JPH11510190A - ヒドロキシスルホン及び関連化合物の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、炭酸脱水酵素阻害剤、特にドロゾラミドの合成における基本中間体であるヒドロキシスルホンの改良型合成法に関する。炭酸脱水酵素阻害剤が眼圧亢進又は緑内障の治療に有効であることは公知である。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ヒドロキシスルホン及び関連化合物の合成法発明の背景 緑内障の発症及び進行の要因と考えられる眼圧亢進（ＩＯＰ）又は高眼圧症を 抑制するための現行の治療法は、典型的には、β遮断剤、交換神経作用剤、副交 換神経刺激剤及びコリンエステラーゼ阻害剤の４つのカテゴリーに包含される局 所適用剤（点眼薬）を用いて行われている。点眼薬の使用がその副作用のために 制限されるか及び／又は点眼薬では適切なＩＯＰ抑制が得られない場合には、炭 酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）の佐剤経口投与が行われる。経口活性ＣＡＩは、食 欲不振、胃腸異常及び不規則性機能亢進（parasthesias）のような重大な副作用 を示し得る。従って、投与経路及び固有の標的器官特異性によりそのような副作 用を示さない局所活性ＣＡＩを得るために集中的且つ継続的な研究が重ねられて いる。この研究の成果として、Ｂａｌｄｗｉｎら（米国特許第４，７９７，４１ ３号）により、一般式： （式中、Ｒ及びＲ¹は低級アルキルである）の化合物群、特に、ドルゾラミド（d orzolamide）（ここで、Ｒはエチル、Ｒ¹はメチルである）が見出された。 米国特許第４，７９７，４１３号は、アルキル−３−（チエン−２−イルチオ ）酪酸塩のラセミ変異体及びその類似体を製造する方法を開示している。該従来 法は、置換されたアクリル酸（IV）の二重結合に２−チエニル−チオール（II） を付加して、酸Ｉ： を得るステップ、次いで、最終ジアステレオマー生成物を合成するステップを含 み、最も活性な（Ｓ，Ｓ）−エナンチオマーを得るためには、該ジアステレオマ ーの異性体を分離し、各異性体に分割しなければならず、異性体の分離により、 化学生成物のかさが自動的に減少する。 米国特許第４，９６８，８１５号は、構造式Ｉ： の酸の製造法を開示しており、該方法は、以下のような構造IIの求核試薬を構造 IIIの化合物で処理するステップを含む： （式中、Ｒ基は以下に定義の通りである）。米国特許第４，９６８，８１４号及 びＢｌａｃｋｌｏｃｋら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１６７２− １６７９も、式Ｉのキラル中間体の製造法を教示している。しかし、これら従来 技術の方法は、多段階法であり、重金属酸化剤を用い、しかも多大な費用と時間 がかかる。 従って、本発明の目的は、従来技術より経済的で且つ重金属酸化剤を用いない ヒドロキシスルホン合成法を提供す ることである。発明の要旨 本発明は、構造式III： （式中、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルで ある） のヒドロキシスルホンの改良型合成法に関する。ヒドロキシスルホンは、高眼圧 症及び緑内障の治療において局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤である、式Ｖ： （式中、Ｒ及びＲ¹は低級アルキルである）の化合物、特にドルゾラミド（ここ で、Ｒはエチル、Ｒ¹はメチルである）の合成における基本中間体である。 本発明の方法は、反応を１段階に減らし、重金属酸化剤 を用いず、しかも生成物の高エナンチオマー純度を保持する。発明の詳細な説明 本発明の新規な方法は、以下の図式１に示されているように表すことができる ： 図式１ 構造式IV： （式中、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルで ある） の化合物の製造法は、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、ヘプタン、キシレ ンなどからなる群に属する溶媒、好ましくはトルエンと、式Ｉ： （式中、Ｒは上記定義の通りである） の化合物とを含む溶液に、場合によって、カルボン酸又は無機酸、好ましくはリ ン酸、ポリリン酸、オルトリン酸、又は五酸化リンの存在下に、約−５〜約５０ ℃、好ましくは約２０〜約４０℃、最も好ましくは、約２５〜約３５℃の温度を 維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物、酢酸無 水物、トリクロロ酢酸無水物などからなる群に属する無水物及びその混合物、好 ましくはトリフルオロ酢酸無水物を加え、約１〜約８時間反応させて、構造式II ： （式中、Ｒは上記定義の通りである） の化合物を含む溶液を得るステップを含む。該反応に用いられなかった過剰な無 水物は、酸化剤を加える前に、少量の水、好ましくは、用いた初期無水物の約０ ．２〜約２当量の水を添加して加水分解する。この溶液に、少なくとも約２モル 当量、好ましくは約２〜約４モル当量の、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオ キシド、過ヨウ素酸塩、過塩素酸塩、電気化学酸化剤などからなる群に属する酸 化剤、好ましくは過酸化水素を加え、約１５〜８０℃、好ましくは、約２０〜約 ６０℃の温度を維持しながら、約１〜約３２時間、好ましくは約２〜約１２時間 、最も好ましくは、約４〜約８時間反応させて、化合物III： （式中、Ｒは上記定義の通りである） を得、化合物IIIを還元して化合物IVを得、化合物IVを単離する。 スルフィドからスルホキシド→スルホンへの酸化は、酸化剤の添加による閉環 の直後に行う（即ち、環化及び酸化反応を単一ステップで行う）。この時点での 反応混合物は、先行反応の副生成物であるカルボン酸を含んでいる。酸を酸化剤 で酸化して過酸を得、次いで、スルフィドからスルホキシド→スルホンへの酸化 を行う。本発明の特徴は、反応混合物中に既に存在している試薬を適当な酸化剤 に変換して、重金属酸化剤を用いる必要をなくしている点にある。 還元は、当業者には公知の方法に従って行い得る。例えば、化合物IIIは、該 化合物に、Ａｍｂｒｏｓｉｏｚｙｍａ、Ａｒｔｈｒｏａｓｃｕｓ Ｒｈｏｄｏｔ ｏｒｕｌａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ、Ｔｏｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ などのような微生物を作用させて、チエノチオピラン環の４位でカルボニル基の 酸素原子をヒドロキシル基に還 元する。化学還元剤を用いてもよい。化学還元剤には、水素化アルミニウムリチ ウム、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化アルミニウム、水素化トリ−ｔ −ブトキシ、ジボランなどが含まれる。 該反応は、水性酢酸エチル又は水性亜硫酸ナトリウム若しくは亜硫酸水素ナト リウムに反応混合物又はその一部、好ましくは二相溶液の水性酸化相を加えるか 、あるいは、反応混合物又は水性亜硫酸ナトリウム若しくは亜硫酸水素ナトリウ ムに水性酢酸エチルを加えることによりクエンチし得る。酢酸エチルは、酢酸ｎ −ブチル、メチル ｔ−ブチルエーテルメチルエチルケトン、メチルイソブチル ケトンなどに代えてもよいし、ヘキサンは、ペンタン、シクロヘキサン、シクロ ペンタン、ヘプタン、石油エーテルなどに代えてもよい。ブラインは、塩化ナト リウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム 、炭酸カリウムなどの水溶液から構成してもよい。 該反応ステップを以下の実施例によって示す。本発明の新規な方法により得ら れる生成物は、高眼圧症の治療に有用な局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤であ る。該阻害剤は、通常、約０．１〜１５重量％の化合物を含む溶液とし て、１日当たり１から４回、１回に１、２滴を、局所的に眼に投与する。 実施例１ −５℃に冷却したトルエン（７５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（２−チエニルチ オ）酪酸（１１３．８ｇ，０．５６ｍｏｌ）の溶液に、反応混合物の温度を０〜 ５℃に維持するような速度でトリフルオロ酢酸無水物（１０６ｍｌ，０．７５ｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物の温度は２０〜２５℃に上昇した。反応をＨＰＬＣ でモニターすると、閉環反応が２時間後に完了したことが認められた。次いで、 反応混合物を０℃に冷却し、反応混合物の温度を２５〜３０℃に維持するように ゆっくりＨ₂Ｏ₂（３０％，２３３ｍｌ）を加えた。Ｈ₂Ｏ₂の添加により高い発熱 が生じた。過酸化物を添加してから１時間の間、反応混合物の温度は上昇し続け たが、氷浴でフラスコを冷却して温度を調節した。２０〜２５℃で２４時間反応 を継続させた。次いで、反応混合物を−５℃に冷却し、温度を５℃以下に維持す るようにゆっくり飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（１，５００ｍｌのＨ₂Ｏ、１ ８０ｇのＮａ₂ＳＯ₃）を加えた。反応混合物を２５℃に温め、相を分離し、水性 相をトルエン（５ ００ｍｌ）で洗浄した。次いで、合わせた有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄し、 １７０ｍｌ容量に濃縮した。ヘキサン（５５０ｍｌ）を加え、溶液を０℃に冷却 した。化合物を濾過して単離し、９２．８ｇ（酸からの収率８０％）の粗生成物 を得た。該化合物を、イソプロピルアルコール（２３２ｍｌ）に溶解し、７５〜 ８０℃に加熱して再結晶した。次いで、温度を６０〜６５℃に維持するような速 度でＨ₂Ｏ（３６７ｍｌ）を加えた。溶液を室温に冷却し、化合物を結晶化した 。溶液をさらに０℃に冷却し、生成物を濾過して単離した。生成物を、０℃に冷 却しておいたＨ₂Ｏ（６０ｍｌ）で２回洗浄し、８４．８ｇ（再結晶後の収率９ １．５％）のケトスルホンを単離した。 分析：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）； ７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；¹³Ｃ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１８７．１，１４７．２，１４０．４，１３１．３，１２ ６．６，５８．４，４５．１，１２．２。 実施例２ 規準：５８％単離収率で約９８％の力価のＦＣ４０１０ Ｓｔａｇｅ ５のスル ホン１２．８ｇの製造に要する０．１グラムモル 該反応には、ＰＴＦＥ櫂形攪拌機、Ｎ₂吹込み装置を備えた両面冷却器につな がる短いＤｅａｎ ＆ Ｓｔａｒｋ（Ｄ＆Ｓ）側アーム、温度計及び５０ｍｌ容 滴下漏斗を取り付けた２５０ｍｌ容のＲＢＱＦフラスコを用いる。乾燥反応フラ スコを窒素でパージし、ＦＣ４０１０ Ｓｔａｇｅ ３酸溶液（１０１ｇ）を充 填し、ｐＨが確実に酸性（ｐＨ４）であることを確認する。Ｄ＆Ｓ側アームを無 水トルエンで充填する。真空（約８０〜１００ｍｍＨｇ）を課し、フラスコの内 容物を加熱還流させ、共沸脱水する。トルエン溶液を３５℃に冷却し、窒素で真 空を解除する。 調製物全体に低速窒素ブリードを維持する。 滴下漏斗にトリフルオロ酢酸無水物（２５．４ｇ）を充填し、温度を３０〜３ ５℃に維持しながら９０分かけてフラスコの内容物に滴下する。溶液をさらに１ ．０〜１．５時間３０〜３５℃に維持すると、ＧＣ分析により環化完了と判定さ れる。 温度を４０〜４５℃に上昇させ（攪拌器速度 ３００ｒｐｍ）、１０分かけて 水（１．８ｇ）を滴下する。過剰なトリフルオロ酢酸無水物を加水分解すると発 熱する。滴下漏斗に３０％ｗ／ｗの過酸化水素溶液を充填し、必要なら冷却して 温度を４５〜５０℃に維持（該温度の維持には３５〜４０℃の浴温度が適切）し ながら、該溶液を５時間かけてフラスコに滴下する。添加完了後、（二相系とな った）反応混合物をさらに１．０時間攪拌して、酸化を完結させる（ＧＣにより 、ＲＴ１０．９２の所望生成物と、ＲＴ１０．８２の中間スルホキシドが示され る）。 フラスコの内容物を周囲温度に冷却し、温度を２５℃以下に維持しながら、５ ００ｍｌ容の攪拌フラスコに入った２０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（５２ｇ） 中に浸す。１０分間攪拌した後、混合物を分離漏斗に移し、下部の水性 相を分離する。水性相をトルエン（２５ｍｌ）で抽出し、合わせたトルエン相を ０．５％亜硫酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で１回、次いで水（５０ｍｌ） で２回洗浄する。洗浄液のｐＨを調べ、最終洗浄液のｐＨがｐＨ４〜５の範囲で あることを確認する。必要なら、さらに水で洗浄する。合わせたＳｔａｔｅ ４ ／５反応物の収率は約７４％である。 乾燥フラスコにトルエン溶液を充填し、合計７０ｇを回収するまでトルエンを 真空（５０ｍｍＨｇ）濾過する。窒素を加えて真空を解除し、フラスコの内容物 を５０℃に冷却する。直ちにイソプロパノール（３０ｇ）を加え、得られた溶液 を１．０時間かけて２０℃に冷却し、次いで、結晶化が完了するまで２〜４時間 該温度に維持する。結晶性生成物を濾去し、１５〜２０℃のイソプロパノール（ １０ｍｌ）で２回洗浄し、最後に真空オープン中３０〜３５℃で乾燥する。生成 物の重量は１２．７８ｇ（力価−ＧＣ対Ｉｎｔ．Ｓｔｄ．＝９８％）であり、粗 生成物からの回収率は７８％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マスレ，デイビツド・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ソアー，ポール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ムーデイ，デイビツド イギリス国、ロンドン・ダブリユ・１・ワ イ・６・エル・エヌ、スタナツプ・ゲイ ト・15 (72)発明者 ブラツカー，アンドリユー・ジエイ イギリス国、ロンドン・ダブリユ・１・ワ イ・６・エル・エヌ、スタナツプ・ゲイ ト・15

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 構造式： （式中、Ｒは、水素、Ｃ_1-4アルキル、又はＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルで ある） の化合物IVの製造法であって、溶媒と、式Ｉ： （式中、Ｒは上記定義の通りである） の化合物とを含む第１の溶液に、約−５〜約５０℃の温度を維持しながら、無水 物を添加して、構造式II： （式中、Ｒは上記定義の通りである） の化合物を含む第２の溶液を得るステップ、該第２の溶液に、約１５〜８０℃の 温度を維持しながら、酸化剤を添加して、化合物III： （式中、Ｒは上記定義の通りである） を得るステップ、化合物IIIを還元して化合物IVを得るステップ、及び化合物IV を単離するステップを含む方法。 ２． 場合によって、無水物が酸の存在下にある、請求項１に記載の方法。 ３． 酸化剤を添加する前に、初期無水物量の約０．２〜約２当量の水を添加し て、使用されなかった過剰な無水物を加水分解する、請求項１に記載の方法。 ４． Ｒがメチルであり、無水物が、トリフルオロ酢酸無水物、酢酸無水物、又 はトリクロロ酢酸無水物からなる群に属し、溶媒が、トルエン、ベンゼン、シク ロヘキサン、ヘプタン、又はキシレンからなる群に属し、且つ酸化剤が、過酸化 水素、ｔ−ブチルヒドロキシペルオキシド、過ヨウ 素酸塩、過塩素酸塩、又は電気化学酸化剤ならなる群に属する、請求項１に記載 の方法。 ５． 無水物がトリフルオロ酢酸無水物であり、溶媒がトルエンであり、且つ酸 化剤が過酸化水素である、請求項４に記載の方法。 ６． 無水物を添加している間、約２０〜４０℃の温度を維持し、酸化温度が２ ０〜約６０℃である、請求項１に記載の方法。 ７． 酸が、カルボン酸及び無機酸からなる群に属する、請求項２に記載の方法 。 ８． カルボン酸及び無機酸が、リン酸、ポリリン酸、オルトリン酸及び五酸化 リンからなる群に属する、請求項７に記載の方法。 ９． 少なくとも２当量の酸化剤を添加する、請求項５に記載の方法。 １０． 構造式： （式中、Ｒはメチルである） の化合物IVの製造法であって、トルエンと、式Ｉ： （式中、Ｒは上記定義の通りである） の化合物とを含む第１の溶液に、約２０〜約４０℃の温度を維持しながら、トリ フルオロ酢酸無水物を添加して、構造式II： （式中、Ｒは上記定義の通りである） の化合物を含む第２の溶液を得るステップ、第２の溶液に、約２０〜６０℃の温 度を維持しながら、過酸化水素を添加して、化合物III： （式中、Ｒは上記定義の通りである） を得るステップ、化合物IIIを還元して化合物IVを得るステップ、及び化合物IV を単離するステップを含む方法。 １１． トリフルオロ酢酸無水物を添加している間、温度を約２５〜３５℃に維 持する、請求項１０に記載の方法。