JPH08507540A - アクリル−ピペリジンカルビノールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（II）： ［式中、Ｒ₃は、下記式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ₄は、Ｃ_1-6アルキルである］で示される化合物の、ジボランを使用する還元による、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルアリールである］で示される化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 アクリル−ピペリジンカルビノールの製造方法 本発明は、アリール−ピペリジンカルビノールの新規製造方法に関する。 ＵＳＰ４,００７,１９６には、抗鬱活性を有すると記載されている、ある化合 物が開示されている。 前記化合物の製造における中間体は、式（Ａ）： ［式中、Ｒ¹は、水素、トリフルオロ（Ｃ_1-4）アルキル、アルキルまたはアルキ ニルを表し、Ｘは、水素、炭素原子１〜４個を有するアルキル、アルコキシ、ト リフルオロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルチオまたはアラルキルオキ シを表す］ で示される化合物である。 式（Ａ）で示される化合物は、それらを抗鬱薬として有用にする薬理特性を有 すると開示されている。 式（Ａ）で示される、ある特定の化合物は、抗鬱薬として特に有効であること が判明した。この化合物は、パロキセチンとして知られており、下記式： で示される。 ＵＳＰ４,９０２,８０１には、式（Ｃ）： ［式中、ＡｒおよびＲは、下記式（Ｂ）における定義と同じであり、Ｒ²は、ア ルキル基を表す］ で示される化合物の還元による、式（Ｂ）： ［式中、Ａｒは、アリールまたは置換アリール基を表し、Ｒは、水素、アルキル またはアラルキル基を表す］ で示される化合物の製造方法が開示されている。 このような方法は、式（Ｂ）で示される前駆化合物からパロキセチンを製造す るのに好適であることが開示されている。 ＵＳＰ４,９０２,８０１に開示されている方法を行うための、特に開示されて いる還元剤は、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムである。 これらの還元剤は、高価であり、取り扱いにくく、大規模なスケールで反応を行 う場合にプロセス制御問題を生じる大きな発熱と関連している。 本発明は、驚くべきことに、還元剤としてジボランの使用による前記問題に打 ち勝つか、または該問題を軽減する。それは、より良好な収率も与え、より経済 的である。 したがって、本発明は、式（II）： ［式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ₄は、Ｃ_1-6アルキルで ある］ で示される化合物の、ジボランを使用する還元による、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルアリールである］ で示される化合物の製造方法を提供するものである。 好ましくは、Ｒ₃は、メチルである。 好ましくは、Ｒ₄は、エチルもしくはメチルまたはエチル／メチルの混合物で ある。 該反応は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの不活 性溶媒中で行われるのが好適である。 ジボランは、低温で、例えば、−１０〜２０℃、好ましくは、０〜５℃で、式 （II）で示される化合物の存在下、ホウ水素化ナトリウムに三フッ化ホウ素エー テル錯化合物を添加することによって、in situで生じるのが好適である。別法 としては、かつ、安全性および取り扱いの理由のためにより好ましくは、ジボラ ンは、低温で、例えば、−１０℃〜２０℃、好ましくは、０〜５℃で、式（II） で示される化合物の存在下、ホウ水素化ナトリウムに塩化水素ガス（好適には、 ＤＭＥなどの不活性溶媒に溶解させることができる）を添加することによって生 じる。 三フッ化ホウ素エーテル錯化合物または塩化水素ガスの添加が完了したのち、 該反応を、室温または高温、例えば、２０〜６０℃、より好ましくは、２０〜４ ０℃に加温するのが好適である。 次いで、水性塩酸などの鉱酸に反応混合物を添加するか、または、反応混合物 に水性塩酸などの鉱酸を添加することによって、該反応を停止または「クエンチ 」（quenched）する。次いで、いずれの得られた固体をも濾過し、反応溶媒を留 去し、それを、トルエンなどの生成物を沈殿させる好適な溶媒で置き換え、次い で、好適には、生成物の溶液を濃縮した後、ｎ−ヘプタンなどの適当な沈殿溶媒 の添加によって生成物を沈殿させることによって、式（Ｉ）で示される生成化合 物を単離する。 本発明は、前記式（Ｉ）て示される化合物を形成し、次いで、それを、特にＵ ＳＰ４,９０２,８０１および４,７２１,７２３に開示された慣用技術を使用して パロキセチンまたはその医薬的に許容される塩に転換することを特徴とする、パ ロキセチンまたはその医薬的に許容される塩、特に、塩酸塩・半水和物の製造方 法を提供するものでもある。 以下の実施例は、本発明を説明する。 実施例１ （±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル −Ｎ−メチル−ピペリジン インプット ^*（±）トランス−３−エトキシ／メトキシカルボニル−４−（４’−フルオ ロフェニル)−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン １５.３ｇ アッセイ ９３.７％ ホウ水素化ナトリウム ６.３ｇ 三フッ化ホウ素エーテル錯化合物 １８ml テトラヒドロフラン（ＴＨＦ） ７５ml トルエン ２００ml ３ＮＨＣＬ ４０ml ヘプタン ７０ml ４０％水酸化ナトリウム溶液 ２５ml 方法−以下の方法を行った。 １）ＴＨＦ５０mlにホウ水素化ナトリウム６.３gを添加し、 ２）溶液を０〜５℃に冷却し、 ３）ＴＨＦ２５mlに（±）トランス−３−エトキシ／メトキシカルボニル−４ −（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−ジオン１（１ ５.３g）を溶解させ、温度を０〜５℃に維持しつつ、ホウ水素化物溶液に約５分 間かけて添加し、 ４）温度を０〜５℃に維持しつつ、溶液にエーテル錯化合物１８mlを約１５分 間かけてゆっくりと添加し、 ５）温度を約１時間かけて２０℃に上昇させ、 ６）溶液を３５〜４０℃に２時間加温し、 ７）溶液を０〜５℃に冷却し、 ８）逆に、温度を２０〜２５℃に上昇させつつ、溶液を３ＮＨＣＬ４０mlにゆ っくりと添加し、 ９）溶液を５℃に冷却し、ホウ酸固体を濾過し、 １０）水２０mlで洗浄し、 １１）溶液を６５℃で還流して、ＴＨＦを回収し、 １２）溶液の温度を１００℃に上昇させ、 １３）水５０ml／トルエン７５mlを添加して、溶液を６０℃に冷却し、 １４）低い水性層を分離し、 １５）温度を６０℃に維持しつつさらに水５０mlをトルエンに添加し、 １６）水性フラクションを分離し、回収し、 １７）該水性フラクションにトルエン７５mlを添加し、pＨを１２〜１２.５に し、層を分離し、 １８）さらにトルエン５０mlを水性層に添加し、分離し、 １９）トルエン層を合わせ、蒸発させて約２０gにし、 ２０）ヘプタン５０mlを添加し、５℃に冷却し、濾過し、 ２１）フィルターをヘプタン２０mlで洗浄し、 ２２）真空オーブン中で一晩４０℃で乾燥させた。 単離した重量 ９.６g アッセイ ９７％ 収率 ８５％。 アッセイは、高速液体クロマトグラフィーを使用して行った。 ^*ＵＳＰ４,９０２,８０１に概略記載された方法に従って製造した。 実施例２ （±）−トランス−４−（４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチル −Ｎ−メチルピペリジンの合成 インプット ^*（＋,−）−トランス−３−エトキシ／メトキシカルボニル−４−（４’−フ ルオロフェニル）−Ｎ−メチルーピペリジン １５.３ｇ そのまま ホウ水素化ナトリウム ８.０g 塩化水素ガス ６.５g ジメトキシエタン（ＤＭＥ） １５０ml トルエン ５０ml ３Ｎ塩酸溶液 ６０ml ヘプタン ２０ml ４０％水酸化ナトリウム溶液 ２５ml 方法−以下の方法を行った。 １．ＤＭＥ（７５ml）にホウ水素化ナトリウム（８.０ｇ）を添加し、 ２．該溶液を０〜５℃に冷却し、 ３．ＤＭＥ（２５ml）に（＋,−）−トランス−３−エトキシ／メトキシカル ボニル−４−（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン（１５.３ｇ ）を溶解させ、温度を０〜５℃に維持しつつ、ホウ水素化ナトリウムスラリーに 添加し、 ４．ＤＭＥ（５０ml）に塩化水素ガス（６.５ｇ）を溶解させ、 ５．温度を０〜５℃に維持しつつ、ホウ水素化物スラリーに塩化水素／ＤＭＥ 溶液を添加し（この間じゅう、反応は、窒素ガスシールされ、水素は、遊離され る）、 ６．反応混合物を０〜５℃で３０分間攪拌し、 ７．混合物を３５〜４０℃に加温し、２時間攪拌し、 ８．反応混合物を０〜５℃に冷却し、 ９．温度を２０℃以下に維持しつつ、３Ｎ塩酸溶液（６０ml）を添加すること によって反応を冷却し、 １０．温度を２０℃以下に維持しつつ、反応混合物に水（５０ml）を添加し、 １１．該溶液を９５℃までに蒸留し、湿ＤＭＥ溶液（約１５０ml）を回収し、 １２．トルエン（５０ml）を添加し、温度を８０℃に低下させ、 １３．相を分離し、 １４．水性相を５０〜５５℃に冷却し、ヘプタン（２０ml）を添加し、 １５．温度を５０〜５５℃に維持しつつ、該溶液に水酸化ナトリウム溶液を添 加して、pＨを１１.０〜１１.５にし、 １６．混合物を、少なくとも３０分間かけて５〜１０℃に冷却し、 １７．生成物を濾過し、 １８．生成物を水（２×２０ml）て洗浄し、 １９．生成物を約４０℃で乾燥させる。 典型的な、単離した重量 ９.１ｇ 典型的な純度 ９０〜９５％ 典型的な収率 ７８〜８０％ ^*ＵＳＰ４,９０２,８０１に概略記載した方法に従って製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（II）： ［式中、Ｒ₃は、下記式（Ｉ）に関する定義と同じであり、Ｒ₄は、Ｃ_1-6アルキ ルである］ で示される化合物の、ジボランを使用する還元による、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルアリールである］ で示される化合物の製造方法。 ２．Ｒ₃がメチルである請求項１記載の製造方法。 ３．Ｒ₄がチルまたはメチルである請求項１または２記載の製造方法。 ４．反応がテトラヒドロフランまたはジメトキシエタン中で行われる請求項１ 〜３のいずれか１項記載の製造方法。 ５．ジボランが、ホウ水素化ナトリウムに三フッ化ホウ素エーテル錯化合物を 添加することによって生じる請求項１〜４のいずれか１項記載の製造方法。 ６．ジボランが、式（II）で示される化合物の存在下、ホウ水素化ナトリウム に塩化水素ガスを添加することによって生じる請求項１〜４のいずれか１項記載 の製造方法。 ７．請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法に行い、次いで、得られた式 （Ｉ）で示される化合物をパロキセチンまたはその医薬的に許容される塩に転換 させる製造方法。 ８．医薬的に許容される塩が塩酸塩・半水和物である請求項７記載の製造方法 。 ９．実質的に前記実施例に引用記載されている製造方法。