５１２，９０１号、欧州特許第５１ ５，２４０号、フランス特許第２，６７８，２６７号、国際公開第９２／１９２ ５４号、もしくは国際公開第９３／１４０８４号、に記載されている。 特定の生成物がＮＫ１レセプターに対する拮抗活性およびＮＫ２レセプターに 対する拮抗活性を備えていることも明らかにされている。Ｍ．Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６２（１）、４０３（１９ ９２）。しかしながらこれまでのところ、これらの生成物の内では非常に高い活 性を示すものが一つも存在していない。 現在に至るまでＮＫ１およびＮＫ２レセプターの拮抗薬の効果は、特定の官能 基に似たように、そして相加的に作用するのであろうと考えられてきた。ここに 、ＮＫ２レセプターの拮抗薬と組み合わされた状態のＮＫ１レセプターの拮抗薬 の効果は有望なものであることが見いだされた。この効果により、サブスタンス Ｐおよび／またはニューロキニンＡが関与する治療分野への特に有利な経路が開 けてきた。 非制限的な例としてのＮＫ１レセプターの拮抗薬は、具体的には、ペルヒドロ イソインドール類の誘導体、２−置換−３−アミノキヌクリジン類の誘導体、ア ミノアザビシクロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミノピペリジン類の誘 導体、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン類の誘導体、Ｎ−ア ルキルキヌクリジニウム塩類の誘導体、プソイドペプチド類の誘導体、Ｎ，Ｎ− ジアシルピペラジン類の誘 導体、置換される芳香族誘導体、ジアルキレンピペリジノ誘導体、および置換さ れるピペリジンの第四級塩などであることがある。 例としては、ペルヒドロイソインドール誘導体類の生成物および存在する場合 にはそれらの塩は、構造 を有することがあり、 式中、 −Ｒ₁記号は、場合によっては一つもしくは複数のハロゲン原子もしくはヒドロ キシル基、場合によっては置換されるアルキル基（ハロゲン原子、あるいは、ア ミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ基により）、場合によっては 置換される［場合によっては置換される（フェニル、ヒドロキシル、もしくはア ミノ基により）ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アミノ、もしくヒドロキシ ル基、あるいはアルキル部分が、それらが連結する窒素原子と共に、酸素、硫黄 、もしくは窒素から選択されるもう一つのヘテロ原子を含むことがあり、場合に よってはアルキル、ヒドロキシル、もしくはヒドロキシアルキル基により置換さ れる５−員環から６−員環までの複素環を形成するジアルキルアミノ基により］ アルキルオキシもしくはアルキルチオ基により置換されるか、あるいは、アルキ ル部分が、それらが連結する窒素原子と共に既述の複素環を形成することがある アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ基により置換されるフェニ ル基を表し、そうでなければシクロヘキサジエニル基、ナフチル基、あるいは飽 和もしくは不飽和の単環式 もしくは多環式複素環基（５−９の炭素原子）［これは、酸素、窒素、もしくは 硫黄から選択される一つもしくは数々のヘテロ原子を含むことがあり、そして場 合によってはハロゲン原子、あるいはアルキルもしくはアルキルオキシ基により 置換される］を表し、 −Ｒ₂記号は、水素もしくはハロゲン原子、あるいはヒドロキシル、アルキル、 アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキ ルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボ ニル、ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル 、アミノ、もしくはアシルアミノ基を表し、 −ビシクロ は、一般式 のペルヒドロイソインドールもしくはチアピラノピロール環を表し、そして記号 Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、または式中Ｒ₆が水素原子である基ＮＲ₆、１−１ ２の炭素原子を含み、そして場合によっては置換される［一つもしくは複数のカ ルボキシル、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルオキシカルボニル、ア ルキルオキシカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、もしく はジアルキルカルバモイル基（これらの置換基のアルキル部分についてはそれら 自体がジアルキルアミノもしくはフェニルにより置換されることが可能である） により、あるいはフェニル、置換されたフェニル（ハロゲン、アルキル、アルキ ルオキシ、もしくはジアルキルアミノにより置換される）、ナフチル、チエニル 、フリル、ピリジル、もしくはイミダゾリル基により置換される］アルキル基、 またはジアルキルアミノ基を表し、そうでなければ、この環が式（Ｉｂ）もしく は（Ｉｃ）のものである場合には、記号Ｘは酸素原子もしくはＮＨ基を表し、そ うでなければ、 −ビシクロ は、一般式 のペルヒドロイソインドールもしくはチアピラノピロール環を表し、 そして記号Ｘは酸素原子を表す。 一般式（Ｉａ）から（Ｉｅ）までにおいては、 −Ｒ記号は、同一であり、そして２−もしくは３−位が場合によってはハロゲン 原子もしくはメチル基により置換されるフェニル基を表し、 −Ｒ”記号は、同一であり、そして水素原子を表わすか、あるいは一緒になって 一つの結合を形成し、 −Ｒ₃記号は、ハロゲン原子もしくはヒドロキシル基を表し、そしてＲ₄記号は水 素原子を表すか、あるいはＲ₃と同時にハロゲン原子を表し、 −Ｒ’₃記号は２−位が場合によってはアルキルもしくはアルキルオキシ基（１ もしくは２の炭素原子）により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ’₄記号 はフッ素原子もしくはヒドロキシル基を表し、そしてＲ₅記号は水素原子を表し 、そうでなければＲ’₄記号とＲ’₅記号とはヒドロキシル基を表し、そうでなけ ればＲ’₄記号はＲ₅と共に一つの結合を形成し、 −Ｒ”₃記号は水素原子を表し、そしてＲ”₄記号はフッ素原子もしくはヒドロキ シル基を表し、そうでなければＲ”₃記号は２−位が場合によってはアルキルも しくはアルキルオキシ基（１もしくは２の炭素原子）により置換されるフェニル 基を表し、そしてＲ”₄号はヒドロキシル基を表し、そうでなければＲ”₃記号と Ｒ”₄記号とは一緒にオキソ基を形成し、 −ｎ記号は０−２の整数であり、 一般式（Ｉａ）から（Ｉｄ）までの生成物は、その詳細が欧州特許第４２９，３ ６６号、欧州特許第５１４、２７３号、および欧州特許第５１４，２７５号、も しくは国際公開第９３／２１１５５号に記載される立 体異性体形態を有することがあること、および一般式（Ｉｅ）の生成物は、Ｒ₄ がヒドロキシルでありかつＲ₃がフェニル基である場合には（３ａＳ，７Ｒ，７ ａＲ）、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）、もしくは（３ａＲＳ，７ＳＲ，７ａＳＲ） 形態で存在し、あるいはＲ₃が水素でありかつＲ₄がヒドロキシルである場合には （３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）、（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）、もしくは（３ａＲＳ， ７ＳＲ，７ａＳＲ）形態、またはそれらの混合物で存在し、あるいはＲ₃が水素 でありかつＲ₄がフッ素である場合には（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）、（３ａＳ， ７Ｓ，７ａＲ）、もしくは（３ａＲＳ，７ＲＳ，７ａＳＲ）形態、またはそれら の混合物で存在し、あるいはＲ₃がＲ₄と共にオキソ基を形成する場合には（３ａ Ｓ，７ａＲ）、（３ａＲ，７ａＳ）、もしくは（３ａＲＳ，７ａＳＲ）形態、ま たはそれらの混合物で存在することが理解されている。 例としては、２−置換−３−アミノキヌクリジン類の生成物、アミノアザビシ クロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミノピペリジン類の誘導体、１−ア ザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン類の誘導体、およびＮ−アルキル キヌクリジニウム塩類の誘導体は、立体異性体形態もしくはそれらの混合物であ る一般式 の生成物であることができ、 この式中、環 は単環式窒素複素環もしくは縮合多環式構造 を表す。 Ａ’環が一般式（ＩＩａ）に相当する場合には、 １） Ｒ₄は水素原子であり、 ａ₁） Ｒ₁は基＝Ｎ−ＣＨ₂−Ｒもしくは−Ｎ＝ＣＨ−Ｒであり、式中、Ｒは、 フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキルもしくはアルキルオキシ（ １−３の炭素原子）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（この場合、ア ルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、あ るいはベンジルオキシカルボニルから選択される１もしくは２の置換基により置 換されることがあるシクロアルキル（５−７の炭素原子）、ノルボルニル、ピロ リル、チエニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり 、そして Ｒ₂は基Ａｒ−ＣＨＲ’−であり、この式中、 Ｒ’は分岐状のアルキル基（３もしくは４の炭素原子）、分岐状のアルキレン基 （５もしくは６の炭素原子）、シクロアルキル基（３−７の炭素原子）、あるい はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキルもしくはアルキルオキシ （１−３の炭素原子）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（この場合、 アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、あるいはベンジルオキシカルボニル から選択される１もしくは２の置換基により置換されることがあるフリル、チエ ニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そしてＡ ｒはフェニル基であり、そうでなければ ａ_2.1） Ｒ₁は基−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒであり、この式中、 Ｒは先のように特定され、そしてＲ₂は先のように特定され、あるいは ａ_2.2） Ｒ₂がベンズヒドリル基である場合には、Ｒは一つのメトキシ基と一つ の分岐状ブチル基により二置換されるフェニル基を表し、そうでなければ、 ａ_2.3） Ｒ₂がＡｒ−ＣＨＲ’−であり、この式中、Ｒ’は先のように特定され るか、あるいは場合によっては１−３のフッ素原子により置換されるアルキルも しくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）を表すかのいずれかであり、かつ Ａｒがフェニル基、もしくはハロゲン、あるいは場合によっては１−３のフッ素 原子により置換されるアルキルもし くはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）により−置換−三置換されることが あるフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、もしくはフリル基 であり、かつＲ₃が水素原子である場合には、Ｒは基Ｘ₁からＸ₃までにより三置 換されるフェニル基を表し、この式中、Ｘ₁は、Ｈ、場合によっては１−３のフ ッ素原子により置換されるアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原 子）であり、そしてＸ₂およびＸ₃は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ₂、場合によっては１ −３のフッ素原子により置換されるアルキルもしくはアルキルオキシ（１−１０ の炭素原子）、ＯＨ、ＣＮ、フェニル、ＮＨ₂、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、アルキルカルバモイル、アルキルカルバモイルアルキル、もしくはアシル アミノ（これらの場合、アルキルもしくはアシル部分は１−６の炭素原子を含む ）、あるいはアルコキシアルキル（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子 を含む）であり、そうでなければ ａ₃） Ｒ₁は−ＮＨ−（Ｃ＝Ｙ）−Ｒであり、式中、Ｒは、場合によっては他の ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’であり、この式中、Ｒ’はＨ、アルキル、 もしくはアラルキルである）を含むベンゾピラン誘導体、あるいは酸素について の位置αが場合によってはメチル基により置換され、そして／またはオキソもし くはチオキソ基により置換され、そして／またはフェニル環がハロゲン、アルキ ル、ハロアルキル、アラルキル、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、 アシルオキシ、ＯＨ、ＮＨ₂、ＣＮ、ＮＯ₂、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ”、Ｓ（Ｏ）_n− Ｒ”、−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ”、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”Ｒ’”、ＯＣＯＮＲ”Ｒ’ ”、ＣＳＮＲ”Ｒ’”、もしくはＳＯ₂ＮＲ”Ｒ’”［式中、Ｒ”およびＲ”’ は、Ｈ、アルキル、フェニル、もしくはアラルキルである］に より置換されるベンゾフラン誘導体であり、そしてＹはＯ、Ｓ、もしくは２Ｈで あり、 Ｒ₂は−ＣＨＲ₅Ｒ₆であり、式中、Ｒ₅はチエニルもしくはフェニルであり、そし てＲ₆は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フリル、チエニル、ピリジ ル、インドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そして Ｒ₃は、Ｈもしくはアルキルであり、 ｂ₁） Ｒ₁はａ₁）もしくはａ_2.1）のように特定され、そしてＲはａ₁）のよう に特定されるか、そうでなければ既述の基、あるいはシアノ、ニトロ、アミノ、 Ｎ−モノアルキルアミノ（１−３の炭素原子）、アリル、ヒドロキシル、カルボ キシベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルベンジルオキシ（この場合、ア ルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、カルボキシアミド、もしくはＮ，Ｎ− ジアルキルカルボキシアミド（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含 む）から選択される１もしくは２の置換基により置換される２，３−ジヒドロベ ンゾフラニル、アルキルオキシチエニル（この場合、アルキル部分は１−３の炭 素原子を含む）、ヒドロキシピリジル、キノリル、ナフチル、アルキルオキシナ フチル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、２，３−メチレ ンジオキシフェニル、もしくはフェニルを表し、そして Ｒ’は先のように特定されるか、あるいは既述の基、あるいはフェニルアルキル （この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、アルルオキシ、もしく はヒドロキシルから選択される１もしくは２の基により置換されるフェニルを表 し、そして Ｒ₃は、５−位に位置する水素原子もしくはアルキル基（１−４の炭素原子）で あり、そうでなければ ｂ₂） Ｒ₁はａ_2.3）のように特定され、そしてＲ₂は、ハロゲン、あるいはアル キルもしくはアルキルオキシ（１−１０の炭素原子）（場合によっては１−３の フッ素原子により置換される）により一置換から三置換されることがあるフェニ ル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、もしくはフリルであり、そし て Ｒ₃はアルキル基（１−６の炭素原子）であり、そうでなければ ｃ） Ｒ₁は基−ＮＨ−ＣＮ₂−Ｒであり、式中、 Ｒは、はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、アルキルもしくは アルキルオキシ（１−４の炭素原子）から選択される１−３の置換基により場合 によっては置換されるフェニル、チエニル、ピリジル、もしくはフリルであり、 Ｒ₂はＲについて先に特定されるように場合によっては置換されるフェニル、ナ フチル、チエニル、ピリジル、もしくはフリル基であり、そして Ｒ₃は、５−もしくは６−位に位置する水素原子もしくはアルキル基（１−６の 炭素原子）であり、そうでなければ ｄ） Ｒ₁は基−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒであり、式中、Ｒは、場合によっては、アルキ ルもしくはアルキルオキシ置換基（場合によっては１−３のハロゲンを保持する ）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスル ホニルアミノ、ジアルキルアミノ［この場合、アルキル部分はアルキルスルフィ ニルもしくはアルキルスルホニル（この場合、アルキル部分は１−６の炭素を含 む）により置換されること がある］、スルホンアミド、もしくはアルケニル（２−６の炭素）置換基により 置換される、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、フ ェノキシフェニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、 もしくはピラゾリルであるか、あるいは式中、Ｒは、ハロゲン、アルキニル、ア ルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノ、もしくはＮ −アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノ（これはアルキルスルホニルもしくはアル カノイル部分がハロゲンにより置換されることがある）、アルキルスルホニルア ミノ、もしくはアルカノイルアミノ（この場合、アルキル部分はハロゲンにより 置換されることがある）により置換されるフェニルであり、 Ｒ₂は基Ａｒ−ＣＨ（Ａｒ’）−であり、式中、ＡｒおよびＡｒ’は先のＲのよ うな環式基であり、これはアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキル スルフィニル、アルキルアミノ（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を 含む）、トリフルオロメチル、もしくはトリフルオロメトキシにより置換される ことがあり、そして Ｒ₃は、場合によっては置換される（アルキルオキシ、カルバモイル、−ＣＯＮ Ｒ_aＲ_b、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ_a、−ＣＨＲ_aＯＲ_b、ＣＨＲ_aＮＲ_bＲ_c、−ＣＯ Ｒ_a、−ＣＯＮＲ_aＯＲ_b、もしくは場合によっては置換されるＲについて特定さ れるアリールにより、そしてこのアリール基は１−６の炭素原子を有し、そして Ｒ_a、Ｒ_b、およびＲ_cは場合によっては置換されるアリール、シクロアルキル、 アルキルオキシ、アルキル、もしくはＨである）アルキル、アルケニル（２−６ の炭素）、シクロアルキル（３−８の炭素）、あるいはアルキル基の置換基につ いて先に特定される基、あるいは基Ｙ−（ＣＨ₂）_m−ＣＨＲ_d−（ＣＨ₂）_n−Ｎ Ｒ’_d−ＣＯ−であり、式中、Ｙは−ＣＮ、−ＣＨ₂Ｚ、もしくは−ＣＯＺ（式中 、ＺはＯＨ、ＮＨ₂、−Ｏアルキル、−ＮＨアルキル、もしくは−Ｎ（アルキル ）₂である）であり、Ｒ_dは、Ｈ、アルキル、ベンジル、もしくは−（ＣＨ₂）_p− Ｙであり、そしてＲ’_dは、Ｒ_dのように特定されるか、あるいは置換される（Ｏ Ｈ、ＮＨ₂、−ＳＣＨ₃、もしくはＳＨにより）アルキル、あるいは４−ヒドロキ シベンジルもしくは３−インドリルメチルであり、 ２） ５−位のＲ₃は、Ｒ₄と共に、Ｒ₄が６−位にある場合には３−５の炭素原 子を含むアルキレン鎖を、Ｒ₄が７−位にある場合には２もしくは３の炭素原子 を含むアルキレン鎖を、Ｒ₄が８−位にある場合には２−４の炭素原子を含むア ルキレン鎖を形成するか、あるいはＲ₃が５−位にありかつＲ₄が６−位にある場 合には、Ｒ₃とＲ₄とは一つの鎖 を形成するか、あるいはＲ₄が８−位にありかつＲ₃が５−位にある場合には、Ｒ₃ とＲ₄とは一つの鎖：−ＣＨ₂−Ｘ−ＣＨ₂−を形成し、この式中、ＸはＯ、Ｓ、 ＮＨ、もしくは＞Ｎ（アルキルアミノ）であり、この場合、アルキル部分は１− ３の炭素原子を含み、 Ｒ₁は、１_a2.1）に特定される構造を有し、そしてＲは１ａ_2.3）のように特定さ れるか、あるいは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、アルキル、もし くはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）、カルボキシル、アルキルオキシカル ボニル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、もしくはベンジ ルオキシカルボニルから選択される １−３の置換基により置換されることがあるシクロアルキル（５−７の炭素原子 ）、ピロリル、チエニル、ピリジル、もしくはフェニルを表し、そして Ｒ₂は基−ＣＨＲ’Ｒ”であり、式中、Ｒ’は、ハロゲン、アルキルもしくはア ルキルオキシ（１−１０の炭素原子）（これは１−３のフッ素により置換される ことがある）、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル（このアルキル部分は １−３の炭素を含む）、もしくはベンジルオキシカルボニルから選択される１も しくは２の置換基により置換されることがあるフリル、チエニル、ピリジル、イ ンドリル、ビフェニル、もしくはフェニルであり、そしてＲ”は、アルキルもし くはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）（これは１−３のフッ素により置換さ れることがある）により置換されるチエニル、フェニル、ハロフェニル、もしく はフェニルである。 Ａ’環が一般式（ＩＩｂ）に相当する際には、 １） Ｙは（ＣＨ₂）_n［式中、ｎは１−６に等しい］であり、そして不飽和の鎖 を表すことがあり、Ｒ₁は基−ＮＲ’−ＣＨ₂−Ｒであり、この式中、Ｒは、ハロ 、ニトロ、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、フェニル 、アルキルアミノ、ホルムアミド、アシルアミド、アシルアミドアルキル、アル キルカルバモイル、もしくはシクロアルキル（３−７の炭素原子）［これは既述 の１もしくは２の置換基により場合によっては置換される］から選択される一つ もしくは複数の置換基により場合によっては置換されるフェニル、ナフチル、イ ンダニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ ゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびキノ リルから選択されるアリールであり、そしてこの式中、それらの炭素原子のうち の一つがＮ、Ｏ、もしくはＳにより置換されることがあり、そしてＲ’は水素原 子もしくはアルキル基であり、あるいはＲ₁は１ａ_2.3）におけるように特定され 、Ｒ₂は水素原子、フェニルアルキル、ベンズヒドリル、あるいは直鎖もしくは 分岐鎖状のアルキル基、あるいはＲについて先に特定されるアリールもしくはシ クロアルキル基、あるいはチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルのようなアリール基であり、 これらの様々な環についてはＲについて先に既述した置換基から選択されるか、 あるいはジアルキルアミノ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボ ニルアルキル、アシルオキシ、アシルアルキルオキシ、アシル、もしくはアシル アルキルから選択される一つもしくは複数の置換基により置換されることが可能 であり、 Ｒ₃は水素原子であるか、あるいはＲ₁が１ａ_2.3）におけるように特定される場 合には、フェニルもしくはアルキル（１−６の炭素）基であることができ、そう でなければＲ₂とＲ₃とは、それらが結合する炭素原子と一緒に飽和される３−員 環から７−員環までの炭素環を形成し、この場合、これらの炭素原子は場合によ ってはＯ、Ｎ、もしくはＳにより置換されることがあり、 Ｒ₅は基−（ＣＨＲ”）_mＲ”であり、式中、ｍは０−６の整数であり、ＣＨＲ” の各単位については、近傍の単位と共に一つの二重結合を形成することが可能で あり、そして全てのＲ”基が相同である必要はなく、Ｒ₄とＲ₆とは水素原子、あ るいはヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル キルオキシ、アルキルオキシカルボ ニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アシルオキシ、アシルアルキルオキ シ、アシル、もしくはアシルアルキル基、あるいはＲ₂の定義について既述した 基であることができるが、ただしＲ₅と共に一つの環を形成することはできない ものとし、そうでなければ、Ｒ₁が１ａ_2.3）におけるように特定さる場合には、 Ｒ₄とＲ₆とは、オキソ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルオキシアルキル であることもでき、そしてＲ”およびＲ”’は、Ｒ₄およびＲ₆のように特定され るか、あるいはＲ₁が１ａ_2.3）におけるように特定される基である場合には、Ｒ ”は＝Ｎ−ＯＨであることもでき、そしてＲ”’は基−ＮＨＣＯＲ_d、−ＮＨＣ Ｈ₂Ｒ_d、ＳＯ₂Ｒ_d、もしくはＮＨＳＯ₂Ｒ_d、であり、そしてＲ_dは、アルキル（ このアルキル部分は１−６の炭素を有する）により置換されるＨ、アルキル、フ ェニルアルキル、もしくはフェニルであり、そうでなければ ２） −Ｙ−Ｎ（Ｒ₅）−はアザビシクロ系の残基（例えば、キヌクリジニル、 アザビシクロヘプチル、もしくはアザビシクロオクチル）であり、 ａ） Ｒ₁は基−Ｘ−ＣＨ₂−Ｒであり、式中、Ｘは酸素もしくは硫黄原子であり 、そしてＲは、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（２−６の炭素原子 ）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリメチルシリル、−Ｏ Ｒ’、−ＳＣＨ₃、−ＳＯＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ ”、−ＮＲ’ＣＯ₂Ｒ”、−ＣＯ₂Ｒ’、もしくは−ＣＯＮＲ’Ｒ”［式中、Ｒ’ およびＲ”は同一もしくは異なり、そして、水素、アルキル、フェニル、もしく はトリフルオロメチルを表す］から選択される１−３の同一もしくは異なる基に より場 合によっては置換される、フェニル基であり、 Ｒ₂は基−ＣＲ_aＲ_bＲ_cを表し、式中、Ｒ_aおよびＲ_bは同一もしくは異なり、そし て場合によってはハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されるフェニルも しくはチエニル、あるいはシクロアルキルを表すか、そうでなければＲ_aはアル キルオキシにより置換されるフェニルもしくはチエニルを表すこともあり、ある いはＲ_bは先に特定されるように置換されることがあるベンジルを表すこともあ り、そしてＲ_cは水素もしくはヒドロキシルであり、そしてＲ₃、Ｒ₄、およびＲ₆ はＨであり、そうでなければ ｂ） Ｒ₁は基−ＣＨ₂−ＣＨＸ−Ａｒもしくは＝ＣＨ−ＣＨＸ−Ａｒであり、式 中、Ａｒは、ａ）において先に特定されるように置換されることがあるフェニル 基であり、 Ｘは、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、もしくはハロゲンであり、 Ｒ₂は基−ＣＲ_aＲ_bであり、式中、Ｒ_aおよびＲ_bは同一もしくは異なり、そして 場合によってはハロもしくはトリフルオロメチルにより置換されるフェニル、チ エニル、もしくはベンジルを表し、そして Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₆はＨであり、そうでなければ ｃ） Ｒ₁は基−ＮＲ”−ＣＨ₂−Ｒであり、式中、ＲはＩＩｂ １）［Ｒ’がＨ もしくはａｌｋであることについて］におけるように特定されるか、あるいはア ルキルオキシカルボニル、ホルミル、ヒドロキシメチル、フェノキシメチル、も しくはアルキルオキシメチルを表し、 Ｒ₂はＩＩｂ １）におけるように特定され、 Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、およびＲ”は、Ｈ、アルキル、もしくはフェニルであり、そう でなければ ｄ） Ｒ₄およびＲ₆基により置換される−Ｙ−は、−ＣＨＲ_a−ＣＲ_b（ＣＲ_cＲ_d ）−鎖であり、式中、Ｒ_aの内の一つは、Ｈ、ヒドロキシメチル、アルキル、ア シルオキシアルキル、アルキルオキシメチル、もしくはベンジルオキシメチルで あり、Ｒ_bおよびＲ_cは、Ｈ、アルキル、もしくはフェニルであり、そして Ｒ_dは、メチルもしくはヒドロキシメチルであり、 Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は先のｃ）におけるように特定され、そして Ｒ₅は、Ｈ、ベンジル、もしくは基［（ＣＨ₂）mＲ_e］−Ｒ_fであり、式中、Ｒ_eお よびＲ_fは以下のＩＩｇ）におけるＲ’およびＲ”のように特定され； ３） Ｒ₁は式（ＩＩｂ）−２ａ）についてのように特定され、−Ｘ−ＣＨ₂−Ｒ 中のＲはＳＲ’、ＳＯＲ’、もしくはＳＯ₂Ｒ’置換基を保持することもあるこ とが理解され、 Ｒ₂はアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルによ り置換されることがあるフェニル、ナフチル、インダゾリル、チエニル、フリル 、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル、もしくはキノリル基、あるいはベンズ ヒドリルもしくはベンジル基であり、これらの基については、アルキルもしくは アルキルオキシ（１−６の炭素）、ハロゲン、あるいはＣＦ₃により置換される ことが可能であり、 Ｙは−（ＣＨ₂）_n−であり、式中、ｎは１−３に等しく、 Ｒ₃はＨであり、 Ｒ₄およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ₂ＯＲ°、アルキル、オキン、ＣＯＯＲ °、もしくはＣＯＮＲ°Ｒ°であり、式中、Ｒ°は、Ｈ、ＣＦ₃、アルキル、も しくはフェニルであり、そしてＲ₅は、Ｈ、もしくは場 合によっては置換されるアルキル［ＣＯＯＲ°°、ＣＯＮＲ°°Ｒ°°、ＯＨ、 ＣＮ、ＣＯＲ°、−ＮＲ°°Ｒ°°、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ°°Ｒ°°、ＣＯＮＨフ ェニルアルキル、ＣＯＣＯＯＲ°°、ＣＯＣＯＮＲ°゜Ｒ゜゜、場合によっては 置換されるフェニル（１つもしくは複数のアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン 、もしくはＣＦ₃置換基により置換される）により、あるいはそれ自体置換され ることがある芳香族複素環により置換される］であり、 Ｒ°は先のように特定され、そしてＲ°°はＨもしくはアルキルであり、 特別に記載される場合を除き、既述のアルキル基および部分は１−６の炭素原子 を含むことが理解される。 Ａ’環が一般式（ＩＩｃ）に相当する場合には、 ｘおよびｙは０−４の整数であり、そしてｚは０−６の整数であり、（ＣＨ₂）_z を含む環は最高３つまでの二重結合を含むことができ、そして（ＣＨ₂）_zの内の 一つはＯ、Ｓ、もしくはＮにより置換されることがあることが理解され、 Ｒ₁はＡ’が式（ＩＩｂ）−１）である場合におけるように特定され、 ＲはＡ’が式（ＩＩｂ）−１）である場合におけるように特定されるか、あるい は場合によっては一つもしくは複数の置換基により置換されるチアゾリル、イソ チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラ ゾリルを表し、それらの置換基は一般式（ＩＩｂ）−１）について先に記載した 基、あるいはフェニル、アルキルカルバモイル、もしくはアルキルカルバモイル アルキルから選択され、そしてＲ’はＡ’が式（ＩＩｂ）−１）である場合にお けるように特定さ れるか、あるいはヒドロキシル、アルキルオキシ、もしくはフルオロにより置換 されるアルキル基を表し、 Ｒ₂およびＲ₃は（ＩＩｂ）−１）についてのように特定され、 Ｒ₅は基−（ＣＨＲ”）_mＲ”’であり、式中、ｍは０−１２の整数であり、各Ｃ ＨＲ”単位については近傍の単位と共に二重もしくは三重結合を形成することが 可能であり、そして全てのＲ”基が相同である必要はなく、そうでなければＲ₅ は先の式（ＩＩｂ）−１）についてのように特定され、そして Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ”、およびＲ”’は式（ＩＩｂ）−１）についてのように特定され るか、あるいはカルボキシルもしくはカルボキシアルキル基であることがあり、 特別に記載される場合を除き、既述のアルキル基および部分は１−６の炭素原子 を含むことが理解される。 Ａ’環が一般式（ＩＩｃ’）に相当する場合には、 Ｒ₁は先の（ＩＩｃ）におけるように特定され、−ＮＲ’−ＣＨ₂−ＲのＲ基はジ アルキルアミノ置換基を保持することもでき、 Ｒ₂は先の（ＩＩｃ）におけるように特定され、ベンズヒドリルのフェニル基は 、場合によってはナフチル、チエニル、フリル、もしくはピリジルにより置換さ れることがあることが理解され、 Ｒ₃は先の（ＩＩｃ）におけるように特定されるか、あるいはフェニルを表し、 Ｒ₄は、ＣＯＯＨもしくはカルボキシアルキル置換基を保持する場合を除いて先 の（ＩＩｃ）におけるように特定されるか、あるいはオキソもしくはニトリル基 、あるいはＲ₂について特定される基により置換されることがあり、 Ｒ₅は先の（ＩＩｃ）におけるように特定され、式中、Ｒ”’は、ヒドロキシイ ミノ、あるいは先にＲ₂およびＲ₄について記載される基の内の一つであり、そし てＲ”は、−ＮＨＣＯ−Ｒ°、−ＮＨＣＨ₂Ｒ°、−ＮＨＳＯ₂Ｒ°、もしくは先 にＲ₂およびＲ₄について記載される基の内の一つであり、そしてＲ°は、Ｈ、ア ルキル、フェニル、もしくはフェニルアルキルであり、そしてｍは０−８であり 、ｘは０−２であり、ｙおよびｚは１−４であり、そして（ＣＨ₂）_zの炭素原子 の内のいずれかがＲ₄基により置換されることがある。 Ａ’環が一般式（ＩＩｄ）に相当する場合には、 Ｒ₁は基−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒであり、式中、Ｒは、はフッ素、塩素、もしくは臭素 原子、あるいはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、カルボキシル 、アルキルオキシカルボニル、もしくはベンゾイルオキシ基（それらのアルキル 基および部分は１−３の炭素原子を含む）から選択される１つもしくは２つの同 一もしくは異なる基により場合によっては置換されるフェニル基であり、 Ｒ₂は、フェニル環が先に記載される１つもしくは２つの基により置換されるこ とがあるベンズヒドリル基である。 Ａ’環が一般式（ＩＩｅ）に相当する場合では、 Ａ’環が一般式（ＩＩｄ）に相当する場合に、Ｒ₁は先に記載されるように特定 され、そしてＲは、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、フッ素、塩 素、臭素、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アリルオキシ、ア ルキルオキシカルボニル、カルボキシアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカル ボキシアミド（それらのアルキル基および部分は１−３の炭素原子を含む）から 選択される１−３の置換基 により場合によっては置換されるフェニル、チエニル、フリル、もしくはピリジ ルであり、 Ｒ₂はベンズヒドリル基であり、そして Ｒ₃はアルキル（１−４の炭素原子）、アリル、フェニルアルキル（この場合、 アルキル部分は１−６の炭素原子を含む）、カルボキシアルキル（この場合、ア ルキル部分は１−１０の炭素原子を含む）、もしくはアルキルオキシカルボニル アルキル（この場合、アルキルオキシ部分は１−４の炭素原子を含み、そしてそ れらのアルキル部分および基は１−１０の炭素原子を含む）であり、そして Ｘは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、メシル酸塩、トシル酸塩、もしくはトリフ ルオロメタンスルホン酸塩から選択される薬剤学的に許容される対イオンである 。 Ａ’環が一般式（ＩＩｆ）に相当する場合には、 Ｒ₁は基−Ｘ−ＮＲ’−Ｘ’−Ｒであり、式中、Ｘはアルキル、ＣＯ、もしくは 一つの結合であり、Ｘ’は、場合によってはフェニル、ヒドロキシメチル、もし くはＣＯＯＨ（これらはエステル化されるか、あるいはアミド形態をとるか、あ るいはα−位がＯＨにより置換されることがある）により置換されるＣＯ、オキ ソアルキル、オキソ（アザ）アルキル、もしくはアルキルであり、Ｒ’は、場合 によってはＣＯＯＨ（これはエステル化されるか、あるいはアミド形態をとるこ とがある）により置換されるＨ、アルキル、カルバモイル、あるいはアルカノイ ルもしくはアルケノイルであり、そしてＲは場合によっては置換されるアリール もしくは場合によっては部分的に水素化される複素環であり、 Ｒ₂は基−Ｘ”−Ｒ”であり、式中Ｘ”はメチレン、エチレン、一つの 結合、カルボニル（場合によってはケタールもしくは場合によってはエーテル化 されるヒドロキシメチレン形態をとる）であり、そしてＲ”はシクロアルキル、 もしくは場合によっては置換される複素環もしくはアリールであり、そして Ｒ₃は、アラルキル、アラルキルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アロイル 、ヘテロアロイル、シクロアルキルカルボニル、アラルカノイル、ヘテロアラル カノイル、アラルキルオキシカルボニル、もしくはアリールカルバモイル（これ らは置換されることがある）、あるいは場合によってはアルキルによりＮ−置換 されるアミノ酸のアシル残基、あるいはカルバモイルアルカノイルならびにそれ らの立体異性体形態である。 Ａ’環が一般式（ＩＩｇ）により置換される場合には、 Ｒ₁は−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｒであり、式中、Ｒは先のＩＩｂ）−１）（Ｒ’がＨであ る場合）におけるように特定されるか、あるいはアルキルオキシカルボニル、ホ ルミル、ヒドロキシメチル、フェノキシメチル、もしくはアルキルオキシメチル を表し、 Ｒ₂は、ハロゲン、あるいは場合によっては置換される（１−３のフッ素により ）アルキルもしくはアルキルオキシから選択される一つもしくは複数の置換基に より場合によっては置換されるＨ、アルキル、もしくはフェニルであり、 Ｒ₃は先のＲ［ＩＩｂ−１）におけるもの］のように特定され、例外的にアミノ アルキルもしくはアルキルカルバモイルを表し、そうでなければアルキル、ある いはそのフェニルが先の定義におけるものと同じ置換基により置換されることが あるフェニルアルキルもしくはベンズヒドリ ルを表し、 Ｒ₄は−［（ＣＨ₂）_mＲ’］−Ｒ”であり、式中、Ｒ’およびＲ”はＲ₃のように 特定されるか、あるいは、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、カルボキシアルキル、ア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル 、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、アシルオキシ、アシルアルキルオ キシ、もしくはアシルを表し、そしてｍは０−１２であり、 Ｒ₅は、Ｈ、アルキル、２つの縮合されたもしくは架橋された環を有するシクロ アルキル（６−１０の炭素）、もしくはベンジルであり、この場合、フェニル部 分は、ハロゲン、あるいは場合によっては置換される（１−３のフッ素により） 置換されるアルキルもしくはアルキルオキシから選択される一つもしくは複数の 置換基により置換されることがあり、 Ｒ₆は、Ｈ、シクロアルキル（３−８の炭素）、アルキル、もしくはフェニル［ ハロゲン、あるいは場合によっては置換される（１−３のフッ素により）アルキ ルもしくはアルキルオキシから選択される一つもしくは複数の置換基により場合 によっては置換される］であり、特別に記載がある場合を除き、アルキル部分は １−６の炭素を含むことが理解され、そしてこれらの生成物の中では、より具体 的なものは １−Ｎ−シクロヘキシル−１−フェニル−２−Ｎ’−［（２−メトキシフェニル ）メチル］−１，２−エタンジアミンである。 例としては、プソイドペプチド類の生成物は具体的には以下に示す生成物であ ることができる。 Ａ） 一般式 の生成物であって、 式中、 １） Ａ₁はカルボニル基であり、 Ａ₂は、Ｄ−Ｔｒｐを例外とするアミノ酸の残基であり、これは置換されること があり、 Ｒ₁は、アルキル、アリール、アリールアミノ、ピリジル、ピロリル、ピラゾロ ピリジル、もしくはキノリル基、あるいは一般式 ［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨであり、そしてＸは−ＣＨ−もしくはＮで あり、これは場合によっては置換されることがあり（具体的にはアルキルにより ）、そして−−−は単結合もしくは二重結合である］の基であり、 Ｙは、一つの結合、あるいはアルキレンもしくはアルケニレン基であり、 Ｒ₂は、Ｈもしくはアルキルであり、 Ｒ₃は、４−位がヒドロキシルにより、あるいはアルキル（最高３までのハロゲ ンを保持することがある）、アミノ、アシルアミノ、場合によってはエステル化 されるカルオキシルアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルオキシ、もしくはニト ロから選択される１もしくは２の置換基によ り場合によっては置換されるフェニル基であり、そして Ｒ₄は場合によっては置換されるアルキルであり、そして Ｒ₅は、ピリジルアルキル、もしくは場合によっては置換されるアラルキルであ り、そうでなければ Ｒ₄およびＲ₅は一緒に結合して、縮合化ベンゾアルキレン鎖を形成し、置換基お よびアミノ酸残基の性質、ならびに炭素鎖の長さは、欧州特許第３９４，９８９ 号もしくは欧州特許第４８２，５３９号において特定されるものであることが理 解され、そうでなければ ２） Ａ₁は、カルボニルもしくはスルホニル基であり、 Ａ₂は残基 ［式中、Ｒはヒドロキシルもしくはアルキルオキシ基である］ であり、 Ｙは、一つの結合もしくはアルキレン基であり、 Ｒ₁は、アリール基、あるいは式（ＩＩＩ’）［式中、Ｚは、ＯもしくはＮＲ₆で あり、Ｒ₆はＨもしくはアルキルであり、そして−−−は二重結合である］であ り、 Ｒ₂は水素原子であり、 Ｒ₃はナフチル基であり、 Ｒ₄は、水素原子、もしくは場合によっては置換されるアルキル基であり、そし て Ｒ₅は場合によっては置換されるアラルキルであり、 置換基の性質および炭素鎖の長さは、欧州特許第４４３，１３２号において特定 されるものであることが理解される。 Ｂ） 一般式 の生成物であって、 式中、 Ｒ₁およびＲ₂は、Ｈ、アルキル（１−６の炭素）、シクロアルキル（３−７の炭 素）、もしくはベンジルであり、 Ｂは芳香族アミノ酸の残基であり、そして Ａは、構造 ［式中、Ａ₁は一つの結合、あるいは場合によっては保護されるトリプトファン 、β−ナフチルアラニン、ロイシン、もしくは２−アザビシクロ［２．２．２］ オクタン−３−カルボニル残基であり、Ａ₂はアスパラギン酸もしくはグルタミ ン酸残基であり、そしてＡ₃は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン− ３−カルボニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル、 メチルフェニルアラニン、アルギニン、保護されるアルギニン、６，７−ジヒド ロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、スピナシン、４−ヒドロ キシプロリン、β−ナフチルアラニン、もしくはプロリン残基であり、Ａ₁とＡ₂ 、もしくはＡ₂とＢとの間の−ＣＯ−ＮＨ−結合は、Ａ₁が一つの結合で ある場合には−ＣＨ₂−ＮＨ−もしくは−ＣＨ₂−Ｓ−により置換されることがあ ることが理解される］ の基であるか、 あるいはＡは、構造 −Ａ₄−Ａ₅−Ａ₆−Ｐ ［式中、 Ａ₄およびＡ₅は、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニル、 もしくはβ−ナフチルアラニンであるか、あるいはＡ₅は、一つの結合もしくは フェニルアラニン残基であり、Ａ₆は、一つの結合、あるいはホルミルもしくは メチルにより場合によっては保護されるトリプトファン、あるいは２−アザビシ クロ［２．２．２］オクタン−３−カルボニルであり、Ａ₅とＡ₆とが結合でない 場合には、それらを分離するＣＯ−ＮＨ結合は、ＣＨ₂−ＮＨ−もしくは−ＣＨ₂ −Ｓ−と入れ替わることがある、のいずれかであり、そして Ｐは、Ｈ、あるいはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、３− インドリルカルボニル、ベンズヒドリルカルボニル、もしくはフルオレニルメチ ルオキシカルボニルカルボニルのようなアミン保護基ならびにそれらの立体異性 体形態である。 例としては、ジアシルピペラジン類の生成物は、具体的には一般式 の生成物であることがあり、 式中、 Ｘは、−ＣＨ＜もしくは−Ｎ＜であり、 Ｒ₁は、Ｈ、アルキル（１−８の炭素）、フェニル、もしくはフェニルアルキル ［アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）₂ 、−ＣＯＯＨ、もしくはＣＯＯアルキルにより（環が）置換される］であり、 Ｒ₂は、Ｒ₁のように特定されるか、あるいは−ＣＨ₂−Ｒ₁であるか、あるいはシ クロアルキル（３−７の炭素）を表し、 Ｒ₃およびＲ₄は独立に、Ｒ₁について特定される要領のフェニル、アルキル（１ −６の炭素）［これは先のフェニルのように置換されることがあるか、あるいは ＳＯ_x−アルキルにより置換され、この場合、ｘは０−２である］、あるいはシ クロアルキル（３−７の炭素）であるか、そうでなければ、Ｒ₃とＲ₄とにより形 成されるフェニルはＸとオルト位で組合わされて三員環基を形成するか、そうで なければＸＲ₁Ｒ₂は−ＯＲ₂であることがあり、 Ｒ₅およびＲ₆は、アルキル、ＣＯＯＲ’、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ’、−ＣＨ₂ＯＨ、− ＣＨ₂ＯＲ”、−ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_xＲ”、−ＣＨ₂ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＨ₂ＣＯ ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＯＲ°、−ＣＨ₂ＣＯＯＲ’、−ＣＨ₂Ｃ ＯＯＲ°、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ°°、−ＣＨ₂ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、もしくはメ チル［アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノにより置換される］ であり、そしてＲ’は、Ｈもしくはアルキルであり、Ｒ”は、先のＲ₃のように 特定され、例外はＳＯ_x−アルキルもしくはアルキルオキシ置換基を保持するこ とであり、そうでなければＲ’およびＲ”は、適切である場合には、組合わさっ て５−員環もしくは６−員環を形成することがあり、これらの環は場合 によっては、アルキル、アリール、もしくはアリールメチルにより置換されるＯ 、Ｓ（Ｏ）_x、もしくはＮのような他の複素原子を保持することがあり、Ｒ°は 、Ｈ、場合によっては先のＮのようにメチルが置換されるアシルオキシメチル、 もしくはアリールメチルであり、そしてＲ°°は場合によっては置換されるアル キル、ポリフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、もしくはアリ ールであり、そうでなければ Ｒ₆はＨである。 例としては、置換される芳香族誘導体は、具体的には以下に示すものであるこ とがある。 １） 一般式 の生成物であって、 式中、Ｒ₁およびＲ₂は独立に、Ｈ、アルキル［これは置換されることがある（Ｏ Ｈ、ＣＮ、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、もしくはＮＲａＲｂにより ）］、ＣＯＲａ、ＣＯＯＲａ、もしくはＣＯＮＲａＲｂであり、この式中、Ｒａ およびＲｂは、Ｈ、アルキル、フェニル、もしくはフェニルアルキル（１−４の 炭素）（場合によっては、その環が、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、も しくはトリフルオロメチルにより置換される）であり、 Ｒ₃は、Ｈもしくはアルキルであり、 ＸおよびＹはＨであるか、あるいは一緒に＝Ｏを形成し、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ”であり、この式中、Ｒ”は、Ｈもしくはアルキル であり、 Ｒ’は基−ＣＨＲ°Ｒ°°であり、式中、Ｒ°は−（ＣＨ₂）_n−フェニルであり 、これはその環が一つもしくは複数のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニ ル（２−６の炭素）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、トリメチルシリル、ＯＲ ａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ₂Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ ＯＲｂ、ＣＯＯＲａ、もしくはＣＯＮＲａＲｂにより置換され、この場合、Ｒａ およびＲｂは先に記載されるように特定され、例外は置換されるフェニルであり 、 ａ）そうでなければ、Ｒ₁およびＲ₂は、ＣＯＮＲａＣＯＯＲｂもしくはＳＯ₂Ｒ ａであることもあり、Ｒ°°は、Ｈ、アルキル、もしくはＲ°について特定され るように場合によっては置換されるフェニルであり、そしてＲ°中のｎは０に等 しく、そしてＲはＱ−ＣＨ₂−であり、この式中、Ｑは場合によっては置換され るフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンジル、もし くはインダゾリルであり、 ｂ）そうでなければ、Ｒ₁およびＲ₂はＣＯ−アルキル−ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａ ＣＯＯＲｂ、もしくはＳＯ₂Ｒａであることもあり、 Ｒ₃は先の一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはアルケニルを 表し、 ＸおよびＹは、一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはＹは、Ｏ Ｈもしくはアルキルオキシであるか、あるいはＸとＹとが一緒に＝ＮＯＲ”を形 成し、 Ｚは−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ＝基であり、 Ｒ°°はＨであるか、あるいはＺと共に一つの二重結合を形成し、そし てＲ°中のｎは０に等しく、そしてＲはＱ−ＣＨ₂−であり、この式中、Ｑは、 一つもしくは複数のハロゲンにより置換されるフェニル、あるいは場合によって は置換されるナフチル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベ ンジル、もしくはフルオレニルであり、 ｃ）そうでなければ、Ｒ₁とＲ₂とは、ＣＯ−アルキル−ＮＨＲａＲｂもしくはＣ ＯＮ（Ｒａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂにより置換されるアルキル、フェニル（場 合によってはアルキル、アルキルオキシ、ハロゲン、もしくはトリフルオロメチ ルにより置換される）、アルケニル（２−６の炭素）、ハロアシル、ＣＯ−アル キル−ＮＲａＲｂ、もしくはＣＯＮ（Ｒａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂであること もあり、あるいはＲ₁とＲ₂とが一緒に４もしくは５の炭素原子を含むアルキレン 基を形成し、この場合メチレン基はＯもしくはＮＲｘにより置換されることがあ り、この式中、ＲｘはＨもしくはアルキルであり、 Ｒ°°は、Ｈ、アルキル、もしくはＲ°について特定されるように場合によって は置換されるフェニルであり、そしてＲ°中のｎは０−２であり、そしてＲは、 基 であり、この式中、Ｗは、一つの結合、Ｏ、Ｓ、−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ＝ＣＨ −、もしくはＮＲ”であり、そしてＲ₄およびＲ₅はアルキル、アルケニル、もし くはアルキニル（２−６の炭素）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、トリメチル シリル、ＯＲａ、ＳＲｒａ、ＳＯＲａ、ＳＯ₂Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲ ｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＣＯＯＲａ 、もしくはＣＯＮＲａＲｂであり、この式中、ＲａおよびＲｂは先のように特定 され、例外は置換されるフェニルであり、そしてｍおよびｍ’は０−４の範囲に わたり、 ｄ）そうでなければ、Ｒ₁およびＲ₂はＣＯ−アルキル−ＮＲａＲｂ、ＣＯＮ（Ｒ ’ａ）アルキルＯＲａ、もしくはＣＯＮ（Ｒ’ａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂによ り置換されるアルキル、フェニル（場合によってはアルキル、アルキルオキシ、 ハロゲン、もしくはトリフルオロメチルにより置換される）、アルケニル（２− ６の炭素）、アルキニル（２−６の炭素）、ＳＯ₂Ｒａ、ハロアシル、ＣＯ−ア ルキル−ＮＲａＲｂ、もしくはＣＯＮ（Ｒａ）アルキルＣＯＮＲａＲｂであるこ ともあり、あるいはＲ₁とＲ₂とが一緒に４もしくは５の炭素原子を含むアルキレ ン基を形成し、この場合、メチレン基はＯもしくはＮＲｘにより置換されること があり、この式中、Ｒｘは、Ｈもしくはアルキルであり、そしてＲａおよびＲｂ は先の一般式（Ｖ）についてのＲａのように特定されるか、あるいは一緒に先の Ｒ₁およびＲ₂についてのように特定される鎖を形成し、そしてＲ’は一般式（Ｖ ）についてのように特定され、 Ｒ₃は先の一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはアルケニルを 表し、 Ｒ°°はＨであり、そしてＲ°中のｎは０−２であり、そして Ｒは−ＣＲ₆Ｒ₇Ｒ₈もしくは−ＣＨ₂−ＣＲ₆Ｒ₇Ｒ₈であり、この式中、Ｒ₆はＨも しくはＯＨであり、そしてＲ₇およびＲ₈は置換されるベンジルもしくはフェニル 、あるいはシクロアルキルもしくはシクロアルキルメチル（５−７の炭素）であ り、 ｅ）そうでなければ、Ｒ₁およびＲ₂は、先のｃ）のように特定されるこ ともあり、例外は同時にＨを表すことであり、 ＸおよびＹは一般式（Ｖ）についてのように特定されるか、あるいはアルキルも しくはアルケニル（２−６の炭素）であることもあり、 Ｚは、一般式（Ｖ）についてのように特定され、例外はＮＲ”であることであり 、 Ｒ°°およびＲ°中のｎは、先のｃ）におけるように特定され、そしてＲは、場 合によっては置換されるヘテロアリール、ナフチル、もしくはフェニルであり、 そうでなければ ２）一般式 の生成物であって、 式中、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ”、あるいはＣＲ₄Ｒ₅であり、この式中、Ｒ”、Ｒ₄ 、およびＲ₅は、Ｈ、アルキル、あるいは場合によっては置換されるフェニルも しくはフェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−４の炭素を含む）であ り、そうでなければＲ”は、−ＣＯＲ₆、−ＣＯＯＲ₆、もしくは−ＣＯＮＲ₄Ｒ₅ であり、そしてＲ₆は、アルキル、あるいは場合によっては置換されるフェニル もしくはフェニルアルキル（この場合、アルキル部分は１−４の炭素を含む）で あり、 Ｒ’は、式（Ｖ）についてのように特定され、 Ｒ₃およびＲはｂ）における一般式（Ｖ）についてのように特定され、そして Ｒ°°はＨであり、そしてＲ°中のｎは０−３であり、 特に記載がある場合を除き、アルキル部分は１−６の炭素を含むことが理解され る。 例としては、ジアルキレンピペリジノ誘導体類のＮＫ１レセプターの拮抗薬は 、一般式 の生成物であることがあり、 式中、 Ａｒは、場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキル、も しくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）、ＯＨ、もしくはトリフルオロエチ ルにより）フェニル、チエニル、ピリジル、もしくはナフチル（この場合、これ はハロゲンにより置換されることがある）、あるいはベンゾチエニルもしくはイ ンドリルであり、そして Ｒは、水素原子、もしくはアルキル基（１−６の炭素原子）、あるいは構造−（ ＣＨ₂）_n−ＮＨ₂のアミノアルキル基であり、この場合、ｎは２−６に等しく、 Ｔは、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、もしくは−ＣＳ−ＮＨ−基で あり、そしてＴ’は、Ｚ’が水素原子である場合を除き、一つの結合であるか、 あるいは、−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、もしくは−ＣＯ−Ｏ−基を表 し、 ＺおよびＺ’は同一もしくは異なり、そしてＨ、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキ ル（１−６の炭素原子）、フェニルアルキル（この場合、アル キル部分は１−３の炭素原子を含み、そして場合によってはそのフェニルが、ハ ロゲン、ＯＨ、アルキル、もしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子）により 一置換もしくは多置換される）、ピリジルアルキル、もしくはナフチルアルキル 、もしくはピリジルチオアルキル、あるいは１−メチル−２−イミダゾリルチオ アルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、スチルリ、１ −オキソ−３−フェニル−２−インダニル、あるいは未置換、一置換、もしくは 多置換されるヘテロ芳香族もしくは芳香族基、あるいはα−ヒドロキシベンジル 基もしくはα−アルキルベンジル基（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原 子を含む）である。 置換されるピペリジン第四級塩類の生成物は、具体的には一般式 の生成物であることがあり、 式中、 Ｙは、Ｙ’−ＣＸＸ’−ＣＸ”もしくはＹ’−（ＣＨ₂）_x−ＣＸ°であり、式中 、Ｙ’は、フェニル（置換されることがある（一つもしくは複数の、Ｈ、ハロゲ ン、ＯＨ、アルキルオキシ、アルキル、もしくはＣＦ₃により））、シクロアル キル、ピリジル、もしくはチエニルであり、Ｘは、Ｘ’がＸ”と共に一つの結合 を形成する場合にはＨであり、そうでなければＸとＸ’はオキソを形成し、そし てＸ”はＨであり、ｘは０であり、そしてＸ°はＨであり、そうでなければｘは ０もしくは１であ り、そしてＸ°は、ＯＨ、アルキルオキシ、アシルオキシ、カルボキシル、カル ボアルコキシ、ＣＮ、−ＮＨ−ＣＯ−アルキル、メルカプト、もしくはアルキル チオであり、そうでなければＸ°はピペリジンの炭素原子と共に一つの結合を形 成し、 Ｑは、アルキルもしくはベンジルであり、Ｒ’はＨであり、そしてＲは、Ｈもし くはアルキルであり、そうでなければ ＹはＹ’−ＣＸ°であり、式中、Ｙ’は先のように特定され、Ｘ°はＱと共にエ チレニル基を形成し、そしてＲ’とＲは、それらが連結する原子と共にピペリジ ノ基を形成し、 Ａ^-は、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエ ンスルホン酸塩陰イオンであり、 Ａｒは一般式（ＶＩ）についてのように特定され、例外は、置換されるナフチル もしくはピリジルであり、あるいはＮ−アルキルインドリルを表し、 Ｔは、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ−Ｏ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、もしくは−（Ｃ＝Ｓ）−ＮＨ −、であり、そして Ｚは、一般式（ＶＩ）についてのように特定されるか、あるいはα−ヒドロキシ アルキルベンジル、もしくはＣＦ₃により置換されるフェニル、フェニルについ て列挙される置換基により置換されるナフチル、もしくは場合によっては置換さ れる一員環、二員環、もしくは三員環式ヘテロ芳香族もしくは芳香族基を表し、 そして ｍは２もしくは３であり、 そして、これらの第四級塩の中では、具体的には式 の生成物であることがある。 非制限的な例として、ＮＫ２レセプターの拮抗薬は、具体的にはアリールアル キルアミン類、α−置換されるポリペプチド類の誘導体、あるいはピペリジン誘 導体類などであることができる。 例としては、アリールアルキルアミン類のＮＫ２レセプターの拮抗薬は、一般 式 の生成物であることがあり、 式中、 １）Ｙは基＞Ｎ−ＣＸＸ’−Ａｒ’、＞ＣＨ−ＣＸＸ’−Ａｒ’、もしくは＞Ｃ ＝ＣＸ−Ａｒ’であり、この式中、ＸはＨであり、そしてＸ’は、ＨもしくはＯ Ｈであり、あるいはＸとＸ’とは一緒にオキソ基、もしくはジアルキルアミノア ルキルオキシイミノ基（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含み、そ してアルキルオキシ部分は２−３の炭素原子を含む）を形成し、 ＡｒおよびＡｒ’は独立に、場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロ ゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−３の炭素原子）トリフルオロメチ ル、ヒドロキシル、あるいはメチレンジオキシにより）チエニルもしくはフェニ ル、あるいはイミダゾリルであるか、そうで なければＡｒは、場合によってはハロゲン、ビフェニル、もしくはインドリルに より置換されるベンゾチエニルもしくはナフチルであることがあり、これらはベ ンジル基をその窒素原子上に保持することがあり、Ｒ’は、水素原子、アルキル 基（１−４の炭素原子）、もしくは置換される（ピペリジノ、４−ベンジルピペ リジノにより）アルキル基（２もしくは３の炭素原子）、あるいはジアルキルア ミノ（アルキル部分が１−４の炭素原子を含む）であり、 ＲおよびＴは、一般式（ＶＩ）についてのように特定され、そしてＺは、Ｈ、直 鎖もしくは分岐鎖状のアルキル（１−６の炭素原子）、フェニルアルキル（この 場合、そのアルキル部分は１−３の炭素原子を含み、そして場合によってはフェ ニルが、ハロゲン、ＯＨ、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子 ）により一置換もしくは多置換される）、ピリジルアルキルもしくはナフチルア ルキル、あるいはピリジルチオアルキル、あるいは１−メチル−２−イミダゾリ ルチオアルキル（この場合、このアルキル部分は１−３の炭素を含む）、スチリ ル、１−オキソ−３−フェニル−２−インダニル、あるいは未置換、一置換、も しくは多置換されるヘテロ芳香族もしくは芳香族基であり、そしてｍは１−３の 整数であり、ｐは１に等しく、そしてｑは０に等しく、そうでなければ ２）Ｙは基＞Ｎ−Ａｒ’であり、この式中、Ａｒ’は、フェニル基［これは一回 もしくは複数回置換されることがある（ハロゲン、ＯＨ、アルキルオキシもしく はアルキル（１−４の炭素原子）、あるいはトリフルオロメチルにより）］、ピ リミジニルもしくはピリジルであり、あるいはＹは＞Ｎ−シクロアルキル基（３ −７の炭素原子）であるか、そうで なければ Ｙは＞ＣＸ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ’は先のように定義 され、例外としてピリミジニルを表わし、あるいはチエニルを表し、Ｘは、ＯＨ 、アルキルオキシ（１−４の炭素原子）、ヒドロキシアルキルもしくはアシルオ キシ（この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を含む）、フェナシルオキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ（１−４の炭素原子）、シアノ、アミノアル キレン（１−３の炭素原子）、アミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミ ノ（この場合、アルキル部分は１−４の炭素原子を含む）、アシルアミノ（２− ７の炭素原子）、アシルアミノアルキル（この場合、アルキル部分は１−３の炭 素原子を含む）、アシル、−ＳＨ、もしくはアルキルチオ（この場合、アルキル 部分は１−４の炭素原子を含む）であり、そしてＸは０もしくは１であり、そう でなければ Ｙは＝Ｃ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ’は先のように特定さ れ、 Ｔは１）におけるように特定され、そしてＺは１）におけるように特定され、例 外は、１−メチル−２−イミダゾリルチオアルキル、もしくは１−オキソ−３− フェニル−２−インダニルを表すし、あるいは、フェニルアルキル（トリフルオ ロメチルにより置換される）、もしくはナフチルアルキル（この場合、アルキル 部分は１−３の炭素原子を含み、そして場合によってはナフチル環がハロゲン原 子により、あるいはトリフルオロメチル、ＯＨ、アルキル、もしくはアルキル（ １−４の炭素原子）基より置換される）を表し、 Ａｒは、チエニルもしくはフェニル［一置換もしくは多置換される（ハ ロゲン、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素原子）、あるいはトリ フルオロメチルにより）］、あるいはベンゾチエニル、ナフチル、もしくはイン ドリル［これらはアルキル基（１−３の炭素原子）をその窒素原子上に保持する ことがある］であり、 Ｒ’は水素原子であり、 Ｒは、水素原子、もしくはアルキル基（１−６の炭素原子）であり、そして ｍは２もしくは３に等しい整数であり、ｐは１に等しい整数であり、そしてｑは ０に等しく、そうでなければ ３）Ｙは＞Ｎ−Ａｒ’もしくは＞Ｎ−ＣＨ₂−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ は先の２）におけるように特定され、そうでなければＹは先に特定される＞ＣＨ −（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’基であり、Ｘは、ＯＨ、アルキルオキシ、アシルオキシ、 もしくはカルボアルコキシ（１−４の炭素原子）、カルボキシル、シアノ、場合 によっては一置換もしくは二置換される（アルキル、ヒドロキシアルキル、もし くはアシル（１−４の炭素原子）により）アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、も しくはモルホリノ、−ＳＨ、もしくはアルキルチオ（この場合、アルキル部分は １−４の炭素原子を含む）であり、そしてｘは０もしくは１であり、そうでなけ れば Ｙは＝Ｃ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’基であり、この式中、Ａｒ’は先のように特定さ れ、 Ａｒは先の２）におけるように特定され、例外は置換されるインドリル基を表す ことで、 ＲおよびＲ’は一緒に 鎖を形成し、この式中、Ｑは、酸素原子もしくは２つの水素原子であり、 Ｔは−ＣＯ−もしくは−ＣＨ₂−であり、そして Ｚは、場合によっては、ハロゲン、トリフオロメチル、ＯＨ、もしくはアルキル （１−４の炭素原子）によるか、あるいはアルキルオキシ（１−４の炭素）によ り一置換もしくは多置換されるフェニルもしくはナフチルであり、Ｚがフエニル 、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル、もしくはイミ ダゾリル、あるいは未置換、一置換、もしくは多置換されるヘテロ芳香族もしく は芳香族基である場合か、あるいはＴがＣＯである場合には、−（ＣＨ₂）ｑ− Ｚはベンジルであることがあり、この場合、このメチル基は、ＯＨ、アルキルも しくはアルキルオキシ（１−４の炭素）により置換されるか、あるいはハロゲン 、トリフルオロメチル、ＯＨ、アルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素 ）によりその環が置換され、そして ｍは２もしくは３に等しい整数であり、ｐは１もしくは２に等しく、ｎは０−３ に等しく、そしてｑは０−３に等しく、ｐ＝２である場合には、ｎ＝１であり、 そしてＱが２Ｈを表すことが理解され、そうでなければ ４）Ｙは基Ａｒ’−Ｘ−であり、この式中、Ａｒ’はチエニルもしくはフェニル ［場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、アルキルもしくはア ルキルオキシ（１−３の炭素）、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、もしくは メチレンジオキシにより］、ピリジルもし くはイミダゾリル［場合によってはアルキル基により置換される］を表し、そし てＸは、酸素もしくは硫黄原子、あるいはスルホニル、スルフィニル、−ＮＨ− 、＞Ｎ−ＣＯ−Ａｌｋ、＞Ｎ−Ａｌｋ、もしくは＞Ｎ−Ａｌｋ−ＮＸ₁Ｘ₂基であ り、この式中、Ａｌｋは、アルキルもしくはアルキレン（１−３の炭素）であり 、そしてＸ₁およびＸ₂は、Ｈもしくはアルキル（１−３の炭素）であるか、ある いは窒素原子と一緒に、ピペリジン、ピロリジン、もしくはモルホリン環を形成 し、 Ｒ’は、水素原子、アルキル基（１−４の炭素）、もしくはアミノアルキル基［ この場合、直鎖のアルキル部分は２もしくは３の炭素原子を含み、そしてアミノ 基は、そのアルキル部分が１−４の炭素原子を含むジアルキルアミノであること がある］、ピペリジノ、もしくは４−ベンジルピペリジノであり、 Ａｒ、Ｒ、およびＴは１）におけるように特定され、 Ｚは、先の１）におけるように特定されるか、あるいはα−ヒドロキシベンジル もしくはα−アルキルベンジル［この場合、アルキル部分は１−３の炭素原子を 含む］を表し、そして ｍ、ｐ、およびｑは、先の２）におけるように特定され、そうでなければ ５）Ｙは基＞ＣＸ−（ＣＨ₂）_x−Ａｒ’であり、この式中、Ａｒ’は、チエニル もしくはフェニル［場合によっては一置換もしくは多置換される（ハロゲン、ア ルキルもしくはアルキルオキシ（１−４の炭素）、トリフルオロメチル、もしく はヒドロキシルにより）］、あるいはピリジルであり、Ｘは０もしくは１であり 、そしてＸは−ＮＨ−ＣＯ−アルキルであり、この場合、アルキル部分は１−６ の炭素を含み、 ｍは２もしくは３であり、ｐは１であり、そしてｑは０に等しく、Ａｒ、Ｔ、お よびＺは２）におけるように特定され、 Ｒ’はＨであり、そしてＲは、Ｈもしくはアルキルであり、 そして、これらの生成物中では、ＮＫ２レセプターの特異的拮抗薬である以下に 記載する実施例２の生成物がより具体的にはＸにより記載される。Ｅｍｏｎｄｓ −Ａｌｔ ｅｔ ａｌ．、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、５０、ＰＬ１００−ＰＬ １０６（１９９２）。 例としては、α−置換されるポリペプチド類のＮＫ２レセプターの拮抗薬は、 一般式 の生成物であることがあり、 式中、 Ｒ₁は、水素原子、もしくは０−４のアミノ酸からなるＮ−末端基であり、 Ｒ₂は、グリシンを別とするアミノ酸側鎖であり、 Ｒ₃は、０−４のアミノ酸からなるＣ−末端基、あるいはＯＨもしくはＯＲ基［ 式中、Ｒは、１−６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルもしくは シクロアルキル基である］であり、 Ｒ₄は、グリシンを別とするアミノ酸側鎖であるか、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ₂、− ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ₂−ＣＨ≡ＣＨ、−ＣＨ₂−Ａｒ、− ＣＨ₂−ＯＲ、−ＣＨ₂−ＯＡｒ、−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ、もしくは−ＣＨ₂−ＮＲ₅ Ｒ₆基であり、ｎは０−３の整数であり、 Ｒは、Ｈもしくは低級アルキル基であり、そしてＡｒは未置換もしくは置換され る単環式もしくは多環式の芳香族もしくはヒドロ芳香族性複素環もしくは炭素環 であり、 Ｒ₁およびＲ₂は総計で４を上回るアミノ酸残基を含むことはできないことが理解 される。 例としては、ピペリジン誘導体の類のＮＫ２レセプターの拮抗薬は、一般式 の生成物であることがあり、 式中、 Ｒ₁は、場合によっては１もしくは２のアルキル、アルキルオキシ、ＣＦ₃、もし くはハロゲンにより置換されるフェニルであり、 Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、もしくはアルキルであり、 Ｒ₃は、Ｈもしくはアルキルであり、 Ｒ₄は、Ｈ、アルキル、もしくはアルキルオキシであり、そして Ｒ₅は、Ｈ、アルキル、ＣＦ₃、ＣＮ、もしくはハロゲンであり、そしてｎは０− ２であり、このアルキル基は１−４の炭素を有し、 そして、これらの生成物中では、より具体的には１−［２−（５−フルオロ−１ Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−［（フェニルスルフィニル）メチル ］−４−ピペリジノールであることがある。 一般式（Ｉ）−（Ｘ）の生成物は、欧州特許第４２９，３６６号、欧州特許第 ５１４，２７３号、欧州特許第５１４，２７５号、国際公開第 ９０／０５５２５号、国際公開第９０／０５７２９号、国際公開第９１／１８８ ９９号、国際公開第９１／０９８４４号、国際公開第９２／０１６８８号、国際 公開第９２／０６０７９号、国際公開第９２／１５５８５号、国際公開第９２／ １２１５１号、国際公開第９２／２０６６１号、国際公開第９２／２０６７５号 、国際公開第９２／２１６７７号、国際公開第９３／００３３０号、国際公開第 ９３／００３３１号、国際公開第９３／０１１５９号、国際公開第９３／０１１ ６９号、国際公開第９３／０１１６５号、国際公開第９３／０１１７０号、国際 公開第９３／０６０９９号、国際公開第９３／０９１１６号、国際公開第９３／ １００７３号、国際公開第９３／１８０２３号、国際公開第９３／１９０６４号 、国際公開第９３／２１１５５号、国際公開第９３／２１１８１号、国際公開第 ９３／２３３８０号、欧州特許第４９９，３１３号、欧州特許第３９４，９８９ 号、欧州特許第４４３，１３２号、欧州特許第４８２，５３９号、欧州特許第５ １７，５８９号、欧州特許第５２０，５５５号、欧州特許第５２２，８０８号、 欧州特許第５２８，４９５号、欧州特許第５３２，４５６号、欧州特許第５３３ ，２８０号、欧州特許第５３６，８１７号、欧州特許第５４５，４７８号、欧州 特許第５５９，５３８号、国際公開第９１／１８８７８号、国際公開第９２／１ ７４４９号、欧州特許第４２８，４３４号、欧州特許第４７４，５６１号、欧州 特許第５１２，９０１号、欧州特許第５１２，９０２号、欧州特許第５１５，２ ４０号、フランス特許出願第２，６７８，２６７号、国際公開第９２／１９２５ ４号、国際公開第９３／１４０８４号、もしくは国際公開第９３／２１１５５号 において記載される方法、あるいはこれらの方法の類似法に従って製造すること ができる。一般式、 ［式中、Ｒ、Ｒ”₃、およびＲ”₄基は先のように特定される］ のチアピラノピロール誘導体をＡ−Ｂビシクロが一般式（Ｉｅ）に相当する生成 物の製造用の出発物質として用いるが、この誘導体は以下に示す方法に従って製 造することができる。 −Ｒ”₄がフッ素原子である場合には、一般式（Ｉ’ｅ）の生成物は、一般式 ［式中、Ｒは先のように特定され、そしてＲ₆は保護基である］のチアピラノピ ロール誘導体のフッ素化、およびその後のＲ₆基の除去により製造することがで きる。 Ｒ₆保護基は、その反応に適合し、そして導入および除去が残りの分子に有害 な影響を及ぼさないいずれかのアミノ保護基であることができる。例としては、 アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、場合によっては置換さ れるベンジル、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロ アセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−クロロエトキ シカルボニル、もしくはクロロカルボニル基を挙げることができる。 この反応は、フッ化硫黄［三フッ化モルホリノ硫黄、四フッ化硫黄（Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．，４０、３８０８（１９７５））、三フッ化ジエチルアミノ硫黄 （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、２８７５（１９８８））、三フッ化フェニル 硫黄（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８４、３０５８（２９６２）］のような フッ素化剤、四フッ化セレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９６、９２５（ １９７４））のようなフッ素化剤、もしくはテトラフルオロフェニルホスホラン （Ｔｅｔ．Ｌｅｔ．、９０７（１９７３））のようなフッ素化剤を用いて実施す ると有利であり、この反応は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、もしくは ジクロロエタン）のような有機溶媒中、−３０と３０℃との間の温度で実施する 。後続のＲ₆保護基の除去は通常の方法に従って実施する。具体的には、Ｔ．Ｗ ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐs ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌ ｉｃａｔｉｏｎ（１９８１）、もしくはＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐ ｒｅｓｓ（１９７３）により記載される方法に従う。 −Ｒ”₃が、その２−位をアルキルもしくはアルキルオキシ基により場合によっ ては置換されるフェニル基であり、そして Ｒ₄がヒドロキシル基である場合には、一般式（Ｉ’ｅ）の生成物を、一般式 Ｒ”₃−Ｍ （Ｉ”’ｅ） ［式中、Ｒ”’₃は先のように特定され、そしてＭは、リチウム、セリウム、も しくは基ＭｇＸを表し、この式中、Ｘはハロゲン原子である］ の有機金属化合物を、一般式 ［式中、ＲおよびＲ₆は先のように特定される］の対応するチアピラノピロロン 誘導体と反応させ、そしてその後に場合によってはＲ₆保護基を除去することに より取得することができる。 この反応は、無水溶媒中、残りの分子に影響を及ぼさない、有機金属化合物と ケトンとの反応用の通常の条件下において実施する。具体的には、エーテル（例 えば、テトラヒドロフラン、もしくはエチルエーテル）中、場合によっては無水 塩化セリウムの存在下、−７８℃と３０℃との間の温度下である。 一般式（Ｉ’ｅ）もしくは（Ｉ”ｅ）［式中、Ｒ”₃は水素原子であり、そし てＲ”₄はヒドロキシル基である］のチアピラノピロール誘導体は、各々一般式 （Ｉ^IVｅ）の誘導体もしくは一般式（Ｉ’ｅ）の対応するチアピランノピロロン 誘導体［これについては、Ｒ₃およびＲ₄が一緒になってオキソ基を形成する］を 還元することにより取得することができる。この還元は、塩基性媒質中のアルコ ール（例えば、メタノールもしくはエタノール）あるいはエーテル（テトラヒド ロフラン）のような溶媒中、水素化ホウ素アルカリ金属（水素化ホウ素ナトリウ ム、トリ−第二級−ブチル水素化ホウ素リチウム）を使用して、−２０℃と５０ ℃との間の温度で実施すると有利である。 一般式（Ｉｅ）のチアピラノピロロン誘導体［式中、Ｒ”₃とＲ”₄と は一緒になってオキソ基を形成する］もしくは一般式（Ｉ^IVｅ）のチアピラノピ ロロン誘導体は、一般式 ［式中、Ｒは先のように特定される］ のチアピラノンから製造することができ、そしてその後に、所望される場合には Ｒ₆保護基を導入して一般式（Ｉ^IVｅ）の生成物を取得する。 ＮＫ１レセプターの拮抗薬とＮＫ２レセプターの拮抗薬との組み合わせ物が有 望であることは、以下に示す方法で証明した。 低用量で投与するカプサイシンは、様々な末梢組織の一次求心性線維において 、様々な神経ペプチド、具体的にはサブスタンスＰおよびニューロキニンＡの放 出を引き起こす。 サブスタンスＰの拮抗薬はＮＫ１レセプターの作動薬の効果を遮断することが 知られており、そしてニューロキニンＡの拮抗薬はＮＫ２レセプターの作動薬の 効果を遮断することが知られている。しかしながら、これらの作動薬をカプサイ シンに置き換えた場合には、作動薬に関して通常観察される反応は極端に弱くな るか、あるいは完全に消失してしまう。 同一の検査において、サブスタンスＰの拮抗性生成物とニューロキニンＡの拮 抗薬との組み合わせ物の投与により、カプサイシンの効果が遮断されること、す なわち他の言い回しでは、ＮＫ１およびＮＫ２作動薬に関して通常観察される作 用の再出現が生じることが示されている。 方法： Ｉ）カプサイシンの局所投与に起因するインビボでのラット膀胱の収縮阻害 原理 インビボでのラット膀胱におけるカプサイシンの局所塗布は、各々ＮＫ１およ びＮＫ２レセプターに作用するサブスタンスＰおよびニューロキニンＡの放出が 主な原因となる用量依存的収縮を引き起こす。従って、ＮＫ１もしくはＮＫ２拮 抗薬、あるいはそれらの組み合わせ物での前処理を行うと、カプサイシンにより 引き起こされる最大下収縮が阻害されるはずである。 技術 使用した動物は、２１０−２６０ｇの体重の雌のスプラーグードウレイ（Ｓｐ ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種のラットであり、これらはカルバミン酸エーテル で麻酔し、そして腸内温度を３８０℃に維持する。前処理は、自発的もしくは反 射的のいずれの膀胱収縮をも抑制する目的で、クロリソンダミン（Ｅｃｏｌｉｄ （商標））の０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で実施する。膀胱内圧を、尿道を通 して導入し、そしてそれ自体を増幅器およびグラフ記録計に接続してあるひずみ ゲージ圧センサーに接続してあるカテーテルにより継続的に測定する。この圧力 を０．９％のＮａＣｌ溶液で充填させることにより実験開始時には３ｍｍの水銀 値に調節する。膀胱に到達する目的での下部側腹切開術を実施する。 各拮抗薬（ＮＫ１もしくはＮＫ２）、あるいはそれらの組み合わせ物は、クロ リソンダミンの投与後４０分目に間頸静脈内に注入する。 拮抗薬（一つもしくは複数）での処理後５分目に、カプサイシン溶液 （１０ｍｌ中の２５０ｎｇ）は膀胱の曲面に、予めその領域に設置してある濾紙 細片上に付着させることにより３分間塗布する。カプサイシンに起因する収縮の 、その拮抗薬（一つもしくは複数）による阻害の％は、カプサイシンの対照バッ チに関して、処理を施したバッチにおいて観察される膀胱内圧の上昇を比較する ことにより算出する。 結果： 研究に用いた生成物を以下に特定されるように記載する。 −ＮＫ１レセプターの拮抗薬： 生成物１：（３ａＲ，７ａＲ）−２−（１−イミノ−２−（２−メトキシフェ ニル）エチル］−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オン： −ＮＫ２レセプターの拮抗薬： 生成物２：Ｎ−メチル−［４−（４−フェニル−４−アセトアミドピペリジニ ル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］ベンズアミド： 生成物１および生成物２は、単独で０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した 際にはカプサイシンにより生じる収縮を阻害しなかった。それとは対照的に、そ れらの組み合わせ物は完全に有意な様式で（Ｐ＜０．００１）カプサイシンの作 用を顕著に減少させた（７４％）。 ＩＩ）モルモットに対して静脈内投与されるカプサイシンにより生じる気管支痙 攣の阻害 原理 モルモットにおけるカプサイシンの静脈内注射は、ＮＫ１およびＮＫ２レセプ ターにそれぞれ作用するサブスタンスＰとニューロキニンＡとの放出が主な原因 となる気管支痙攣の引き金となる。従って、ＮＫ１もしくはＮＫ２拮抗薬、ある いはそれらの組み合わせ物での前処理は、この気管支痙攣を阻害するはずである 。 技術 使用した動物は、３３０−４８０ｇの体重のハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）種 のモルモットであり、これらをカルバミン酸エーテルで麻酔し、それらの腸内温 度を３７０℃に維持した。人工呼吸（０．１ｍｌの空 気／１００ｇの体重、５０通気／分）開始後に、それらの動物にクラリホルム（ 臭化パンクロニウム、０．８ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）を投与して換気を改善し 、そしてその後に自発的な神経系反射を遮断する目的でクロリソンダミン（Ｅｃ ｏｌｉｄ（商標））を０．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により投与する。通気圧を 、気管カニューレに設置してある側管内で、増幅器およびグラフ記録計に接続し てあるひずみゲージ圧センサーにより継続的に測定する。 カプサイシン（２．５ｍｇ／ｋｇ、静脈内ボーラス投与）を、拮抗薬（ＮＫ１ もしくはＮＫ２）、あるいはそれらの組み合わせ物での静脈内処理前２５分目、 およびその処理後５分目に注入した。これら全ての注射は頸静脈で実施する。 カプサイシンに起因する気管支痙攣の、拮抗薬（一つもしくは複数）による阻 害の％を、最初のカプサイシン注射に関して第二カプサイシン注射時に観察され る最大気管支内通気圧の増加を比較することにより算出する。 結果 研究に用いた生成物を、以下に特定されるように記載する。 −ＮＫ１レセプターの拮抗薬： 生成物３：（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メト キシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ ペルヒドロイソインドール−４−オール 生成物４：３−［（２−メトキシフェニル）メチルアミノ］−２−フェニルピ ペリジン −ＮＫ２レセプターの拮抗薬： 生成物２：Ｎ−メチルー［４−（４−フェニル−４−アセトアミドピペリジニル ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−ブチル］ベンズアミド： 生成物３および４は、１ｍｇ／ｋｇの静脈内投与により単独で投与した際には カプサイシンにより生じる気管支痙攣を阻害しなかった。同用量での生成物２（ ＮＫ２拮抗薬）についての場合もこれに類似している。これとは対照的に、生成 物２と３との組み合わせ物は気管支痙攣を６８％減少させ、そして生成物２と４ との組み合わせ物は気管支痙攣を９８％減少させた。 従って、表ＩおよびＩＩに示すように、単独で投与した拮抗薬はいずれもカプ サイシンの効果を阻害することができない。その一方で、ＮＫ１およびＮＫ２レ セプターの拮抗薬の組み合わせ物は、膀胱および気管支管におけるカプサイシン のスパスモーゲン性効果を強力に拮抗する。 以下に示す実施例は、組み合わせ物中に用いることができる生成物の製造法を 詳細に説明する。生成物１の製造法 ０．０２５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．３８ｇの（Ｓ）−２ −（２−メトキシフェニル）プロピオン酸、および０．３２ｃｍ³のジイソプロ ピルエチルアミンを、６０ｃｍ³の脱水ジクロロメタン中の０．８ｇの塩酸（３ ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペ ルヒドロイソインドール−４−オールの懸濁液に添加し、その後にこの溶液を＋ ５℃に冷却し、そして１０ｃｍ³の脱水ジクロロメタン中の０．４３ｇの１−［ ３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドの懸濁液を迅速 に添加する。この反応混合物を＋５℃で２時間、次いで室温で２時間撹拌し、２ ０ｃｍ³の水で洗浄し、次いで２０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）で 洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水させ、そして減圧下（２ ．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣を、Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲル のカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒子サイズ０．０４−０．０６ｍｍ、 直径２．８ｃｍ、高さ２０ｃｍ）、０．５バールの窒素圧下で、シクロヘキサン と酢酸エチル（容量比８０／２０）の混合物を用いて溶出させ、そして２５ｃｍ³ の各分画を回収する。分画９−１５を合わせ、そしてその後に減圧下（２．７ ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣をアセトニトリルとジイソプロピル エーテルとの混合物から結晶化させる。こうして０．１７ｇの（３ａＳ，４Ｓ， ７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ） −２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−ペルヒドロイソインドール− ４−オールを２４４℃で溶解する白色結晶の形態で取得する。 塩酸（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフ ェニル）ペルヒドロイソインドール−４−オールは、以下に示す方法で製造する ことができる。 ジオキサン中の５．２Ｎ塩酸溶液の１００ｃｍ³の溶液を、室温において６６ ｃｍ³のジオキサン中の７．６３ｇの（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフ ェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（第三級−ブトキシカルボニル） ペルヒドロイソインドール−４−オールの溶液に添加する。この反応混合物を１ 時間この温度で撹拌し、そしてその後に減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで 濃縮する。この残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾過し、そしてその後に乾燥さ せる。このようにして４．８８ｇの塩酸（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジ フェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロイソインドール−４−オー ルを２７１℃で溶解する白色結晶の形態で取得する（マケネーブロック （Ｍａｑｕｅｎｎｅ ｂｌｏｃｋ）。 （３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニ ル）−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オ ールは以下に示す方法で製造することができる。 １００ｃｍ³の脱水テトラヒドロフラン中の臭化２−メトキシフェニルマグネ シウム（７５．３ｇの２−ブロモアニソールおよび９．８ｇのマグネシウムから 製造する）の懸濁液を室温において、２５０ｃｍ³の脱水テトラヒドロフラン中 の２０ｇの（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−（第三級−ブトキシ カルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オンおよび３１．６ｇの無水塩化 セリウムの懸濁液に撹拌しながら滴下して添加する。この反応混合物を室温で２ ４時間撹拌し、４００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、２００ｃ ｍ³の酢酸エチルで希釈し、３００ｃｍ³の水（２回）で、次いで３００ｃｍ³の 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、濾過し 、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。この残渣を、Ｍｅｒ ｃｋ社のシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ（粒子サイズ０．０ ４−０．０６ｍｍ、直径５．８ｃｍ、高さ２６．５ｃｍ）、０．５バールの窒素 圧下で、シクロヘキサンと酢酸エチル（容量比８０／２０）の混合物を用いて溶 出させ、そして１００ｃｍ³の各分画を回収する。分画９−２９を合わせ、そし て減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。こうして１７．８２ｇの（ ３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル） −２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイソインドール−４−オール を白色泡状物の形態で取得する。 プロトンＮＭＲスペクトル（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．３６（ｓ、９Ｈ、−Ｃ（ ＣＨ₃）₃）、１．５４（ｄｍｔ、Ｊ＝１４、１Ｈ、５−位の−ＣＨ₂−のエクア トリアルＨ）、２．３（ｄｍｔ、Ｊ＝１４、１Ｈ、６−位の−ＣＨ₂−のエクア トリアルＨ）、２．３４（ｔｄ、Ｊ＝１４および２．５、１Ｈ、５−位の−ＣＨ₂ −のアキシアルＨ）、３．０７（ｔｄ、Ｊ＝１４および２．５、６−位の−Ｃ Ｈ₂−のアキシアルＨ）、３．４９（ｓ、３Ｈ、−ＯＣＨ₃）、２．６−３．６（ ｍｔ、他の−ＣＨ₂−および−ＣＨ）、６．８５−７．７（ｍｔ、１４Ｈ、芳香 族のプロトン）。 （３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−２−（第三級−ブトキシカルボニ ル）ペルヒドロイソインドール−４−オンは、以下に示す方法で取得することが できる。 ３４．３ｃｍ³のトリエチルアミン、５８．６ｇの重炭酸ジ−第三級−ブチル 、次いで２．９８ｇの４−ジエチルアミノピリジンを室温で撹拌しながら、４０ ０ｃｍ³の脱水ジクロロメタン中の８０ｇの塩酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７− ジフェニルペルヒドロイソインドール−４−オンの懸濁液に添加する。この反応 混合物を室温において２４時間撹拌し、１００ｃｍ³のクエン酸水溶液で、次い で１００ｃｍ³の炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで１００ｃｍ³の飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして減圧下（２ ．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。こうして１０６．５ｇの（３ａＳ，７ａ Ｓ）−７，７−ジフェニル−２−（第三級−ブトキシカルボニル）ペルヒドロイ ソインドール−４−オンをオレンジ色泡状物の形態で取得する。プロトンＮＭＲ スペクトル（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．４（ｓ、９Ｈ 、−Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．１１（ｔｄ、Ｊ＝１５および７．５、１Ｈ、５−位の −ＣＨ₂−のアキシアルＨ）、２．３（ｄｔ、Ｊ＝１５および３．５、１Ｈ、５ −位の−ＣＨ₂−のエクアトリアルＨ）、２．７５−２．９（ｍｔ、４Ｈ、６− 位の−ＣＨ₂−および１−位の−ＣＨ₂−）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．５および ７、１Ｈ、３ａ−位の−ＣＨ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１および７、１Ｈ、３ −位の−ＣＨ₂−の１Ｈ）、３．９７（ｍｔ、１Ｈ、７ａ−位の−ＣＨ）、４． １（ｄ、Ｊ＝１１、１Ｈ、３−位の−ＣＨ₂−の他のＨ）、７．１−７．７（ｍ ｔ、１０Ｈ、芳香族のプロトン）。 塩酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール−４ −オンは、以下に示す方法で取得することができる。 ５０ｃｍ³の４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を撹拌しながらゆっくりと、２５０ ｃｍ³の酢酸エチル中の２０ｇの塩酸（３ａＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェ ニルペルヒドロイソインドール−４−オンの懸濁液に添加し、出発物質が消失す るまで撹拌を継続する。この有機溶液を１００ｃｍ³の蒸留水、次いで１００ｃ ｍ³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そ して濾過する。５０ｃｍ³の酢酸エチル中の９．３ｇのＤ−（−）−マンデル酸 の溶液を、このように取得した溶液に撹拌しながら添加する。形成される結晶を 濾過して除去し、５０ｃｍ³の酢酸エチル（２回）で洗浄し、そして乾燥させる 。この結晶を２２０ｃｍ³のアセトニトリルおよび６０ｃｍ³の蒸留水の溶液に溶 かし、そしてこの混合物を撹拌しながら１５分間還流させ、形成される結晶を濾 過し、そして再び１００ｃｍ³のアセトニトリルと３５ｃｍ³との蒸留水の混合物 から結晶化させる。こうして６．４ｇのＤ− マンデル酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール −４−オンを取得する。 ５０ｃｍ³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を、１００ｃｍ³の酢酸エチル中の溶 液中の６．４ｇのＤ−マンデル酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペル ヒドロイソインドール−４−オンに添加し、この反応混合物を出発物質が消失す るまで室温で撹拌し、この有機溶液を５０ｃｍ³の蒸留水で、次いで５０ｃｍ³の 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、そして 濾過し、これを、撹拌しながらエタノール中の２ｃｍ³の９Ｎ塩酸水溶液を添加 することにより酸性化させ、得られる結晶を濾過して除去し、酢酸エチルで、次 いでイソプロピルエーテルで洗浄し、そして乾燥させる。このようにして４．２ ４ｇの塩酸（３ａＳ，７ａＳ）−７，７−ジフェニルペルヒドロイソインドール −４−オンを２７０℃で分解を伴って溶解する白色結晶の形態で取得する。 （Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は、Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、５５２５（１９８８）により 記載される方法の類似法により、以下の手順に従って製造することができる。 １．５２ｇの水酸化リチウムを、＋５℃に冷却した６０ｃｍ³のテトラヒドロ フランおよび３０ｃｍ³の水中の４．１ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５− フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−オキ サゾリジン−２−オンの溶液に添加する。この反応混合物をこの温度で３時間撹 拌し、室温に戻した後に酢酸エチルを添加し、沈降による分離を実施し、水相を １Ｎの塩酸水溶液で酸性化 し、酢酸エチルで抽出し、この有機相を硫酸マグネシウムに通して脱水し、そし て減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する。得られる固体をヘキサンか ら再結晶させ、濾過し、そして乾燥させる。こうして０．４ｇの（Ｓ）−２−（ ２−メトキシフェニル）プロピオン酸を、１０２℃で溶解する白色結晶の形態で 取得する。［α］_D ²⁰＝＋８４．６°（ｃ＝１、ＣＨＣｌ₃）。 （４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メト キシフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オンは、以下に示す方法で 取得することができる。 １９．１ｇの１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン酸ナトリウム を、−５０℃に冷却した１５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１０ｇの（４Ｓ ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチ ル］オキサゾリジン−２−オンの溶液に添加し、この混合物を４５分間この温度 で撹拌し、そしてその後に７．７２ｃｍ³のヨウ化メチルを添加する。その後に この反応混合物を１５時間室温で撹拌し、その後に酢酸エチルで希釈し、５０ｃ ｍ³の水で、次いで５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ シウムに通して脱水し、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥するまで濃縮する 。得られる残渣をイソプロピルエーテルから結晶化し、濾過し、そして乾燥させ る。こうして４．２ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（ Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］オキサゾリジン−２−オン を白色固体の形態で取得する。 （４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシ−フェニル アセチル）オキサゾリジン−２−オンは、以下に示す方法で取 得することができる。 ９．３８ｇの２−メトキシフェニル酢酸を室温で、２００ｃｍ³の脱水テトラ ヒドロフラン中の１．８９ｇの水素化ナトリウム（石油ゼリー状になっている８ ０％の分散液）懸濁液に添加する。この懸濁液を−３０℃に冷却し、７．７７ｃ ｍ³の塩化ピバロイルを添加し、そしてその後に、−７８℃に冷却してある２０ ０ｃｍ³の脱水テトラヒドロフラン中の１０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル− ５−フェニルオキサゾリジン−２−オンの溶液にヘキサン中の３５．２７ｃｍ³ の１．６Ｍブチルリチウムの溶液を添加することにより取得される−７８℃に冷 却してある溶液を最後に添加する。この反応混合物を４５分間−３０℃で撹拌し 、そしてその後に室温に戻してから２００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液 を、次いで５００ｃｍ³の酢酸エチルを添加し、沈降による分離の後、この有機 相を１００ｃｍ³の水で２回、次いで１００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で ２回洗浄し、硫酸マグネシウムに通して脱水し、減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥 するまで濃縮する。この残渣をシリカゲル（粒子サイズ０．０４−０．０６ｍｍ 、直径４．８ｃｍ、高さ３６ｃｍ）のカラム上でのクロマトグラフィーにかけ、 シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容積比８５／１５、次いで８０／２０）の混 合物を用いて０．６バールの窒素圧下で溶出させ、そして５０ｃｍ³の各分画を 回収する。分画１４−３１を合わせ、そして減圧下（２．７ｋＰａ）で乾燥する まで濃縮する。こうして１３．６ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニ ル−３−（２−メトキシ−フェニルアセチル）オキサゾリジン−２−オンを黄色 油状物の形態で取得する。 本発明に従う組み合わせ物は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、 ならびにＮＫ１およびＮＫ２レセプターが関与する分野において特に有利である 。本発明はまた、少なくとも一つのＮＫ１レセプターの拮抗薬および少なくとも 一つのＮＫ２レセプターの拮抗薬からなる相乗的組み合わせ物を、純粋な状態、 あるいは一つもしくは複数の、適合性を示し、かつ薬剤学的に許容される補助剤 および／または賦形剤と組み合わせた形態、および／または場合によっては他の いずれかの生理学的に活性な薬剤学的に適合する生成物と組み合わせて含む薬剤 学的組成物にも関する。 本発明に従う組成物は、非経口的、経口的、経腸的、もしくは局所的に用いる ことができる。 非経口投与用の滅菌組成物は具体的には灌注液の形態で使用することができ、 これは乳剤、懸濁剤、あるいは水性もしくは非水性水剤であることが好ましい。 水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、具体的にはオリーブ油で ある植物油、オレイン酸エチルを例とする注射用有機エステル、あるいは他の適 切な有機溶媒を溶剤もしくは賦形剤として使用することができる。これらの組成 物はまた、補助剤を、具体的には湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、および安 定化剤を含むこともできる。滅菌は数々の方法で実施することができ、その例は 、無菌濾過、その組成物中への滅菌剤の取り込み、照射、もしくは加熱によるも のである。これらはまた、使用時に滅菌注射溶剤中に溶解することができる滅菌 固形組成物の形態で調製することもできる。 経腸投与用の組成物は座薬もしくは腸用カプセル剤であり、これらは活性成分 以外にも、ココアバター、半合成グリセリドもしくはポリ（エチレングルコール ）のような賦形剤を含む。 ゼラチンカプセル剤、錠剤、ピル、粉末剤、もしくは顆粒剤を経口投与用の固 形組成物として用いることができる。これらの組成物中には、本発明に従う活性 成分（場合によっては、他の薬剤学的適合性生成物と組合わさっている）を、ス クロース、ラクトース、もしくはデンプンのような一つもしくは複数の不活性補 助剤もしくは賦形剤と混合させる。これらの組成物はまた、ステアリン酸マグネ シウムのような潤滑剤を例とする、賦形剤以外の物質を含むこともできる。 水もしくは液体パラフィンのような不活性賦形剤を含む、水剤、懸濁剤、シロ ップ剤、エレキシル、および他の薬剤学的に許容される乳剤を、経口投与用の液 体組成物として用いることができる。これらの組成物はまた、湿潤用、甘味用、 もしくは矯味・矯臭用の生成物を例とする、賦形剤以外の物質を含むこともでき る。 局所投与用の組成物は、例えばクリーム剤、軟膏、もしくはローション剤を例 とするものであることができる。 ヒトの治療においては、本発明に従う組み合わせ物は、外傷、外科手術後、も しくは月経の疼痛、あるいは頭痛の治療、不安、精神病、パーキンソン病、精神 分裂病、もしくはアルツハイマー疾患の治療、筋肉弛緩性治療、消化管（潰瘍性 結腸炎、過敏性腸症候群、クローン（Ｃｒｏｈｎ’ｓ）病）、尿管（膀胱炎）、 ならびに気管（慢性気管支炎、喘息、鼻炎）の痙攣、疼痛、および炎症の発現、 あるいは婦人科の治療、ならびに偏頭痛の治療に特に有用である可能性がある。 新規の組み合わせ物はまた、リューマチ性関節炎および免疫系の妨害に起因する 疾患の治療、乾癬、ヘルペス、蕁麻疹、湿疹、光線皮膚炎のような皮膚科の炎症 症状、ならびに眼科および歯科の炎症性疾患の治療にも有用である。 本発明に従う組み合わせ物については、低血圧症のような心臓血管性疾患の治 療、あるいは成長調節不良に関わる疾患（小人症、慢性乳児性疾患の後発性発育 不全、骨粗鬆症、移植片の発育）の治療における適用法を見いだすことができる 。 用量は、所望の効果および治療期間に依存する。成人用の用量は、一般的には 数回に分けて服用する０．２５ｍｇと１５００ｍｇとの間の組み合わせ物日用量 となる。 一般的には、医師が、治療すべき被検体の年齢、体重、および他のすべての特 有な因子に依存し、かつその医師が最も適切であると考慮する用量を決定するで あろう。 以下に示す実施例は非制限的なものとして与えられるが、この実施例は本発明 に従う組成物をより詳細に説明する。実施例 活性成分を含み、そして以下に示す組成を有する錠剤を、通常の技術に従って 調製する。 − （３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェ ニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒド ロイソインドール−４−オール ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１２．５ｍｇ − Ｎ−メチルー［４−（４−フェニル−４−アセトアミドピペリジニル）−２ −（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］ベンズアミド ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１２．５ｍｇ − デンプン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８３ｍｇ − シリカ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｍｇ − 硫酸マグネシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｍｇ

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年１１月１５日 【補正内容】 国際公開第９３／００３３０号、国際公開第９３／０ ０３３１号、国際公開第９３／０１１５９号、国際公開第９３／０１１６９号、 国際公開第９３／０１１６５号、国際公開第９３／０１１７０号、国際公開第９ ３／０６０９９号、国際公開第９３／０９１１６号、国際公開第９３／１００７ ３号、国際公開第９３／１８０２３号、国際公開第９３／１９０６４号、国際公 開第９３／２１１５５号、国際公開第９３／２１１８１号、国際公開第９３／２ ３３８０号、欧州特許第４９９，３１３号、欧州特許第３９４，９８９号、欧州 特許第４４３、１３２号、欧州特許第４８２，５３９号、欧州特許第５１２，９ ０２号、欧州特許第５１７，５８９号、欧州特許第５２０，５５５号、欧州特許 第５２２，８０８号、欧州特許第５２８，４９５号、欧州特許第５３２，４５６ 号、欧州特許第５３３，２８０号、欧州特許第５３６，８１７号、欧州特許第５ ４５，４７８号、欧州特許第５５９．５３８号、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．の第ＸＩＩ 回国際シンポジウム、Ｂａｓｌｅ、１９９２年９月１３−１７日、もしくはＥｕ ｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｌｕｂの第３回会議（Ｃａｍｂｒ ｉｄｇｅ、１９９３年４月５−７日）、に記載されている。 ＮＫ２レセプターの拮抗薬（ニューロキニンＡの効果の拮抗薬）も知られてお り、そして具体的には以下に記載される特許出願、欧州特許第４２８，４３４号 、欧州特許第４７４，５６１号、欧州特許第５１２，９０１号、欧州特許第５１ ５，２４０号、フランス特許出願第２，６７８，２６７号、国際公開第９２／１ ９２５４号、もしくは国際公開第９３／１４０８４号、に記載されている。 Ｊ．Ｌ．Ｅｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ ．Ｔｈｅｒ．、２６２（２）、６４６（２９９２）は、ＮＫ₁レセプターの拮抗 薬ＣＰ９６３４５とＮＫ₂レセプターのペプチド拮抗薬（ＭＥＮ１０３７６）と の組み合わせ物を記載しているが、別々の生成物およびその後の配合生成物の研 究が全く行われておらず、そして相乗的作用も発見されはしなかった。 Ｃ．Ａ．Ｍａｇｇｉ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０３（２）、１５ ３５（１９９１）は、単独もしくは組み合わせたスパンチド（ｓｐａｎｔｉｄｅ ）およびＬ−６５９，８７７の研究を記載しているが、スパンチドはＮＫ₁およ びＮＫ₂レセプターの両方の拮抗薬であるため、この研究は、ＮＫ₁レセプターの 拮抗薬とＮＫ₂レセプターの拮抗薬との組み合わせ物の利点を発見することがで きていない。 特定の生成物がＮＫ１レセプターに対する拮抗活性およびＮＫ２レセプターに 対する拮抗活性を備えていることも明らかにされている。Ｍ．Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６２（１）、４０３（１９ ９２）。しかしながらこれまでのところ、これらの生成物の内では非常に高い活 性を示すものが一つも存在していない。 現在に至るまでＮＫ１およびＮＫ２レセプターの拮抗薬の効果は、特定の官能 基に似たように、そして相加的に作用するのであろうと考えられてきた。現在で は、ＮＫ２レセプターの拮抗薬と組合わせる際のＮＫ１レセプターの拮抗薬の効 果は有望なものであることが見いだされており、この効果により、サブスタンス Ｐおよび／またはニューロキニンＡが関与する治療分野への特に有利な経路が開 けてきた。 非制限的な例としてのＮＫ１レセプターの拮抗薬は、具体的には、ペ ルヒドロイソインドール類の誘導体、２−置換−３−アミノキヌクリジン類の誘 導体、アミノアザビシクロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミノピペリジ ン類の誘導体、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン類の誘導体 、Ｎ−アルキルキヌクリジン塩類の誘導体、プソイドペプチド類の誘導体、Ｎ， Ｎ−ジアシルピペラジニウム類の誘導体、 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月７日 【補正内容】 請求の範囲 １． ＮＫ１レセプターへの拮抗活性を備える少なくとも一つの生成物および ＮＫ２レセプターへの拮抗活性を備える少なくとも一つの非ペプチド性の生成物 からなることを特徴とする、相乗的組み合わせ物。 ２． 請求の範囲１に記載の相乗的組み合わせ物の調製のための、ＮＫ１レセ プターへの拮抗活性を備える生成物の利用。 ３． 請求の範囲１に記載の相乗的組み合わせ物の調製のための、ＮＫ２レセ プターへの拮抗活性を備える非ペプチド性の生成物の利用。 ４． 純粋な状態、あるいは適合性を示し、かつ薬剤学的に許容されるいずれ かの補助剤もしくは賦形剤の存在下での請求の範囲１に記載の組み合わせ物から なることを特徴とする、薬剤学的組成物。 ５． ペルヒドロイソインドール類の誘導体、２−置換−３−アミノキヌクリ ジン類の誘導体、アミノアザビシクロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミ ノピペリジン類の誘導体、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン 類の誘導体、Ｎ−アルキルキヌクリジニウム塩類の誘導体、プソイドペプチド類 の誘導体、ジアシルピペラジン類の誘導体、置換される芳香族誘導体、ジアルキ レンピペリジノ誘導体、もしくは置換されるピペリジン第四級塩から選択される 少なくとも一つのＮＫ１レセプター拮抗薬を含むことを特徴とする、請求の範囲 １に記載の組み合わせ物。 ６． アリールアルキルアミン一族、α−置換されるポリペプチド類、もしく はピペリジン誘導体類の生成物から選択される少なくとも一つのＮＫ２レセプタ ー拮抗薬を含むことを特徴とする、請求の範囲１に記載の組み合わせ物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ＮＫ１レセプターへの拮抗活性を備える少なくとも一つの生成物および ＮＫ２レセプターへの拮抗活性を備える少なくとも一つの生成物からなることを 特徴とする、相乗的組み合わせ物。 ２． 請求の範囲１に記載の相乗的組み合わせ物の調製のための、ＮＫ１レセ プターへの拮抗活性を備える生成物の利用。 ３． 請求の範囲１に記載の相乗的組み合わせ物の調製のための、ＮＫ２レセ プターへの拮抗活性を備える生成物の利用。 ４． 純粋な状態、あるいは適合性を示し、かつ薬剤学的に許容されるいずれ かの補助剤もしくは賦形剤の存在下での請求の範囲１に記載の組み合わせ物から なることを特徴とする、薬剤学的組成物。 ５． ペルヒドロイソインドール類の誘導体、２−置換−３−アミノキヌクリ ジン類の誘導体、アミノアザビシクロアルカン類の誘導体、２−置換−３−アミ ノピペリジン類の誘導体、１−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−アミン 類の誘導体、Ｎ−アルキルキヌクリジニウム塩類の誘導体、プソイドペプチド類 の誘導体、ジアシルピペラジン類の誘導体、置換される芳香族誘導体、ジアルキ レンピペリジノ誘導体、もしくは置換されるピペリジン第四級塩から選択される 少なくとも一つのＮＫ１レセプター拮抗薬を含むことを特徴とする、請求の範囲 １に記載の組み合わせ物。 ６． アリールアルキルアミン一族、α−置換されるポリペプチド類、もしく はピペリジン誘導体類の生成物から選択される少なくとも一つのＮＫ２レセプタ ー拮抗薬を含むことを特徴とする、請求の範囲１に記載の組み合わせ物。