JPH01203382A - 新規なスルフヒドリル含有三環式ラクタム類及びそれらの薬理学的な使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 アンギオテンシン転換酵素（以下ＡＣＥと述べる）を阻
害する化合物の必要性がある。ＡＣＥの阻害は、デカペ
プチドのアンギオテンシンｌをアンギオテンシン■に転
換することを封鎖する。アンギオテンシン■は強力な昇
圧物質であり、従ってその生合成、特に高血圧がアンギ
オテンシン■に関連している動物及び人に於いてその生
合成を阻害することから血圧の降下が生じ得る。更にＡ
ＣＥはまたブラジキニンとの相乗によって血圧を下げ得
る。

これら及び他の可能な機構の相対的な重要性は未だ確立
されていないがＡＣＥ阻害剤は種々の動物モデル中に於
いて有効な抗高血圧剤であり、腎性高血圧症、悪性高血
圧症及び本態性高血圧症を有する人の患者を治療するの
に臨床上有用である０例えばデイ−、ダブリュー、クツ
シュマンらＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　　１６．５４
８４（＋９７７）を参照。

更に、再潅流傷害の治療に有用な抗虚血剤である化合物
の必要性がある。再潅流の傷害は虚血組織中に分子状の
酸素が再導入されたときに起きる傷害である。虚血組織
とは機能的な狭窄又は実際の血管の閉鎖のために血液が
欠乏している！１ｇ織である。虚血（即ち、組織に於け
る酸素化血液の不足）は、任意の手段により、そして任
意の組織に生じ得るものであり、冠状動脈の血栓又は心
臓又は心臓の一部への血液供給の任意の他の閉鎖により
生じる心臓又は心臓の一部に対する虚血、心臓切開又は
冠状動脈バイパス手術を受けている患者の心臓に手術に
よって誘発される虚血、臓器移植に使用されるべき心臓
、心臓−肺、肝臓又は腎臓なとの器官、又は器官群に起
きる虚血、循環系のショックの間に起きる虚血及び脳に
供給している動脈の封鎖によって生じる虚血、即ち卒中
を含むものである。

同様に、心不全にかかっている患者の心臓組織に強化効
果を発揮する化合物の必要性が存在する。

心臓機能不全、即ちカーデイオドニアは体の全ての組織
に血液の適切な流れを心室の心筋が保持する能力がない
ことから生じる臨床症状であり、後方心不全、欝血性心
不全、前方心不全、及び左心室及び右心室心不全が含ま
れる。強心剤は心臓の作用を強化する薬剤である。心臓
機能不全の治療に有効な化合物は心筋の収縮力を増強す
る能力によって心臓の筋肉を強化し、血管拡張作用によ
って仕事の負荷を減少させることにより機能する。

〔課題を解決する手段〕

本発明は式 〔式中 Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、又は（ＣＯ〜Ｃｌ
２）アリール（Ｃｔ〜Ｃ６）低級アルキルであり、Ｒ′
は水素又は−ＣＯＲであり、ここでＲは上に定義の通り
である〕のある種の立体配位的に固定されたスルフヒド
リルを含有している縮合三環式ラクタム類及び製薬上受
は入れられるその塩に間する。本発明はまた、それらの
製造に有用な中間体及び製造方法、及び高血圧（即ちア
ンギオテンシン転換酵素の阻害）、虚血（即ち虚血組織
の再潅流の間に生じる傷害の治療）、及び心機能不全（
カーデイオドニア）（即ち心筋収縮力を強め、心機能不
全を治療する）の治療に於けるそれらの薬理学的効果及
び用途にも間する。

本明細書でｒ（、〜Ｃ６低級アル１ル」という用語及び
アリール基の「Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル」部分という用
語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アル
キル基を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第ニブチル、第三
ブチルなと、並びにビニル、プロバギル、ブテニルなと
を含んでいる。「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」という用語は
６〜１２個の炭素原子を含有するアリール基を指し、フ
ェニル、ナフチル、インデニル、ビフェニル及びベンゾ
縮合シクロアルキル基、例えばインダニル及び！、２，
３．４−テトラヒドロナフチルなどの基を含んでいる。

本発明の化合物の例は （４Ｓ−（４α、７α、１２ｂβ））−１，２，３，４
，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−７−（メルカプ
トメチル）−６−オキソ−ピリド（２，Ｉ−ａ）（２）
ベンズアゼピン−４−カルボン酸、（４Ｓ−（４α、７
α、１２ｂβ））−１，２，３，４，６，７，８，１２
ｂ−オクタヒドロ−７−〔（アセチルチオ）メチルツー
６−オキソ−ピリド（２，１−ａ）（２）ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸、（４Ｓ−（４α、７α、　＋２ｂ
β））−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタ
ヒドロ−７−〔（ベンゾイルチオ）メチルツー６−オキ
ソ−ピリド（２，１−ａ）（２）ベンズアゼピン−４−
カルボン酸・ （４Ｓ−（４α、７α、１２ｂβ））−１，２，３，４
，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−７−（メルカプ
トメチル）−６−オキソ−ピリド（２，１−ａ）（２）
ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエステル、 （４Ｓ−（４α、７α、　１２ｂβ））−１，２，３，
４，６，７，８，＋２ｂ−オクタヒドロ−７−（メルカ
プトメチル）−６−オキソ−ピリド（２，１−ａ）（２
）ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル、 （４Ｓ−（４α、７α、　＋２ｂβ）ＩＩ　、２．３，
４．６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−７−〔（ベン
ゾイルチオ）メチルツー６−オキソ−ピリド（２，１−
ａ）（２）ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチルエス
テル、 （４Ｓ−（４α、７α、　１２ｂβ））−１，２，３，
４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−７−〔（ベン
ゾイルチオ）メチル〕・６−オキソ−ピリド（２，１−
ａ）（２）ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルを含む。

多くの治療上有効な化合物類がそうであるように、ある
種のサブクラス及びある種の類のものが特に効果的であ
り、他よりも好ましい０本発明の場合式■の化合物であ
って、Ｒ及びＲ′が両方とも水素である化合物が好まし
い。

また構造式 〔式中Ｒ及びＲ′は式■で上に定義されて通りであり、
立体化学は４（Ｓ）、７（Ｓ）、及び＋２ｂ（Ｒ）であ
り、好ましいＲ及びＲ′基は上に記載の通りである〕に
よって表わされるジアステレオマー立体配置を有する化
合物も好ましい。

式■の化合物の全てのエナンチオマー異性体及びジアス
テレオマー異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲
内に包含される。上記異性体混合物の分離はこの技術で
知られた標準技術によって達成できる。

本発明の三環式ラクタム類は、反応経路Ｉに描かれる反
応によって容易に製造できる 反応経路　Ｉ （ｎ）　　　　　　　（ｍ） （ｒＶ） （Ｖ）（Ｖｌ） （■ａ）　　　　　（■ｂ） 〔式中Ｒ及びＲ’はそれらがＨ以外のものであることを
除いて上に定義の通りであり、ＲＩＩはイソアミル又は
ｎ−プロピルである〕。

本質的に反応経路■は、式Ｉの三環式ラクタム類がフタ
ルイミド出発物質■（式中ｒ　ＰｈｔｈＪは窒素保護フ
タルイミド基である）を過剰のヒドラジンハイドレート
（ＮＨ２ＮＨ２）と適当な有機溶媒、例えばメタノール
（ＣＨ３０Ｈ）中に於いて窒素下で還流条件下で反応さ
せることにより、アミン■にすることにより製造できる
ことを説明する。生じるアミン■を次に当量のアルキル
ニトリル（Ｒ”０Ｎ＝Ｏ）、例えばイソアミルニトリル
又はプロピルニトリルで酢酸及び不活性溶媒、例えばジ
クｏＯメタン又はクロロホルムの存在下で窒素下で還流
条件下で処理し、ジアゾアミド中間体■を生成する。こ
のジアゾ化合物■をまず二当量の強酸、例えばメタンス
ルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸及び過剰の
ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン又はトリブ
チルホスフィンの混合物と約−７０℃〜約５０℃、好ま
しくは一４０℃〜−２０℃の温度で反応させ生じる混合
物を次に二当量の強塩基、例えば炭酸カリウム及び過剰
のホルムアルデヒド（ＣＨ２０）と反応させてオレフィ
ン化ラクタム■を生成する。オレフィンラクタム（Ｖ）
を塩基を使用してミカエル反応によって適当なチオエス
テル（Ｒ’５）ｌ）と結合してチオエステル■ａを生成
し、次に水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）鹸化にかけて式Ｉ
の化合物を生成する（ここでＲが水素であるものを含有
する生成物又はＲが水素以外である生成物は、反応の期
間に依存する）、又は別の方法としてＲが水素以外のも
のである時には、■を水酸化リチウム（ＬｉＯ）Ｉ）で
加水分解し、オレフィン酸■を生成することが出来る。

■を次に塩基を使用するミカエル反応によって適当なチ
オエステル（Ｒ’ＳＨ）と結合してチオエステル■ｂを
生成し、これを適当なデオキシゲネーテッド溶媒、例え
ばメタノール中でナトリウムメトキシド（“Ｎａ−０Ｃ
Ｈ３）開裂にかけて、式■の硫黄含有二環ラクタムを生
成する。

式■及びＶの中間体化合物は式■の化合物の合成に有用
である。

出発物質（ＩＩ）の製造は以下の反応経路■によって説
明される。メチルエステル（ＩＩ）の製造に於１．Ｘで
は反応段階の順序をト保護フェニルアラニンを用いて開
始するのが好ましく、これがその酸塩化物（■、式中ｐ
ｈｔｈは窒素保護フタルイミド基である）に転換された
とき、これはアミノビニルクロライド（ＩＸａ）又は−
ＯＨ保護ビニルアミノ酸（ＩＸｂ）で周知のショット−
バウマン反応に従って処理することによって結合される
。この反応に於いて、反応体は炭酸ナトリウム／アセト
ン及び水の存在下で好ましくは室温に於いて結合され、
次に酸性化段階にかけられて中間体化合物（Ｘａ及びＸ
ｂ）を生成する。これらの中間体をアルコール、例えば
メタノール（ＣＨ３０Ｈ）を含有している塩化メチレン
中で一７８℃に於いてオゾン（０３）で処理し、ジメチ
ルスルフィド（Ｍｅ２Ｓ）及びとリジンで停止させ、そ
して単離した生成物を還流温度に於いてトリフルオロ酢
酸／塩化メチレン（Ｈｌ）で処理し、更に別の中間体を
生成する（Ｘｌａ及びＸ１ｂ）。

これらの後の中間体を次に良く知られたフリーデル−ク
ラフト環化手順に従ってトリフルオロメタンスルホン９
ＭＦ　（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）で処理し、式■の化合物を製
造する。

反応経路　■ （■）　　　（ＩＸａ）　　　　　（Ｘａ）（ＩＸａ）
　　　　　　（Ｘｂ） （Ｘ　Ｉａ）　　　　（Ｘ　Ｉｂ） （Ｉ［ａ）　　　　　　（Ｉｌｂ） ここでＲは上に定義の通りである。

次の特定の実施例は本発明の化合物の合成を説明するた
めに与えられるが、これらは如何なることがあっても本
発明の範囲を制限するものとは解釈されない。

〔実施例〕

実施例　１ ５０１の乾燥ジメチルホルムアミド中の１１．０ｇ（７
２゜８ミリモル）の１，６−シクロロシクロヘキセン、
２０．０ｇ（１０８ミリモル）のフタルイミド力り及び
１．０．ｇ（６，０ミリモル）のヨウ化カリウムの溶液
を１１０”Ｃで２４時間窒素雰囲気下で攪拌した０反応
混合物を冷却し、次に３０ｍ１のジエチルエーテルをそ
そいだ、暗い色の混合物を濾過し、次にエーテル及びＤ
ＭＦを真空で除去した。暗い色の結晶残留物を酢酸エチ
ル中に溶解し、次に５００ｇのフラッシュシリカ上で１
０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してクロマト
グラフィーにかけた。適当なフラクションを濃縮し、続
いて酢酸エチル／ヘキサンで再結晶にし、１４．０ｇ（
７３，５％）の所望フタルイミド、融点９９〜１０３℃
、を得た。

段階８　１５０ａ＋Ｉのメタノール中の６．０ｇ（１２
０ミリモｌＩ）のヒドラジン水和物及び２６．１８（１
００ミリモル）のＮ−フタルイミド−６−アミツートク
ロロシクロヘキセンの溶液を窒素下で３時閉還流し、２
５℃に冷却し、３時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮
し、３００１のｌＮＨＣｌにそそぎ、２００１のＣＨ２
Ｃｌ２で洗浄した。水層を塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２５
００ｍ１３回で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥
し、濾過し、濃縮し１”　９．２５ｇ（７０ミリモル）
の粗製アミンを得た。中性抽出物を濃縮し、６．０ｇの
未反応出発フタルイミドを得た。　２００ｍ１のＣＨ２
Ｃｌ２中の２１ｇ（７１ミリモル）のフタルイミド−Ｌ
−フェニルアラニン及び１８．５ｇ（？５ミリモ轟）の
Ｎ−カルベトキシ−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリンの攪拌溶液に２５℃で窒素下テ２０−ａ＋Ｉ（７
）　ＣＨ２Ｃｌ２中ノ９．２５ｇ（７０ミＩＩｔ１１）
の６−アミノ−１−クロロシクロヘキセンを３０分間か
けて加えた。　１８時間攪拌後、反応混合物を２００１
ＣＤ　１０％　ＨＣＩ溶液テ２回洗浄し、２００ｍ　ｌ
飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄した。有機
物をＭｇ５ＯＡ上で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得
た。Ｃ）Ｉ２Ｃ１２／ヘキサンからの再結晶により２６
．１ｇの所望の２−（Ｓ）ジアステレオマーアミドＩＮ
（Ｘａ）の混合物を与え、これはこの時点では分離され
なかった。（６４％の総括収率）　：　ＩＲ（ＫＢｒ）
３４００．　＋７７５．１７＋５．１６５０、＋５３０
、！３８０、ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲδ１．６０（ｗ
、　２Ｈ）、１．８２（ｍ、　２Ｈ）、２．０５（＋ｇ
、　２Ｈ）、３．４９（Ｓ、　ＩＨ）、３．５９（ｓ、
　ＩＨ）、４．６０（ｍ、　ＩＨ）、５．０５（ｄｄ、
　ｌ／２Ｈ，Ｊ、＝ＩＯＨｚ。

Ｊｂ”２Ｈｚ）、５．１７（ｄｄ、　ｌ／２Ｈ，Ｊ、＝
ＩＯＨ２，Ｊｂ＝２Ｈ２）、５゜９５（ｔ、　　ＩＨ，
Ｊ＝７Ｈ２）、　８．４５（ｍ、　　ＩＨ）、　７．１
０（ｓ、　　５Ｈ）、７．７０（ｓ、　　４Ｈ）。

分析　Ｃ２３Ｈ２１ＣＩＮ２０３（ｔ：対する計算値：
　Ｃ，６７，５６；　Ｈ，５，１８；　Ｎ、　６．８５
　　実測値：　Ｃ，６７，４０；　Ｈ，５，３０；　　
Ｎ、　　６．８０゜ 実施例　２ ルプロビル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ビ
リジンーカルボン酸、メチルエステル（Ｘｌａ）２０１
の無水メタノールを含有する３００１のＣＨ２Ｃｌ２中
の１２．２３（３０ミｌｊｔル）の実施例１からのビニ
ルクロライドの溶液を一７０℃に冷却し、ガラス濾過器
を通じて溶液中に酸素中のオゾンの流れ（ウエルスバッ
ハ　オゾネーターにより発生）を通じながら攪拌した。

溶液が青に変化したとき、過剰のオゾンを乾燥Ｎ２を溶
液に通過させることによって除去した。反応混合物を２
０１のメチルスルフィド及び４１のピリジンで処理し、
次に２５℃に徐々に暖め、２０時間攪拌した。この溶液
を２００１のｌＯ％ＨＣＩｆＢ液にそそぎ、有機物を分
離し、充分にＮ２０で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濃縮して１３．０ｇの琥珀色の油を得た。粗製オゾン分
解生成物を０．５１のトリフルオロ酢酸を含有している
２００１のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎ２下で３時間還
流した。冷却溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、て１２．２ｇの琥珀色の
油を得た。５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる分離用
ＨＰＬＣの分ＩＩ（ウォータース　ブレツブ−５００１
回リサイクル）によって４．３ｇ（Ｉｏ、１ミリモル）
の各々のジアステレオマーアシレンアミンＸＩａ及びｘ
ｌｈを得た（６８％の総括収率）。

異性体ＸｌａをＣＨ２Ｃｌ。／ヘキサンから再結晶し、
微細な白色結晶粉末を得た＝ｉｉｉＩｌ！点１４６〜１
４７℃；ＣＣＩ　）”Ｉ！ｌ”−３２０，１’（Ｃ：１
．１．　Ｃ）ＨＣｌ３）　：　ＩＲ（ＫＢｒ）１７７０
．１７４０．１７２０．１６７０．１６５０．１３９０
．１２２０、？２２　ｃｖａ−’；　’ＨＮＭＲδ１．
８５（ｍ、　２Ｈ）、２．３０（ｓ、　２Ｈ）、３．５
０（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７２（ｓ、　３Ｈ）、４．７
１（ｎ＋、　ＩＨ）、５　、２０　（ｎ＋。

ＩＨ）、５．２７（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７）１ｚ）、６．
４５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１２（ｓ、　５
Ｈ）、７．７１（ｍ、　４Ｈ）。

分析　Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２０６に対スル計算＠　：　Ｃ，
６Ｂ、８９　：Ｈ，５，３０；　Ｎ、　６．６９　　実
測値：　Ｃ，６８，６１；　Ｈ，５，２６；　Ｎ、　６
．５６゜ 実施例　３ エステル（Ｉｌａ） ２０＋ｗｌ（７）Ｃ）１２ＣＩ２中０）　４．２０ｇ（
１０，０ミ’７４１１）（Ｄ実施例２からの所望アシレ
ンアミンの攪拌溶液にＮ２雰囲気下で６１のＣＦ、５Ｏ
３Ｈを加えた。２０℃で１８時間攪拌後、溶液を氷上に
そそぎ、２００１の酢酸エチル中に抽出した。有機物を
水でよく洗い、Ｍｇ５０４で乾燥し濃縮した。残留物を
ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、２．２ｇのジアゾジフェニル
メタンで処理し、１２時間放置した。

溶液を濃縮し、残留物を４００１のシリカ上で３３％の
酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラ
フにかけ、４．５ｇ（７，７ミリモル、７７％収率）の
表題ベンズヒドリルエステル（Ｒ＝ＣＨＰｈ２）をフオ
ームとして得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶
は遅かったが４．３ｇ（７５％収率）の純粋な透明プレ
ート物を与えた。融点！５６〜１５７℃；（α）１′１
ｆｆｉ”＝　−８７，６℃（ｃｍ０．６、ＣＨＣｌ３）
　；　ＩＲ１７８０，１７１７，１６４３，１４５０゜
１３７９　ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ８１，８−２，１
（ｎ＋、　４Ｈ）、２．３８（ｗ。

２１１）、３．２３（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ、＝１８Ｈｚ、
　Ｊｂ”１６Ｈ２）、４．３８（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊａ＝１９Ｈｚ、　Ｊｂ＝１２Ｈｚ）、５．３０
（ｄｄ、　ＩＨ，ＪＩＩ＝６Ｈｚ。

Ｊｂ＝２Ｈｚ）、５．４２（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　ＪＩＩ
＝６Ｈｚ、　Ｊ、＝４Ｈｚ）、６．０５（ｄｄ、　ＩＨ
，ＪＩＩ＝１２Ｈｚ、　Ｊ、＝６）１ｚ）、６．３０（
ｓ、　ＩＨ）、６．６１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７８２）、
６．９−７．４（ｍ、　１３Ｈ）、７．７５（ｗ＋、２
Ｈ）、７．９２（ｍ、２Ｈ）。

分析　Ｃ３ｆｌ”３ＯＮ２０６に対する計算値：　Ｃ，
７５，７７；Ｈ，５，３０；　Ｎ、　４．９１　　実測
値：　Ｃ，？５．７９；　Ｈ，５，４６；　　Ｎ、４．
７？。

実施例　４ （Ｉｔ　ｂ） 別の方法として環化生成物はジアゾメタン処理して実施
例３のメチルエステルを与える（Ｒ＝ＣＨ３）融点１３
８〜１４９℃；〔α）’！９”＝−１２２，４℃（ｃｍ
０．９７、Ｅｔｏ）ｌ）；　ＩＲ１７７８，１７２０，
１６５５，１６２０，１３７５ｃ＋ｗ−’、ＩＨＮＭＲ
δ１．７−２．２（ａ、　４Ｈ）、２．４３（ｍ、　２
Ｈ）、３．１０（ｓ。

３）１）、３．４４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ、＝１７Ｈｚ、
　Ｊｂ＝６Ｈ２）、４．４２（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊｌｌ＝１７Ｈｚ、　Ｊ、＝１２Ｈｚ）、５．２
３（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ、＝６Ｈｚ。

Ｊｂ”２Ｈｚ）、５．４７　（ｄ　ｄ　、Ｉ　ＩＩ　、
Ｊ　ａ　”　６　ＨＺ　、Ｊ　ｂ　”　４　Ｈ２）、６
．０８（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊａ＝１２Ｈｚ、　Ｊｂ＝６Ｈ
ｚ）、７．２３（＊、　４Ｈ）、７．７７（ｍ、　２＋
１）、７．８９（ｍ、　２Ｈ）。

分析　Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２０５に対する計算値：　Ｃ，６
８，８９：Ｈ，５，３０；　Ｎ、　６．６９　　実測値
：　Ｃ，６８，９８；　Ｈ，５，８３；　　Ｎ、　　６
．８３゜ 実施例　５ メタノール中の２０ｍ　ｌ　（２０ミリｔｎ）の団ヒド
ラジン水和物を３０ｍ１のメタノール中の実施例４の４
．１８ｇ（１０゜ＯミＱ　）　ｎ）のメチルエステルの
混合物に加えた。混合物を環境温度で窒素雰囲気下で１
８時間攪拌した。

混合物を次にセライトを通して濾過し、メタノールで充
分に洗浄し、真空で濃縮した。生じる油を塩化メチレン
及び水の間に分配し、塩化メチレン部分を追加の２０１
の水で洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空で濃縮し、３．０５ｇ（１０６％）の
表題エステルを生成した。生成物を塩化メチレン／ヘキ
サンから再結晶にし、分析的に純粋なアミンを部分水和
物として得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　７．１５（Ｉｌｌ、　
４Ｈ）、５．４６（ｍ、　ＩＨ）、５．３４（ｍ、ｌ１
ｌ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ、＝ＩＩＨｚ、Ｊｂ”５Ｈ２
＋　　ＩＨ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄｄ
、Ｊ、＝１７Ｈｚ、Ｊｂ”１４Ｈｚ）、２．４３（ｍ、
　２Ｈ）、２．０８−１．７０（コンプレックス）、１
．８２（ｓ。

２Ｈ）。　分析　Ｃ１６１１２ｏＮ２０．−０．３８２
０に対する計算値：　Ｃ，６５，４２；　Ｈ，６，４５
；　Ｎ、　９．５４　　実測値：Ｃ，６５゜３９；　　
Ｈ，７，１８；　　Ｎ、９．５Ｂ。

実施例　６ イソアミルニトリル（１，１３ｇ、　４．８ミリモル）
を２０ｍ１の乾燥ジクロロメタン中の１．１７ｇ（４，
０ミリ【ル）の実施例５０表題エステル及び４４ミクロ
リツトル（０，８ミリモ１１）の酢酸の溶液に加えた。

溶液を窒素下で８５分間還流し、冷却した。溶液を２０
ｍ１の５％硫酸水溶液で一度抽出し、水で洗浄し、２０
１の飽和重炭酸ナトリウム（Ｎａ）ＩＣＯｉ）溶液とと
もに振蕩した。酸性抽出物を塩基性とし、酢酸エチルに
逆抽出し、およそ３００ｍ・ｇの未反応出発アミンを回
収した。ジクロロメタンフラクションを硫酸ナトリウム
上で乾燥しく　Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮して６１６ｍｇの
４５−トランス−７−ジアシー１，２゜３．４，６．？
、８，１２ｂ−オクタヒドロ−６−オキソ−ピリド〔２
゜１−ａ）（２）ベンズアゼピン−４−カルボン酸メチ
ルエステル（ＩＶ　）（５１，４％収率）を得た。ジア
ゾ化合物（６１６＋ｗｇ、　２．１ミリモル）をｌ０ｍ
１の塩化メチレン（Ｃ１１２ＣＩ２）中に溶解し、１３
分かけて窒素雰囲気下で一４０℃に於いて２．１６ｇ（
８，２３ミリモル）のトリフェニルホスフィン及び０．
３３ｍ１（４，１ミリｔＸ）のトリフルオロメタンスル
ホン酸の攪拌溶液に滴下した。攪拌を２．５時間−２０
℃で続けた。溶液を真空で濃縮し、生じる油を２５１の
９５％エチルアルコール中に溶解した。この攪拌溶液に
６１の水中の０．５９ｇ（４，２ミ１Ｊｔ１１）の炭酸
カリウム（に２Ｃｏ３）の溶液を加え、続いて即座に４
ａｌの３７％ホルムアルデヒド溶液を加えた。２５℃で
ｎ分間攪拌後、反応混合物を４＋ｎｌ　ＩＮ　ＨＣＩで
停止させ、濾過し、固体を１０１の５０％アルコール／
水で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した
。

ヘキサン中の４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにより、１９７Ｂ　（
１７，３％の総括収率）の表題化合物を得た。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　７．１−７．３（ｍ
、　４）１）、５．７０（ｓ。

ＩＨ）、５．４２（ｓ、　ＩＨ）、５．３−５．４（＋
ｗ、　２Ｈ）、４．０２（ｄ、　Ｊ＝２０Ｈｚ、　ＩＨ
）、３．９５（ｄ、　Ｊ＝２０Ｈｚ、　ＩＨ）、３．０
５（ｓ、　３Ｈ）、２．３−２．５（＠、　２Ｈ）、１
．６−２．１（＋ａ、　４Ｈ）一実施例　７ １１のメタノール中の３２ｍｇ（０，１１ミリモル）の
表題化合物の溶液に１モル水酸化リチウム（０，２２ｏ
＋Ｉ、０．２２ミリモル〉を加えた。溶液を窒素雰囲気
下で環境温度に於いて２０時間攪拌した。混合物を次に
１０ａｌの水で希釈し、−度１０ｍ１の酢酸エチルで抽
出した。

生じる水溶液をＩＮ　ＨＣＩで酸性にし、次に７１の塩
化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン部分を一緒に
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空で濃縮
し、２（１ｗｇ（６８％）の表題化合物を生成した。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　７．４０・７．１０
（コンプレックス。

４Ｈ）、５．７５（Ｓ、　　ＩＨ）、５．４５（ｓ、Ｉ
Ｈ）、５．３０（ｔ、　　５＝３Ｈｚ。

ＩＨ）、５．２０（ｄｄ、　　Ｊ、＝４Ｈｚ、　　Ｊｂ
＝２Ｈｚ）、３．９８（ｄ、　　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ
）、３．８５（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）、２．５
−２．３（コンプレックス、２■）、２．０−１．７（
コンプレックス、　４Ｈ）、１３ＣＮＭＲδ（ＣＤＣ１
３）；　１７．７？、１７．９４．２４．４３．２５．
１Ｂ、３８．１１．５０．８４．５２．４０．１２０．
１２．１２４．７３．１２６．０９．１２７．９０．１
２９．３２．１３７．０３．１３Ｂ、０３．１４２．７
４．１７１゜３４、１７４．４５゜ （■ｂ） チオール安息香酸（５９ｍｇ、　０．４２ミ１７モル）
及び６５ミク０リツトル（０，４７ミリモル）のトリエ
チルアミンを７１のメタ／−ル中（Ｄ　１１５ｍｇ（０
，４２ミＩＪモル）の実施例７の表題化合物の溶液に環
境温度で窒素雰囲気下で加えた。

２４時間攪拌後、反応がまだ未完了の時に溶液＠１１に
濃縮し、次に追加の６０ａ＋ｌ（０，４３）のトリエチ
ルアミン及び７滴のチオール安息香酸を加えた。更に２
４時間攪拌後、反応を過剰のＩＮ　ＨＣＩで停止させ、
酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル溶液を一度塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮
した。いくらかのチオール安息香酸をクーゲルロア蒸留
で除去した（６０℃／　０．７　）−ル）。

残留物を冷却し、１９０ｍｇ（１１０％）の粗製表題化
合物を生成した。化合物をＥＰＬＣ（７，５ｗ＊Ｘ　２
５０＋ｕｉ　１０ミクロンμｍポロシルカラム；０．５
％酢酸、５％イソプロパツール、９４．５％ヘキサンを
溶離液とする；４１／分流速）によって生成し、３５Ｂ
の表題化合物生成した（２０％）。

ＮＭＲδ　（ＣＤＣｌ　３）　　二　８．００（ｄ、　
　Ｊ＝７Ｈｚ、　　２Ｈ）　、　７．６０（＋ｓ。

ＩＨ）、７．４５（■、２■）、７．２５−７．０５（
コンプレックス−４Ｈ）、　５．５５（＋ｇ、　　ＩＨ
）、　５．２５（ｗ＋、　　ＩＨ）、　３．９０（ｓ、
　　ＩＨ）、３．５０−３．３５（コンプレックス−９
３■）、２．９５（ｄｄ、　ＪＩＩ＝１７Ｈｚ、　Ｊｂ
＝１３Ｈｚ、　ｌ１ｌ）、２．５０（コンプレックスｄ
。

Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）、２．３５（コンプレックスｄ
、　Ｊ＝１０Ｈｚ。

ＩＨ）、２．００（コンプレックス−９２Ｈ）、１．８
０（コンプレックス謹、　］ｌ）。

上のチオール安息香酸のかわりにチオール酢酸に置き換
えて、そして実施例日の手順に従って次の化合物が製造
できる：　（４Ｓ−（４α、７α、１２ｂβ））−１゜
２．３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロ−７−
〔（アセチルチオ）メチル〕−６−オキソ−ピリド（２
，１−ａ）（２）ベンズアゼピン−４−カルボン酸。

実施例７０表題化合物を実施例５の不飽和メチルエステ
ル表題化合物に置き換え、実施例８０手順に従って次の
化合物が製造できる：　（４Ｓ−（４α、７α、　１２
ｂβ）〕・１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オク
タヒドロ−７−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−６−オ
キソ−ピリド（２，１−＆）（２）ベンズアゼピン−４
−カルボン酸メチルエステル。

ちょうど上に名前を挙げた生成物の窒素雰囲気下に於い
て短時間脱ガス化メチルアルコール中で過剰のナトリウ
ムメトキシドと更に処理し、そしてクロマトグラフィー
により単離すると（４５−（４α。

７α、１２ｂβ））−１，２，３，４，６，７，８，１
２ｂ−オクタヒドロ−７−（メルカプトメチル）−６−
オキソ−ピリド（２，１−ａ）（２）ベンズアゼピン−
４−カルボン酸メチルエステルが生成する。

実施例８の表題化合物をジアゾジフェニルメタンで処理
し、クロマトグラフィーで単離することによって次の化
合物が製造できる：　（４Ｓ−（４α、７α。

１２ｂβ））−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−
オクタヒドロ−７−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−６
−オキソ・ピリド（２，１−ａＸ２）ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル。

すぐ上に名前を挙げた生成物を窒素雰囲気下で短時間説
ガス化メチルアルコール中で過剰のナトリウムメトキシ
ドで処理し、そしてクロマトグラフィーで単離すると（
４Ｓ−（４α、７α、１２ｂβ））−１，２，３゜４．
６．？、８．１２ｂ−オクタヒドロ−７−（メルカプト
メチル）−６−オキソ−ピリド（２，１−ａ）（２）ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルを生成する。

実施例　９ １モルのナトリウムメトキ、シト（３５０ミク０リフト
Ａ）をアルゴンで脱酸素化した７１のメタノール中の２
７１１ｇ（６６ミク０モル）の実施例６の表題化合物の
溶液に環境温度でアルゴン雰囲気下で加えた。２時間攪
拌後、溶液を過剰のｌＮ　ＨＣＩで酸性にし、塩化ナト
リウムで飽和させ、次に酢酸エチル中に抽出した。

酢酸エチル溶液を真空で濃縮して表題化合物を生成し、
これをＨＰＬＣで精製した（　７．５ｍｍＸ　２５−０
ｍｍ　１０ミクロンμｍポロシルカラム；０．５％酢酸
、５％イソプロパツール、９４．５％ヘキサンを溶離剤
としている；４１／分の流速）、精製しに表題化合物の
収率は１０ｎ＋ｇ（５０％）であった。

’ＨＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　７．２５−７．００
（Ｉｍ、　４Ｈ）、５．５５（ｍ。

ＩＨ）、５．２０（■、　ＩＨ）、５．７５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、３゜３０（ｄｄ、　Ｊｓ”１８Ｈｚ、　Ｊｂ＝８
）１ｚ、　ＩＨ）、３．１０　（ｄ　ｔ　！　Ｊ　ｄ＝
Ｉ　３Ｈ２＋　Ｊ　ｔ”８Ｈ２＋ＩＨ）、２．８５（ｄ
ｄ、　Ｊ、＝１４Ｈｚ、　ＪｂＪｂ：１８Ｈｚ、　ＩＨ
）、２．５０（コンプレツクスｍ、　２Ｈ）、２．３５
（幅広ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ。

ＩＨ）、２．０５−１．９０（コンプレックス、２日）
、１．８５（ｄｄ。

ＪＩＩ＝８Ｈｚ、　Ｊ、＝ＩＯ）Ｉｚ、　ＩＨ）、１．
８０−１．６５（コンプレックス、２Ｎ）。

１３ＣＮＭＲδ（Ｃ［ＩＣ＋３）　；　１７５．２６、
＋７３．４２．１３６．９０．１３６．２８、＋３０．
６８．１２７．６Ｌ　１２５．７Ｌ　１２５．０６．５
０．９２．５０．５９、４４．７８、３５．７？、　２
６．５０、２５．１５、２５．１１％　＋６゜９７゜ 本発明の化合物は遊離のカルボキシレート形及び塩の両
方の形で有用である。「製薬上受は入れられる塩」とい
う表現は、式■のカルボキシレート化合物の任意の有機
又は無機付加塩を意味する。

これらの塩は本発明の範囲に含まれる。そのような塩に
はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム
及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウ
ム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−〇−グルカミン、及
びアルギニンやリジンなとのアミノ酸との塩などが含ま
れる。無毒性の生理学的に受は入れられる塩が好ましい
が、例えば生成物の単離又は精製のために他の塩も有用
である。

塩は慣用の手段によって形成され、例えば生成物の遊離
酸形を塩が不溶の溶媒、又は媒体中で１又はそれ以上の
当量の適当な塩基と反応させるか、又は水などの溶媒中
で反応させ溶媒を真空で除去するか、又は凍結乾燥によ
るか、又は存在する塩の陽イオンを適当なイオン交換樹
脂上で別の陽イオンに交換することによって形成するこ
とが出来る。

抗高血圧剤としての本発明の有用性は、生体外（インビ
トロ）酵素阻害検定に於いてＡＣＥ阻害の評価により測
定することが出来る０例えば、評価の有用な方法は、ワ
イ、ピクイロイド、ニー、ラインハーツ及びエム、ロス
、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　
２０６．　Ｎ３６（１９７０）のものであり、ここでは
カルボベンジロキシフェニルアラニルヒスチジルロイシ
ンの加水分解が測定される。生体内評価は、例えば、ジ
エイ、アール、ウイークス及びジエイ。

ニー、ジョーンズ、Ｐｒｏｃ、　Ｓｐｃ、　Ｅｘｐ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、。

１０４、６４６（１９６０）の技術によってアンギオテ
ンシン■で挑戦された正常血圧のラット中で、又はニス
。

コレツキ−ら、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉ
ｏｌ、　Ｍｅｄ、、　１２５、９８（＋９８７）の方法
に於ける高す−ニンラットモデルに於いて行なうことが
出来る。

次の表は、酵素活性の指標として酵素により増強された
基質の生成物への転換を検定するための標準の良く知ら
れた手順によって測定された本発明の化合物のＡＣＥ阻
害剤としての活性を示す。この方法はホルムクイストら
、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ
、　９５．　（１９７９）５４０−５４８に述べられる
ように基質／生成物複合体とのＡＣＥの平衡前相互作用
を追跡する連続的なスペクトロメーター法を利用する。

基質、１ｓ＋Ｍ　２−フラナクリロイルーＬ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ。

及び阻害剤を示された濃度に於いて２１の緩衝液中で２
５℃にキャリー（Ｃａｒｙ）２１０スペクトロフオロメ
ーターのチェンバー中で熱的に平衡させ、次にうさぎの
肺のＡＣＥを加えて検定混合物を完成させ、反応をモニ
ターし、コンピューターで記録した。

既知のＡＣＥ阻害剤であるカプトプリルは、検定のため
のポジティブ対照として使用した。本発明の化合物の存
在下で反応を行なったときに形成されるかなりの生成物
の減少は、表Ｉに示されるように化合物がＡＣＥ阻害剤
として有用であることを実証している。

表　　！ 化合物１°、ＩＯｎＭ　　　　８分　　　　９５％Ｍ化
合物１°、５ｎＭ　　　　８分　　　　１４８ｎＭ脚注
°化合物１は（４Ｓ−（４α、７α、　１２ｂβ））−
１，２，３，４゜６．７，８．１２ｂ−オクタヒドロ−
７−（メルカプトメチル）−６−オキソ−ピリド（２，
１−ａ）（２）ベンズアゼピン−４−カルボン酸、即ち
Ｒ及びＲ′が両方とも水素のもの 高血圧の治療のための患者に投与されるべき活性成分の
量は、特定の使用される投与単位、治療の期間、治療さ
れる患者の年齢及び性、治療されるべき病気の性質及び
程度なとの配慮にしたがって広く変化し得る。投与され
るべき活性成分の合計量は、−船釣に約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ　−＋００ｉ＋ｇ／ｋｇであり、好ましくは０．３ｍ
ｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇである。単位投与形は活性成
分２５〜５２５ｍｇを含有し、−日当たり１又はそれ以
上の回数投与できる０式■の化合物は慣用の投与単位形
を用いて経口的、非経口的、局所的、などにより以下に
述べるように製薬担体と共に投与することが出来る。

本発明の化合物は単独の抗高血圧剤として又は他の抗高
血圧剤及び／又は利尿剤及び／又はカルシウム侵入封鎖
剤と組み合わせて投与することが出来る。例えは、本発
明の化合物はベンズチアジド、クロニジン、デセルビジ
ン、フロセミド、ヒドララジン塩酸塩、インダクリノン
及び変化する割合のそのエナンチオマー類、プラゾシン
、プロパノロール、レセルピンなど、並びにこれらの混
合物及び組み合わせなとの化合物と組み合わせて与える
ことが出来る。

典型的には、これらの絹み合わせの個人の毎日の投与量
は最小の勧められる臨床的な投与量の５分の１ないし単
独で与えられるそれらのものの勧められる最大水準まで
の範囲で有り得る。

本発明の化合物類の再循環層害を減少する能力は、それ
らの心筋気絶（スタンニング）の減少能力によって実証
できる。心筋気絶は短時間の心筋の虚血に続く壊死のな
い収縮機能の長い消失である（イー、ブラウワルド及び
アール、ニー、クローナー、　Ｃ１ｒｃ、　８６．１１
４６−１１４９（１９８２）を参照）。気絶は血液の循
環が一時的に心臓から途絶えるか又は比較的高い酸素に
由来する遊離基の濃度が存在することが知られている病
気及び症状の及び症状の種々のものを含んでいる。

気絶を測定するために麻酔した犬を血圧、心博度数、心
電図（ＥＣＧ）、心臓の収縮力及び左心室内収縮期圧及
びその導函数を記録するために装置を備え付けた。各々
二つのクリスタルを有する二つのクリスタルの組を左心
筋層に移植して各々のクリスタルの組の間の心筋セグメ
ントの短縮化を測定した。一つの組は基部の方に置き、
他方は頂部のほうに置いた。左前方下行冠状動脈（ＬＡ
Ｄ）の中間点に於ける閉塞の間に、頂部のクリスタルの
組は虚血区域内に置いた。クリスタルの基部の組は虚血
の間正常な心筋層内に置いた。対照期間の後、ＬＡＤを
１５分間閉塞させ、続いて３時間再潅流した。閉寒の短
期間をどんな実質的な壊死も防止するために使用した。

閉塞の期間の間、頂部のクリスタルの間の心筋セグメン
トの短縮化（虚血心筋層）は減少し、実際、対照の犬に
於ける収縮の間長くなることを示したが、一方基部のク
リスタルの間（非虚血心筋層）の短縮化は保持された。

閉塞期間が終り、虚血心筋層の再潅流が開始されたとき
、前に虚血であった区域の収縮性は改良したが３時間の
再潅流の期間の間口復しなかった。

この収縮性の正常及び前に虚血であった領域の間での不
一致（短縮化パーセントで報告）は、スタンニング（気
絶）と呼ばれ、表１に以下の様に報告されている。本発
明の化合物の正の変力性活性によるスタンニングに対す
るとのような可能性のある影響をも避けるために、この
化合物の正の変力性の効果をＬＡＤの閉塞前に少なくと
も８０％消すことが出来た。

再潅流傷害（虚血）の治療に使用するために式Ｉの化合
物は、理想的には組織の再濯流時に於いて患者に投与さ
れ、そしてこの処置は処置される再潅流傷害の種類が通
常終るような時間まで続けられ、これは典型的には＋１
１１！ａの実質的な再潅流の後約２〜３日間である０例
えば式Ｉの化合物は、ストレプトキナーゼ又はウロキナ
ーゼなとの凝結物溶解剤の投与と同時に冠状動脈の血栓
を有する患者に投与するのが都合が良い。虚血前に式■
の化合物を投与することは、患者が心臓発作又は卒中の
実質的な危険を有する成る種の場合に示されており、虚
血の危険が実質的に消失するまで続けられ、例えば、患
者が最近心臓発作又は卒中にかかった場合、又は患者が
心臓切開手術、又は冠状動脈バイパス手術などの一時的
な外科的に誘発される臓器の虚血を要する手術を受ける
場合などである。

虚血の治療に於いて投与されるべき活性成分の量は、特
定の化合物、使用される投与単位、投与方法、治療期間
、処置される患者の年齢又は性、及び処理される病気の
性質及び程度などの考慮にしたがって広く変化し得る。

投与されるべき活性成分の合計量は、−船釣に約０．１
ｍｇ／ｋｇ　−１００Ｂ／ｋｇの範囲で、好ましくは０
．３ｇ＋３／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇである。

単位投与物は２５ＩＩ１ｇ〜５２５Ｂの活性成分を含有
出来、−日当たりｌ又はそれ以上の回数投与できる。式
■の活性化合物は、慣用の投与単位形を使用して経口的
、非経口的、局所的などで以下に記載するように投与す
ることが出来る。

強心剤として式Ｉの化合物の有用性は、試験化合物（０
，１−１００ｍｇ／ｋｇ）を静脈内、腹腔内、十二指腸
内、又は胃内に適当な賦形葉中でモングレル大くいずれ
かの性）に投与することによって測定することが出来る
。試験犬は麻酔にかけ、適当な動脈（例えば、大腿又は
頚動脈）及び静脈（例えば、大腿又は外側の頚静脈）を
単離し、そして０゜１％ヘパリン−ナトリウムで満たし
たポリエチレンカテーテルを導入して動脈血圧を記録し
、そして化合物をそれぞれ投与する。胸を中心線に於い
て胸骨を分割することによって開くか又は左の５番目の
肋間に於いて切開することによって開き、モして心膜離
被架を形成し、心臓を支持する。ワルトンプロディー歪
み計を右又は左の心室に縫いつけ心筋収縮力をモニター
する。電磁流れプローブを上行大動脈のっけねの回りに
置き、心臓博出量から冠状血液流を引いたものを測定す
る。カテーテルはまた心臓の左心房又は左心室につけて
、左心房圧力又は左心室圧力を記録する。心臓に潅流し
ている血液に、ナトリウムベンドパルビタール（２０〜
４０ｓ＋ｇ／ｋｇ）を投与し、続いて０．２５〜２Ｂ／
ｋｇ／分の注入を続けるか又はプロプラノロール塩酸塩
（４Ｂ／ｋｇ）を投与し、続いて０．１８Ｂ／ｋｇ／分
の注入を続けることによって心不全を誘発する。いずれ
かの心臓高圧剤を投与の後、右心房血圧が劇的に増加し
、心臓博出量がひどく落ち込む、試験化合物によってこ
れらの効果が逆転することは１４強心活性を示す。

狭心症の治療のために患者に投与されるべき活性成分の
量は、特定の化合物、使用する投与単位、治療期間、治
療される患者の年齢及び性、及び処置される病気の性質
及び程度、などを考慮して広く変化し得る。投与される
べき活性成分の合計量は、一般に約０．１Ｂ／ｋｇ〜１
００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、好ましくは０．３Ｂ／ｋ
ｇ〜２０ｍｇ／ｋｇである。単位投与物は２５ｍｇ〜５
００ｍｇの活性成分を含有し、−日当たりｌ又はそれ以
上の回数投与できる。式Ｉの化合物は、慣用の投与単位
形を用いて、経口的、非経口的、局所的などで以下に記
すように製薬担体と共に投与できる。

本発明の化合物は、所望の薬理効果を達成するために適
当に処方された製薬組成物として必要とされる患者に投
与することによって用いることが出来る。従って本発明
は式Ｉの化合物の製薬上有効量及び製薬上受は入れられ
る担体を含む製薬組成物を含む。化合物の製薬上有効な
量は、処置される特定の症状に対し、結果を生じるか又
は影響を及ぼす量である。式Ｉの化合物は慣用の投与単
位形を用いて経口的、非経口的、局所的なとのいずれか
で製薬担体と共に投与できる。本発明の目的には、患者
は、特定の症状、傷害、又は病気の治療を必要とする人
を含めた哺乳類である。

経口投与のためには化合物はカプセル、丸薬、錠剤、ト
ローチ、ロゼンジ、溶融物、粉剤、溶液、懸濁液、又は
乳化液、などの固体又は液体製剤に処方出来、製薬組成
物の製造にこの技術で知られた任意の方法に従って製造
できる。固体単位投与形は、例えば表面活性剤、潤滑剤
、及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸カルシウ
ム、及びトウモロコシ澱粉を含有した通常の硬質又は軟
質からゼラチンの形態であり得る。別の具体例で本発明
の化合物は乳糖、庶糖、及びトウモロコシ澱粉などの慣
用の錠剤基剤をアラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又は
ゼラチンなどの結合剤、投与の後錠剤の破壊及び溶解を
助けることを目的としたジャガイモ澱粉、アルギン酸、
トウモロコシ澱粉、及びグアーゴムなどの崩壊剤、錠剤
ダイ及びパンチの表面への錠剤物質の付着を防止し、そ
して錠剤顆粒の流れを改良することを意図した滑石、ス
テアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム、カルシウ
ム、又は亜鉛なとの潤滑剤、錠剤の美的な性質を強め、
患者にそれらをより良く受は入れられるようにするため
の染料、着色剤及び香味剤と組み合わせて用いて錠剤化
することが出来る。経口液体投与形に使用するための適
当な賦形薬には希釈剤、例えば水及びアルコール、例え
ばエタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレン
アルコールが含まれ、製薬上受は入れられる表面活性剤
、懸濁剤、又は乳化剤をこれに加えるか、又は加えない
。

本発明の化合物はまた非経口的、即ち皮下、静脈内、筋
肉内、又は腹腔内経路で製薬上受は入れられる希釈剤中
の化合物の注射可能な投与物として投与することが出来
、これには滅菌液体又は液体の混合物で有り得る製薬担
体を加え、例えば水、塩水、水性デキストロース、及び
関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロ
パツール、又はヘキサデシルアルコール、グリコール例
えば、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコ
ール、グリセロールケタール例えば２，２−ジメチル−
１，３−ジオキシラン−４−メタノール、エーテル例え
ば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、
脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸
グリセリドなどであり、これには製薬上受は入れられる
表面活性剤、例えば石鹸又は洗剤、懸濁剤、例えばペク
チン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロー
ス、又は乳化剤及び他の製薬助剤を加えても加えなくて
も良い。本発明の非経口処方剤中に使用することのでき
る油の例は、石油、動物、植物、又は合成起源のもの、
例えばピーナツ油、大豆油、胡麻油、綿実油、トウモロ
コシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。

適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイ
ソステアリン酸が含まれる。

適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル及び
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂
肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム、及びトリエタノー
ルアミン塩及び適当な洗剤には陽イオン洗剤、例えばジ
メチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリ
ジニウムハライド、及びアルキルアミン類、アセテート
類；陰イオン洗剤、例えばアルキルアリール、及びオレ
フィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテ
ル、及びモノグリセリドサルフェート類、及びスルホサ
クシネート類；ノニオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオ
キシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、及びポリオキ
シエチレンボリブロビレン共重合体類、両性洗剤、例え
ばアルキル−β−アミツブａビオネート類、及び２−フ
ルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩、並びにポ合
物類が含まれる。本発明の非経口組成物は、典型的には
溶液中に約０．５％〜約２５重量％の活性成分を含む、
防腐剤及び緩衝剤も使用すると有益である。注射の場所
に於ける刺激を最小にするか除去するためにそのような
組成物はＨＬＢ約１２〜約１７を有する非イオン性表面
活性剤を含有し得る。そのような処方剤中の表面活性剤
の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。表面活性剤
は、上記のＨＬＢを有する単一成分であるか又は所望の
ＨＬＢを有する２又はそれ以上の成分の混合物であり得
る。非経口処方剤中に使用できる表面活性剤の例は、ポ
リエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例えばソル
ビタンモノオレエート及びプロピレンオキシドとプロピ
レングリコールの縮合によって形成される疎水性基剤と
エチレンオキシドの高分子量付加物である。

製薬組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形態であり得る。

そのような懸濁液は適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤、
例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナ
トリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントゴム及びアラビアゴム、天然のホスファチドであ
り得る分散又は湿潤剤、例えばレシチン、アルキレンオ
キシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレ
ンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコ
ールとの縮合生成物、例えばヘブタデ力エチレンオキシ
セタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトー
ルから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、又はエ
チレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘
導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートを用いて既知の方
法で処方できる。

懸濁剤はまた１又はそれ以上の防腐剤、例えばエチル、
又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１又は
それ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及びｌ又
はそれ以上の甘味剤、例えば庶糖又はサッカリンを含有
し得る。

油状懸濁液は、活性成分を植物油、例えばピーナツ油、
オリーブ油、胡麻油又はココナツ油、又は鉱油、例えば
液状パラフィン中に懸濁させることによって処方するこ
とが出来る。油状懸濁液は増粘剤、例えば密蝋、硬質パ
ラフィン又はセチルアルコールを含有できる。滅菌注射
用製剤はまた、漸毒の非経口的に受は入れられる希釈剤
又は溶剤中の滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液であ
り得る。使用することの出来る希釈剤又は溶剤は、例え
ば水、リンガ−溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液であ
る。更に滅菌不揮発性油が溶剤又は懸濁媒体として慣用
的に用いられる。この目的のために任意の刺激性のない
不揮発油が使用され、合成モノ又はジグリセリドが含ま
れる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能製剤中
に使用することが出来る。

本発明の組成物はまた、薬物の直腸内投与のための座薬
の形態でも投与できる。これらの組成物は薬物を適当な
非刺激性賦形薬とともに混合することによって製造出来
、その賦形薬は通常の温度では固体であるが直腸内温度
では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放出す
る。そのような物質は、例えばココアバター及びポリエ
チレングリコールである。

局所使用のために、本発明の組成物を含有するクリーム
、軟膏、シェリー、溶液、懸ｉＩｌ液などを用いること
が出来る。

分散可能な粉末及び顆粒は、水性懸濁液の製造に適して
いる。これらは活性成分を分散又は湿潤剤、懸濁剤及び
ｌ又はそれ以上の防腐剤と混合して提供される。適当な
分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上に述べたものによ
って例示される。追加的な賦形薬、例えば上に述べた甘
味剤、香味剤、及び着色剤も存在できる。

本発明の製薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態
もあり得る。油相は植物油、例えば液体パラフィン又は
植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（１）天
然のゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、
（２）天然のホスファチド、例えば大豆及びレシチン、
（３）脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエ
ステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレエ
ート、（４）上記部分エステルとエチレンオキシドとの
縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートであり得る。乳化剤はまた、甘味剤及び香味
剤を含有し得る。

シロップ及びエルキシルは、甘味剤、例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール、ソルビトール又はシューク
ロースとともに処方できる。そのような処方剤はまた、
刺激緩和剤及び防腐剤及び香味及び着色剤を含有できる
。

投与のために本発明の組成物はまた、必要に応じて又は
所望により他の慣用の製薬上受は入れられる配合成分を
含有し得る。例えば組成物は担体又は希釈剤と一般に呼
ばれている成分を含むことが出来る。そのような組成物
はまた、アスコルビン酸なとの抗酸化剤又は適当な保存
剤の添加によって保存することが出来る。

そのような組成物を適当な投与形態に製造する慣用の手
順が用いられる。投与形態がなんであれ、本発明の化合
物の製薬上有効量を含有する。

当業者にはここに述べた本発明の精神又は範囲から逸脱
することなしに修正及び変更が本発明に成され得ること
が明白である。

出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６低級アルキル、又は（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低級アルキ
   ルであり、Ｒ′は水素又は−ＣＯＲであり、ここでＲは
   上に定義の通りである〕の化合物及び製薬上受け入れら
   れるその塩。 ２、特許請求の範囲第１項の化合物の全てのエナンチオ
   マー異性体及びジアステレオマー異性体及びこれらの混
   合物。 ３、ジアステレオマー立体配置の特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中立体化学は４（Ｓ）、７（Ｓ）、１２ｂ（Ｒ）で
   ある〕。 ４、Ｒ及びＲ′が両方とも水素である特許請求の範囲第
   ３項に記載の化合物。 ５、Ｒがメチルであり、Ｒ′が水素である特許請求の範
   囲第３項に記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６低級アルキルであるか、又は
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低
   級アルキルである〕の化合物。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６低級アルキル、又は（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低級
   アルキルである〕の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６低級アルキル、又は（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低級
   アルキルであり、Ｒ′は水素又は−ＣＯＲであり、ここ
   でＲは上に定義の通りである〕の化合物又は製薬上受け
   入れられるその塩を抗高血圧結果を得るのに必要な量含
   んでいる高血圧治療剤。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６低級アルキル、又は（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低級
   アルキルであり、Ｒ′は水素又は−ＣＯＲであり、ここ
   でＲは上に定義の通りである〕の化合物又は製薬上受け
   入れられるその塩を心筋収縮力を増強するのに有効な必
   要量含んでいるカーディオトニア（ｃａｒｄｉｏｔｏｎ
   ｉａ）の治療剤。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６低級アルキル、又は（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低級
   アルキルであり、Ｒ′は水素又は−ＣＯＲであり、ここ
   でＲは上に定義の通りである〕の化合物又は製薬上受け
   入れられるその塩を抗虚血結果を得るのに必要な量含ん
   でいる虚血治療剤。 １１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 〔式中Ｒは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６低級アルキル、又は（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）アリール（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）低級
   アルキルである〕の化合物を製造する方法に於いて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） 〔式中Ｒは上に定義の通りである〕の化合物を酢酸及び
   不活性溶媒の存在下で還流条件下で式Ｒ″ＯＮ＝Ｏ（式
   中Ｒ″はイソアミル又はｎ−プロピルである）のアルキ
   ルニトリルと反応させ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） の中間体を製造し、続いて式Ｃをまず強酸及びトリブチ
   ルホスフィン又はトリフェニルホスフィンからなる群か
   ら選ばれるホスフィンで約−７０℃〜約５０℃の温度で
   処理し、続いて強塩基及びホルムアルデヒドで処理し、
   式Ａの化合物を製造することからなる方法。