JPH08507290A - ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体 - Google Patents

２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は抗菌剤として有用な次の一般式（Ｉ）の新規の２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体および、その薬剤学的に許容される塩に関するものである。 上記式中で、Ｒ1は水素または（低級）アルキル、Ｒ2は水素または陰イオン、Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイル、 ＸはＯまたはＮＨを示し、Ｒ4とＲ9は請求項１に記載の通りであり、ｍは１乃至６の整数で、ｍが１で、ＸがＯであるとき、Ｒ4は非置換のアミノ（−ＮＨ2）ではない。本発明はまた、上記一般式（Ｉ）の新規化合物およびその塩の製法、その製造のための中間体とその製法、この化合物（Ｉ）を含有する抗菌剤組成物およびこの化合物（Ｉ）の抗菌剤としての用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体 〔技術分野〕 本発明は、薬理学分野でバクテリア感染性疾患に対する治療剤として有用な新 規のカバペネム誘導体に関する。
〔背景技術〕
最近、ペニシリン誘導体と同様に構造内にβ−ラクタム環を持つ、β−ラクタ ム系抗生物質が天然で発見されている。これらの中で代表的なものとして、次の 構造式で示されるチエナマイシンは、ストレプトマイセスカトルレヤ（Streptom yces cattleya）（Journal of American．Assoc．Vol．100，p6491，1978）の醗 酵によって最初に分離された。
チエナマイシン＝［５Ｒ−［５α，６α（Ｒ*）］］−３−［（２−アミノエチ ル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエル）−７−オキソ−１−アザビシクロ−［ ３．２．０］ヘプト−２−エン−カルボン酸 抗菌力実験結果によると、チエナマイシンはグラム陽性およびグラム陰性菌に 対して広汎で、強力な抗菌活性を示すことと確認された。従ってチエナマイシン は高い臨床的有用性を持つβ−ラクタム抗生物質として大きい期待をかけた。し かし、チエナマイシンその自体が化学的に不安定し、腎臓の脱水素酵素−１（Ｄ ＨＰ−Ｉ酵素）によって生体内で分解されやすいので、チエナマイシンは臨床的 に投与した時に生体内で抗菌活性が容易に減少する傾向を示し、尿中回収量もと ても低いものと報告されている（Antimicro．Agent．Chemother．Vol 22．p62， 1982）。これによって、チエナマイシンの優秀な抗菌活性を維持しながら、化学 的安定性が改善された化合物を製造しようとする目的で、多数のチエナマイシン 誘導体が合成された。かかるチエナマイシン誘導体中で、特にチナマイシンのア ミノ基をホルミル化させ製造されたイミペネム、即ち（（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）− ３［［２−（ホルムイミドイルアミノ）エチル］チオ］−６−（１−ヒドロキシ エチル）−７− オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸水 和物）は、β−ラクタム−剤生成菌主を包含した多様なバクテリアに対してチエ ナマイシンと同等であるか、一層高い水準の抗菌活性を示し、特にシュドモナス エルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）に対しては、チエナマイシンの活性より ２乃至４倍程度もっと強力な抗菌活性を示すながら、水溶液状態でチエナマイン に比べて多少増加された安定性を示したので、実用化され臨床的に利用すること のできる薬剤学的生成物として開発された（参照：J．Med．Chem．Vol．22，p14 35，1979）。しかし、イミペネムはチエナマィシンと同様に人間の腎臓に存在す るＤＨＰ−Ｉ酵素によって分解されやすいので、尿路感染症の治療には使用され ず、ＤＨＰ−Ｉ酵素による分解産物は深刻な腎臓毒性を誘発させる。従って、イ ミペネムは単独で投与することが不可能であり、シラスタチン（Cilastatin）の ようなＤＨＰ−Ｉ酵素抑制剤と併用投与しなければならない（J．Antimicrob．C hemo．Vol．12（Suppl．D）pl（1983））。しかも、最近感染性疾病の予防およ び治療に対するイミペネムの頻繁な使用の結果として、イミペネムに対して耐性 を持つスタピロコカスアウレウス（Staphylococcus aureus）およびシュドモナ スエルギノザ（Pseudomonas aeruginosa）菌主が臨床分野で急激に増加しつつあ り、イミペネムはかかる耐性菌主による疾病に対しては、適切な治癒効果を提供 することができない。
かかる短所等を解消させるための努力の結果として、イミペネムと類似する化 学構造および薬物学的性質を持ちながら、上記のイミペネムの短所等を持たない 抗生物質等が数多く開発され、例えばヨーロッパ特許第４１１６６４Ａ号、２７ ２４５６号、２７２４５７号、２８０７７１号、３４１５５７号等には多様なカ バペネム系抗生物質等が提示されている。この中で、例えばヨーロッパ特許第４ １１６６４Ａ号には、カバペネム構造の２−位置に２−［２−（アミノカボニル ）ビニル］ピロリジン−４−イル−チオグループを持つカバペネム化合物が記述 されており、その具体的な例として、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４ Ｓ）−２−［（Ｅ）−２−（アミノカボニル）ビニル］ピロリジン−４−イル− チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸（Ｂｏ−２１７１，実施例３の化合物）が提示された 。かかるβ−ラクタム系抗生物質等は、概して動物細胞に対しては実質的に殆ど 毒性のなく、ただバクテリアに対してのみ選択的に毒性を示すので、バクテリア によって引き起こされる感染性疾患の治療に臨床的に広汎で、殆ど不作用のなく 安全に使用されている。しかし、かかるβ−ラクタム系抗生剤も、メタシリンに 対して耐性を示すスタピロコカスアウレウス およびシュドモナスエルギノザのような難治性の感染性疾患の原因菌等に対して は、十分な抗菌効果を示すことができなかったし、特にこれらの菌主が頻繁に分 離される免疫低下患者においては、臨床的にその有用性が大いに減少される傾向 を見せた。また、これらの公知の化合物等はＤＨＰ−Ｉ酵素に対してどの程度の 耐性を持っているが、目的とする十分な耐性を示すことはできなかった。従って 、かかる耐性菌主に対して増加された抗菌活性を示す抗生物質の開発が続々と要 求されている。特に、新規のカバペネム系抗生物質の開発においての主たる観点 は、抗菌活性の増加とともにＤＨＰ−Ｉ酵素に対する耐性の増加、腎臓毒性の減 少および中枢神経系に対する不作用抑制等にある。
故に、本発明者等は、優秀な抗菌活性を示しながらＤＨＰ−Ｉ酵素に対しても 強力な耐性を示す新しいカバペネム化合物を提供するため、広範囲な研究を遂行 した。その結果、本発明者等は、カバペネム構造の２−位置に次のような構造式 （Ａ）の残基を持つ新規のグループのカバペネム化合物が、上記のような目的を 満足させることを確認し、本発明を完成するに至った。
上記式で、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノまたは複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモイ ルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シア ノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキ ル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、ウレイ ド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ−また はジ−（低級）アルキルカ 含することのできる置換されるか非置換された３−乃至６−元複素環グループで あり、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
上記の部分構造式（Ａ）を持つ以下で定義する一般式（Ｉ）の化合物は、今ま での先行技術では明らかでなかった新規の化合物であり、スタピロコカスアウレ ウスのようなグラム陽性菌および、シュドモナスエルギノザのようなグラム陰性 菌に対して全部強力な抗菌活性を示すだけでなく、ＤＨＰ−Ｉ酵素に対しても優 秀な安定性を示すものと明らかになった。
従って、本発明の目的は、次の一般式（Ｉ）で示される新規の２−（２−置換 されたピロリジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体および、その薬剤学的に 許容される塩を提供するものである。
上記式で、 Ｒ1は水素または（低級）アルキルであり、 Ｒ2は水素または陰イオンであり、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモィルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
また、本発明の目的は、下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の化 合物と反応させ、下記一般式（IV）の中間体化合物を収得し、生成された一般式 （IV）の化合物よりカルボキシーおよびイミノー保護グループを除去し、必要の 場合に生成された一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を低級アルカンイミドイルグループ 導入剤と反応させることによって、下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製 造する方法を提供することにある。
上記式で、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、上記に定義した通りであり、 Ｒ7はカルボキシ保護グループであり、 Ｒ10はイミノ保護グループである。
本発明のまた他の目的は、一般式（Ｉ）の目的化合物の製造方法に必要な中間 体化合物である、下記一般式（III）の新規の２−置換されたメルカプトピロリ ジン化合物および、その製造方法を提供するものである。
上記式で Ｚ、Ｒ10およびｍは、上記に定義した通りである。
本発明の追加の目的は、上記定義した一般式（Ｉ）の新規のカバペネム化合物 を含有する薬剤学的組成物を提供することにある。
〔発明の最善実施態様〕
一つの観点で見た発明は、次の一般式（Ｉ）の新規の２−（２−置換されたピロ リジン−４−イル）チオ−カバペネム誘導体および、その薬剤学的に許容される 塩に関するものである。
上記式で、 Ｒ1は水素または（低級）アルキルであり、 Ｒ2は水素または陰イオンであり、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 プ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミノ 、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモイ ルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
本発明の化合物は下記の基本構造を持つ； この基本構造は７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ ン−カルボン酸と命名し、本発明では更に便利に、更に共通的で広範囲に利用さ れる命名法によって、１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸と命名する命名 法による。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、カバペネム構造とその６−位置に結合 された側鎖構造の１−位置、５−位置、６−位置および８−位置に存在する不斉 炭素に起因した光学異性体を包含する。かかる異性体中最も好ましい化合物は、 チエナマイシンのように５，６位置はトランス配列（５Ｓ，６Ｓ）を持ち、８− 位置はＲ−配列を持つ立体化合物であり、１−位置に存在する低級アルキルグル ープ（Ｒ1）はＲ−配列を持っので、全体的に（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）の配 列を持つ。
また、カバペネム構造の２−位置の側鎖構造である（２−置換されたピロリジ ン−４−イル）チオグループ部位では、ピロリジンの２−位置および４−位置に 存斉する不在炭素に起因した異性体化合物が存在することができる。かかる異性 体中で最も好ましいものは（２Ｓ’，４Ｓ’）配列、または（２Ｒ’，４Ｒ’） 配列を持つ化合物である。本発明による一般式（Ｉ）の化合物はまたカバペネム 構造の２−位置の側鎖構造であるピロリジン部位での異性体も包含する。
本発明の目的化合物には、また一般式（Ｉ）の化合物を形成することのできる 薬剤学的に許容される塩が包含される。かかる薬剤学的に許容される塩には塩基 付加塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩 、カルシウム塩等のアルキル土金属塩等のような無機塩基付加塩、またはトリエ チルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ピリジン塩、 ピコリン塩等のような有機塩基；酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸 塩、燐酸塩等のような無機酸付加塩、またはホルメート、アセテート、酒石酸塩 、ベンゼンスルホネイト等のような有機酸付加塩；分子内４級塩等が包含される 。
本発明によると、また上記一般式（Ｉ）の２−（２−置換されたピロリジン− ４−イル）チオ−カバペネム誘導体および、その塩の製造方法が提供される。本 発明のよる一般式 （Ｉ）の目的化合物の製造方法は、次のような反応図式で示すことができる。工程１） 工程２） 工程３） 工程４） 上記反応図式で、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｚおよびｍは、上記に定義した通りであり、 Ｒ7はカルボキシ保護グループを示し、 Ｒ10はイミノ保護グループを示す。
本明細書に使用されたものとして用語“低級アルキル”は、炭素数１乃至６の 直鎖または側鎖アルキルを意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ ピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が包含される。
好ましい低級アルキルはメチル、エチル、プロピル、またはｔ−ブチルである。
適当な“カバモイル（低級）アルキル”としては、カバモイルメチル、カバモイ ルエチル、カバモイルプロピル、１−（カバモイルメチル）エチル、１−カバモ イル−１−メチルエチル、カバモイルブチル、１，１−ジメチル−２−カバモイ ルエチル、カバモイルペンチル、カバモイルヘキシル等があり、この中で好まし いのはカバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、最も好ましいのはカバモイルメ チル、カバモイルエチル、またはカバモイルプロピルである。適当な“低級アル カンイミドイル”はホルムイミドイル、アセトイミドイル、プロピオンイミドイ ル、ブチリルイミドイル、イソバレルイミドイル、ペンタンイミドイル、ヘキサ ンィミドイル等のような炭素数１乃至６の直鎖または側鎖低級アルカンイミドイ ルであり、最も好ましいのはホルムイミドイルまたはアセトイミドイルである。
Ｒ7の適合したカルボキシ保護グループはカルボキシエステルを形成すること のできるものとして、好ましいエステル部分はメチルエステル、エチルエステル 、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス テス、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル等のような低 級アルキルエステル；アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエ ステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエスレル、ピバ ロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または ２）−アセトキシエチルエステル、１（または２，または３）−アセトキシプロ ピルエステル、１（または２，または３，または４）−アセトキシブチルエステ ル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（または２，また は３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリルオキ シエチルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１（ または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイル オキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、（２−エチルブチ リル）オキシメチルエステル、（３ ，３−ジメチルブチリル）オキシメチルエステル、１（または２）−ペンタノイ ルオキシエチルエステル等のような任意に適切に置換された低級アルカノイルオ キシ（低級）アルキルエステル；（低級）アルカンスルホニル（低級）アルキル エステル；２−ヨウ化エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル 等のようなモノ−（またはジ−またはトリ−）ハロ（低級）アルキルエステル； メトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシエチ ルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキ シカルボニルオキシエチルエステル等のような低級アルコキシカルボニルオキシ （低級）アルキルエステル；フタリジニル（低級）アルキルエステル；（５−メ チル−２−オキソ−１，３−ジオキフラン−４−イル）メチルエステル、（５− エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルエステル、（５ −プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチルエステル等 のような（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル） （低級）アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等のような低級ア ルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等のような低級アル キニルエステル；または任意に適切に置換された芳香族（低級）アルキルエステ ル、例えばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベン ジルエステル、フェニルエチルエステル、トリチルエステル、ベンゾヒドロール エステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベン ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ｔ−ブチルベンジルエステル；または 任意に適切に置換されたアリールエステル、例えばフェニルエステル、４−クロ ロフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、メシチル エステル、キュメニルエステル、プタリジルエステル等の形態を持つ。この中で 特に好ましいエステル部分は置換された芳香族（低級）アルキルエステルであり 、最も好ましくは４−ニトロベンジルまたはフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルエス テルである。
適合したイミノ保護基Ｒ10としてはカルボン酸、炭酸、スルホン酸、またはカ ルバミン酸等より誘導された芳香族グループ、または複素環グループを持つ脂肪 族アシル置換体、またはカバモイル、脂肪族アシル、またはヘテロアシルのよう なアシルグループが包含される。適合した脂肪族アシルグループには飽和または 不飽和された非環式（acyclic）または環状（cyclic）アシルグループが包含さ れ、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のような低級アルカノイル； メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピル スルホニル、ブチルスルホニル、イソブリルスルホニル、ペンチルスルホニル、 ヘキシルスルホニル等のような（低級）アルキルスルホニル；メチルカバモイル 、エチルカバモイル等のようなＮ−アルキルカバモイル；メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキ シカルボニル等のような（低級）アルコキシカルボニル；ビニルオキシカルボニ ル、アリルオキシカルボニル等のような（低級）アルケニルオキシカルボニル； アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等のような（低級）アルケノイル ；シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカル ボニル等のようなシクロ（低級）アルキルカルボニル等が言及される。適合した 芳香族アシルの例としては、プロイル、チエニルカルボニル、ニコチノイル、イ ソニコチノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラゾ リルカルボニル等のような複素環カルボニルが言及される。芳香族グループを持 つ脂肪族アシル置換体としてはフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ ニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイルのようなアルアルカノイル 、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等のフェニル（ 低級）アルコキシカルボニルのようなアルアルコキシカルボニル、フェノキシア セチル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）アルカノイルのような アリールオキシアルカノイルが包含される。複素環グループを持つ脂肪族アシル 置換体としては、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、ピリジルアセチル 、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエ ニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等のような複素環（低級）アル カノイル基が包含される。上記言及されたアシルグループは一つまたは二つ以上 の適切な置換体を持つことができ、かかる置換体の例は次の通りである；メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のような（ 低級）アルキル；塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のようなハロゲン；メトキシ、 エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル オキシ等のような（低級）アルコキシ；メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ 、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のような（低 級）アルキルチオ；クロロアセチル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリ フルオロアセチル等のようなモノ−（またはジ−、またはトリ−）ハロアルカノ イル；クロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，２，２− トリクロロエトキシカルボニル等のようなモノ−（またはジ−、またはトリ−） ハロアルコシキカルボニル；またはニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベ ンジルオキシカルボニル、 メトキシベンジルオキシカルボニル等のようなニトロ（またはハロ、または低級 アルコキシ）アリールオキシカルボニル等。
上記で定義したイミノ保護グループ中で更に好ましいのは、ニトロ置換体を含 有することのできるＣ2−Ｃ4アルケニルオキシカルボニルまたはフェニル（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシカルボニルであり、最も好ましいのはアリルオキシカルボニ ルまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニルである。
適合した“低級アルキレン”の例としてはメチレン、エチレン、トリメチレン、 テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエ チレン、プロピレン等が包含され、好ましいのはＣ1−Ｃ4アルキレンであり、最 も好ましいのはメチレンである。
ることのできる置換されるか非置換されたアジリジニル、アゼチジニル、ピロリ ジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルのような３−乃至６−圓複素環グルー プを意味し、ここで好ましい置換体としてはカバモイル、（低級）アルキル、ヒ ドロキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル 、カバモイルオキシ（低級）アルキルまたはアミノが言及できる。
Ｒ4に適合した“置換されるか非置換された複素環アミン”は好ましくはカバ モイル、（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、シアノ（低級）アル キル、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、ウレイド （低級）アルキル、カバモイル（低級）アルキル、またはモノ−またはジ−（低 級）アルキルカバモイル（低級）アルキルによって置換されるか非置換されたＮ −含有複素環グループ、特にアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペ リジニルまたはピペラジニルを意味する。
本発明による一般式（Ｉ）の２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チ オ−カバペネム化合物中で好ましい化合物は、Ｒ1が水素または低級アルキルを 示し、Ｒ2は水素または陰イオンを示し、Ｒ3は水素または直鎖または側鎖（Ｃ1 −Ｃ6）アルカンイミド Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、 ＣＮ、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カバモイルオキ シ（低級）アル キル、ウレイド（低級）アルキル、または置換されるか非置換されたピペラジニ ルを示し、但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、Ｒ9はヒドロキシ（Ｃ1− Ｃ6）アルキルまたはカバモイルオキシであり、ｍは１乃至４の整数を示す化合 物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物中で特に好ましい化合物はＲ1がメチルで あり、Ｒ ドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ4）アル キル、カバモイルオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ウレイド（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 、またはカバモイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル 、シアノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カバモイルオキ シ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ウレイド（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カバモイル（Ｃ1− Ｃ4）アルキルおよびモノ−またはジ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカバモイル（Ｃ1− Ｃ4）アルキル中で選択された置換体によって任意に単一置換されたピペラジニ ルであり、但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、Ｒ9はヒドロキシ（Ｃ1− Ｃ4）アルキルまたはカバモイルオキシであり、ｍは１乃至２の整数を示す化合 物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物中で最も好ましい化合物としては、例えば 次のような化合物が言及できる； −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバ モイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（アミノエチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルメチル カバモイ ル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルメチル カバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノエチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２ −｛（２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２ −｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１，２−ジヒドロ キシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−シアノエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−アミノエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１，２−ジヒドロ キシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−ヒドロキシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−ウレイドエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−アミノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ウレイドエチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカバモイ ルエチルメルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ バモイルメチルメルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−アセトイミドイ ル−２−（カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−アセトイミドイ ル−２−（Ｎ−メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルホン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−ヒドロ キシルエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−カバモ イルオキシエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−アミノ エチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ヒドロキシエ チル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ ドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（３−ヒドロキシプ ロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（３−（カバモイル オキシ）プロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホルムイミドイル−２ −｛（ヒドロキシエチルカルボニル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル ）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ヒドロキシエ チルピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノエチル ピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシエチ ルピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（カバモイルオ キシエチルピペリジニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ウレイドエチ ルピペリジニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（カバモイルオ キシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ウレイドメチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノメチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（シアノエチル ピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メチルカバモ イルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルオキシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸 本発明による一般式（Ｉ）の新規の目的化合物は、上記図示した工程１乃至４ に従う方法によって製造することができる。これに対しては以下に詳しく説明す る。
（１）工程１： 本発明による方法の工程１では、一般式（II）のカバペネム誘導体、またはそ のオキソグループ部位での反応性誘導体、またはその塩を一般式（III）のメル カプトピロリジン誘導体、またはその塩と反応させ、一般式（IV）の化合物また はその塩を収得する。この反応で一般式（II）のカバペネム誘導体は、好ましく は一般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体と反応させる前に、一般式（II −a）の反応性誘導体に転換させ反応に利用することができ、かかる反応性誘導 体は、一般式（II）の化合物を次の反応図式でのようにアシル化剤と反応させる ことによって製造することができる。
上記反応図式でＲ1およびＲ7は上記に定義した通りであり、Ｒ8は上記Ｒ10のイ ミノ保護グループに対して例示したことのようなアシルグループ、または例えば 以下に記述する有機燐酸より誘導された０，０−置換されたポスポノグループを 示す。
上記反応に使用するに適合したアシル化剤は、上記に定義した通りのアシルグ ループを化合物（II）に導入することのできる通常的なアシル化剤であることが できる。好ましいアシル化剤としては、有機スルホン酸、有機燐酸、または酸ハ ライドまたは酸無水物のようなこれらの反応性誘導体、例えばベンゼンスルホニ ルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｐ−ニトロベンゼンスルホ ニルクロライド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロライド等のようなアレンス ルホニルハライド；無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、無 水ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸等のような無水アレンスルホン酸；メタンスル ホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニ ルクロライド等のような任意にハロゲン置換された（低級）アルカンスルホニル ハライド；無水メタンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水トリフルオロメ タンスルホン酸等のような任意にハロゲン置換された（低級）無水アルカンスル ホン酸；ジエチルポスポロクロリデイト等のようなジ（低級）アルキルポスポロ ハロリデイト；ジフェニルポスポロクロリデイト等のようなジアリールポスポロ ハロリデイトが包含できる。この中でジフェニルポスポロクロリデイトが最も好 ましいアシル化剤である。
一般式（II）の化合物を一般式（II−a）の反応性誘導体に転換させる上記の アシル化反応は、好ましくは溶媒の存在下で遂行する。かかる目的に適合した溶 媒としては、反応に悪影響を及ぼさない通常の有機溶媒であればいずれのもので も使用することができ、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ ホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、ヘキサメチルポスポルアミド、 ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エチルアセテイト、ジメチルスルホキシ ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等がある。この中で特にアセトニ トリルまたはベンゼンが好ましい。
上記アシル化反応でアシル化剤が遊離ス酸形態またはその塩形態に使用される 場合に、反応は通常的に縮合体の存在下で遂行される。かかる目的に適合した縮 合剤には例えはＮ，Ｎ−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカボ ジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’ −モルポリノエチルカボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチル アミノシクロヘキシル）カボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミ ノプロピル）カボジイミド等のようなカボジイミド化 合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メ チルイミダゾール）等のようなイミダゾール化合物；ペンタメチレンケテン−Ｎ −シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等のよ うなケテンイミン化合物；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；エトキシアセ チレン；エチルポリリン酸塩；イソプロピルポリリン酸塩；オキシ塩化燐；三塩 化燐；チエニルクロライド；塩化オキサリル；四塩化炭素またはジアゼンジカル ボン酸塩とトリフェニルホスフィンの配合物；２−エチル−７−ヒドロキシベン ゼンイソオキサゾリウム塩等があり、この中で最も好ましい縮合剤はＮ，Ｎ’− カルボニルイミダゾールである。また上記のアシル化反応は無機または有機塩基 の存在下で遂行することができ、かかる目的に適合した塩基としては、リチウム 、ナトリウム、カリウム等のようなアルカリ金属またはカルシウム、マグネシウ ム等のようなアルカリ土金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩またはアルカン酸塩 、例えは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、、ナトリウム、アセテイト、炭酸マグネシ ウムまたは炭酸カルシウム；またはトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン等のようなトリ（低級）アルキルアミン ；ピリジン、ピコリン、ルチジン等のようなピリジン化合物；Ｎ，Ｎ−ジ（低級 ）アルキルアミノピリジン；Ｎ−（低級）アルキルモルホリン；Ｎ，Ｎ−ジ（低 級）アルキルベンゼンアミン等がある。この中で最も好ましく使用される塩基は Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである。
かかるアシル化反応は一般的に冷却乃至加温下で、例えは−４０℃乃至５０℃ の温度、好ましくは−２０℃乃至２０℃の温度で遂行する。反応時間は一般的に ０．５時間乃至３時間の範囲であり、好ましくは１乃至２時間の範囲で遂行する 。本アシル化反応では一般式（II）の化合物１モル当り、一般的に１乃至３モル 当量、好ましくは１乃至１．５モル当量の塩基および１乃至３モル当量、好まし くは１乃至１．５モル当量のアシル化剤が使用される。
化合物（II）と関連し、下記構造式（II−ｂ）の３，７−ジオキソ−１−アザ ビシクロ［３．２．０］ヘプタン環システムが、下記構造式（II−ｃ）の３−ヒ ドロキシ−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−オン環シ ステムと互変異性体関係にあることはよく知られている。従って、この二つの環 システムは実質的に同一のものと理解されなければならない。
化合物（II）または上記のアシル化反応によって生成された一般式（II−ａ） の化合物またはその塩は分離するか、好ましくは分離しないでそのまま続けて化 合物（III）またはその塩と反応させ一般式（IV）の中間体化合物、またはその 塩を収得する。化合物（II）または（II−ａ）またはその塩と化合物（III）ま たはその塩との反応は、反応に悪影響を及ぼさない反応−不活性溶媒中で遂行す ることができ、かかる溶媒の例としては上記アシル化反応と関連して例示された ものと同一の溶媒等が言及でき、最も好ましくはアセトニトリルまたはベンゼン である。反応温度は実質的に相当に広い範囲で変化させることができ、一般的に 冷却乃至加温下で反応を遂行する。
（２）工程２： 工程２では化合物（IV）またはその塩よりカルボキシ保護グループＲ7を除去 することによって、化合物（Ｉ−ａ）を製造することができる。カルボキシ保護 グループの除去のため、本反応は加水分解、還元等のような通常の方法を利用し て遂行する。
（ｉ）加水分解 カルボキシ保護グループの除去のための加水分解反応は、好ましくは酸または 塩基の存在下で遂行する。
かかる目的の酸加水分解反応に使用することのできる適合した酸は、蟻酸、酢 酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル ホン酸等のような有機酸；及び塩酸、臭酸化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸であ る。かかる酸加水分解反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合には、フェノール またはアニゾール等のような陽イオン包集剤（cation trapping agent）を加え て反応を促進することができる。
塩基性加水分解のために適合した塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ リウム等のようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ ム等のようなアルカリ土金属水酸化物；水素化カルシウム等のようなアルカリ土 金属水素化物；水素化ナトリウム等のようなアルカリ金属水素化物；ナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド 、カリウムｔ−ブトキシド等のようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム等のようなアルカリ金属炭酸塩；または重炭酸ナトリウム、重 炭酸カリウム等のようなアルカリ金属重炭酸塩等を使用することができる。
かかる加水分解反応は、通常的に反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば水、 メタノール、エタノール等のようなアルコール、テトラヒドロフラン等の溶媒存 在下で遂行することのでき、好ましくはメタノールを使用する。加水分解に使用 される酸または塩基が液体である場合にはまたこれらが溶媒として作用すること もできる。
（ｉｉ）還元反応 カルボキシ保護グループの除去反応に利用することのできる還元反応は、亜鉛 または亜鉛アマルガムのような金属、または塩化第一クロムまたは酢酸第一クロ ムのようなクロム化合物の塩と酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸等のような有機 酸、または無機酸との配合物を利用した還元方法；またはスポンジ状パラジウム 、パラジウムブラック、炭素状パラジウム、炭素状水酸化パラジウム、コロイド 状パラジウム、硫酸バリウム状パラジウム、炭酸バリウム状パラジウム等のよう なパラジウム触媒、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラニニッケル等のようなニッ ケル触媒、または白金プレート、白金黒、炭素状白金、コロイド状白金、酸化白 金等のような白金触媒のような通常の金属触媒を使用した触媒的還元方法によっ て遂行することができる。かかる還元方法中では、酸化パラジウムまたは炭素状 パラジウムを使用する触媒的還元方法が最も好ましい。この触媒反応を適用する 場合に、反応は中性条件下で遂行する。
本還元反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で便利に使用することができ る。かかる目的に適合した溶媒としては、例えば水またはメタノール、エタノー ル、プロパノール等のようなアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢 酸、燐酸塩緩衝液等の溶媒を単独で、または混合物として使用することができ、 この中で水とエタノールの混合溶媒、または水とテトラヒドロフランの混合溶媒 が最も好ましい。この反応で好ましい反応温度は０℃乃至３０℃の範囲であり、 最も好ましくは２０℃乃至３０℃の範囲であり、反応時間は０．５時間乃至４時 間であり、最も好ましくは２時間乃至３時間である。この時使用される触媒の量 は一般的に一般式（IV）の化合物１当量当り０．０１乃至１モル当量、好ましく は０．０１乃至０．５モルであり、水素圧力は１から４気圧であり、好ましくは ３乃至４気圧である。
カルボキシ保護グループがアリルである場合には、パラジウム化合物の存在下 で加水素 分解反応を遂行することによって、脱保護させることができる。かかる脱保護反 応に使用することのできる代表的なパラジウム化合物には炭素状パラジウム、炭 素状水酸化パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）、ビス（ジベンジルリデニルアセトン）パラジウム（０）、 ジ［（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テト ラキス（トリフェニル亜燐酸塩）パラジウム（０）、テトラキス（トリエチル亜 燐酸塩）パラジウム（０）等がある。この反応は好ましくは同一反応系内で生成 されるアリルグループに対するスカベンジャー（scavenger）の存在下で遂行す ることができる。かかる目的に適合に使用されるスカベンジャーには、例えばモ ルポリン、Ｎ−メチルアニリン等のようなアミン；ジメドン、ベンゾイルアセテ ート、２−メチル−３−オキソバレル酸のような活性メチレン化合物；α−テト ラヒドロピラニルオキシベンジルシアナイドのようなシアノヒドリン化合物；蟻 酸、酢酸、蟻酸アンモニウム、ナトリウムアセテートのような（低級）アルカン 酸、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等が言及できる。この反応はまたブチルアミ ン、トリエチルアミン等の低級アルキルアミン；ピリジンのような塩基の存在下 で遂行することができる。この反応でパラジウム−配位子複合体が使用される場 合に、反応は相応する配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリフェニル亜 燐酸塩、トリエチル亜燐酸塩等の存在下で好ましく遂行することができる。この 反応は通常的に水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テト ラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ タン、エチルアセテート等のような反応−不活性溶媒中で遂行する。反応温度は 相当に広い範囲内で変化させることができ、一般的には反応を冷却乃至加温下で 遂行する。
保護グループ除去反応は、除去しなければならないカルボキシ保護グループの 種類に従って、適切な還元剤を選択して遂行することができる。
（３）工程３： 工程３の反応では一般式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩よりイミノ保護グ ループ（Ｒ10）を除去することによって、化合物（Ｉ−ａ）またはその塩を製造 することができる。イミノ保護グループの除去のための本反応は一般的に加水分 解、還元反応等のような通常的な方法によって遂行する。かかる目的に利用され る加水分解、還元反応の方法および反応条件（反応温度、溶媒等）は、上記工程 ２でカルボキシ保護グループの除去のための方法と関連して説明されたものと同 一である。場合によって、工程３の反応は上記工程２の生成物である一般式（Ｉ −ａ）の化合物を分離しないで、同一反応系内でそのまま遂行 することもできる。
イミノ保護グループの除去のための工程３の反応は、カルボキシ保護グループ 除去のための工程２の反応と同一の方法で遂行する。
本発明によると、また工程２と工程３は同時に遂行することもでき、このよう な場合も本発明の範囲内に包含される。
（４）工程４： 工程４の反応によると、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩を低級アルカ ンイミドイルグループ導入剤と反応させることによって、Ｒ3が低級アルカンイ ミドイルである一般式（Ｉ）の化合物、即ち、一般式（Ｉ−ｃ）の化合物または その塩を製造することができる。
工程４で適合した低級アルカンイミドイルグループ導入剤としては、構造式（ Ｉ−ｂ）の化合物に低級アルカンイミドイルグループを導入することのできる化 合物であれば、いずれであっても使用することができる。かかる低級アルカンイ ミドイルグループ導入剤の具体的な例としては、メチルホルムイミダート、エチ ルホルムイミダート、メチルアセトイミダート、エチルアセトイミダート、エチ ルプロピオンイミダート、メチルブチルイミダート、エチルイソバレルイミダー ト、エチルペンタンイミダート、エチルヘキサンイミダートのような低級アルキ ル（低級）アルカンイミダート；塩化ホルムイミドイル、臭化ホルムイミドイル 、塩化アセトイミドイル、臭化アセトイミドイル、臭化プロピオンイミドイル、 塩化ブチルイミドイル、塩化イソバレルイミドイル、塩化ペンタンイミドイル、 塩化ヘキサンイミドイルのような低級ハロゲン化アルカンイミドイルが言及でき 、この中でメチルホルムイミダート、またはメチルアセトイミダートが最も好ま しい。
本反応は一般的に反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で遂行し、かかる溶媒とし ては例えは、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、メタノール、エタノールま たはこれらの混合溶媒を使用することができる。反応温度は相等に広い範囲内で 変化させることができ、一般的には冷却乃至加温下で、最も好ましくは−１０℃ 乃至１０℃の範囲の温度で０．５乃至３時間の反応時間、更に好ましくは１乃至 １．５時間反応を遂行することが好ましい。
本反応で低級アルカンイミドイルグループ導入剤は、化合物（Ｉ−ｂ）１当量 に対して１乃至２モル当量、好ましくは１乃至１．５モル当量、特には１．２モ ル当量の量で使用される。
本反応無機または有機塩基の存在下で遂行する。ここで使用することのできる 無機およ ひ有機塩基としては、工程１と関連して説明したものを言及することができる。
この反応で塩基は反応液のｐＨが弱アルカリ性で、好ましくはｐＨ８乃至９程度 の範囲、最も好ましくはｐＨ８．５乃至８．７の範囲を維持するようにする量で 使用する。
上記の工程１乃至４によって収得された本発明による一般式（Ｉ）の化合物お よびその塩は通常の方法、例えば抽出、沈殿、分別結晶化、再結晶化、カラムク ロマトグラフィ等の方法によって分離および精製することができる。
上記工程１乃至４で出発物質および反応物質で使用されるか、生成物で収得さ れた一般式（II）、（II−a）、（III）、（IV）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）およ び（Ｉ−ｃ）の化合物の適合した塩としては、例えば一般式（Ｉ）化合物の塩と 関連して上記で具体的に例示したものを言及することができる。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物を製造するための上記の工程１で、反応物 質として使用された一般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体は、本発明以 前の先行技術で明らかでない新規の化合物である。従って、本発明はまた下記一 般式（III）の化合物、またはその塩を提供することを一つの目的とする。
上記式で、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイ ルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シア ノ、アミノ、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、モノ−ま たはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、ウレイド、アミノ（ 低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ−またはジ−（低級 ）アルキルカバモイル−（ る置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり、 但し、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2） ではない。
更に、本発明によってまた上記一般式（III）の化合物、またはその塩の製造 方法が提供される。本発明による一般式（III）の化合物の製造方法は、例えば 下記に図示する方法ＡおよびＢで示すことができる。方法Ａ 方法Ｂ 上記反応図式でＲ11はメルカプト保護グループを示し、Ｒ10、Ｚおよびｍは上記 に定義した通りである。
適合したＲ11の“メルカプト保護グループ”には、上記でイミノ保護グループ に対する例として既に言及されたアシルグループ；ベンジル、フェネチル、ベン ズヒドリル、トリチル等のようなモノ−またはジ−またはトリ−フェニル（低級 ）アルキル等のアル（低級）アルキルグループ等が包含でき、この中で最も好ま しいのはＣ1−Ｃ4アルカノイル、アロイルおよびトリフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アル キルであり、最も好ましいメルカプト保護グループはアセチルである。
新規の物質である化合物（III）および、その塩の製造方法ＡおよびＢに対し ては、以下に詳しく説明する。
ａ）方法Ａ： 方法Ａでは一般式（Ｖ）の化合物、またはそのヒドロキシグループでの反応性 誘導体、またはその塩を一般式（VI）のメルカプタン誘導体またはその塩と反応 させ、一般式（III−ａ）の誘導体またはその塩を収得する。
一般式（Ｖ）化合物のヒドロキシグループでの適合した反応性誘導体には、塩 化物、臭化物、ヨウ化物等のハロゲン化物；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のようなスルホン酸塩等の通常的なものが包 含でき、この中でスルホン酸塩化合物、特にメタンスルホン酸塩が最も好ましい 。一般式（Ｖ）の化合物としてメタンスルホン酸塩誘導体を使用する場合に、方 法Ａの反応は例えばハロゲン酸アルカン溶媒中、最も好ましくはジクロロメタン 溶媒で反応温度は−１０℃乃至４０℃の温度、より好ましくは−５℃乃至０℃で 反応時間は１乃至３時間、より好ましくは１乃至１．５時間、また一般式（VI） の化合物１当量当り、有機または無機塩基１乃至２当量、好ましくは１．２当量 とスルホン酸塩化合物（Ｖ）１乃至２当量、好ましくは１．２当量を反応させる ことによって遂行することができる。
本方法Ａの反応で、反応物で使用される一般式（VI）のメルカプタン誘導体の 好ましい例としてはフェニルメタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリ フェニルメタンチオール等のモノ−、またはジ−、またはトリ−フェニル（低級 ）アルカンチオールのようなアル（低級）アルカンチオール；チオアセト−Ｓ− 酸等のチオ（低級）アルカノ−Ｓ−酸；チオベンゾ−Ｓ−酸等のチオアレノ−Ｓ −酸等があり、この中で好ましいのはトリフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルカンチオー ル、チオ（Ｃ1−Ｃ4）アルカノ−Ｓ−酸および チオ（Ｃ6−Ｃ10）アレノ−Ｓ−酸またはその塩である。最も好ましいメルカプ タン誘導体（VI）はチオアセト−Ｓ−酸またはそのカリウム塩である。一般式（ VI）の化合物としてチオアセト−Ｓ−酸カリウム塩を使用する場合に、方法Ａの 反応は例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、またはＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムイミド溶媒で反応温度は６０℃乃至１００℃の温度範囲、より好ましくは８ ０℃乃至９０℃範囲で反応時間は２乃至５時間、より好ましくは２．５乃至３時 間の範囲で化合物（Ｖ）１当量当りカリウムチオアセテート（VI）１乃至２当量 、好ましくは１．５当量を反応させることによって定量的に遂行することができ る。
本方法Ａの反応で一般式（VI）の化合物がアル（低級）アルカンチオールであ る場合に、一般式（Ｖ）の化合物はヒドロキシグループでの反応性誘導体形態で 使用するのが好ましく、反応は無機または有機塩基の存在下で便利に遂行するこ とができる。この際に使用される無機または有機塩基は工程１で例示したもので あることがある。
化合物（VI）がチオ（低級）アルカノ−Ｓ−酸またはチオアレノ−Ｓ−酸であ る場合に、方法Ａの反応は好ましくは通常的な縮合剤、例えばトリフェニルホス フィン等のようなトリアリールホスフィンと、ジエチルジアゾジカルボン酸塩の ようなジ（低級）アルキルアゾジカルボン酸塩の配合物の存在下に遂行するのが 好ましい。本反応は一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的な溶媒、例えばジ クロロメタン、メタノール、エタノール、プロパンオール、ピリジン、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン中で遂行するのが好ましく、 最も好ましいのはテトラヒドラフランである。この場合に方法Ａの反応は、例え ばテトラヒドロフラン溶媒中−４０℃乃至１０℃範囲の温度、好ましくは０℃乃 至５℃の範囲で反応時間は２乃至５時間、より好ましくは２乃至３時間、一般式 （Ｖ）の化合物１当量当りチオ（低級）アルカノ−Ｓ酸、例えばチオ酢酸１乃至 ２当量、好ましくは１．５当量、ジエチルアゾジカルボン酸塩１乃至２当量、好 ましくは１．５当量およびトリフェニルホスフィン１乃至５当量、好ましくは２ 当量を反応させることによって好ましく遂行する。
方法Ａの反応の結果、一般式（Ｖ）の化合物中のヒドロキシグループによって 置換された炭素原子の化学的配列が、生成された一般式（III−ａ）化合物では 逆転される。
ｂ）方法Ｂ： 方法Ｂでは、方法Ａで収得された一般式（III−ａ）の化合物、またはその塩 に対して続 いてメルカプト保護グループ除去反応を遂行して、一般式（III）の化合物また はその塩を製造する。
方法Ｂによるメルカプト保護グループの除去反応は、後述の通り通常的な方法 によって遂行し、除去されなければならないメルカプト保護グループの種類によ って適切に選択されることができる。例えは保護グループがアル（低級）アルキ ルグループである場合に、この保護グループは通常的に硝酸銀、炭酸銀のような 銀化合物を使用して除去する。保護グループ除去剤として銀化合物を使用する場 合に、反応はピリジン等のような有機塩基の存在下で遂行するのが好ましく、こ の反応によって生成された一般式（III）化合物の銀塩は必要によってヨウ素化 ナトリウム、ヨウ素化カリウム等のようなアルカリ金属ハロゲン化物で処理して そのアルカリ金属塩で転換させることができる。
また、メルカプト保護グループがアシルグループである場合に、この保護グルー プは通常的に加溶媒分解によって、例えばアルコールリシスまたは酸または塩基 を使用した加水分解によって除去することができる。この反応で使用することの できる適合した酸および塩基は、上記の工程２で加水分解反応と関連して例示し たものであることができ、最も好ましいのはナトリウムメトキシド、水酸化ナト リウムを使用するのが好ましい。かかる加水分解反応は一般的に反応に悪影響を 及ぼさない通常の溶媒、例えばメタノール、エタノール等のようなアルコール、 水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、またはこれらの混合物の存在 下に、最も好ましくはメタノールまたは水の存在下に遂行する。方法Ｂの反応が 熱加水分解によって遂行される場合に、反応は例えば水、アルコール、またはテ トラヒドロフランのような溶媒の存在下に、最も好ましくはメタノール溶媒の存 在下に反応温度は−２０℃から５０℃の範囲で、最も好ましくは−１０℃乃至１ ０℃の範囲で反応時間は０．５乃至２時間、最も好ましくは０．５乃至１時間、 一般式（III−ａ）の化合物１モル当量当り塩基１乃至２モル当量、好ましくは １乃至１．５モル当量を使用して遂行する。反応は実質的に定量的に遂行される 。
上記方法ＡおよびＢによって収得された一般式（III）の化合物は通常的な方 法、例えば抽出、沈殿、分別結晶化、再結晶化、クロマトグラフィ等の方法によ って分離および精製することができる。
本発明による一般式（Ｉ）の新規のカバペネム誘導体およびその薬剤学的に許 容される塩は、多様なグラム陽性および陰性菌に対して強力な抗菌活性を示し、 従ってバクテリアの感染によって引き起こされる各種の感染性疾患の予防および 、治療に対する臨床的有用 性を持つ。本発明化合物（Ｉ）の抗菌活性は下記の試験管内活性試験を包含した 実験例によって立証される。実験例 実験例１：試験管内抗菌活性試験 本発明による化合物の抗菌活性を次のような抗菌活性測定法に従って最小抑制 濃度（ＭＩＣ）を測定して評価した。試験薬物としては本発明に従う実施例１、 ２、３および４の化合物を使用し、対照化合物としてはイミペネム（imipenem） を使用した。
試験薬物および対照化合物が段階別に稀釈されたミュラヒントン寒天（Muelle r Hinton Agar:MHA）培地に、下記の試験菌主を１０6生菌／ｍｌになるように接 種した後、３７℃で１８時間培養し、各菌主に対する最小抑制濃度を測定してμ ｇ／ｍｌで示した。その結果は次の表１に示した。
上記表１の結果から本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に 許容される塩は、先行技術の公知された化合物に比べて遙に優秀な抗菌活性を示 すことがわかる。実験例２：腎臓の脱水素酵素ＤＨＰ−Ｉに対する安定性試験 本発明による実施例１、実施例２、実施例３および実施例４の新規化合物等と 対照化合物であるイミペネムを１０ｍＭ燐酸塩緩衝液に溶解させて、生成された 各々の溶液を豚腎臓から抽出した脱水素酵素溶液と同一比率で混合して３７℃で ２時間培養した後、時間の経過に従う化合物の分解程度を測定した。その結果は 、最初投与化合物を基準にした残存化合物の比率にして次の表２に示した。
上記表２の結果から先行技術の公知化合物であるイミペネムは、ＤＨＰ−Ｉ酵 素と混合培養して約２時間目に約４０％程度の化合物が分解される反面、本発明 の新規の一般式（Ｉ）の化合物はＤＨＰ−Ｉ酵素によって殆ど分解されない高い 安定性を示すことがわかる。かかる試験結果によって、イミペネムがシラスタチ ンのような酵素抑制剤と併用投与しなけれはならないという短所を持っているこ とに比べ、本発明の化合物は単独投与によっても安定的に高い抗菌効果を示すと いう事実が立証される。
上記実験例１および２の結果から立証されるように、本発明による一般式（Ｉ ）のカバペネム誘導体およびその薬剤学的に許容される塩は、感染性疾患の予防 および治療目的で臨床的に利用される。かかる目的で投与するため、本発明によ る一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容される塩は、固体または液体 賦形剤のような薬剤学的に許容され る担体とともに、投与目的に適合した形態の薬剤学的製剤に剤形化させることが できる。かかる薬剤学的製剤は例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、 溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等の固体または液体製剤の形態であることが できる。
薬剤学的製剤にはまた必要によって通常の添加剤、例えば剤形化補助剤、安定 化剤、湿潤剤、濃調和剤、崩解剤、香料、色素、結合剤等の成分が包含できるこ ともある。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物およびその薬剤学的に許容される塩の投与容量 は、疾病の種類および重症度、患者の年齢、状態および投与される化合物の種類 等によって多様に変化させることができるが、一般的に成人１人当り１日に１０ ０乃至５００ｍｇの容量で１日１回投与するか、または数回分割投与する。
本発明は次の実施例および製造例によって更に具体的に説明されるが、本発明 がこれらによって制限されるものではない。実施例１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛シアノメチルカバモイル ）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の 製造 （１）４−ニトロベンジル−２−ジフェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル ボン酸塩５８０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル ボニル）−２−｛（シアノメチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−４− メルカプトピロリジン３８０ｍｇをアセトニトリル２５ｍｌに溶解させる。生成 された溶液に窒素大気下で−１０℃乃至−５℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル アミン０．２５ｍｌを滴加した後、反応混合物を５℃で夜の間攪拌する。反応溶 液を減圧下で濃縮させて残留物に５％重炭酸ナトリウム溶液２０ｍｌを加えた後 、酢酸エチル３０ｍｌで抽出する。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧 濃縮させた後、残留物をカラムクロマトグラフィ（溶出剤：EtOAc：アセトン3:2 v/v）して４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）− １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（シアノメチルカバモイ ル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 塩７６０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1755，1751，1710，1653 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H,d,J=8Hz），1.37（3H,d,J=8Hz），1.78-1.90（1H, m），2.30-2.80（7H,m），3.31-3.76（4H,m），5.04-5.54（6H,m），7.44-7.50 （2H,dd,J=18Hz），7.55-7.65（4H,d,J=9Hz），8.17-8.25（6H,m） （２）テトラヒドロフラン１０ｍｌに上記（１）で収得した化合物６９０ｍｇ を加えて溶解させて、生成された溶液に０．１Ｍ ４−モルポリノプロパンスル ホン酸塩（ｐＨ＝７．０）溶液１８ｍｌ、エタノール１．８ｍｌおよび１０％炭 素状パラジウム０．３ｇを加えて、加圧条件下で水素化させる。反応させてから ４時間後に触媒を濾過して除去し、濾液をジクロロメタン２０ｍｌで洗滌した後 、水層を分離してポリマクロマトグラフィ（ＣＨＰ−２０，溶出剤：５％ＴＨＦ −Ｈ2Ｏ）で分離精製し、溶出液を凍結乾燥させて表題化合物１７０ｍｇを収得 する。
融点：１７３−１７４．５℃（分解） IR（KBr）cm-1：1750，1580，1390 NMR（D2O）δ：1.20（3H,d,J=8Hz），1.28（3H,d,J=8Hz），1.40-2.10（2H, m），2.55-3.95（6H,m）実施例２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバモイ ル）エチルメルカプトメチ｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の 製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸塩４８０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ− ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（シアノメチルカバモイル）エチル メルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン３２０ｍｇを出発物質で使用 して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１− （ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（シアノメチルカバモイル） エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ ドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩５ ８０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1780，1750，1620 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=8Hz），1.30（3H,d,J=8Hz），3.02-3.85（12H ,m），4.80（2H,br．s），5.25（2H,s），5.38（2H,dd,J=18Hz）， （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１２０ｍｇを収得する。
融点：１７５−１７５．５℃（分解） IR（KBr）cm-1：1750，1580 NMR（D2O）δ：1.23（3H,d,J=7.9Hz），1.30（3H,d,J=6.8Hz），1.81（1H,d d,J=18Hz,J=8.5Hz），2.70-3.34（5H,m），3.45-3.85（3H,m），4.25-4.27（2H, m）実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシエチルカバモ イル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン 酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって４−ニトロベンジル−２−ジフ ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ ル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩５５０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ） −［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン４１０ｍ ｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（ ２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒドロ キシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸塩４２０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：3400，1770-1740，1710-1680，1605 NMR（CDCl3）δ：1.1-1.6（6H,m），5.1-5.6（4H,m），7.3-7.7（4H,m），8 .21（4H,d,J=9Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物２５０ｍｇを収得する。
融点：１７２−１７３℃（分解） IR（KBr）cm-1：1765-1725，1590-1550 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=8Hz），1.28（3H,d,J=7Hz），1.52-2.0（4H,m ），2.49-2.9（3H,m）実施例４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−カバモイルメチルカ バモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カル ボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩６５０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−カバモイル メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン３ ５０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２ −［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ ２−カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸塩４５０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1770，1705，1610，1525 NMR（CDCl3）δ：1.25（3H,d,J=7.5Hz），1.32（3H,d,J=6Hz），3.10-4.83（3 H,m），4.81（2m,br．s），5.24（2H,s），5.38（2H,dd,J=18Hz），7.56-7.68（ 4H,dd,J=18Hz），8.24（4H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１２０ｍｇを収得する。
融点：１６８−１７２℃（分解） IR（KBr）cm-1：1755，1680 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=9Hz），1.27（3H,d,J=6Hz），1.42-2.03（2H, m），2.53-4.36（10H,m）実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２−（ ２−カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸の製造 実施例４−（２）で収得した化合物（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４ Ｓ）−２−｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ ル-１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸１２０ｍｇを蒸留水３０ｍｌに溶 解させて、生成された溶液にエチルアセトイミデート塩化ヒドロ１．４ｇを加え た後、０乃至４℃で攪拌しながら１０％炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨを８． ４乃至８．６で調節する。反応が完結されると１Ｎ−塩酸水溶液を加えてｐＨを ６．５で調節した後、反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌとテトラヒドロフラン１ ０ｍｌの混合溶液を加えて洗滌する。有機層を除去した後、水層をポリマクロマ トグラフィ（ＣＨＰ−２０，溶出剤：５％アセトン-H2O）に通過させて溶出液を 凍結させ、表題化合物８０ｍｇを収得する。
IR（KBr）cm-1：1800-1720 NMR（D2O）δ：1.27（6H,t,J=7.4Hz），2,30-2.80（3H,s）実施例６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイル−１−（ヒ ドロキシ）エチルカバモイル）メチルメルカプトメチル）｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩５８０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（カバモイル−１ −（ヒドロキシ）エチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−４−メルカプ ト］ピロリジン３１０ｍｇを出発物質で使用 して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１− （ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（カバモイル−１−（ヒドロ キシ）エチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チ オ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２− エム−３−カルボン酸塩６２０ｍｇを収得する。
IR（Neat）cm-1：1765，1725-1700，1605 NMR（CDCl3）δ：1.1-1.7（6H,m），5.0-5.6（4H,m），7.4-7.8（4H,m） ，8.21（4H,d,J=8.5Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１７０ｍｇを収得する。
融点：１７６−１７７．５℃（分解） IR（KBr）cm-1：1765，1705-1675 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=9Hz），1.27（3H,d,J=6Hz），1.42-2.03（2H, m），2.53-4.36（10H,m）実施例７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシ−１−（ヒド ロキシメチル）エチルカバモイル）メチルメルカプトメチル）｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩７２０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒドロキシ−１ −（ヒドロキシメチル）エチルカバ モイル）メチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン３１０ｍｇを 出発物質で使用して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒドロキシ −１−（ヒドロキシメチル）エチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル -１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩８４０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1760，1725-1710，1705，1605 NMR（CDCl3）δ：1.26（3H,d,J=9Hz），1.36（3H,d,J=6Hz），5.15-5.45（6 H,m），7.40-7.75（6H,m），8.25（6H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物２２５ｍｇを収得する。
融点：１６８−１７１℃（分解） IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1700，1580 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=6Hz），1.6-1.9（2H,m ），2.49-2.90（2H,m）実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイル−１−（ヒ ドロキシメチル）エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル）｝ピロリジン− ４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カ バペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩７６０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（カバモイル−１ −（ヒドロキシメチル）エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メ ルカプト］ピロリジン３５０ｍｇを出発物質 で使用して、４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（カバモイル−１− （ヒドロキシメチル）エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩８４０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1765，1725，1710，1690 NMR（CDCl3）δ：1.23（3H,d,J=9Hz），1.33（3H,d,J=8Hz），4.42-4.56（2 H,m），4.82-5.5（10H,m），7.4-7.70（4H,m），8.25（6H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物２５０ｍｇを収得する。
融点：１６３−１６７℃（分解） IR（KBr）cm-1：1750，1725-1710 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=6Hz），1.45-2.00（4H, m），2.46-2.95（3H,m），3.01-3.13（3H,m）実施例９ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノ−１−（カバモ イルメチル）エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩８２０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル）−２−｛（シアノ−１−（カバモイルメチル）エチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン３８０ｍ ｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［ （２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（シア ノ−１−（カバモイルメチル）エチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピ ロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ ル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩９２０ｍｇを収得する。
IR（Nujo1）cm-1：1765，1715-1705，1665 NMR（CDCl3）δ：1.18（3H,d,J=9Hz），1.26（3H,d,J=9Hz），5.15-5.47（6 H,m），7.40-7.75（6H,m），8.25（6H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物２７０ｍgを収得する。
融点：１６３−１６４℃（分解） IR（Nujo）cm-1：1750，1725-1705，1665 NMR（CDCl3）δ：1.22（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=6Hz），1.60-1.90（2 H,m），2.50-3.10（4H,m）実施例１０ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル）メ ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩５２０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル）−２−｛（カバモイルエチル）メルカプトメチル｝− ４−メルカプト］ピロリジン２７０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベン ジル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル）−２−｛（カバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩４８０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1775-1760，1690-1660 NMR（CDCl3）δ：1.26（3H,d,J=7Hz），1.33（3H,d,J=7Hz），1.70-2.15（2H,m ），2.30-2.80（2H,m），4.50-4.83（4H,m），7.40-7.65（4H,m），8.25（6H,d, J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１２０ｍｇを収得する。
融点：１６２−１６３℃（分解） IR（KBr）cm-1：1765，1715-1690，1580 NMR（D2O）δ：1.27（3H,d,J=8Hz），1.33（3H,d,J=8Hz），2.17-2.50（4H, m），2.65-2.95（2H,m）実施例１１ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル）メ ルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル-２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩４８０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒドロキシエチ ル）メルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン２１０ｍｇを出発物質で 使用して、４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ） −１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒドロキシエチル） メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩３２５ｍ ｇを収得する。
IR（Neat）cm-1：3400，1765-1725，1610-1590 NMR（CDCl3）δ：1.20-1.80（6H,m），5.1-5.6（4H,m），7.3-7.70（4H,m） ，8.20（4H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物８０ｍｇを収得する。
融点：１７２−１７４℃（分解） IR（KBr）cm-1：1760-1730，1595-1775 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=8Hz），1.28（3H,d,J=7Hz），1.51-2.1（1H,m ），2.99-2.9（1H,m）実施例１２ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（４−（２−ヒドロキシ エチル）ピペラジニル）カルボニルエチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボ ン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩７２０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（４−（２−ヒド ロキシエチル）ピペラジニル）カルボニルエチルメルカプトメチル｝−４−メル カプト］ピロリジン２５０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル−（ １Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ カルボニル）−２−｛（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボニ ルエチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩 ８７０ｍｇを収得する。
IR（Neat）cm-1：3400，1760-1750，1690，1525 NMR（CDCl3）δ：1.26（3H,d,J=6Hz），1.33（3H,d,J=6Hz），1.80-2.18（4 H,m），2.27-2.38（4H,m），5.10-5.63（4H,m），7.48（2H,d,J=8Hz），7.62（2 H,d,J=8Hz），8.16-8.27（4H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物２１０ｍｇを収得する。
融点：１６８−１７０℃（分解） IR（KBr）cm-1：3400，1760-1735，1600-1580 NMR（D2O）δ：1.23（3H,d,J=8Hz），1.28（3H,d,J=8HZ），1.45-1.35（2H, m），2.30-2.66（3H,m），2.88-3.0（3H,m）実施例１３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（４−（２−（ヒドロキ シエチル）ピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル ｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１− メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって４−ニトロベンジル−２−ジフ ェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチ ル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩６８０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ） −［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（４−（２−ヒドロ キシエチル）ピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチ ル｝−４−メルカプト］ピロリジン２９０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニト ロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロ ベンジルオキシカルボニル）−２−｛（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ ニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸塩５８０ｍｇを収得する。
IR（Neat）cm-1：3400，1770，1705，1650 NMR（CDCl3）δ：1.25（3H,d,J=7.5Hz），1.32（3H,d,J=6HZ），2.21-2.38（2 H,m），3.10-4.83（4H,m），4.85（2H,br．s），5.24（2H,s），7.52（2H,d,J=8 Hz），7.65（2H,d,J=8Hz），8.25（4H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物９０ｍｇを収得する。
融点：１８０−１８２℃（分解） IR（KBr）cm-1：3400，1755，1680 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=8Hz），1.30（3H,d,J=8Hz），1.57-2.35（6H, m），3.01-3.55（2H,m）実施例１４ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アミノカルボニルオキシ メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２−エム− ３−カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩４２０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アミノカルボニ ルオキシメチル）カバモイルエチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロ リジン２８０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ， ６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル） −２−｛（アミノカルボニルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル ｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１− メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩３８０ｍｇを収得する。
IR（Neat）cm-1：3400，1765，1725-1715，1610-1600，1512，1360 NMR（CDCl3）δ：1.1-1.6（6H,m），4.25-5.8（6H,m），7.4-8.2（4H,m）， 8.15（4H,d,J=8.5Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１１０ｍｇを収得する。
融点：＞１７０℃（分解） IR（KBr）cm-1：1750，1700-1690，1600-1580 NMR（D2O）δ：1.23（3H,d,J=7.0Hz），1.29（3H,d,J=6Hz），1.6-2.1（2H, m），2.5-3.0（2H,m）実施例１５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ウレイドメチル） カバモイルエチルメルカプトメチル）｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩５８０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−（ウレイド メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン２ ７５ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２ −［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２ −（ウレイドメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸塩４２５ｍｇを収得する。
IR（Neat）cm-1：3400，1775，1710-1690，1610，1525-1510，1350 NMR（CDCl3）δ：1.25-1.35（6H,m），3.05-4.25（10H,m），4.80（2H,br．s ），5.20（2H,s），5.40（2H,dd,J=14Hz），7.56（2H,d,J=8Hz），7.68（2H,d,J =8Hz），8.26（4H,d,J=8Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物９０ｍｇを収得する。
融点：＞１７５℃（分解） IR（KBr）cm-1：1760，1710，1650，1580 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=9Hz），1.28（3H,d,J=6Hz），1.42-2.10（4H, m），2.53-4.36（14H,m）実施例１６ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノメチオル） カバモイル）エチルメルカプトメチル）｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩６２０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−ニトロ ベンジルオキシカルボニル）メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４ −メルカプト］ピロリジン３８０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジ ル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジル オキシカルボニル）−２−｛２−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸塩４２０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1765-1700，1710-1690，1660-1650，1530-1510 （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１９０ｍｇを収得する。
融点：＞１８０℃（分解） IR（Nujol）cm-1：1760-1750，1590-1580，1350 NMR（D2O）δ：1.21（3H,d,J=7Hz），1.30（3H,d,J=7Hz）， 1.40-2.1（4H,m），2.55-3.08（4H,m），3.12-4.35（9H,m）実施例１７ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−メトキシメチル） カバモイルエチルメルカプトメチル）｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸の製造 （１）実施例１−（１）と同一の方法によって、４−ニトロベンジル−２−ジ フェノキシホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸塩５１０ｍｇと、（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２−（メトキシメ チルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプト］ピロリジン２５ ０ｍｇを出発物質で使用して、４−ニトロベンジル−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２ −［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛２ −（メトキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸塩４２０ｍｇを収得する。
IR（Nujol）cm-1：1750，1700，1685，1516 NMR（CDCl3）δ：1.28（3H,d,J=7Hz），1.37（3H,d,J=7Hz），1.65-2.10（3 H,m），2.35-2.85（2H,m），2.94（3H,s），5.25（4H,s），5.40-5.75（2H,m） ，7.56（2H,d,J=9Hz），7.66（2H,d,J=9Hz），8.26（4H,d,J=9Hz） （２）実施例１−（２）と同一の方法によって、上記（１）で収得した化合物 を水素化させて表題化合物１１０ｍｇを収得する。
融点：＞１７８℃（分解） IR（KBr）cm-1：1760-1750，1590-1580，1350 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=6Hz），1.45-2.10（4H, m），2.24-2.95（2H,m），3.13（3H,s） 次の実施例１８乃至２７の化合物は、上記実施例１と同一の方法によって相応 する出発物質を使用して製造することができる。実施例１８ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛２−（（４−シアノエチルピペラジニル）カル ボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリシン−４−イル］チ オ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２− エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：3600，1765，1710-1685，1610，1520 NMR（CDCl3）δ：1.30-1.38（6H,dd,J=18Hz），2.25-2.83（7H,m），3.18-3.5 0（3H,m），5.20-5.52（4H,m），7.56-7.69（4H,m），8.28（4H,d,J=9Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノエチル ピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1755，1710，1585 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=6Hz），1.31（3H,d,J=6Hz），1.75-2.35（5H, m）実施例１９ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ エチルピペラジニル）カルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ チル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：1765-1750，1710，1660-1640，1530-1510 NMR（CDCl3）δ：1.30（3H,d,J=7Hz），1.38（3H,d,J=7Hz），1.75-2.10（3H, m），2.80-3.90（10H,m），3.90-4.40（4H,m），5.20-5.50（6H,m），7.55（4H, d,J=8Hz），7.66-8.25（4H,dd） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（アミノエチル ピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1750，1590-1580 NMR（D2O）δ：1.22（5H,d,J=7Hz），1.30（3H,d,J=7Hz），1.45-1.95（3H, m），2.55-3.08（4H,m），3.12-4.35（10H,m）実施例２０ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジニ ル）カルボニルメチルカバモイルエチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン 酸 IR（Neat）cm-1：1765-1755，1700，1685，1516，1392 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H,d,J=7Hz），1.34（3H,d,J=7Hz），2.76（4H,m） ，3.30（3H,s），5.21（2H,s），7.50-7.69（4H,m），8.28（4H,d,J=9Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（４−（２ −メトキシエチル）ピペラジニル）カルボニルメチルカバモイルエチルメルカプ トメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル ］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1745-1750，1650，1585，1380 NMR（D2O）δ：1.19（3H,d,J=7Hz），1.27（3H,d,J=6Hz），2.72（3H,s）， 2.79-3.14（4H,m），3.30（3H,s），4.05-4.20（4H,m）実施例２１ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛２−（４−（２−カバモイルオキシエチル）ピ ペラジニルカルボニル）メチルカバモイルエチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：1785，1740，1705，1525，1348 NMR（CDCl3）δ：1.35（3H,d,J=6Hz），1.48（3H,d,J=7Hz），1.95-2.05（2 H,m），2.65-3.40（3H,m），5.22（2H,s），7.5-7.8（4H,dd,J=19Hz），8.20（4 H,d,J=8Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（４−（２ −カバモイルオキシエチル）ピペラジニルカルボニル）メチルカバモイルエチル メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ シエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1710，1600-1580 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=6Hz），1.6-1.9（4H,m ），2.5-2.9（1H,m）実施例２２ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルホニル）−２−｛２−（４−（２−ウレイドエチル）ピペラジニ ルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1770，1700，1610，1525，1350 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H,d,J=7Hz），1.32（3H,d,J=6Hz）， 2.85-3.90（11H,m），4.80（2H,br．s），5.25（2H,s），5.37（2H,dd,J=18Hz） ，7.56-7.68（4H,dd,J=18Hz），8.26（4H,d,J=8Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（4−（２ −ウレイドエチル）ピペラジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプ トメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル ］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1755，1700，1650，1580 NMR（CDCl3）δ：1.25（3H,d,J=7Hz），1.33（3H,d,J=6Hz），1.42-2.03 （2H,m），2.53-4.50（45H,m）実施例２３ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（２−メトキシメチルオキシメチルカバモイル エチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：1765-1750，1700，1680 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H,d,J=7Hz），1.34（3H,d,J=7Hz），2.25-2.60（3 H,m），3.35（3H,s），5.21（2H,s），7.55-7.70（4H,m），8.26（4H,d,J=9Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−メトキシ メチルオキシメチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1750-1745，1700，1655，1580，1350 NMR（D2O）δ：1.20（3H,d,J=7Hz），1.26（3H,d,J=7Hz），2.73（3H,s）， 2.77-3.15（4H,m），3.33（3H,s），4.10-4.15（3H,m）実施例２４ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（２−メチルカバモイルオキシメチルカバモイ ルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：3500-3400，1765，1720-1700，1605 NMR（CDCl3）δ：1.1-1.8（6H,m），5.10-5.75（4H,m），7.4-7.8（4H,m ），8.21（4H,d,J=8.5Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−メチルカ バモイルオキシメチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1750，1725-1705，1580 NMR（D2O）δ：1.25（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=8Hz），1.6-1.9（2 H,m），2.4-2.9（2H,m）実施例２５ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ウレイドエチルカバモイルエチル）メル カプトメチル｝ピロリジン−４−イル］−チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ エチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：1770-1760，1710-1705，1610-1605，1525 NMR（CDCl3）δ：1.27（3H,d,J=7Hz），1.33（3H,d,J=7Hz），3.10-3.95（1 3H,m），4.85（2H,br．s），5.24（2H,s），5.50（2H,d,J=7Hz），7.56-7.68（4 H,dd,J=18Hz），8.26（4H,d,J=8Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ウレイド エチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム− ３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1755，1650，1580 NMR（D2O）δ：1.20（3H,d,J=9Hz），1.25（3H,d,J=6Hz），1.45-2.10（4 H,m），2.53-4.35（14H,m）実施例２６ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル ）アミノエチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：1765-1750，1710，1665-1650，1510 NMR（CDCl3）δ：1.24（3H,d,J=7Hz），1.36（3H,d,J=7Hz），2.35-2.50 （2H,m），3.15-3.46（3H,m），3.56-4.40（12H,m），5.12-5.50（6H,m），7.36 -7.80（6H,m），8.24（6H,d,J=8Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−（アミノ エチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム− ３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1770，1705，1610，1525，1350 NMR（D2O）δ：1.25（3H,d,J=7Hz），1.33（3H,d,J=6Hz），1.43-2.15（4H, m），2.55-4.25（14H,m）実施例２７ （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（２−メトキシメチルオキシエチルカバモイル エチル）メルカプ トメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル ］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 IR（Neat）cm-1：1770-1750，1710-1700，1690，1605，1520 NMR（CDCl3）δ：1.28（3H,d,J=7Hz），1.37（3H,d,J=7Hz），1.65-2.10（5 H,m），2.35-2.85（4H,m），2.94-3.10（4H,m），3.25（3H,s），5.40-5.74（2H ,m），7.56（2H,d,J=9Hz），7.66（2H,d,J=9Hz），8.26（4H,d,J=9Hz） （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−メトキシ メチルオキシエチルカバモイルエチル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸 IR（Nujol）cm-1：1760-1750，1700，1590-1580，1380 NMR（D2O）δ：1.22（3H,d,J=7Hz），1.28（3H,d,J=7Hz），1.48-2.00（4 H,m），2.46-2.95（2H,m），3.15（3H,s） 上記実施例１の方法によって製造することのできる一般式（Ｉ）の化合物を次 の表に例をあげて列挙した。
参考実施例１ ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール４４．６g、炭酸ジエチル６５ｇ および炭酸カリウム７ｇを混合して１２０℃乃至１４０℃で加熱して攪拌した後 、反応途中に生成されたメタノールを水分除去装置を利用して除去する。反応溶 液を濃縮させた後、冷蔵庫に放置して沈殿物で白色の物質を収得する。収得され た生成物にエチルエテールを加えて溶解させた後に濾過して不溶性物質を除去し 、濾液を濃縮させた後氷冷下に放置して白色の固体を収得し、これを濾過し乾燥 させて目的物４，４−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン２５．７ｇを収得す る。
融点：５２−５３℃ 1H NMR（DCCl3）δ：1.35（s,6H,2CH3），4.00（s,2H,CH2），6.70（bs,1H,NH1 ）参考実施例２ 無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに参考実施例１で製造された化合物１１． ５ｇを溶解させた後に−５０℃乃至−６０℃で冷却させて、窒素大気下でｎ−ブ チルリチウム７０ｍｌを徐々に加えて同一の温度で攪拌しながら、２−臭化ブロ モプロピオニル２２ｇを滴加する。同一の温度で１時間攪拌した後、反応混合物 の温度を０℃まで徐々に上昇させて１時間攪拌する。反応混合物を水で稀釈しエ チルエテールを加えて抽出する。抽出された有機層を集めて乾燥させて減圧下で 濃縮させ、目的物質３−（２−ブロモプロピオニル）−４，４−ジメチル−オキ サゾリジン−２−オン１８ｇを収得する。
1H NMR（DCCl3）δ：1.60（s,6H,2CH3），1.82（d,3H,CH3），4.05（s,2H,CH2 ），5.80（q,1H,CH,CH3）参考実施例３ 無水テトラヒドロフラン４０ｍｌにアゼチノン０．５９ｇおよび活性化亜鉛０ ．５ｇを加えて加熱還流させなから、参考実施例２で製造された化合物１．０６ ｇを滴加した後、更に約３０分間加熱還流させる。飽和塩化アンモニウム溶液を 加えて反応を終結させる。酢酸エチルを加えて生成物を抽出し、抽出された有機 層を集めて蒸留水で洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的物質（３ｓ ，４ｓ）−３−（１Ｒ−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシエチル）−４−［（１Ｒ’’−１カルボキシエチル）−２−（４’ ’，４’’−ジメチル−２’’−オキサゾリルジノイル）］アゼチジン−２−オ ン４７０ｍｇを収得する。
融点：１７１−１７２℃ 1H NMR（DCCl3）δ：0.07（s,3H），0.08（s,3H），0.87（s,9H），1.19（d,3 H,J=6Hz），1.21（d,3H,J=6Hz），1.58（s,6H），3.01-3.04（s,1H），3.90-3.9 5（m,1H），4.14-4.23（m,2H），6.00（s,1H,NH）参考実施例４ テトラヒドロフラン２００ｍｌに参考実施例３で製造された化合物５．１ｇを 加えて溶解させて、３０％過酸化水素３．５ｍｌを加えた後、５℃乃至１０℃で 攪拌しながら１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を徐々に滴加する。同一温度で３０分 間攪拌した後、テトラヒドロフラン溶液を減圧下で蒸発させて酢酸エチルで抽出 する。抽出物に１０％塩酸溶液を加えてｐＨを３乃至４で調節し、減圧下で蒸発 させて溶媒を除去し、白色の目的物（３ｓ，４ｓ）−３−［（１Ｒ−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシエチル）−４−（１Ｒ−１−カルボキシエチル）］−アゼ チジン−２−オン２．６ｇを収得する。
融点：１４８．５−１５１．５℃ 1H NMR（CDCl3）δ：0.07-0.08（s,6H），0.89（s,9H），1.19（d,3H,J=6Hz） ，1.27（d,3H,J=7Hz），2.78-2.74（m,1H），3.05（d,1H,J=4.4Hz,2H），3.98（ d,1H,J=4.82Hz），4.25-4.17（m,2H），6.50（s,1H,NH）参考実施例５ 無水アセトニトリル５ｍｌに参考実施例４で製造された化合物０．６ｇを加え て溶解させて３０分間攪拌した後に、マロン酸マグネシウムｐ−ニトロベンジル ２．０ｇを加えて ６５℃で１８時間攪拌する。反応混合物より溶媒を蒸発させて除去した後、残留 物を酢酸エチル５０ｍｌに懸濁させて１Ｎ−塩酸溶液、１０％炭酸カリウムおよ び食塩水で順に洗滌する。溶媒を除去した後にカラムクロマトグラフィによって 生成し、目的物（３ｓ，４ｓ）−３［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−１−ｐ−（ニトロベンジルアセトキシ）−カ ルボキシエチル］アゼチジン−２−オン−７０ｍｇを収得する。
1H NMR（CDCl3）：0.07（S,6H,CH3X2），0.9（S,9H），1.10（d,3H,CH3），1. 23（d,3H,CHX3），2.29（dd,1H），2.92（m,1H），3.66（s,2H），3.96（dd,1H ），4.20（m,1H），5.39（s,2H），7.56 and 8.25（d,2H,φ）．参考実施例６ メタノール３０ｍｌに参考実施例５で製造された化合物２．８７ｇを加えて溶 解させて、６Ｎ−塩酸溶液３ｍｌを加えた後に室温で２時間攪拌する。０．１Ｎ −燐酸塩緩衝液および１０％炭酸カリウムを加えてｐＨを７乃至８で調節し溶媒 を除去した後、残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水で洗滌した後に減圧 下で濃縮させて、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、目的物質（ ３ｓ，４ｓ）−３−［（Ｒ）−１−５−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ −４−［（Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルアセトキシ）カルボキシエチル］ア ゼチジン−２−オン１．７ｇを収得する。
1H NMR（CDCl3）δ：1.30（d,6H），2.90（dd,1H,CH），2.94（q,1H,CH），3. 65-3.70（ABq,2H,CH2），3.84（dd,1H,CH），4.15（m,1H,CH），7.50 and 8.25 （d,2H,φ）参考実施例７ 無水アセトニトリル５ｍｌに参考実施例６で製造された化合物０．４ｇを加え て溶解させて、生成された溶液にトシルアザイド７．４ｇおよびトリエチルアミ ン０．２ｇを加えた後、室温で２時間攪拌する。反応溶液を減圧下で濃縮させて 残留物をカラムクロマトグラフィし、目的物（３ｓ，４ｓ）−３−［（Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−４−［（Ｒ）−１−メチル−３−ジアゾ−３−（ｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル］−アゼチジン−２−オ ン４００ｍｇを収得する。
1H NMR（CDCl3）δ：1.25（d,6H），2.95（dd,1H），3.77（q,1H,CH），3.86 （dd,1H,CH），4.15（m,1H,CH），5.38（s,2H,CH2），7.55 and 8.30（d,2H,φ ）参考実施例８ 無水酢酸エチルと無水ヘキサンの混合溶媒２０ｍｌに参考実施例７で製造され た化合物０．４ｇを加えて１時間加熱還流させた後、加温状態で触媒量の酢酸ロ ジウムを加える。反応混合物を１時間還流下に攪拌し、珪藻土を利用して濾過し 溶媒を除去し、目的物ｐ−ニトロベンジル−（１Ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−ケト− ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−Ｍ −３−カルボン酸塩３８０ｍｇを収得する。
1H NMR（CDCl3）δ：1.23（d,3H,β-methyl），1.40（d,3H,CH3CHOH），2.86 （q,1H,CH），3.30（dd,1H,CH），4.30（dd,1H,CH），4.36（q,1H,CH），4.78（ s,1H,CH），5.28 and 5.42（ABq,2H,CH2），7.58 and 8.30（d,2H,φ）参考実施例９ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１３．２ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウ ム溶液１１１ｍｌに加えて溶解させて、氷冷下に攪拌しながら塩化メチレン２０ ｍｌに溶解させたクロロギ酸ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル２３．７６ｇ を加えて同一温度で２時間攪拌する。その後２Ｎ−水酸化ナトリウム５０ｍｌを 加えて層を分離させる。有機層を分離して除去した後、水層に濃硫酸１８．５ｇ を加えて得られた生成物を濾過して蒸留水で洗滌して乾燥させ、目的物質トラン ス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ リンを８３％の収率で収得する。
融点：１３２−１３５℃ IR（Nujol）cm-1：3300，1738，1660，1665，1520参考実施例１０ メタノール５０ｍｌに溶解させた参考実施例９で製造された化合物１２０ｇを テトラヒドロフラン５０ｍｌに滴加した後、氷冷下に攪拌しながらジアゾメタン を溶解させたエチルエテール溶液６０ｍｌを窒素大気下で滴加し、２０時間攪拌 する。反応液を減圧下で濃縮させて目的物質トランス−１−（ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを７０％ の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1748，1695，1518，1438，1360，1250，1175参考実施例１１ 無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに参考実施例１０で製造された化合物５． １８ｇ、トリエチルアミン３．７９ｇおよび塩化ｔ−ブチルジメチルシリル３． ７７ｇを各々加えて溶解させた後、生成された溶液を室温で３時間攪拌し蒸留水 を加えて稀釈し、酢酸エチルを加えて抽出する。有機層を分離して蒸留水、１． ０Ｎ−塩酸溶液および食塩水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、 目的物トランス−１−［（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）］−Ｌ−プロリンメチルエステルを６８％の収率 で収得する。
IR（Neat）cm-1：1750，1710，1517，1415，1355，1250，1115 NMR（CDCl3）δ：0.08（9H,s），1.8-2.4（2H,m），3.3-3.8（2H,m），3.63（ 3H,s），3.72（3H,s），5.20（1H,J=14Hz），5.23（1H,s），7.42（2H,d,J=9Hz ），8.15（2H,d,J=9Hz）参考実施例１２ 無水テトラヒドロフラン６０ｍｌに参考実施例１１で製造された化合物５．６ ４ｇを加えて溶解させ、生成された溶液にホウ水素化ナトリウム１．０１ｇおよ び塩化カルシウム３．５２ｇを加える。反応液を１時間加熱下に還流させて蒸留 水を加えて稀釈した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離して蒸留水および 食塩水で洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）− ［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）− ４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを７５％の収率で収得す る。
IR（Neat）cm-1：1670，1504，1420，1405，1240，1100 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.87（9H,s），1.4-2.1（2H,m），3.38-3.84 （4H,m），3.9-4.5（2H,m），5.22（2H,s），7.47（2H,d,J=9Hz），8.17（2H,d, J=9Hz）参考実施例１３ 無水ピリジン６４ｍｌに参考実施例１２で製造された化合物３２．６ｇを加え て溶解さ せて、生成された溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル２８ｇを加えた後に室温で １２時間攪拌する。反応溶液に蒸留水を加えて稀釈し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を食塩水、１．０Ｎ塩酸溶液および蒸留水で各々洗滌した後に乾燥させて 減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを７５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1700，1518，1342，1265，1172，1090参考実施例１４ メチルエチルケトン９０ｍｌに参考実施例１３で製造された化合物３５．８ｇ およびヨウソ化ナトリウム１９ｇを加えた後、１時間加熱下に還流させて反応溶 液を室温に冷却させた後に濾過する。濾液を減圧したに濃縮させて残留物に酢酸 エチルを加えて溶解させ、蒸留水および食塩水で各々洗滌した後に乾燥させて減 圧下で濃縮し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ ルボニル）−２−（ヨウ素メチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ］ピロリジンを７０％の収率で収得する。
融点：８８−９２℃ IR（Neat）cm-1：1700，1512，1405，1353，1248 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.87（9H,s），1.4-2.5（2H,m），3.1-3.8（ 4H,m），3.95-4.38（2H,m），5.22（2H,s），7.5-8.3（4H,d,J=9Hz）参考実施例１５− ジメチルホルムアミド５０ｍｌに参考実施例１４で製造された化合物５ｇを加 えて溶解させた後、生成された溶液に攪拌しなから３−メルカプトプロピオン酸 塩エチルエステル２ｇ、ヨウ素化カルシウム１．７およびトリエチルアミン１． ７ｇを各々加えた後に６０乃至７０℃に加温して４時間反応させる。反応混合物 を室温に冷却させた後に、酢酸エチルを加えて稀釈し蒸留水で数回洗滌した後、 １Ｎ塩酸溶液および食塩水で洗滌して乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的物質（ ２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ ルボニル）−２−（エチルオキシカルボニルエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを６０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1745，1705，1695，1510，1405，1342 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.9（9H,s），1.55-2.5（4H,m），3.0（3H,s ），3.15-3.8（4H,m），3.95-4.25（4H,m），5.22（2H,s），7.25-8.35（9H,d,J =9Hz）参考実施例１５− メタノール２０ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物１１ｇを加えて 溶解させ、生成された溶液を氷冷下に攪拌しながら２Ｎ−水酸化ナトリウム溶液 ３０ｍｌを加えて３０分間攪拌した後、１Ｎ−酢酸を加えてｐＨを中性に調節す る。その後溶媒を減圧下で蒸発させて残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を 乾燥させた後に減圧下で濃縮させてカラムクロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシ カルボニルエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピ ロリジンを８５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3500，1725，1690，1425，1350 NMR（CDCl3）δ：0.08（6H,s），0.87（9H,s），1.45-2.20（4H,m），3.10-3. 50（4H,m），5.22（2H,s），7.25-8.5（4H,d,J=8Hz）参考実施例１５− 無水アセトニトリル４０ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物４ｇを 溶解させ、生成された溶液に氷冷下でカルボニルイミダゾール１．５６ｇを加え て３０分間攪拌した後、トリエチルアミン２．７ｇおよびグリシンアミド塩酸塩 １．０６ｇを加えて氷冷下で２時間攪拌した後、室温で１時間攪拌する。反応溶 液を酢酸エチルで稀釈させて蒸留水、１Ｎ−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶 液および食塩水で各々洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物を酢 酸エチルｎ−ヘキサン（１：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし 、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオ キシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルエチルチオメチル）−４ −（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを６５％の収率で収得する 。
IR（Neat）cm-1：1725，1710，1695，1515，1420，1325 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.8（9H,s），1.25-1.45（2H,m），2.25-2.5 0（4H,m），3.95-4.25（2H,m），5.25（2H,s），7.5-8.5（4H,d,J=8Hz）参考実施例１５− メタノール１５ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物２．９３ｇを加 えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら６Ｎ−塩酸溶液２ｍｌを 加えた後に同一温度で２時間攪拌する。反応溶液を減圧下で濃縮させて、残留物 に酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラ フィし、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル）−２−（カバモイルメチルカバモイルエチルチオメチル）−４−（ヒドロキ シ）］ピロリジンを９３．３％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1700，1690，1510，1420 NMR（CDCl3）δ：1.80-2.18（2H,m），2.65-3.05（2H,m），3.09（2H,s），3. 30-3.35（2H,m），3.85-4.50（2H,m），4.96-5.24（2H,d,J=8Hz），7.66-8,26（ 4H,d,J=8Hz）参考実施例１５− 無水ジクロロメタン３０ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物２．１ ７ｇを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら塩化メタンスル ホニル０．５９ｇおよびトリエチルアミン０．７１ｇを各々加えた後、同一温度 で２時間攪拌する。その後、反応溶液を蒸留水、１Ｎ塩酸溶液および食塩水で洗 滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ −ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルエチ ルチオメチル）−４−（メシルオキシ）］ピロリジンを６６．１％の収率で収得 する。
IR（Neat）cm-1：1710，1700，1690，1510，1435，1350，1050 NMR（CDCl3）δ：2.05-2.60（3H,m），3.03（3H,s），5.25（2H,s），7.53（2 H,d,J=8Hz），8.25（2H,d,J=8Hz）参考実施例１５− ジメチルホルムアミド２０ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物２ｇ を加えて反応混合物を７０乃至８０℃で４時間攪拌する。反応混合物を室温に冷 却して酢酸エチルで稀釈し、蒸留水で幾度洗滌して乾燥させた後、減圧下で濃縮 させる。残留物を酢酸エチルで溶出してカラムクロマトグラフィし、目的物質（ ２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（カバモ イルメチルカバモイルエチルチオメチル）−４−（アセチルチオ）］ピロリジン を６５．２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1725，1710，1690，1510，1420，1350 NMR（CDCl3）δ：2.40-3.15（4H,m），3.25（3H,s），3.75-4.50（4H,m），5. 23（2H,s），7.25-8.23（4H,d,J=8Hz）参考実施例１５− メタノール1５ｍｌに参考実施例１５−６で製造された化合物１．５ｇを加え て溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらナトリウムメトキシド０． ２ｇを加えた後、同一温度で１５分間攪拌する。反応混合物に酢酸を加えて中和 させて減圧下で濃縮させた後、残留物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥さ せた後に減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルエチルチオメチル） −４−メルカプトピロリジンを８５．２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1690，1510，1425 NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H,m），2.45-2.85（2H,m），2.90-3.15（2H,m ），3.21（2H,s），3.25-4.30（4H,m），5.24（2H,s），7.55-8.27（4H,d,J=8Hz ）参考実施例１６− 参考実施例１４で製造された化合物７ｇとエチルチオグリコン酸塩１．８１ｍ ｌ、ヨウ素化カルシウム２．７ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍｌを使用して 、実施例１５−と同一の方法によって反応を遂行し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ） −［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（エチルオキシカルボ ニルメチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジ ンを７５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1745，1700，1690，1515，1410 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.9（9H,s），1.50-1.98（2H,m），2.02-2.2 5（2H,m），3.0（3H,s），3.15-3.8（2H,m），3.95-4.25（4H,m），5.22（2H,s ），7.25-8.35（4H,d,J=8Hz）参考実施例１６− 参考実施例１６−で製造された化合物３ｇを参考実施例１５−と同一の方 法によって処理し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−（ヒドロキシカルボニルメチルチオメチル）−４−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを６０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1695，1520，1420 NMR（CDCl3）δ：0.08（6H,m），0.85（9H,s），1.45-2.20（2H,m），3.10-3. 45（4H,m），5.22（2H,s），7.25-8.5（4H,d,J=8Hz）参考実施例１６− 参考実施例１６−で製造された化合物５ｇを無水アセトニトリル溶液３０ｍ ｌに溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらカルボニルイミダゾール ２ｇを加えて攪拌する。その後ここにトリエチルアミン３．０ｇとグリシンアミ ド塩酸塩１．５ｇを順に加えて、参考実施例１５−と同一の方法によって処理 し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル） −２−（カバモイルメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）］ピロリジンを８０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1720，1705，1695，1570 NMR（CDCl3）δ：0.06（6H,s），0.86（9H,s），1.88-2.22（2H,m），3.22（2 H,s），5.25（2H,s），7.53（2H,d,J=8Hz），8.25（2H,d,J=8Hz）参考実施例１６− 参考実施例１６−で製造された化合物３．２ｇを参考実施例１５−と同一 の方法によって処理し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジル オキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルメチルチオメチル）− ４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを８５．２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3600，1715，1700，1510，1400 NMR（CDCl3）δ：1.80-2.10（2H,m），2.65-3.05（2H,m），3.09（2H,s），3. 30-3.55（2H,m），3.85-4.50（2H,m），4.95-5.24（2H,s），7.66-8.26（4H,d,J =8Hz）参考実施例１６− 参考実施例１６−で製造された化合物２ｇを無水ジクロロメタン３０ｍｌに 溶解させ、生成された溶液に氷冷下でトリエチルアミン０．７５ｇおよび塩化メ タンスルホニル０．６ｇを加えた後に、参考実施例１５−と同一の方法によっ て処理し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（メシル オキシ）］ピロリジンを７２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1715，1700，1695，1500，1410，1355 NMR（CDCl3）δ：2.05-2.60（3H,m），3.03（3H,s），5.25（2H,s），7.53-8. 25（4H,d,J=8Hz）参考実施例１６− 参考実施例１６−で製造された化合物１．９ｇをジメチルホルムアミド１５ ｍｌおよび酢酸カリウムチオ０．５ｇに加えた後に、参考実施例１５−と同一 の方法によって反応を遂行し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル）−２−（カバモイルメチルカバモイルメチルチオメチ ル）−４−（アセチルチオ）］ピロリジンを５７％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1725，1750，1695，1500 NMR（CDCl3）δ：2.40-3.15（4H,m），3.21（3H,s），3.75-4.50（5H,m），5. 23（2H,s），7.59-8.23（4H,d,J=8Hz）参考実施例１６− 参考実施例１６−で製造された化合物２．０ｇをメタノール１８ｍｌに溶解 させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらナトリウムメトキシド０．２５ｇ を加えた後、参考実施例１５−と同一の方法によって処理し、目的物質（２Ｓ ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（カバモイル メチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（メルカプト）］ピロリジンを７８ ％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1695，1520，1425，1350 NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H,m），2.45-2.85（2H,m），2.90-3.15（2H,m ），3.21（2H,s），3.25-3.50（2H,m），3.85-4.30（2H,m），5.24（2H,s），7. 55-8.27（4H,d,J=8Hz）参考実施例１７− 無水アセトニトリル４０ｍｌに参考実施例１４で製造された化合物４ｇを溶解 させ、生成された溶液に氷冷下でカルボニルイミダゾール１．５６ｇを加えて３ ０分間攪拌した後、トリエチルアミン２．７ｇとアミノアセトニトリル塩酸塩２ ．３ｇを加えて氷冷下で２時間攪拌した後に室温で１時間攪拌する。反応溶液を 酢酸エチルで稀釈して蒸留水、１Ｎ−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液およ び食塩水で各々洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチ ル：ｎ−ヘキサン（２：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし、目 的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２− （シアノメチルカバモイルエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）］ピロリジンを６５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1725-1710，1690-1665 NMR（CDCl3）δ：0.05（6H,s），0.86（9H,s），1.80-2.15（4H,m），5.25（2 H,s），7.25-8.21（4H,d,J=8Hz）参考実施例１７− メタノール１５ｍｌに参考実施例１７−で製造された化合物３．５ｇを加え て溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら６Ｎ−塩酸溶液２ｍｌを加 えて同一温度で２時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮させる。残留物を酢 酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させた後に減圧下で濃縮させて溶媒を除去する 。残留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサ ン（３：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ， ４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（シアノメチル カバモイルエチルチオメチル）−４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを８７．５％ の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1710，1695-1675，1610，1525 NMR（CDCl3）δ：1.52-1.95（2H,m），2.75-3.50（2H,m），4.05-4.75（4H,m ），5.23（2H,s），7.53-8.22（4H,d,J=8Hz）参考実施例１７− 無水ジクロロメタン３０ｍｌに参考実施例１７−で製造された化合物２．７ ８ｇを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら塩化メタンスル ホニル０．６２ｇとトリエチルアミン１．４ｇを各々加えた後、同一温度で２時 間攪拌する。反応溶液を蒸留水および１Ｎ−塩酸溶液、食塩水で洗滌して乾燥さ せた後に減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−（シアノメチルカバモイルエチルチオメチル）− ４−（メシルオキシ）］ピロリジンを７２．５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1710，1700，1690，1510，1435，1350，1050 NMR（CDCl3）8：2.05-2.80（4H,m），3.03（3H,m），7.53-8.25（4H,d,J=8H z）参考実施例１７− ジメチルホルムアミド２０ｍｌに参考実施例１７−で製造された化合物２． ８ｇを加えて、酢酸カリウムチオ０．６５ｇを加えた後に、７０乃至８０℃で４ 時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却させて酢酸エチルを加えて稀釈した後、 蒸留水で数回洗滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させる。残留物を、酢酸エチ ルを溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（シアノメチルカバモイル エチルチオメチル）−４−（アセチルチオ）］ピロリジンを７３．５％の収率で 収得する。
NMR（CDCl3）δ：1.75-2.40（4H,m），3.25-4.55（6H,m），7.85-8.10（4H,d,J= 8Hz）参考実施例１７− メタノール１５ｍｌに参考実施例１７−で製造された化合物０．９ｇを加え て溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらナトリウムメトキシド０． １ｇを加えた後、同一温度で１５分間攪拌する。酢酸を加えて反応溶液を中和さ せて減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥させた後 に減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−（シアノメチルカバモイルエチルチオメチル）−４−メル カプトピロリジンを６３．８％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1720-1690，1605，1530-1515 NMR（CDCl3）δ：1.65-1.94（3H,m），2.45-2.85（2H,m），2.90-3.30（4H,m ），3.25-3.50（2H,m），5.24（2H,s），7.55-8.24（4H,d,J=8Hz）参考実施例１８− 参考実施例１４で製造された化合物６ｇを無水アセトニトリル溶液４０ｍｌに 溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらカルボニルイミダゾール２． ５ｇを加えて攪拌した後、トリエチルアミン３．５ｇとアミノアセトニトリル塩 酸塩２．１ｇを順に加えて、参考実施例１５−と同一の方法によって反応を遂 行し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル ）−２−（シアノメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）］ピロリジンを８８．５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1735-1710，1695-1665，1610 NMR（CDCl3）δ：0.06（6H,s），0.85（9H,s），1.75-2.10（4H,m），5.25（2 H,s），7.30-8.56（4H,d,J=8Hz）参考実施例１８− 参考実施例１８−で製造された化合物２．５ｇを参考実施例１５−と同一 の方法によって反応させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル）−２−（シアノメチルカバモイルメチルチオメチル）−４ −（ヒドロキシ）］ピロリジンを９０．８％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1745-1710，1690-1675 NMR（CDCl3）δ：1.75-2.25（2H,m），2.55-3.10（2H,m），3.90（2H,s）， 3.30-3.45（3H,m），4.95-5.24（2H,s），7.66-8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例１８− 参考実施例１８−で製造された化合物２．５ｇを無水ジクロロメタン３０ｍ ｌに加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下でトリエチルアミン１．０ｍｌお よび塩化メタンスルホニル０．８ｇを加えて、参考実施例１５−と同一の方法 によって反応させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−（シアノメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（メ シルオキシ）］ピロリジンを７２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1725-1690，1660，1610 NMR（CDCl3）δ：2.10-2.45（3H,m），3.03（3H,s），5.25（2H,s），7.53- 8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例１８− 参考実施例１８−で製造された化合物２．５ｇをジメチルホルムアミド１５ ｍlと酢酸カリウムチオ０．８ｇに加えて、参考実施例１５−と同一の方法に よって反応させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ カルボニル）−２−（シアノメチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（アセ チルチオ）］ピロリジンを６３．５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1725，1750，1695，1500 NMR（CDCl3）δ：2.15-3.00（4H,m），3.2（3H,s），3.75-4.50（5H,m），5 .23（2H,s），7.59-8.23（4H,d,J=8Hz）参考実施例１８− 参考実施例１８−で製造された化合物１．８ｇをメタノール１８ｍｌに溶解 させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらナトリウムメトキシド０．２５ｇ を加えて、参考実施例１５−と同一の方法によって反応を遂行し、目的物質（ ２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（シアノ メチルカバモイルメチルチオメチル）−４−（メルカプト）］ピロリジンを６５ ．８％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1735-1710，1695-1675，1610 NMR（CDCl3）δ：1.65-1.75（3H,m），2.45-2.85（2H,m），2.90-3.30（5H, m），3.50（2H,m），5.24（2H,s），7.55-8.27（4H,d,J=8Hz）参考実施例１９− ジメチルホルムアミド５０ｍｌに参考実施例１４で製造された化合物５２ｇお よび酢酸カリウムチオ１８．３ｇを各々６０℃乃至７５℃で加温して２時間攪拌 する。反応溶液を室温に冷却させた後に蒸留水を加えて稀釈し、酢酸エチルで抽 出して有機層を蒸留水、食塩水および５％重炭酸ナトリウム溶液で洗滌した後に 乾燥させて減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベ ンジルオキシカルボニル）−２−（アセチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）］ピロリジンを５５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710-1700，1610，1530 NMR（CDCl3）δ：0.06（6H,s），1.84（9H,s），2.35（3H,s），5.26（2H,s ），7.54-8.22（4H,d,J=8Hz）参考実施例１９− メタノール１０ｍｌに参考実施例１９−で製造された化合物５ｇを加えて溶 解させ、生成された溶液に氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド２ｍｌを加えた 後、窒素大気下で１５分間攪拌し、同一温度でメタノール１０ｍｌに溶解させた ２−ヨードエタノール１ｇを滴加する。反応混合物を同一温度で４時間攪拌した 後、減圧下で濃縮させて溶媒を除去して残留物に酢酸エチルを加えて溶解させた 後、蒸留水で洗滌して乾燥させて減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、目的物質（ ２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒドロ キシエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジ ンを５０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1690-1675，1610，1525 NMR（CDCl3）δ：0.06（6H,s），0.86（9H,s），1.88-2.22（2H,m），3.22 （2H,s），5.25（2H,s），7.53-8.29（4H,d,J=8Hz）参考実施例１９- メタノール８ｍｌに参考実施例１９−で製造された化合物８５０ｍｇおよび 、６Ｎ−塩酸溶液１ｍlを加えて室温で１時間攪拌した後に、酢酸エチルを加え て稀釈して蒸留水で洗滌した後に乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残留物をカラ ムクロマトグラフィによって精製して、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ− ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（カバモイルエチルチオメチル）−４ −（ヒドロキシ）］ピロリジンを７０％の収率で収得する。
IR（CHCl3）cm-1：1710，1610，1525 NMR（DMSO-d6）δ：1.80-2.15（2H,m），2.65-3.05（2H,m），3.09（2H,s ），3.30-3.55（2H,m），5.24（2H,s），7.66-8.26（2H,d,J=8Hz）参考実施例１９− 無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに参考実施例１９−で製造された化合 物１．５ｇと、トリフェニルホスフィン２．２ｇおよびジエチルアゾジカルボン 酸塩５ｇを各々加えた後、氷冷下で２時間攪拌する。反応混合物に同一温度で酢 酸チオル１．２ｇを加えて同一温度で２時間攪拌した後、反応温度を室温に上昇 させて２０時間攪拌する。反応溶液を減圧下で蒸発させて酢酸エチルを加えて稀 釈させて蒸留水で洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物をカラム クロマトグラフィによって精製し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニト ロベンジルオキシカルボニル）−２−（アセトキシエチルチオメチル）−４−（ アセチルチオ）］ピロリジンを７０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1745，1710，1600，1510，1398，1360，1098 NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H,m），2.45-2.85（1H,m），2.90-3.15（2H,m ），3.21（2H,s），3.25-3.50（2H,m），3.58-4.30（2H,m），5.24（2H,s），7. 55-8.27（4H,d,J=8Hz）参考実施例２０− メタノール１０ｍｌに参考実施例１９−で製造された化合物５ｇを加えて溶 解させた後、生成された溶液に氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド２ｍｌを加 えて１５分間窒素大気下で攬拌し、同一温度でメタノール１０ｍｌに溶解させた ２−ヨードエタノール１ｇを滴加した後に、同一温度で４時間攪拌する。、反応 溶液を減圧下で濃縮させる。反応混合物を減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、残 留物を酢酸エチルで溶解させた後に蒸留水で洗滌して乾燥させる。溶媒を減圧下 で濃縮させて除去し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオ キシカルボニル）−２−（ヒドロキシエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）］ピロリジンを５０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3600，1740，1690，1523，1400，1345 NMR（CDCl3）δ：0.06（6H,s），0.86（9H,s），1.51-2.1（2H,m），2.4-2.9 （2H,m），3.22（2H,s），5.25（2H,s），7.53-8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例２０− 無水ピリジン１５ｍｌ参考実施例２０−で製造された化合物１．５ｇを加え て溶解させ、生成された溶液に無水酢酸０．８ｍｌとジメチルアミノピリジン０ ．３ｇを加えて室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルを加えて稀釈し、蒸留水で 洗滌して減圧下で濃縮させる。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し 、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）− ２−（アセトキシエチルチオメチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）］ピロリジンを７０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1740，1725-1710，1690，1610 NMR（CDCl3）δ：0.06（6H,s），0.8（9H,s），1.52-1.95（2H,m），2.4-2. 65（2H,m），3.15-3.35（3H,s），5.25（2H,s），7.53-8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例２０− メタノール８ｍｌに参考実施例２０−で製造された化合物８５０ｍｇおよび ６Ｎ−塩酸溶液１ｍｌを加えて、反応混合物を室温で１時間攪拌した後に酢酸エ チル２０ｍｌを加えて稀釈し、蒸留水で洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮さ せる。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（アセトキシエチル チオメチル）−４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを７０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1680，1510，1410，1342，1225 NMR（CDCl3）δ：1.52-1.95（2H,m），2.75-2.95（2H,m），3.35（3H,s），4. 05-4.75（2H,m），5.25（2H,s），7.53-8.22（4H,d,J=8Hz）参考実施例２０− 無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに参考実施例２０−で製造された化合 物１．５ｇとトリフェニルホスフィン２．２ｇおよび、ジエチルアゾジカルボン 酸５ｇを各々加えた後に氷冷下で２時間攪拌し、同一温度で酢酸チオル１．２ｇ を加えて同一温度で２時間攪拌した後、反応混合物の温度を室温に上昇させて２ ０時間攪拌する。反応溶液を減圧下で蒸発させて酢酸エチルを加えて稀釈し、蒸 留水で洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物をカラムクロマトグ ラフィによって精製し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジル オキシカルボニル）−２−（アセトキシエチルチオメチル）−４−（アセチルチ オ）］ピロリジンを７０％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1745，1710，1600，1510，1398，1360，1098参考実施例２０− メタノール５ｍｌに参考実施例２０−で製造された化合物３００ｍｇを加え て溶解させ、生成された溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを加えて窒素大 気下に氷冷下で２０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液２ｍｌを反応溶液に加える。
反応溶液を減圧下で濃縮させて残留物に酢酸エチルを加えて溶解させ、蒸留水お よび食塩水で各々洗滌して乾燥さ せた後、減圧下で儂縮させてオイル状の残留物を収得する。このオイル状残留物 をカラムクロマトグラフィによって生成し、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシエチルチオメチル） −４−（メルカプト）］ピロリジンを４６％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：3600，1725，1680，1522，1433，1410，1350 NMR（CDCl3）δ：1.85-2.22（2H,m），2.65-3.05（2H,m），3.09（2H,m），3. 30-3.55（2H,m），3.85-4.50（2H,m），5.24（2H,s），7.66-8.26（4H,d,J=8Hz ）参考実施例２１− 無水アセトニトリル溶液５０ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物４ ｇを溶解させて、生成された溶液に氷冷下でカルボニルイミダゾール１．５６ｇ を加えて反応混合物を３０分間攪拌した後、トリエチルアミン２．５ｇと４−ア ミノアセチルオキシエチルピペラジン２ｇを加えて氷冷下で２時間攪拌する。次 いで室温で４時間反応させた後に反応を終結させて、反応液を酢酸エチルで稀釈 して蒸留水および１Ｎ−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で各 々洗滌した後、乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキ サン（１：３）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アセチル オキシエチルピペラジニルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを６８％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1740，1710-1690，1550 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.8（9H,s），1.25-1.55（4H,m），2.10-2 .50（4H,m），5.25（2H,s），7.5-8.5（4H,d,J=8Hz）参考実施例２１− メタノール１５ｍｌに参考実施例２１−で製造された化合物３．１５ｇを加 えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しなから６Ｎ−塩酸溶液１．５ｍ ｌを加えて同一温度で２時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮させる。残留 物に酢酸エチルを加えて抽出して乾燥させた後、減圧下で濃縮させて溶媒を除去 し、残留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：１）を溶出剤に使用してカラムク ロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−｛（アセチルオキシエチルピペラジニル）カバモイルエチ ルチオメチル｝−４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを８７．２％の収率で収得す る。
IR（Neat）cm-1：3600，1720，1690，1420 NMR（CDCl3）δ：1.80-2.10（2H,m），2.65-3.05（4H,m），3.90（2H,s）， 3.30-3.35（2H,m），4.96-5.29（2H,d,J=8Hz），7.66-8.26（4H,d,J=8Hz）参考実施例２１− 無水ジクロロメタン３０ｍｌに参考実施例２１−で製造された化合物１．８ ５ｇを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら塩化メタンスル ホニル０．４５ｇとトリエチルアミン０．６２ｇを各々加えた後、同一温度で２ 時間攪拌した後に蒸留水および１Ｎ−塩酸溶液、食塩水で洗滌して乾燥させた後 に減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオ キシカルボニル）−２−｛（アセチルオキシピペラジニルカバモイル）エチルチ オメチル｝−４−（メシルオキシ）］ピロリジンを６８．５％の収率で収得する 。
IR（Neat）cm-1：1745，1710-1695，1610，1580 NMR（CDCl3）δ：2.10-2.55（4H,m），3.30-3.33（3H,m），5.25（2H,s）， 7.58（2H,d,J=8Hz），8.25（2H,d,J=8Hz）参考実施例２１− ジメチルホルムアミド２０ｍｌに参考実施例２１−で製造された化合物２ｇ を加えて、酢酸カリウムチオ０．５７ｇを加えた後に７０乃至８０℃で４時間攪 拌し、室温に冷却させる。反応混合物に酢酸エチルを加えて稀釈させた後、蒸留 水で数回洗滌して乾燥させた後に減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチルを溶 出剤に使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アセチルオキシエチルピペラ ジニル）カバモイルエチルチオメチル｝−４−（アセチルチオ）］ピロリジンを ６５．２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1725，1710，1690，1510，1420，1350 NMR（CDCl3）δ：2.55-3.15（4H,m），3.25-3.35（3H,m），3.75-4.50（4H,m ），5.23（2H,s），7.25-8.55（4H,d,J=8Hz）参考実施例２１− メタノール１５ｍｌに参考実施例２１−で製造された化合物２．０ｇを加え て溶解さぜ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらナトリウムメトキシド０． ２１ｇを加えた後、同一温度で１５分間攪拌して酢酸エチルを加えて中和させる 。反応溶液を減圧下で濃縮させて残留物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させた後に 濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル）−２−［（ヒドロキシエチルピペラジニルカバモイル）エチルチオメチル｝ −４−メルカプトピロリジンを７０．１％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1740，1690，1550 NMR（CDCl3）δ：1.75-1.88（3H,m），2.45-2.85（2H,m），2.90-3.15（2H, m），3.21（2H,s），3.25-4.30（4H,m），5.24（2H,s），7.55-8.27（4H,d,J=8H z）参考実施例２２− 無水アセトニトリル溶液５０ｍｌに参考実施例１５−で製造された化合物３ ．５ｇを溶解させて、生成された溶液に氷冷下でカルボニルイミダゾール１．８ ｇを加えて３０分間攪拌した後、トリエチルアミン２１ｇとグリシンアミド塩酸 塩２．５ｇを加えて氷冷下で２時間攪拌した後、室温で１１時間攪拌する。反応 溶液を酢酸エチルで稀釈して蒸留水および１Ｎ−塩酸溶液、５％重炭酸ナトリウ ム溶液および食塩水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させる。残留物 を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１０：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグ ラフィし、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ ニル）−２−｛（ヒドロキシカルボニルメチルカバモイル）メチルカバモイルエ チルチオメチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを６ ５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：2250，1725-1710，1690-1665 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.09（9H,s），1.27-1.31（4H,m），2.25- 2.60（4H,m），3.95-4.45（2H,m），5.25（2H,s），7.5-8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例２２− 無水アセトニトリル溶液５０ｍｌに参考実施例２２−で製造された化合物４ ．２ｇを溶解させて、生成された溶液に氷冷下でカルボニルイミダゾール２．５ ｇを加えて３０分間攪拌した後、トリエチルアミン２１ｇと４−アミノヒドロキ シエチルピペラジン２．０６ｇを加えて氷冷下で２時間攪拌した後、室温で１０ 時間攪拌する。反応溶液を酢酸エチルで稀釈して蒸留水および１Ｎ−塩酸溶液、 ５％重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で 濃縮させる。残留物を酢酸エチルを溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィし 、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）− ２−｛（ヒドロキシエチルピペラジニルカバモイルメチルカバモイル）エチルチ オメチル｝−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）］ピロリジンを５２％の 収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1730，1710，1680，1510 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.09（9H,s），1.25-1.65（4H,m），2.25- 2.45（4H,m），3.01-3.75（4H,m），4.15-4.25（2H,m），5.25（2H,s），7.55-8 .52（4H,d,J=8Hz）参考実施例２２− 無水酢酸１０ｍｌに参考実施例２２−で製造された化合物２．６ｇとトリエ チルアミン２．５ｇを加えて、混合物を５時間還流下に攪拌する。反応溶液を減 圧下で蒸発させて残留物に酢酸エチルを加えて溶解させ、１Ｎ−塩酸溶液、５％ 重炭酸ナトリウム溶液および蒸留水で順に洗滌した後、乾燥させて減圧下で蒸留 する。残留物を酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィし、目的物質（２ Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アセチ ルオキシエチルピペラジニルカバモィルメチルカバモイル）エチルチオメチル｝ −４−（ヒドロキシ）］ピロリジンを７８．２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1725，1710-1690，1610，1580 NMR（CDCl3）δ：0.07（6H,s），0.09（9H,s），1.25-1.30（2H,m），1.85- 2.20（6H,m），4.15-4.50（4H,m），3.77-3.90（2H,m），4.55-4.50（2H,m），5 .24（2H,d,J=6Hz），7.65-8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例２２− 無水ジクロロメタン３０ｍｌに参考実施例２２−で製造された化合物２．５ ５ｇを加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら塩化メタンスル ホニル０．６１ｇと、トリェチルアミン０．７１ｇを各々加えた後に同一温度で ２時間攪拌する。反応溶液を蒸留水および１Ｎ−塩酸溶液、食塩水で洗滌して乾 燥させた後に減圧下で濃縮させ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロ ベンジルオキシカルボニル）−２−｛（アセ チルオギシエチルピペラジニルカバモイルメチルカバモイル）エチルチオメチル ｝−４−（メシルオキシ）］ピロリジンを８０．５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1690，1510 NMR（CDCl3）δ：2.10-2.45（6H,m），3.03（3H,m），5.25（2H,s），7.53-8. 24（4H,d,J=8Hz）参考実施例２２− ジメチルホルムアミド２０ｍｌに参考実施例２２−で製造された化合物１． ５ｇを加えて酢酸カリウムチオ０．４５ｇを加えた後、反応混合物を７０乃至８ ０℃で４時間攪拌した後に室温に冷却させ、酢酸エチルを加えて稀釈して蒸留水 で数回洗滌し、減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチルを溶出剤に使用してカ ラムクロマトグラフィし、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジ ルオキシカルボニル）−２−｛（アセチルオキシエチルピペラジニルカバモイル メチルカバモイル）エチルチオメチル｝−４−（アセチルチオ］ピロリジンを６ ５．９％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1725，1690，1420，1350 NMR（CDCl3）δ：2.15-3.00（6H,m），3.21（2H,m），3.75-4.50（4H,m）， 5.23（2H,s），7.59-8.23（4H,d,J=8Hz）参考実施例２２− 参考実施例２２−で製造れた化合物２．５ｇをメタノール１８ｍｌに溶解さ せて、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながらナトリウムメトキシド０．３１ｇ を加えた後、参考実施例１５−と同一の方法によって反応を遂行し、目的物質 （２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（ヒ ドロキシエチルピペラジニルカバモイルメチルカバモイル）エチルチオメチル｝ −４−（メルカプト）］ピロリジンを６０．１％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1695，1520，1425，1350 NMR（CDCl3）δ：1.65-1.75（3H,m），2.45-2.85（4H,m），2.90-3.30（5H,m ），3.30（2H,s），5.24（2H,s），7.55-8.25（4H,d,J=8Hz）参考実施例２３− 無水酢酸エチル３０ｍｌに（２Ｓ，４Ｓ）−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−｛（２−ヒドロキシメチルカバモイル）エチルメルカプト メチル｝−４−（アセチルチオ）］ピロリジン１０ｇを加えて溶解させ、生成さ れた溶液に氷冷下に攪拌しながらトリクロロイソシアネート５ｍｌを窒素大気下 で滴加し、氷冷下で３時間攪拌する。その後反応溶液に酢酸エチル５０ｍｌを加 えて稀釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、蒸留水および食塩水で各々洗滌した後に 乾燥させる。残留物を酢酸エチル：ｎ-ヘキサン（４：１）を溶出剤に使用して カラムクロマトグラフィさせ、目的物質（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベン ジルオキシカルボニル）−２−｛（トリクロロアセチルアミノカルボニルオキシ メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−アセチルチオピロリジンを ５２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1755-1750，1725，1680，1600，1400，1335 NMR（CDCl3）δ：1.70-1.95（3H,m），2.45-2.85（1H,m），2.90-3.15（2H, m），3.25-3.50（2H,m），5.24-5.27（2H,s），7.55-8.27（4H,d,J=8Hz）参考実施例２３− メタノール５ｍｌに参考実施例２３−で製造された化合物８００ｍｇを加え て溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら１Ｎ−水酸化ナトリウム溶 液３ｍｌを滴加して窒素大気下で２０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液を加えてｐ Ｈを中性に調節して反応溶液を減圧下で濃縮させる。残留物に酢酸エチルを加え て溶解させ、食塩水および蒸留水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮さ せ、オイル状の残留物を収得する。収得されたオイル状残留物を酢酸エチル：ｎ −ヘキサン（５：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィさせ、目的物 質（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル）−２−｛（アミノカルボニルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメ チル｝−４−メルカプトピロリジンを６５％の収率で収得する。
IR（Nujol）cm-1：1715，1603，1512，1398，1360 NMR（CDCl3）δ：1.65-1.95（3H,m），2.45-2.95（2H,m），3.01-3.20（3H,m ），3.25-3.50（2H,m），3.84-4.30（2H,m），5.24（2H,s），7.55-8.27（4H,d, J=8Hz）参考実施例２４− 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１ｍｌに（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニ トロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ヨードメチルカバモイル）エチ ルメルカプトメチル｝−４−アセチルチオピロリジン２ｇおよびカリウムフタル イミド１．２ｇを加えて、９０℃乃至９５℃で６時間攪拌した後に反応溶液に蒸 留水５０ｍｌを加えて稀釈し、酢酸エチル５０ｍｌずつで３回抽出する。有機層 を合わせて食塩水および蒸留水で各々洗滌した後に乾燥させて減圧下で濃縮させ る。残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）を溶出剤に使用してカラムク ロマトグラフィさせ、目的物質（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ シカルボニル）−２−｛（２−フタルイミドイルメチルカバモイル）エチルメル カプトメチル｝−４−アセチルチオピロリジンを７２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1775，1720，1605，1522，1346，1275 NMR（CDCl3）δ：2.28（3H,s），2.77（3H,s），5.18（2H,s），7.46（2H,d ,J=8Hz），8.16（2H,d,J=8Hz）参考実施例２４− 無水エタノール２０ｍｌに参考実施例２４−で製造された化合物２．５ｇお よびヒドラジン水和物２．３ｇを加えて、反応混合物を約１時間還流下に攪拌し た後、室温に冷却させる。混合物を濾過して不溶性固体を除去し、濾液を濃縮さ せる。残留物に無水テトラヒドロフラン３０ｍｌを加えて溶解させ、生成された 溶液に氷冷下に攪拌しながらトリクロロアセチルイソシアネート２．１ｇを加え て３時間攪拌した後、減圧下で蒸発させて反 応溶媒を除去する。残留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：１）を溶出剤に使 用してカラムクロマトグラフィさせ、目的物質（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニト ロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−トリクロロアセチルアミノカルボ ニルアミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−アセチルチオピ ロリジンを５８％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1600，1517，1440，1270参考実施例２４− 無水メタノール１０ｍｌに参考実施例２４−で製造された化合物８６０ｍｇ を加えて溶解させ、生成された溶液に氷冷下に攪拌しながら１Ｎ−水酸化ナトリ ウム溶液１．４８ｍｌを滴加する。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、１Ｎ 塩酸溶液１．５ｍｌを加えて中和させて減圧下で濃縮させる。残留物に酢酸エチ ル６０ｍｌを加えて稀釈して蒸留水で洗滌した後、また減圧下で濃縮させる。残 留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を溶出剤に使用してカラムクロマト グラフィさせ、目的物質（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル ボニル）−２−｛（２−アミノカルボニルアミノメチルカバモイル）エチルメル カプトメチル｝−４−メルカプトピロリジンを５５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1665，1590，1510，1425 NMR（CDCl3）δ：1.75-1.95（3H,m），2.45-2.8（1H,m），2.90-3.15（2H,m ），3.21（2H,s），3.25-3.50（2H,m），3.84-4.30（2H,m），5.24（2H,m），7. 55-8.27（4H,d,J=8Hz）参考実施例２５− 無水エタノール２５ｍｌに参考実施例２４−で製造された化合物１．０５ｇ を加えて室温で攪拌しながら、無水メタノールに飽和されたアンモニア−メタノ ール溶液１５ｍｌを加える。反応混合物を８時間還流下に攪拌して減圧下で濃縮 させた後、残留物に酢酸エチルを加えて稀釈して食塩水および蒸留水で各々洗滌 し、また減圧下で濃縮させる。残留 物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（３：１）を溶出剤に使用してカラムクロマトグ ラフィさせ、目的物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル）−２−｛（２−アミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４− アセチルメルカプトピロリジンを８２％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1715，1603，1512，1400-1390 NMR（CDCl3）δ：2.28-2.68（1H,m），3.03-3.70（8H,m），3.80-4.24（2H, m），5.16（2H,s），7.49-8.17（4H,d,J=8Hz）参考実施例２５- 塩化無水メチレン１５ｍｌに参考実施例２５−で製造された化合物６１０ｍ ｇを加えた後に、氷冷下に攪拌しながら反応混合物にｐ−ニトロベンジルオキシ カルボニルクロロホルメート５００ｍｇおよびトリエチルアミン４００ｍｇを加 えて２時間攪拌する。その後に反応混合物に塩化メチレン３０ｍｌを加えて稀釈 し、１Ｎ−塩酸溶液、１０％炭酸ナトリウム溶液および蒸留水で各々洗滌して乾 燥させた後に減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４：１ ）を溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィさせ、目的物質（２Ｓ，４Ｒ）− １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（２−ニトロベンジルオ キシカルボニルアミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−アセ チルチオピロリジンを７５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1760，1715，1690，1550，1480 NMR（CDCl3）δ：2.40-3.10（5H,m），3.15-3.60（2H,m），5.15-5.35（4H, m），7.35-7.70（7H,m），7.75-8.15（2H,m），8.22（4H,br.J=8Hz）参考実施例２５− 無水メタノール１０ｍｌに参考実施例２５−で製造された化合物７１０ｍｇ を加えて溶解させ、参考実施例２４−に記述された方法と同一の方法によって 処理し、目的物質 （２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（４− ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチルカバモイル）エチルメルカプトメ チル｝−４−メルカプトピロリジンを５５％の収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710-1700，1610，1530-1520，1350 NMR（CDCl3）δ：1.60-2.00（2H,m），2.30-3.65（8H,m），3.80-4.35（2H, m），5.20（4H,s），7.50-7.55（4H,d,J=8Hz），8.21（4H,d,J=8Hz）参考実施例２６− 塩化無水メチル３０ｍｌに（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ カルボニル）−２−｛（２−ヒドロキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメ チル｝−4'−アセチルチオピロリジン１．３ｇを加えて氷冷下に攪拌しながら、 反応混合物にエチルエテールに溶解させたジアゾメタン溶液２ｍｌおよび触媒量 のボロントリフルオラード−エテール化合物を加えて３０分間攪拌する。反応溶 液を食塩水で洗滌し、不溶性固形物質を濾過して除去した後、反応溶液を重炭酸 ナトリウム水溶液、食塩水および蒸留水で各々洗滌する。有機層を分離して乾燥 させ、減圧下で濃縮させる。残留物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１０：１）を 溶出剤に使用してカラムクロマトグラフィさせ、目的物質（２Ｓ，４Ｒ）−１− （ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（メトキシメチルカバモイル ）エチルメルカプトメチル｝−４−アセチルメルカプトピロリジンを６２％の収 率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710，1690，1685，1520，1390 NMR（CDCl3）δ：2.46-2.95（2H,m），3.15（3H,s），3.85-4.15（3H,m）， 5.16（2H,s），7.49-8.17（4H,br.J=8Hz）参考実施例２６− 無水メタノール１５ｍｌに参考実施例２６−で製造された化合物９１０ｍｇ を加えて、参考実施例２４−と同一の方法によって処理し、目的物（２Ｓ，４ Ｒ）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−｛（メトキシメチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝−４−メルカプトピロリジンを５０％の 収率で収得する。
IR（Neat）cm-1：1710-1700，1690-1680，1550-1540，1390 NMR（CDCl3）δ：1.60-2.05（2H,m），2.33-3.10（2H,m），3.15（3H,s），3. 30-3.80（5H,m），3.85-4.33（2H,m），5.24（2H,s），7.56-8.26（2H,d,J=8Hz ）
【手続補正書】特許法第１８４条の８
【提出日】１９９５年３月２２日
【補正内容】
【手続補正書】
【提出日】１９９６年２月７日
【補正内容】 特許請求の範囲 １．次の一般式（Ｉ）の２−（２−置換されたピロリジン−４−イル）チオ−カ バペネム誘導体および、その薬剤学的に許容される塩。 上記式で、 Ｒ1は水素または（低級）アルキルであり、 Ｒ2は水素または陰イオンであり、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ことのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。 ２．Ｒ1が水素または低級アルキルを示し、Ｒ2は水素または陰イオンを示し、 立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ＣＮ、カバモイル（低 級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、 ウレイド（低級）アルキル、または置換されるか非置換されたピペラジニルを示 し、但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、Ｒ9はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6） アルキルまたはカバモイルオキシであり、ｍは１乃至４の整数を示すことを特徴 とする請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1がメチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は水素またはアセトイミドイ Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カバモイルオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アル キル、ウレイド（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはカバモイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シアノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アミノ（ Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カバモイルオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ウレイド（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、カバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびモノ−またはジ−（ Ｃ1−Ｃ4）アルキルカバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル中で選択された置換体によ って任意に一置換されたピペラジニルであり、但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示 さないし、Ｒ9はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはカバモイルオキシであ り、ｍは１乃至２の整数を示すことを特徴とする請求項２に記載の化合物。 ４． −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバ モイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（アミノエチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルメチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルメチル カバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノエチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２ −｛（２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２ −｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１，２−ジヒドロ キシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−シアノエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−アミノエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１，２−ジヒドロ キシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−ヒドロキシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−ウレイドエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−アミノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ウレイドエチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカバモイ ルエチルメルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル ］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ バモイルメチルメルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−アセトイミドイ ル−２−（カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−アセトイミドイ ル−２−（Ｎ−メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−ヒドロ キシルエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−カバモ イルオキシエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−アミノ エチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ヒドロキシエ チル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ ドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（３−ヒドロキシプ ロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（３−（カバモイル オキシ） プロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ヒドロキシエ チルピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノエチル ピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシエチ ルピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（カバモイルオ キシエチルピペリジニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ウレイドエチ ルピペリジニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（カバモイルオ キシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル-１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ウレイドメチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒド ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノメチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（シアノエチル ピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メチルカバモ イルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルオキシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホルムイミドイル−２ −｛（ヒドロキシエチルカルボニル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸および、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル ）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸で構成さ れたグループ中で選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ５．１）下記一般式（II）の化合物またはそのオキソグループでの反応性誘導体 またはその塩を下記一般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体、またはその 塩と反応させて下記一般式（IV）の化合物、またはその塩を製造し、 ２）下記一般式（IV）の化合物またはその塩よりカルボキシ保護グループを除去 して、下記一般式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩を製造し、 ３）下記一般式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩よりイミノ保護グループを除去 して、下記一般式（１−ｂ）の化合物またはその塩を製造し、 ４）必要によって、下記一般式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩を低級アルカン イミドイルグループ導入剤と反応させ、Ｒ3が低級アルカンイミドイルグループ である下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造することを特徴にして、下 記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造する方法。 上記式で、 Ｒ1は水素または（低級）アルキルであり、 Ｒ2は水素または陰イオンであり、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 Ｒ7はカルボキシ保護グループを示し、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。 ６．工程１）で一般式（II）の化合物の反応性誘導体が下記一般式（II−ａ）の 化合物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 上記式で、 Ｒ1およびＲ7は上記に定義した通りであり、 Ｒ8はアシルグループまたは有機燐酸より誘導された０，０−置換されたホス ホノグループを示す。 ７．工程２）および３）で保護グループの除去反応を加水分解、または還元方法 によって遂行することを特徴とする請求項５に記載の方法。 ８．下記一般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体またはその塩。 上記式で、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。 ９．Ａ）下記一般式（Ｖ）の化合物またはそのヒドロキシグループでの反応性誘 導体、またはその塩を下記一般式（VI）の化合物またはその塩と反応させ、下記 一般式（III−ａ）の化合物またはその塩を生成させ、 Ｂ）下記一般式（III−ａ）の化合物またはその塩よりメルカプト保護グループ を除去することを特徴にして、下記一般式（III）の化合物またはその塩を製造 する方法。 上記式で、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 Ｒ11はメルカプト保護グループを示し、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級 ）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ−またはジ−（低級）ア ルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。 10．請求項１乃至４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤 学的に許容される塩を活性成分にして含有することを特徴とする抗菌剤組成物。 11．請求項１乃至４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤 学的に許容される塩の抗菌剤としての用途。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １９９３／１２００９ (32)優先日 1993年６月30日 (33)優先権主張国 韓国（ＫＲ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 イ・サン・ジュン 大韓民国 キョンギド、435―040 クン ポ、サンポンドン、ミョヒャン エーピー ティー、939―503 (72)発明者 イ・ホン・ウ 大韓民国 キョンギド、クァンミョンシ 423―060、ハアンドン、コチュンジュゴン エーピーティー、1002―1006 (72)発明者 ソン・フェ・ジュ 大韓民国 キョンギド、スウォンシ 440 ―330、ジャンアング、チョンチョンドン、 ジュゴン エーピーティー、105―104 (72)発明者 キン・ウン・ナム 大韓民国 151―010 ソウル、クァンアク グ、シンリンドン９、1515―12 (72)発明者 ミン・キョン・ボック 大韓民国 151―050 ソウル、クァンアク グ、ボンチョンドン７、1626―23

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 〔請求項１〕次の一般式（Ｉ）の２−（２−置換されたピロリジン−４−イル） チオ−カバペネム誘導体および、その薬剤学的に許容される塩。 上記式で、 Ｒ1は水素または（低級）アルキルであり、 Ｒ2は水素または陰イオンであり、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ことのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
  2. 〔請求項２〕Ｒ1が水素または低級アルキルを示し、Ｒ2は水素または陰イオンを 示し、 立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ＣＮ、カバモイル（低 級）アルキル、シアノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、 ウレイド（低級）アルキル、または置換されるか非置換されたピペラジニルを示 し、但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、Ｒ9はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6） アルキルまたはカバモイルオキシであり、ｍは１乃至４の整数を示すことを特徴 とする請求項１に記載の化合物。
  3. 〔請求項３〕Ｒ1がメチルであり、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は水素またはアセトイ ミドイ Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ル、シアノ、シアノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カバモイルオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アル キル、ウレイド（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、またはカバモイル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ ル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シアノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アミノ（ Ｃ1−Ｃ4）アルキル、カバモイルオキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ウレイド（Ｃ1 −Ｃ4）アルキル、カバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびモノ−またはジ−（ Ｃ1−Ｃ4）アルキルカバモイル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル中で選択された置換体によ って任意に一置換されたピペラジニルであり、但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示 さないし、Ｒ9はヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはカバモイルオキシであ り、ｍは１乃至２の整数を示すことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. 〔請求項４〕 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバ モイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノメチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（アミノエチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルメチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルメチル カバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（シアノエチルカバ モイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（ヒドロキシエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２ −｛（２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセトイミドイル−２ −｛（２−カバモイルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１，２−ジヒドロ キシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−シアノエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−アミノエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４−イ ル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン −２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝−ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１，２−ジヒドロ キシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−ヒドロキシ− ２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−ヒドロキシエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−カバモイルエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（ヒドロキシ メチル）−２−カバモイルエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−ウレイドエチルカバモイル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−シアノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（１−（カバモイル メチル）−２−アミノエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１− カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ウレイドエチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ−メチルカバモイ ルエチルメルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル ］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ バモイルメチルメルカプトメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボ ン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−アセトイミドイ ル−２−（カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛１−アセトイミドイ ル−２−（Ｎ−メチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−ヒドロ キシルエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−カバモ イルオキシエチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（Ｎ−（２−アミノ エチル）−ピペラジニルカルボニル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（２−ヒドロキシエ チル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ ドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（３−ヒドロキシプ ロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（３−（カバモイル オキシ） プロピル）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１ −ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸 、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ヒドロキシエ チルピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロ リジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル −１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノエチル ピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシエチ ルピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリ ジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル− １−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（カバモイルオ キシエチルピペリジニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ウレイドエチ ルピペリジニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペ ン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３− カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（カバモイルオ キシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エ ム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（ウレイドメチ ルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［ （Ｒ）−１−ヒド ロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（アミノメチル カバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（ Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カ ルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（シアノエチル ピペリジニルカルボニルメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジ ン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１ −カバペン−２−エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メチルカバモ イルオキシメチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル ］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン− ２−エム−３−カルボン酸 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛２−（メトキシメチ ルオキシエチルカバモイル）エチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］ チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２ −エム−３−カルボン酸、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ホルムイミドイル−２ −｛（ヒドロキシエチルカルボニル）メチルメルカプトメチル｝ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１−カバ ペン−２−エム−３−カルボン酸および、 −（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛（カバモイルエチル ）メルカプトメチル｝ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ キシエチル］−１−メチル−１−カバペン−２−エム−３−カルボン酸で構成さ れたグループ中で選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 〔請求項５〕１）下記一般式（II）の化合物またはそのオキソグループでの反応 性誘導体またはその塩を下記一般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体、ま たはその塩と反応させて下記一般式（IV）の化合物、またはその塩を製造し、 ２）下記一般式（IV）の化合物またはその塩よりカルボキシ保護グループを除去 して、下記一般式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩を製造し、 ３）下記一般式（Ｉ−ａ）の化合物またはその塩よりイミノ保護グループを除去 して、下記一般式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩を製造し、 ４）必要によって、下記一般式（Ｉ−ｂ）の化合物またはその塩を低級アルカン イミドイルグループ導入剤と反応させ、Ｒ3が低級アルカンイミドイルグループ である下記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造することを特徴にして、下 記一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を製造する方法。 上記式で、 Ｒ1は水素または（低級）アルキルであり、 Ｒ2は水素または陰イオンであり、 Ｒ3は水素または（低級）アルカンイミドイルであり、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 Ｒ7はカルボキシ保護グループを示し、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
  6. 〔請求項６〕工程１）で一般式（II）の化合物の反応性誘導体が下記一般式（II −ａ）の化合物であることを特徴とする請求項５に記載の方法。 上記式で、 Ｒ1およびＲ7は上記に定義した通りであり、 Ｒ8はアシルグループまたは有機燐酸より誘導された０，０−置換されたホス ホノグループを示す。
  7. 〔請求項７〕工程２）および３）で保護グループの除去反応を加水分解、または 還元方法によって遂行することを特徴とする請求項５に記載の方法。
  8. 〔請求項８〕下記一般式（III）のメルカプトピロリジン誘導体またはその塩。 上記式で、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ −またはジ−（低級）アルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
  9. 〔請求項９〕Ａ）下記一般式（Ｖ）の化合物またはそのヒドロキシグループでの 反応性誘導体、またはその塩を下記一般式（VI）の化合物またはその塩と反応さ せ、下記一般式（III−ａ）の化合物またはその塩を生成させ、 Ｂ）下記一般式（III−ａ）の化合物またはその塩よりメルカプト保護グループ を除去することを特徴にして、下記一般式（III）の化合物またはその塩を製造 する方法。 上記式で、 Ｒ10はイミノ保護グループを示し、 Ｒ11はメルカプト保護グループを示し、 ＸはＯまたはＮＨを示し、 ープ、または（低級）アルキルグループによって置換されるか非置換されたアミ ノ、または複素環アミンを示すか、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはカバモ イルオキシ（低級）アルキルを示し、 Ｒ5およびＲ6は各々独立的に水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル 、シアノ、アミノ、カバモイル、カバモイル（低級）アルキル、シアノ（低級） アルキル、モノ−またはジ−（低級）アルキルカバモイル、カバモイルオキシ、 ウレイド、アミノ（低級 ）アルキル、カバモイルオキシ（低級）アルキル、モノ−またはジ−（低級）ア ルキルカ ることのできる置換されるか非置換された３−乃至６−圓複素環グループであり 、 但し、Ｒ5とＲ6が同時に水素を示さないし、 Ｒ9はヒドロキシ（低級）アルキルまたはカバモイルオキシであり、 ｍは１乃至６の整数を示し、 但し、ｍが１でありＸが０である場合に、Ｒ4は非置換されたアミノ（−ＮＨ2 ）ではない。
  10. 〔請求項１０〕請求項１乃至４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、また はその薬剤学的に許容される塩を活性成分にして含有することを特徴とする抗菌 剤組成物。
  11. 〔請求項１１〕請求項１乃至４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物、また はその薬剤学的に許容される塩の抗菌剤としての用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005537326A (ja) * 2002-09-04 2005-12-08 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0937079A4 (en) * 1996-10-28 2001-01-24 Merck & Co Inc STABILIZED ANTIBIOTIC CARBAPENEM COMPOSITIONS AND A METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US6297231B1 (en) 1996-10-28 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
KR100385093B1 (ko) * 2000-08-25 2003-05-22 한국과학기술연구원 5'-헤테로아릴티오메틸피롤리딘-3'-일티오기를 갖는 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법
US6541733B1 (en) 2001-01-29 2003-04-01 General Electric Company Laser shock peening integrally bladed rotor blade edges
WO2003026572A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
CN1313466C (zh) * 2005-04-25 2007-05-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 1,3,4－噁二唑碳青霉烯化合物及其制备方法和用途
CN100582106C (zh) * 2006-01-27 2010-01-20 上海医药工业研究院 一种吡咯烷硫基碳青霉烯衍生物的制备方法及其中间体
TW200806624A (en) * 2006-06-16 2008-02-01 Kaneka Corp An improved method for crystallization of an azetidinone corboxylic acid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58198486A (ja) * 1982-05-14 1983-11-18 Sankyo Co Ltd ペネムまたはカルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
EP0243686B1 (en) * 1986-03-27 1992-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production
KR880006244A (ko) * 1986-11-24 1988-07-22 후지사와 도모 기찌 로 3-피롤리디닐티오-1-아자바이스클로[3.2.0]햅트2-엔-2-카르복실산 화합물 및 이의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005537326A (ja) * 2002-09-04 2005-12-08 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬

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