JPH08505643A - 二環式中間体を使用したヌクレオシド類似体の立体選択的合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は，式（III）の新規な二環式中間体を使用した優れた純度のシスヌクレオシドの類似体の製造方法に関する。 ただし、ＸはＳ又はＯであり；ＹはＳ，ＣＨ₂、Ｏ又はＣＨ（Ｒ）であり；Ｒはアジド又はハロゲンであり；及びＺはＳ又はＯである。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式中間体を使用したヌクレオシド類似体の 立体選択的合成 発明の分野 本発明は、ヌクレオシド類似体及び誘導体の立体選択的製造方法に関する。特 に、本発明は、シス異性体の立体配置が優先するヌクレオシド類似体及び誘導体 の製造方法に関するものである。発明の背景 ヌクレオシド類似体及び誘導体は治療薬として重要な部類となっている。例え ば、多くのヌクレオシド類似体が、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎 ウイルス（ＨＢＶ）及びＴリンパ球ウイルス（human T-lymphotropic virus） （ＨＴＬＶ）などのレトロウイルスに対する抗ウイルス活性を示している（ＰＣ Ｔ公開ＷＯ８９／０４６６２及び欧州特許公開０３４９２４２Ａ２）。抗ウイル ス活性を有することが示されているヌクレオシド類似体には、３’−アジド−３ ’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシ−シチジン（ｄｄＣ ）及び２’−デオキシ−３’−チアシチジン［（−）２−ヒトロキシメチル−５ −（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）］（欧州特許 公開０３８２５２６Ａ２）がある。 ほとんどのヌクレオシド類似体及び誘導体は、少なくとも２つのキラルセンタ ー（式（Ａ）に＊で示す）を含み、各異 性体は２対の光学異性体（鏡像異性体）として存在し得る（即ちシス立体配置が ２及びトランス立体配置が２である。）。しかし、通常はシス異性体が有用な生 物学的活性を示す。 公知のヌクレオシド類似体及び誘導体の製造方法の多くは、プリン又はピリミ ジン塩基に糖を加える従来のグリコシル化の手順に依存している。これらの手順 は必然的に冗長な分離を要するシス及びトランス異性体のジアステレオマー混合 物を生じ、その結果、生物学的に活性な所望のシス−ヌクレオシド類似体の収率 が低くなる。シス−ヌクレオシドのみを生ずるようにデザインされた改良された グリコシル化の方法では、糖に好ましくは２’−位置でアリール又はアシル置換 基を付加する必要がある。２’−置換基は、一つの立体配置のみがシス−ヌクレ オシドを合成を制御するのに有用であるため（２’−置換基が４’−置換基に対 してトランス−である場合）、正しい立体配置にこの置換基を導入するには多く の工程が必要となる。この２’−置換基はグリコシル化の後に、除去されねばな らず、さらに追加の工程が必要となる。［L．Wilson and D．Liotta，”A ge neral method forcontrolling stereochemistry in the synthesis of 2’-deoxyribose nucleo-side”，Tetrahedron Lett. ，31，pp．1815-1818（1990）.］ 従って、生物学的活性を有するシス−ヌクレオシド類似体の一般的かつ経済的 に魅力的な立体選択的合成は重要な課題である。 本発明の方法は、廉価で入手しやすい出発原料を使用し、冗長な保護及び脱保 護工程を避けることにより、シス−ヌクレオシド類似体および誘導体をより少な い工程で製造することを可能にする利点を持つ。さらに、本発明の方法は、所望 のシス−ヌクレオシド類似体及び誘導体を高収率で与える。発明の概要 本発明は、優先して式（Ｉ）のシス−ヌクレオシド類似体及び誘導体、並びに 薬学的に許容しうるそれらの塩又はエステルを製造する改良された方法を提供し ようとするものである。 ここで； Ｘは、Ｓ又はＯであり： Ｙは、Ｓ、ＣＨ₂、Ｏ又はＣＨ（Ｒ）であり、Ｒはアジド又はハロゲン であり；及び Ｒ₂は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体であ る。 本発明の方法は、以下の工程から成る。 工程１）：式（IV）の化合物を、穏和な脱水剤と反応させる。 工程２） 予めシリル化された（又はｉｎ ｓｉｔｕでシリル化された）所望のプリン又 はピリミジン塩基（Ｒ₂）或いはその類似体又は誘導体を、式（III）の新規な二 環式中間体とカップリングさせ、 ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りであり、ＺはＳ又はＯであり 、カップリングは適切な溶媒中の適切なルイス酸を使用することによって達成さ れる； 式の（II）２−カルボン酸又はチオカルボン酸ヌクレオシド中間体を得る。 工程３） 適切な溶媒（ｂ）に溶かした適切な還元剤を使用し、式（III）の中間体を、 式（Ｉ）の化合物に還元する。発明の詳細な説明 スキーム１は、任意のヌクレオシド類似体、一般には、特に１，３−オキサチ オラン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、３’−アジド−３’−デ オキシ若しくは２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類似体に適応される好まし い方法を図示したものである。 スキーム１ ここで、 Ｘは、Ｓ又はＯであり： Ｙは、Ｓ，ＣＨ₂、Ｏ又はＣＨ（Ｒ）であり、Ｒはアジド又はハロゲン であり； Ｚは、Ｏ又はＳであり；及び Ｒ₂は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似 体又は誘導体である。 本発明の新規な方法は、ＸがＯ、ＹがＳ、及びＺがＯである式（II）の化合物 を使用して遂行されるのが好ましい。 スキーム１に図示された各工程を以下に簡単に説明する： 工程１：式（IV）の糖誘導体の２−カルボン酸又はチオカルボン酸は、当分野 で公知のどの方法によっても調製できる（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／２０６ ６９。これは参考文献として本明細書の一部を成す。）。二環式中間体（III） は、適切な穏和な還元剤の存在下で、式（IV）の糖誘導体を反応させることによ って得られる。適切な穏和な還元剤としては、トリメチルオルトホルメートが好 ましい。 工程２：予めシリル化された（又はin ｓituでシリル化された）プリン又は ピリミジン塩基或いはその類似体又は誘導体を、ヨードトリメチルシラン（ＴＭ ＳＩ）又はトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ） などのルイス酸の存在下で式（III）の新規な二環式中間体にカップリングさせ 、主にシス−立体配置である式（II）のヌクレオシド類似体の２−カルボン酸又 はチオカルボン酸を得る。 好ましい実施例では、Ｒ₂はビリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体で あることが好ましい。 より好ましい実施例では、ピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体であ るＲ２は、フルオロシトシン；シトシン：及びウラシルより成る群から選択され る。 プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体 をカップリングするために使用される好ましいルイス酸には、ヨードトリメチル シラン（ＴＭＳＩ）；ｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ ート、（ＴＢＭＳＯＴｆ）；及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ ート（ＴＭＳＯＴｆ）が含まれる。 ピリミジン塩基を二環式中間体（II）にカップリングするための好ましいルイ ス酸は、ｔ−ブチル−ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＭ ＳＯＴｆ）；及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯ Ｔｆ）である。 プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体のカップリングに使 用される適切な溶媒は、少なくともハロゲン化有機溶媒を一つ含むことが好まし い。より好ましくは、溶媒はジクロロメタンが好ましい。 好ましい実施例においては、塩基Ｒ₂は、ヘキサメチルジシラザン；及びトリ メチルシリルトリフルオロメタスルホネートより成る群から選択された適切なシ リル化剤を使用して予めシリル化されるか、或いはトリメチルシリルトリフルオ ロメタスルホネート；及びｔ−ブチルージメチルシリルトリフルオロメタンスル ホネート（ＴＢＭＳＯＴｆ）より成る群から選択されたシリル化剤を使用してin Situでシリル化される。 工程３：式（II）のヌクレオシド類似体のシス−２−カルボン酸又はチオカル ボン酸を、適切な溶媒の中において、適切な還元剤で還元し、式（Ｉ）の最終化 合物を得る。必要 に応じて、この最後の還元ステップの収率は、最初に当分野で公知のいずれかの 方法で、式（II）の化合物をエチルエステルのようなエステルに変換した後、上 記の適切な反応剤で還元することによって、改善されうる。 好ましい還元剤には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチ ウム：水素化リチウムアルミニウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィドと 硼酸トリメチルの混合物が含まれる。 好ましい溶媒は、メタノール；エタノール；イソプロパノール；テトラヒトロ フラン；エーテル；及びジクロロメタンより成る群より独立に選択された少なく とも一種の溶媒を含有する。 スキーム１ａは、スキーム１の方法をシス−２−ヒトロキシメチル−５−（５ ’−フルオロシトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランのラセミ化合物 の合成に適用した例である。この方法では特定の反応剤及び出発原料を使用する ことが例示されているが、類似の化合物を製造するのに、適切な類似の反応剤及 び出発原料を使用しうることは当業者にとって容易に類推されるであろう。 スキーム １a スキーム１ａに図示された各工程を以下に簡単に説明する。 工程１ａ：式（IVa）のトランス−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン −２−カルボン酸は、当分野で公知のいかなる方法でも得られる。トランス−５ −ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（IVa）を、還流条件 下でトリメチルオルトホルメートと反応させ、新規な二環式中間体（IIIa）、２ ，７−ジオキサ−３−オキソ−５−チ アービシクロ［２．２．１］ヘプタンを得る。 工程２：新規な二環式中間体である式（IIIa）の２，７−ジオキサ−３−オキ ソ−５−チア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、２，６−ルチジンを含有す るジクロロメタンような適切な溶媒中において、予めヘキサメチルジシラザンの ようなルイス酸でシリル化されるか、或いはＴＭＳＯＴｆなどのルイス酸でin ｓituでシリル化された５−フルオロシトシンと反応させる。次に、ルイス酸、 好ましくはＴＭＳＩ又はＴＭＳＯＴｆを加え、式（IIa）のヌクレオシド類似体 であるシス−５−（５’−フルオロシトシン−１’−イル）−１，３−オキサ− チオラン−２−カルボン酸を、高度にジアステレオ選択的な方法で、高いシス： トランス比を有するように得る。 工程３ａ：次に、式（IIa）のシス−ヌクレオシド類似体、即ちシス−５−（ ５’−フルオロシトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボ ン酸を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶媒中で、Ｃ ｓＦとヨードエタンの混合物のような適切な転化剤で処理し、式（IIb）のエス テル、即ちシス−エチル−５−（５’−フルオロ−シトシン−１’−イル）−１ ，３−オキサチオラン−２−カルボキシレートを得る。 転化剤としては、ＣｓＦとヨードエタンの混合物が好ましい。 溶媒としてほ、ジメチルホルムアミドが好ましい。 工程３ｂ：次に、式（IIIｂ）のシス−ヌクレオシド類似 体のエチルエステル、即ちシス−エチル−５−（５’−フルオロ−シトシン−１ ’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルポキシレートを、エタノールの ような適切な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムのような適切な還元剤で還元し 、式（Ia）の最終化合物、シス−２−ヒドロキシ−メチル−５−（５’−フルオ ロシトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオランを得る。 本発明の方法で合成される式（Ｉ）のヌクレオシド類似体は、１，３−オキサ チオラン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン又は２’，３’−ジデキ シ類似体であって、下記の方法のいずれか、或いはこれらの方法の組合せにより 修飾された類似体を含むことが好ましい。これらの方法には、置換基（例えば、 ５−フルオロシトシン）の付加、又はイソステリック基（例えば、７−デアザア デニン）によって一つの基を置換するというような塩基の修飾；ハロゲン、アジ ド又は水素を含む任意の置換基（例えば、２’，３’−ジデオキシ−ヌクレオシ ド）によるＣ−２’及びＣ−３’ヒトロキシル基の置換のような糖の修飾；例え ば、Ｎ−１位での糖部分の結合部位がＮ−３又はＣ−６部位へ結合されるような 変更、及び例えば、通常Ｎ−９位で結合されたプリンがＮ−７へ結合されるよう な変更；糖と塩基との結合の立体配置（例えば、シス又はトランス配置）の変更 がある。 プリン又はピリミジン塩基とは天然に存在する各ヌクレオシドに見い出される 塩基を意味する。塩基類似体は、天然に存在する塩基に類似する塩基であって、 その構造（原子の種 類及びその配置）が天然に存在する塩基と同様であるが、天然に存在する塩基の 機能的特性の幾つかを付加若しくは欠いていてもよいものである。このような類 似体としては、ＣＨ部分を窒素原子で置換して得られる類似体（例えば、５−ア ザシトシンのような５−アザピリミジン）又は窒素原子をＣＨ部分で置換して誘 導される類似体（例えば、７−デアザアデニン又は７−デアザグアニンのような ７−デアザプリン）、或いはその両者（例えば、７−デアザ、８−アザプリン） がある。このような塩基又は類似体の誘導体とは、環置換基が、例えばハロゲン 、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_1-6アルキル基のような当分野で公知の従来の 置換基を組み入れ、これらによって除去され或いは修飾された塩基を意味する。 このようなプリン又はピリミジン塩基、類似体及び誘導体は、M．J．Robins，” Chemisty of naturally pyrimidinenucleoslde and analogus”Nuclsoside s Analogues，（R．T．Walteret al.，Eds．）Plenum Press，PP 165-192（ 1972）及びNasr et al.，Antiv1ral Res.，14 pp 125-148（1990）に見ら れるように、当業者に広く知られている。 式（III）の中間体と、予めシリル化された（又はinsituでシリル化された） プリン又はピリミジン塩基或いはその類似体とのカップリングを促進するために 使用されるルイス酸は、一般式（Ｖ）を有する。 但し、 Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、水素；ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ．Ｂｒ，Ｉ）、Ｃ_1-20 アルコキシ基（例えば、メトキシ）又はＣ_6-20アリールオキシ基（例えば、フェ ノキシ）により任意に置換される水素、Ｃ_1-20アルキル基（例えば、メチル、エ チル、ｔ−ブチル）；ハロゲン、Ｃ_1-20アルキル基又はＣ_1-20アルコキシ基（例 えば、ｐ−メトキシベンジル）により任意に置換されるＣ_7-20アラルキル基（例 えば、ベンジル）；ハロゲン、Ｃ_1-20アルキル基又はＣ_1-20アルコキシ基により 任意に置換されるＣ_6-20アリール基（例えば、フェニル）；トリアルキルシリル ；及び、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）より成る群から独立に選択され；且つ Ｒ₆はハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；ハロゲンにより任意に置換されるＣ_{1-2 0} スルホン酸エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）；ハロゲン により任意に置換されるＣ_1-20アルキルエステル（例えば、トリフルオロアセテ ート）；多価ハロゲン化物（polｙvalent halides）（例えば、トリヨージド） ；一般式（Ｒ₃）（Ｒ₄）（Ｒ₅）Ｓｉ（Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記の定義通りである 。）の３置換シリル基；飽和又は不飽和セレニニルＣ_6-20アリール基；置換又 は無置換Ｃ_6-20アリルスルフェニル基；置換又は非置換Ｃ_1-20アルコキシアルキ ル基；及びトリアルキルシロキシより成る群から独立に選択される。 Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅基は、独立にメチル又は沃素であることが好ましい。最も好 ましくは、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅基はメチルである。Ｒ₆基は、沃素、塩素、臭素又は スルホン酸エステルであることが好ましい。最も好ましいＲ₆基は沃素又はトリ ルオロメタンスルホネートである。 ルイス酸は、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）；ｔ−ブチル−ジメチルシ リルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＭＳＯＴｆ）；及び、トリメチルシ リルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）より成る群から選択する ことが最も好ましい。 薬学的に許容しうる塩或いはエステルとは、式（Ｉ）の化合物の、任意の薬学 的に許容しうる塩、エステル又はこのようなエステルの塩を意味する。さらに、 かかる薬学的に許容しうる塩、エステル又はこのようなエステルの塩は、受容者 に投与されて、式（Ｉ）の化合物、或いは抗ウイルス活性を有する代謝物質又は その残基を（直接又は間接に）与えることができる他のいかなる化合物をも含む 。 塩基部分Ｒ₂の両方の官能基及び糖の環のＣ−２ヒドロキシメチルで、式（Ｉ ）の化合物を修飾して、薬学的に許容しうるその誘導体を提供することは、当業 者には類推されることである。かかる官能基の修飾はすべて本発明の方法の範囲 に含まれる。しかし、糖の環の２−ヒドロキシメチル基の修 飾によって得られる許容され得る誘導体（例えば、エステル）に特に興昧がある 。 本発明の方法によって製造される式（Ｉ）の好ましいエステルは、ＯＨがカル ボキシル官能基Ｒ₁（ＣＯ）Ｏ−で置換された化合物であって、該Ｒ₁が、水素； 直鎖又は分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチ ル、ｎ−ブチル）；アルコキシアルキル基（例えば、フェノキシメチル）；アリ ール基（例えば、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルコキシによって任意に 置換されたフェニル）；置換ジヒドロピリジニル基（例えば、Ｎ−メチルジヒド ロピリジニル）から選択される化合物を合む。Ｒ₁（ＣＯ）Ｏ−は、アルキル− 又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホン酸エ ステル；硫酸エステル；アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロ イシニル）；及びモノ−、ジ−又はトリ−燐酸エステルによって置換されてもよ い。さらに、例えば、ｑが０乃至１０の整数である式ＨＯＯＣ（ＣＨ₂）qＣ００ Ｈのジカルボン酸（例えば琥珀酸）のように、一つ以上のカルボキシル基を含む 燐酸又はカルボン酸のような多官能性の酸から誘導されるエステルも、かかるエ ステルの範囲に含まれる。 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有 機酸、並びに塩基から誘導されるものを含む。適切な酸の例には、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、燐酸、グリコール酸、乳 酸、サリチル酸、琥珀酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、 酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン− ２−スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が合まれる。蓚酸のような他の酸は、 それ自体は薬学的に許容し得なくても、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる その酸付加塩を得る場合の中間体として有用な塩の製造に有用でありうる。 適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アル カリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ（Ｒ’）₄（但し 、Ｒ’はＣ_1-4アルキルである。）塩を含む。 以下の実施例は本発明の実施態様を示すが、それ自体は、本発明の方法の包括 的範囲を限定すると解釈されるぺきではない。 実施例 実施例１ ２，７−ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン トランス−５−ヒドロキシ−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（２０ ０mg，１．３３mmol）及びトリメチルオルトホルメート（１５ml）の溶液を、黒 鉛浴の中で２時 間、１２０℃で加熱した。溶媒を除去した後、粗反応混合物を、酢酸エチル：ヘ キサン（１：４）で溶離したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所 望の生成物６４mg（３５％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ３．３３（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．５ ３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）：¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ３８．０，７５．４，１０１．９，１６７．１． 実施例２ シス−５−（５’フルオロシトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン −２−カルボン酸 ＴＭＳＯＴｆ（０．１６４ｍＬ．０．８４４mmol）及び２，６−ルチジン（０ ．０９８mL、０．８４４mmol）を、アルゴン雰囲気下、室温でジクロロメタン（ １mL）中の５−フルオロシトシン（５４．４mg、０．４２２mmol）に加えた。 混合物は直ちに清澄になった。２，７−ジオキサ−３−オキソ−５−チア−ビシ クロ［２．２．１］ヘプタン（実施例１）（５６mg，０．４２２mmol）のジクロ ロメタン（１mL）溶液を加え、次いでＴＭＳＩ（０．０６mL，０．４２２mmol） を加えた。この黄色の溶液を室温で１６時間撹伴た。さらに２，６−ルチジン（ ０．０５mL，０．４２２mmol）を加え、次いでメタノール（０．０３４mL，０． ８４４mmol）を加えた。５分間撹伴した後、混合物を濃縮し、残査をエーテル／ ジクロロメタンで粉末化（tritｕrａte）してシス及びトランスのカップリング 生成物を１０：１の割合（９９．７mg、収率９０．６％）で得た。この混合物を さらに室温でメタノールで粉末化し、ほとんど純砕なシス生成物（７８mg、収率 ７２．７％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．２０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝２．９，９．３），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．３）；５．６ １（１Ｈ，ｓ）：６．２５（ｍ）；７．６９（１Ｈ，ｂｓ）；７．９０（１Ｈ， ｂs）：８．２８（１Ｈ，ｄ，７．２１）．¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３ ６．０７，７８．３８，８９．４６，１２５．７６（ｄ，Ｊ＝３２．８），１３ ６．２９（ｄ，Ｊ＝２８４．９），１５３．２８，１５７．９３（ｄ，Ｊ＝１８ ．０），１７１．２９． 実施例３ シス−エチル−５−（５’−フルオロシトシン−１’−イル）−１，３−オキ サチオラン−２−カルボキシレート ＤＭＦ（０．５mL）中の、シス−５−（５’−フルオロ シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（実施例２ ）（１０mg，０．０３８３mmol）をＣｓＦ（８．７mg，０．０５７mmol）及びヨ ードエタン（５μＬ，０．５７mmol）で処理した。この溶液を室温で一晩撹拌し 、ＤＭＦを除去した。残渣を酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１，８mL）で処 理、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をエーテルで数回洗浄し、白色固体として生 成物（８mg、収率７２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ１．１３（３Ｈ ，ｔ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，５．４３（１Ｈ，ｓ ），６．１６（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ）． 実施例４ シス−２−ヒトロキシメチル−５−（５’−フルオロシトシン−１’−イル） −１，３−オキサチオラン（ＢＣＨ−３３０） エタノール（０．５mL）中の、シス−エチル−５−（５’−フルオロシトシン −１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボキシレート（実施例３） （５．５mg，０．０１９mmol）を、０℃で水素化ホウ素ナトリウムによって 処理した。出発原料は完全に溶解しなかった。室温で２時間撹伴した後、メタノ ール（０．２mL）を加え、さらに１．５時間撹伴し続けた。溶媒を除去し、メタ ノール／酢酸エチルを溶離液として、混合物をシリカゲルのクロマトグラフイー にかけ、白色固体として純粋な生成物（４．２mg、収率８９％）を得た。¹ＨＮ ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ２．９７（1Ｈ，ｄｄ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３． ６６（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ），５．０７（１Ｈ，ｔ），６．０ ３（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ）． 実施例５ シス−５−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボン 酸 ＴＢＤＭＳＯＴｆ（０．３２mL，１．４mmol）を、無水ジクロロメタン（１mL ）中のシトシン（７０．３mg．０．６３mmol）及び２，６−ルチジン（０．１６ ２mL，１．４mmol）の懸濁液に加えた。この混合液を室温で１０分間撹拌した。 この間に、懸濁液は清澄になった。２，７−ジオキサ−３−オキソ−５−チア− ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（実施例１）（７４mg，０．５６mmol）のジク ロロメタ ン溶液（１mL）を、シトシン溶液に加え、次にＴＭＳＩ（０．０８６mＬ、０． ６１mmol）を加えた。得られた黄色の清澄液を室温で１８時間撹伴し、メタノー ルでクエンチした。溶媒のほとんど減圧下に除去した。粘着性物質を酢酸エチル 及びジクロロメタンで粉末化して白色の固形物を得た。これを酢酸エチル及びジ クロロメタンで充分に洗浄して生成物１１４mg（収率８３．２％）を得た（シス ／トランス率；２７：１）。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．１２（dd，１ Ｈ，Ｊ＝６及び１２Ｈｚ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５及び１２Ｈｚ），５ ．５８（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２７−６． ３１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｂｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．５Ｈｚ）．¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３６．１，７８．３， ８９．２，９４．５，１４１．６，１５４．６，１６５．７，１７１．１． 実施例６ シス−エチル−５−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２ −カルボキシレート ヨードエタン（０．０２mL，０．２５mmol）を、シス− ５−（シトシン−１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸（実 施例５）（３８mg，０．１６mmol）及び無水ＣｓＦ（３６mg，０．２４mmol）の ＤＭＦ（１mL）懸濁液に室温で加えた。得られた清澄液を１８時間撹伴した。減 圧下にＤＭＦを除去し、白色固体を得た。このものをカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル／ヘキサン／メタノール／２：２：１）にかけ、白色顆粒状の生成 物３１mg（収率７２％）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ１．３（ｔ， ３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ−６．７及び１２Ｈｚ）， ３．５２（dｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１及び１２Ｈｚ），４．２１（ｑ，２Ｈ，７． １Ｈｚ），５．７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６． ３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１及び１２Ｈｚ），７．２８−７．３２（ｂｄ，１ Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）． 実施例７ シス−２−ヒドロキシｒメチル−５−（シトシン−１’−イル）−１，３−オ キサチオラン（ＢＣＨ−１８９） 水素化ホウ素ナトリウム（６mg，０．１６mmol）を、シ ス−エチル−５−（シトシン−１’−イル）−１，３オキサチオラン−２−カル ポキシレート（実施例６）（１５mg，０．０５５mmol）のメタノール（１mL）及 びジクロロメタン（１mL）の混合懸濁液に室温で加えた。得られた溶液を２時間 撹拌し、溶媒を減圧下に除去し、白色の固体を得た。このものを短路のシリカカ ラム（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール）に通し、１２．５mg（収率１００％ ）の生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ２．９９（ｄｄ，１Ｈ）， ３．４０（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｔ，１Ｈ），５． ７０（ｄ，１Ｈ），６．１８（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．８０（ ｄ，１Ｈ），¹³ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３６．２２，６２．７９，８５ ．７５，８６．４７，９３．８６，１４０．９１，１５４．６３，１６５．５９ ． 実施例８ シス−５−（ウラシル−１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボ ン酸 ＴＭＳＩ（６５μＬ，０．４５４mmol）を、２，７−ジオキサ−３−オキソ− ５−チア−ビシクロ［２．２．１］ヘ プタン（実施例１）（６０mg，０．４５４mmol）及びビス−トリメチルシリルウ ラシル（１４０mg，０．５４５mmol）の無水ジクロロメタン溶液に、アルゴン雰 囲気下において室温で加えた。得られた溶液を２０時間撹拌した。飽和のチオ硫 酸ナトリウム−重炭酸ナトリウム１：１混合物で反応をクエンチし、次いでジク ロロメタンで稀釈した。この混合液を１０分間撹拌し、白色の懸濁液を得た。濾 過によって白色の固体を集め、減圧下で乾燥して２１mgの白色粉末を得た。¹Ｈ ＮＭＲ分析で、所望の生成物対ウラシルの比率が６：１の混合物であると同定さ れた。濾液の水層部分を１ＭＨＣｌでｐＨ４に酸性化した後、塩化ナトリウムで 飽和した。この溶液をテトラヒドロフランで抽出した。抽出物を合わせ、無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を低圧下で蒸発させ、白色の固体を７３mg得た 。¹ＨＮＭＲの分析で、所望の生成物対ウラシルの比率が５：２の混合物である と同定された。¹ＨＮＭＲを基にして、全収率は６４％であり、エナンチオマー の純度は≧９５％のシス−異性体であると評価された。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆ ）：δ２．２６（dd，１Ｈ，Ｊ＝４．９，１２．３Ｈｚ），３．４９（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝５．２，１２．４Ｈｚ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２，２，８．０Ｈｚ：［このシグナルはＤ₂Ｏで処理するとダブレット Ｊ＝８．２Ｈｚ）になった］６．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０ ７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１１．４１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ₂Ｏと交換され る）。 実施例９ シス−２−ヒドロキシメチル−５−（ウラシル−１−イル）−１，３オキサチ オラン ボラン−メチルスルフィドを、テトラヒトロフラン中のシス−５−（ウラシル −１’−イル）−１，３−オキサチオラン−２−カルボン酸及びホウ酸トリメチ ルに加えた。還元は室温で行われた。最終生成物は、J．L．Kraus and G．Att ardo，Synthesis，1991，1046に従って単離された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エバンス、コリーン・エー カナダ国、エイチ３エー・２ビー１ ケベ ック、モントリオール、アパートメント 102、ユニバーシティー・ストリート 3555 (72)発明者 ジン、ハオルン カナダ国、エイチ８ワイ・３エイチ３ ケ ベック、ピエーレフォンズ、アパートメン ト 308、グーイン・ブールバード 9880 (72)発明者 シディクイ、アーシャド・エム カナダ国、エイチ４アール・２シー４ ケ ベック、サン ― ローラン、アパートメ ント 117、ティメンス・ブールバード 2700 (72)発明者 テセ、アラン・エイチ・エル カナダ国、エイチ４エヌ・１ブイ７ ケベ ック、サン ― ローラン、アパートメン ト 303、ケネビル・ストリート 1420

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）のシス−ヌクレオシド類似体及び誘導体、並びに薬学的に許容 しうるその塩又はエステルを優先して製造する方法であって、 ここで、 Ｘは、Ｓ又はＯであり： ＹはＳ、ＣＨ₂、Ｏ又はＣＨ（Ｒ）であり；Ｒはアジド又はハロゲンで あり： 及び Ｒ₂は、プリン又はピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体であ る。 前記の方法が、工程２）として、予めシリル化またはiｎｓituでシリル化された 所望のプリン又はビリミジン塩基（Ｒ₂）、或いはその類似体又は誘導体を、式 （III）の新規な二環式中間体とカップリングさせ、 ここで、Ｘ及びＹは上記で定義した通りであり、ＺはＳ又はＯである。 前記カップリングが、適切な溶媒（ａ）中において適切なルイス酸を使用して遂 行され；式（II）の２−カルボン酸酸又はチオカルボン酸ヌクレオシト中間体を 得る工程を包含する方法。 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＲ₂は上記で定義した通りである。 ２． Ｒ₂が、ピリミジン塩基、或いはその類似体又は誘導体である請求の範 囲第１項に記載の方法。 ３． Ｒ₂が、フルオロシトシン；シトシン；及びウラシルより成る群から選 択される請求の範囲第１項に記載の方法。 ４． ＸがＯであり； ＹがＳであり；及び ＺがＯである、 請求の範囲第１項に記載の方法。 ５． ＸがＯであり； ＹがＳであり：及び ＺがＯである、 請求の範囲第２項に記載の方法。 ６． ＸがＯであり： ＹがＳであり；及び ＺがＯである、 請求の範囲第３項に記載の方法。 ７． 適切な溶媒（ａ）が少なくとも一種のハロゲン化有機溶媒より成る請求 の範囲第１項に記載の方法。 ８． 適切な溶媒（ａ）がジクロロメタンである請求の範囲第７項に記載の方 法。 ９． ルイス酸が式（v）によって定義される請求の範囲１乃至８のいずれか に記載の方法： 但し： Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は、水素；ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、Ｃ_1-20 アルコキシ基（例えば、メトキシ）又はＣ_6-20アリールオキシ基（例えば、フェ ノキシ）により任意に置換される、Ｃ_1-20アルキル基（例えば、メチル、エチル 、ｔ−ブチル）；ハロゲン、Ｃ_1-20アルキル基又はＣ_1-20アルコキシ基（例えば ｐ−メトキシベンジル）により任意に置換されるＣ_7-20アラルキル基（例えばベ ンジル）；ハロゲン、Ｃ _1-20アルキル基又はＣ_1-20アルコキシ基により任意に置換されるＣ_6-20 アリール基（例えば、フェニル）；トリアルキルシリル；及びハロゲン（Ｆ，Ｃ ｌ，Ｂｒ，Ｉ）より成る群から独立に選択され；且つ Ｒ₆は、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）；ハロゲンにより任意に置換 されるＣ_1-20スルホン酸エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート） ；ハロゲンにより任意に置換されるＣ_1-20アルキルエステル（例えば、トリフル オロアセテート）；多価ハロゲン化物（例えば、トリヨージド）；一般式（Ｒ₃ ）（Ｒ₄）（Ｒ₅）Ｓｉ（Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記の定義通りである。）の３置換 シリル基；飽和又は不飽和セレニニルＣ_6-20アリール基；置換又は無置換Ｃ_6-20 アリールスルフェニル基；置換又は無置換Ｃ_1-20アルコキシアルキル基；及び、 トリアルキルシロキシより成る群から選択される。 １０． ルイス酸が、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）；ｔ−ブチル−ジ メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＭＳＯＴｆ）；及び、トリ メチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）より成る群から 選択される請求の範囲第９項に記載の方法。 １１． 塩基Ｒ₂が、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン及び トリメチルシリルトリフルオロメタスルホネートより成る群から選択される適切 なシリル化剤を使用してシリル化されるか、或いはトリメチルシリルトリフルオ ロメタスルホネート：及びｔ−ブチルージメチルシリルトリフルオロメタンスル ホネート（ＴＢＭＳＯＴｆ）より成る群から選択されるシリル化剤を使用してin situでシリル化される請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載の方法。 １２． 式（II）の化合物を適切な溶媒（ｂ）中で還元剤と反応させ、式（Ｉ ）の化合物を得る工程３）を更に具備する請求の範囲第１項乃至第８項のいずれ かに記載の方法。 １３． 適切な溶媒（ｂ）が．メタノール；エタノール；イソブロパノール； ジクロロメタン；テトラヒドロフラン；及びエーテルより成る群から独立に選択 される少なくとも一種の溶媒を含有する請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４． 還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム；水素化トリエチルホウ素リチウ ム；水素化リチウムアルミニウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィド及び 硼酸トリメチルの混合物より成る群から選択される請求の範囲第１２項に記載の 方法。 １５． 前記式（II）の化合物が、適切な溶媒（ｃ）中で適切な転化剤を使用 して予めアルキルエステルに転化され、式（IIb）の化合物を得、 ここで、Ｘ，Ｙ，Ｚ及びＲ₂は請求の範囲第１項乃至第８項のいずれ かで定義される通りであり、Ｒ₁はＣ_1-6アルキルである。 次に、前記の式（IIb）の化合物を適切な溶媒（ｂ）中で還元剤と反応させ、式 （Ｉ）の化合物を得る請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載の方法。 １６． 適切な溶媒（ｃ）が、ジメチルホルムアミドである請求の範囲第１５ 項に記載の方法。 １７． 転化剤が、ＣｓＦ及びヨードエタンの混合物である請求の範囲第１５ 項に記載の方法。 １８． 適切な溶媒（ｂ）が、メタノール；エタノール；イソプロパノール； ジクロロメタン；テトラヒドロフラン；及びエーテルより成る群から独立に選択 される少なくとも一種の溶媒を含有する請求の範囲第１５項に記載の方法。 １９． 還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム；水素化トリエチルホウ素リチウ ム；水素化リチウムアルミニウム；ボラン；及びボラン−メチルスルフィドと硼 酸トリメチルの混合物より成る群から選択される請求の範囲第１５項に記載の方 法。 ２０． 式（III）の新規な中間体が、式（IV）の化合物を穏和な脱水剤に反 応させる工程１）により得られる請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載 の方法。 ２１． 適切な穏和な脱水剤がトリメチルオルトホルメートである請求の範囲 第１８項に記載の方法。