JPH08508711A - 塩基型薬剤と酸とシクロデキストリンを含有する高可溶性多成分包接錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、塩基型薬剤とシクロデキストリンと酸から成る高可溶性多成分包接錯体に関する。該錯体は、薬剤及びシクロデキストリンの両方が非常に高濃度でも、水に対して易溶性である。

Description

【発明の詳細な説明】 塩基型薬剤と酸とシクロデキストリンを含有する高可溶性多成分包接錯体 技術分野 本発明は、塩基型薬剤とシクロデキストリンと酸より成る高可溶性多成分包 接錯体に関する。 背景技術 ここで、塩基型薬剤とは、疎水性基と、アミノ基、アミン基やグアニジノ基 のような窒素塩基性基を含む有機化合物を意味する。 多くの薬剤は、脂肪族または芳香族アミン基を含んでいる。この種の薬剤は 、しばしばその応用を妨げてしまう塩基性状態では、通常、非常に低い水溶性で ある。 無機酸や有機酸との塩形成は、塩基性薬剤の溶解度を高めるために非常に頻 繁に用いられる慣用な方法である。しかしながら、時として、塩であっても、難 溶性であったり、また、他の理由で従来の塩形成は、不適当であったりする。 塩基型薬剤あるいはその塩の水溶性は、低ｐＨ値では十分に高いが、ｐＨ５ 〜８の腸管の高ｐＨでは非常に低いことが知られている。それ故、これら薬剤処 方からの放出部位は、胃や腸管上部に限定され、腸液中、薬剤の溶解を確実にす ることが必要な場合には必ず、制限された放出処方に於ける薬剤の調製や使用を 不可能にしてしまう。 低い、及び／又は変化する生物学的利用能と共に、製薬処方からの低速度、 低比率の溶解といったある種の薬剤の低い水溶性に起因する困難さは、シクロデ キストリン錯化によって解消することができる。 従来、テルフェナジンやシンナリジンのようなアミン型の薬剤の多くに於い ては、好結果で、首尾よくシクロデキストリンとの錯化が行われてきた。しかし ながら、技術的観点からは、β−シクロデキストリンの低い水溶性は、錯化剤と しての適用を妨げている。 可溶性錯体は、凍結乾燥や噴霧乾燥によって水分を除去することにより薬剤 −シクロデキストリン均質溶液から製造することができる。この技術は、メチル 又はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのような易溶性β−シクロデキ ストリン誘導体を用いる場合、従来より広く用いられている。 β−シクロデキストリンの溶解性能は、その低い水溶性によって大いに制限 されている。それ故、可溶性錯体の製造には、大容量の溶液を使用せねばならな い。 驚くべきことに、アミン型の薬剤とシクロデキストリンとの錯体の形成に於 いて酸が存在すると、非常に高い濃度のゲスト分子とシクロデキストリンとの易 水溶性錯体が形成されることが判明した。 さらに驚くべきことに、シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンで ある場合、酸の存在によって、水溶性が相当高められることが判った。 事実、この種の錯体では、疎水性ゲストの溶解度が、数倍のオーダーで高め られるのみならず、親水性β−シクロデキストリンの溶解度を１０倍以上にまで 高めることができる。 今までのところ、非常に慎ましい程度に相互ホスト−ゲスト溶解度を高める ことが、フェンジリンヒドロクロリド−β−ＣＤの場合にのみ報告されている（ Ｓｔａｄｌｅｒ Ｓｚｏｋｅらによる、Ｊ．Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍ ｅｎａ ３，７１−８４，１９８５）。 発明の概要 それ故、本発明の第一の側面は、塩基型薬剤とシクロデキストリンと酸より 基本的に成る多成分包接錯体に関する。 本発明の第二の側面は、シクロデキストリン自体の水溶性を高める目的で、 シクロデキストリン、特にβ−シクロデキストリンとの錯体の製造に酸を使用す ることに関する。 ゲスト分子及び／又はシクロデキストリンの溶解度の増加は、無機酸及び有 機酸両者の存在下に行うことができる。 無機酸としては、塩酸や臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸が挙げられる 。 有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、蓚酸、琥珀酸、グルタル酸、 ピメリン酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸のような脂肪 族カルボン酸が挙げられる。脂肪族鎖中に、１個ないしはそれ以上の酸素添加置 換基、特にケト基またはヒドロキシ基を含む脂肪族カルボン酸の場合に、特に好 ましい結果が得られた。有機酸の場合に、最も明白な溶解効果が得られた。とり わけ、クエン酸、酒石酸、α−ケトグルタル酸、スレオニン酸のような、脂肪族 鎖中に、１個ないしはそれ以上の酸素添加置換基を含む脂肪族カルボン酸の場合 に、最良の結果が得られた。 従来技術では、有機酸のシクロデキストリンとの薬剤錯体への適用は、非常 に限定され、以下に関係する。 （ａ）Ｌ（＋）−酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸の ような有機酸を用いた混錬法によって製造したβ−シクロデキストリン錯体中の カルモフール（１−ヘキシルカルバモイル−５−フルオロウラシル、ＨＣＦＵ） の化学的安定性の改良： ＨＣＦＵは、酸性条件下では化学的に安定であるため、水分除去後、有機酸 は、錯体周辺に酸性環境を提供することができる（Ｍｉｔｓｕｉによる日本特許 出願第６０１８５７７２号；Ｃｈｅｍ Ａｂｓ，１０４：１５５９７２；Ｍ． ＫｉｋｕｃｈｉらによるＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ，３５（１），３１５ −３１９，１９８７）。 （ｂ）α−シクロデキストリンに代わり結晶性セルロースを含む組成物に関して 、溶解度と生物学的利用能を改良するために、セファロスポリンとシクロデキス トリンを含有する固体製薬組成物中に、固体有機酸（クエン酸、酒石酸、または リンゴ酸から選択）の使用（Ｔａｋｅｄａによるヨーロッパ特許ＥＰ−１６３４ ３３号；Ｃｈｅｍ Ａｂｓ １０５：１２０９８ｎ）。 （ｃ）生物学的利用能を評価するために、クエン酸とシンナリジンまたはそのβ −シクロデキストリンとの錯体の同時投与： しかしながら、２つの投与形態に重大な差異は見い出されなかった（Ｔ．Ｔ ｏｋｕｍｕｒａらによるＪ．Ｉｎｃｌ．Ｐｈｅｎｏｍ ２，５１１−５２１，１ ９８４；Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ３３（７），２９６２−２９６７， １９８８）。 今までのところ、シクロデキストリンと塩基型有効成分と酸を含有する多成 分包接錯体は、記載されていないし、シクロデキストリンとの錯化によって有効 成分の溶解度を大いに改良することも行われていない。 少なくともここに開示した範囲までのβ−ＣＤの溶解度の大いなる向上を同 時に行い得ることも新規であり、驚くべき観測結果である。 本発明のさらなる目的は、蒸留水中の成分の高過飽和溶液から水分を除去す ることから成る塩基型薬剤：βＣＤ：酸錯体の製造のための一般的方法を提供す ることである。本発明に依れば、該方法は、下記工程から成る。 （ａ）適当量の薬剤とシクロデキストリンと酸を蒸留水中に懸濁すること； （ｂ）工程（ａ）で得た懸濁液を攪拌及び／又は超音波処理によって均質化し、 清澄または僅かに乳白光を放つ溶液を得ること； （ｃ）工程（ｂ）で得た溶液を適当な系を用いてろ過して清澄な溶液を得ること ；そして （ｄ）工程（ｃ）で得た溶液を、乾燥凍結、噴霧乾燥、加熱乾燥等のような通常 の脱水方法によって脱水すること。 α−ＣＤ、γＣＤ、ヒドロキシプロピル−βＣＤ、ジメチル−βＣＤ、ＲＡ ＭＥＢ（ランダムメチル化β−ＣＤ）または他のシクロデキストリン誘導体との 錯体を製造するために、同じ方法を採用することができる。これらの易溶性ＣＤ やβＣＤ誘導体を用いることによって、経口または非経口投与用の液体製薬組成 物を製造するために用いることができる改良された貯蔵安定性を有するより過飽 和の溶液も得られる。 実施例 本発明の詳細を、以下の実施例に示す。 実施例に報告する、化学的ならびに治療学的に異なるクラスに属する薬剤は 、本発明の特に代表例として考えて、試験分子として選ばれた。特に驚くべき結 果は、ジフェニルメタン誘導体、三環性誘導体、アゾール誘導体の場合に得られ た。 言うまでもなく、本発明は、塩基性基を含む化合物の何れにも適用できるこ とは明かである。実施例１ テルフェナジン−βＣＤ−ヒドロキシ酸の可溶性錯体の製造 ： βＣＤ８ミリモル、テルフェナジン（ＴＦＮ）４ミリモル、酒石酸５ミリモ ル（又はアスコルビン酸６ミリモルまたは乳酸４ミリモル）を蒸留水６０〜７０ ｍｌに懸濁した。 懸濁液を、激しく攪拌して均質化し、超音波処理して僅かにオパールのよう な光彩を放つ溶液を得た。溶液をガラスプレフィルターを通してろ過し、５０％ エタノール水で７０倍に希釈した後、テルフェナジン含有量をＵＶ−フォトメト リーによって決定した。溶解したテルフェナジン２７〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度を 検出した。 凍結乾燥によって、清澄な溶液から固体錯体を単離した。 ＵＶ−フォトメトリーによって測定した固体錯体の有効成分量は、１５〜１ ７％（ｗ／ｗ）であった。 粉末Ｘ−線分析によって、錯体の形成を確認した。 錯体の溶解性は、次の通りであった。 実施例１に従って製造された錯体１００ｍｇは、蒸留水０．５ｍｌに容易に 溶解し、清澄な溶液となった。５０％（ｖ／ｖ）エタノール水で溶液を３０倍に 希釈した後、ＵＶ−フォトメトリーによって溶解したテルフェナジン濃度を決定 した結果、３０ｍｇＴＦＮ／ｍｌ以上であった。 酒石酸の場合に得た錯体に関するデータを第１表に示し、クエン酸の場合の 錯体に関するものを第２表に示す。 同様の方法によって、テルフェナジン−βＣＤ−グリセロりん酸錯体（０． ２／０．４／０．４ミリモル）を製造した。該錯体に関するテルフェナジンの溶 解度は、４ｍｇ／ｍｌであった。実施例２ テルフェナジン−βＣＤ−モノまたはジカルボン酸錯体の製造 ： テルフェナジン（２ミリモル）とβＣＤ（４ミリモル）を蒸留水２５ｍｌに 懸濁した。酢酸３ミリモル（又は蟻酸４ミリモル）を加え、懸濁液を、数分間超 音波処理した。ろ過して得た僅かにオパールのような光彩を放つ溶液を、凍結乾 燥した。 ＵＶ−フォトメトリーによって、錯体の有効成分量を決定した結果、１７± ０．５％であった。 錯体の再溶解性は、次の通りであった。 蟻酸及び酢酸を含む錯体の再溶解性も、また興味あることである。錯体１０ ０ｍｇは、水０．５ｍｌに容易に溶解し、それぞれ酢酸錯体の場合には清澄な溶 液、蟻酸−βＣＤ錯体の場合にはオパールのような光彩を放つ溶液を与えた。 これらの溶液のｐＨは、酢酸錯体の場合には４．３６、蟻酸錯体の場合には ３．６７であった。 比較試験では、酢酸６ミリモル又は蟻酸４ミリモルを用いて、テルフェナジ ン１ミリモルを蒸留水１５ｍｌに溶解する試みが行われた。 試験は、首尾よく行われず、高疎水性テルフェナジンは、対応する難溶性塩 の沈澱と同時に溶液表面から消失した。 酢酸及び蟻酸の存在下、ろ液中、溶解テルフェナジンがそれぞれ３．１５ｍ ｇ／ｍ、１０．３４ｍｇ／ｍｌ測定された。 同様の方法によって、テルフェナジン−βＣＤ−α−ケトグルタル酸錯体（ ０．２／０．４／０．４ミリモル、１：２：２）を製造した。該錯体に関するテ ルフェナジンの溶解度は、約６ｍｇ／ｍｌであった。実施例３ テルフェナジン−βＣＤ−無機酸錯体の製造 ： テルフェナジン（１ミリモル）、βＣＤ（２ミリモル）、ＨＣｌｌミリモル （又はりん酸１ミリモル）を蒸留水２５ｍｌに懸濁した。懸濁液を、超音波処理 して僅かにオパールのような光彩を放つ溶液を得た。固体錯体を、凍結乾燥によ って単離した。ＵＶ−フォトメトリーによって測定したところ、錯体の有効成分 量は、１８±１％であった。 錯体の再溶解性は、次の通りであった。 錯体１００ｍｇは、蒸留水０．５ｍｌまたはＨＣｌ溶液（ｐＨ１．４）に容 易に溶解し、清澄な溶液を与えた。５０％（ｖ／ｖ）エタノールで８０倍に希釈 した後、溶液のテルフェナジン含有量を、ＵＶ−フォトメトリーによって測定し た。その結果、溶解テルフェナジン２９ｍｇ／ｍｌを測定した。塩化ナトリウム を加えても、この高飽和テルフェナジン−ＨＣｌ−βＣＤ溶液の濃度は、減少し なかった。実施例４ テルフェナジン−酒石酸−γＣＤまたはβＣＤ誘導体錯体の製造 ： テルフェナジン（１ミリモル）とＬ（＋）酒石酸（１．５ミリモル）とγＣ Ｄ（２ミリモル）またはＨＰβＣＤ２ミリモル、又はＤＩＭＥＢ２ミリモルまた は ＲＡＭＥＢ２ミリモルを蒸留水１５ｍｌに懸濁し、超音波処理した。 γＣＤの使用によって、僅かにオパールのような光彩を放つ溶液を得たが、 ＨＰ８ＣＤ、ＤＩＭＥＢおよびＲＡＭＥＢを使用して得た溶液は、清澄であった 。さらに、後者のＣＤ類は、蒸留水７．５ｍｌのみを用いた場合にも、清澄な溶 液を与えた。これら溶液中のテルフェナジン含有量は、約５０ｍｇ／ｍｌであっ た。実施例５ シンナリジン−βＣＤ−ヒドロキシ酸錯体の製造 ： βＣＤ（４ミリモル）、シンナリジン（２ミリモル）、クエン酸（３ミリモ ル）（または酒石酸（３ミリモル））を蒸留水２０ｍｌに懸濁した。懸濁液を均 質化し、超音波処理して僅かにオパールのような光彩を放つ溶液を得た。溶液を ガラスプレフィルターを通してろ過した後、溶液を凍結乾燥することによって、 固体錯体を単離した。 ＵＶ−フォトメトリーで測定したところ、錯体の有効成分量は、１１±０． ５％であった。 錯体の再溶解性は、次の通りであった。 錯体１００ｍｇは、蒸留水０．５ｍｌに溶解し、それぞれクエン酸錯体の場 合にはほぼ清澄な溶液を、酒石酸錯体の場合には僅かにオパールのような光彩を 放つ溶液を与えた。これら高過飽和溶液のｐＨは、それぞれクエン酸錯体の場合 には２．５、酒石酸錯体の場合には２．３であった。０．４５μｍメンブランフ ィルターを通してろ過し、５０％エタノールで２，０００倍に希釈した後、ＵＶ −フォトメトリーによって溶液の濃度を測定した。その結果、溶解シンナリジン ２０〜２２ｍｇ／ｍｌを測定した。溶液の理論βＣＤ濃度は、約１６〜１８％（ ｐ／ｖ）であった。 酒石酸との錯体のデータを、第１表に報告する。実施例６ ドンペリドン−βＣＤ−酒石酸錯体の製造 ： ドンペリドン４０ミリモル、酒石酸４０ミリモル、βＣＤ４０ミリモルを、 水７００ｍｌに懸濁し、僅かにオパールのような光彩を放つ溶液が得られるまで 超音波攪拌処理した。焼結ガラスプレフィルターを通してろ過した後、凍結乾燥 によって固体錯体を単離した。 ＵＶ−フォトメトリーで測定したところ、錯体の有効成分量は、２７．４± ０．１％であった。 錯体の再溶解性は、次の通りであった。 錯体１００ｍｇは、蒸留水１ｍｌに容易に溶解した。この溶液のドンペリド ン含有量は、２５ｍｇ／ｍｌであった。 溶解度データを、第１表に報告する。実施例７ ドンペリドン−酒石酸−ＨＰβＣＤ錯体の製造 ： ドンペリドン１２ミリモル、酒石酸１２ミリモル、ＨＰβＣＤ（置換度：２ ．８）２２ミリモルを、蒸留水１００ｍｌに懸濁し、僅かにオパールのような光 彩を放つ溶液が得られるまで超音波均質化処理した。焼結ガラスプレフィルター を通してろ過した後、凍結乾燥によって固体錯体を単離した。 ＵＶ−フォトメトリーで測定したところ、錯体の有効成分量は、１４．０± ０．２％であった。 錯体の再溶解性は、次の通りであった。 錯体１００ｍｇは、蒸留水０．３ｍｌに容易に溶解した。この溶液のドンペ リドン含有量は、５０ｍｇ／ｍｌであった。 溶解度データを、第３表に報告する。実施例８ 他のドンペリドン錯体の製造 ： 先の実施例の１つと同様な方法によって、下記錯体を製造した。 （８ａ）ドンペリドン（４．４ミリモル）−βＣＤ（４．４ミリモル）−乳 酸（１．１ミリモル）（比＝１：１：２．５）； （８ｂ）ドンペリドン（４．４ミリモル）−βＣＤ（４．４ミリモル）−リ ンゴ酸（１．１ミリモル）（比＝１：１：２．５）； （８ｃ）ドンペリドン（０．２５ミリモル）−βＣＤ（０．５ミリモル）− スレオニン酸（０．２ミリモル）（比＝１：２：２．５）； （８ｄ）ドンペリドン（０．２５ミリモル）−ＨＰβＣＤ（０．５ミリモル ）−スレオニン酸（０．２ミリモル）（比＝１：２：２．５）； これら４つの錯体の分光光度定量の結果、ドンペリドン含有量は、それぞれ ２７．７％，２３．４％，１４．５％，１２．５％であった。実施例９ アステミゾール錯体の製造 ： 先の実施例の１つと同様な方法によって、下記錯体を製造した。 （９ａ）アステミゾール（７．６ミリモル）−βＣＤ（６ミリモル）−酢酸 （３０ミリモル）。 ＵＶ分光光度定量の結果、アステミゾール含有量は、３３．９％であった。 （９ｂ）アステミゾール（７．６ミリモル）−βＣＤ（８ミリモル）−リン ゴ酸（１．５ミリモル）。 ＵＶ分光光度定量の結果、アステミゾール含有量は、２５．６％であった。 （９ｃ）アステミゾール（７．６ミリモル）−βＣＤ（８ミリモル）−Ｌ（ ＋）酒石酸（２７ミリモル）。 ＵＶ分光光度定量の結果、アステミゾール含有量は、２２．５％であった。 錯体の溶解度特性を、蒸留水、りん酸塩緩衝溶液（ｐＨ７．６）、塩酸溶液 （ｐＨ１．３）と云う幾つかの系で決定した。 清澄もしくは僅かにオパールのような光彩を放つ溶液が得られるまで、錯体 ２００ｍｇに、溶解媒体を０．１ｍｌずつ加えた。試料を攪拌及び／又は超音波 処理した後、溶液中のアステミゾール濃度を計算するとともに、ｐＨも測定した 。 酒石酸との錯体の溶解度データを、第１表に報告する。実施例１０ ケトコナゾール錯体の製造 ： 先の実施例の１つと同様な方法によって、下記錯体を製造した。 （１０ａ）ケトコナゾール（１ミリモル）−βＣＤ（１．５ミリモル）−酒 石酸（１ミリモル）； （１０ｂ）ケトコナゾール（１ミリモル）−βＣＤ（１．５ミリモル）−ク エン酸（１ミリモル）； ２つの錯体中のケトコナゾールの分光光度定量をした結果、２１．６±０． ５％、２１．７±０．５％であった。 酒石酸との錯体の溶解度データを、第１表に報告する。実施例１１ タモキシフェン錯体の製造 ： 先の実施例の１つと同様な方法によって、下記錯体を製造した。 （１１ａ）タモキシフェン（１ミリモル）−βＣＤ（２ミリモル）−酒石酸 （２ミリモル）； （１１ｂ）タモキシフェン（１ミリモル）−βＣＤ（２ミリモル）−クエン 酸（１ミリモル）； （１１ｃ）タモキシフェン（１ミリモル）−ＨＰβＣＤ（置換度：２．８、 ２ミリモル）−クエン酸（２ミリモル）； 錯体中のタモキフェン含有量は、それぞれ１２．２±０．１％、１２．３± ０．１％、１１．５±０．１％であった。 βＣＤ及びクエン酸との錯体の溶解度データを、第２表に報告する。実施例１２ クロミフェン錯体の製造 ： 同じ方法によって、クロミフェン（２．５ミリモル）とβＣＤ（２．５ミリ モル）とクエン酸（７ミリモル）または酒石酸（５ミリモル）の錯体を製造した 。 クロミフェン含有量は、それぞれ１７．９±０．１％、１８．２±０．１％ であった。 クエン酸との錯体の溶解度データを、第２表に報告する。実施例１３ シクロベンズアプリン（ＣＢＰ）−βＣＤ−酒石酸錯体の製造 ： ＣＢＰ・ＨＣｌ１０ミリモルを、ＮａＯＨ１０ミリモルで中和し、βＣＤ１ ０ミリモルと酒石酸１０ミリモルを、水２０ｍｌ中に懸濁した。得られた清澄で 粘稠な溶液を、凍結乾燥処理した。 ＵＶ分光光度定量の結果、かくして得られた生成物は、ＣＢＰ塩基（ＣＢＰ ・Ｂ）１９．６％を含んでいた。 錯体５００ｍｇを、水２．２ｍｌに溶解してＣＢＰ・Ｂ４５ｍｇ／ｍｌを得 た。上記錯体１００ｍｇを、それぞれ緩衝溶液（ｐＨ７．６）２ｍｌ、４ｍｌ、 ６ｍｌ、８ｍｌに溶解した後、溶液のｐＨを測定しところ、それぞれ４．８５、 ６．５、７．０、７．２５であった。これらの溶液のＣＢＰ含有量は、それぞれ １０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、３．３ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌであった 。 何れの希釈率でも、沈澱は観測されなかった。実施例１４ イトラコナゾール−βＣＤ−塩酸錯体の製造 ： イトラコナゾール５ミリモル、βＣＤ１０ミリモル、塩酸１５ミリモルを、 超音波処理した。次いで、得られた非常に厚い、均一の懸濁液を、蒸留水８０ｍ ｌで希釈し、超音波処理を２０分間継続した。懸濁液を、凍結乾燥した。 錯体のモル比は、１：２：２であり、イトラコナゾール含有量は、約２０％ ｗ／ｗであった。 蒸留水中の錯体の溶解度は、適度であった。錯体１００ｍｇを蒸留水２ｍｌ 中に、２〜５分間平衡化したところ、５ｍｇ／ｍｌ以上の溶解イトラコナゾール が得られた。このことは、溶解度が、２０，０００倍以上向上したことを意味す る。 第１、２、３表に報告した結果から、本発明の錯体では、顕著な溶解度の向 上を観測することができる。 この溶解度の向上は、化合物の生物製薬的特性の改良のみならず、生物学的 利用性能にとっても非常に重要である。 錯体において、過剰量の酸が存在することは、高ｐＨ値でも薬剤の溶解を促 進する酸環境を創り出すことになり、その結果、化合物の溶解特性は、局部ｐＨ に殆ど依存しなくなる。 また、製薬的技術観点では、利点は顕著である。事実、難溶性薬剤からも、 小瓶、ドロップ、経口溶液のような液体製薬組成物を製造することができる。該 組成物も、本発明のさらなる目的の１つである。 例として、異なった系において、６０ｍｇに等しいテルフェナジンの１単位 投与量を溶解するのに要する水の量（ｍｌ）を報告する。 従って、本発明は、非経口製薬組成物における溶解剤としてβ−ＣＤの驚く べき利用を提供する。従来、技術的観点から、この種の組成物に使用する通常の 溶液容量に比較して、水溶解度が低いと云うことによって、かかる利用は阻害さ れていた。 実施例１５ β−ＣＤ溶解度に対する酸の影響： 試験管中、酒石酸、クエン酸、乳酸から選ばれた酸の異なった濃度を有する 溶液５ｍｌ中のβ−ＣＤ１０００ｍｇを、攪拌下、２８^*／−２℃で２日間平衡 化処理した。溶液をろ過し、ＨＰＬＣによってβ−ＣＤ濃度を決定した。 結果を、第４表に報告する。 ヒドロキシ酸（酒石酸とクエン酸）は、濃度に応じてβ−ＣＤの水溶解度を 著しく向上させる。 一方、実施例に示すように、乳酸は、たとえ多成分錯体の形成に効果があっ ても、効果は低い。 事実、多成分錯体中のβ−ＣＤ溶解度の驚くべき向上は、酸の効果に独占的 に寄与すべきものではない。 例えば、テルフェナジンと酒石酸またはクエン酸の多成分錯体においては、 β−ＣＤの濃度は、約１５０ｍｇ／ｍｌで、β−ＣＤそのままの水溶解度よりも 約８倍高い。 酸−β−ＣＤの２成分系では、同じ酸濃度、即ち、それぞれ１１ｍｇ／ｍｌ と１７ｍｇ／ｍｌで、β−ＣＤ溶解度の増加は、約２倍である。 いくつかのシクロデキストリンは、液体製薬組成物の製造に於いて、錯化剤 のみならず、溶解剤としても使用できる。その中で、ＨＰβ−ＣＤが最も多用さ れる。 また、この場合、本発明による錯体の使用と関係する技術的利点は、明白で ある。従って、溶液中、より高い薬剤濃度が得られるのみならず、同じ溶解薬剤 量であっても、シクロデキストリンの量は、相当に減少する。 第５表に、多成分錯体中、または通常の溶解剤としてのシクロデキストリン の使用に依存する同じ量の薬剤を溶解するのに要するＨＰβ−ＣＤの量を示す。 本発明の錯体を用いることによって、薬剤の溶解に必要なＨＰβＣＤ量が著 しく減少することは、また毒物学的観点、特に非経口処方にとって有利である。 最後に、産業上の応用にとってさらに利点である、本発明の錯体の製造技術 の簡素さは、特筆すべきところである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年２月２４日 【補正内容】 補正された請求の範囲 １．塩基型薬剤（ゲスト分子）と酸とシクロデキストリンとの多成分包接錯体。２ ．酸が、脂肪族鎖中に１個ないしそれ以上の酸素添加置換基、好ましくはケト 基またはヒドロキシ基、を有する脂肪族カルボン酸であることを特徴とする、請 求の範囲第１項に記載された包接錯体。３ ．酸が、クエン酸、酒石酸、α−ケトグルタル酸、スレオニン酸から成る群か ら選ばれたものであることを特徴とする、請求の範囲第２項に記載された包接錯 体。４ ．酸が塩酸であることを特徴とする、請求の範囲第１項に記載された包接錯体 。５ ．シクロデキストリンが、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、ヒドロ キシプロピル−βＣＤ、ジメチル−βＣＤ、ＲＡＭＥＢ（ランダムメチル化β− ＣＤ）または他のシクロデキストリン誘導体から成る群から選ばれたものである ことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載された包接錯体。６ ．塩基型薬剤が、テルフェナジン、アステミゾール、ドンペリドン、ケトコナ ゾール、シンナリジン、タモキシフュン、クロミフェン、シクロベンズアプリン 、イトラコナゾールから成る群から選ばれたものであることを特徴とする、請求 の範囲第１項に記載された包接錯体。７ ．下記工程を特徴とする、先の請求の範囲に記載された多成分包接錯体の製造 方法： （ａ）適当量の薬剤とシクロデキストリンと酸を蒸留水中に懸濁すること； （ｂ）工程（ａ）で得た懸濁液を撹拌及び／または超音波処理によって均質 化し、清澄またはオパールのような光彩を放つ溶液を得ること； （ｃ）毛程（ｂ）で得た溶液を適当な系を用いてろ過して清澄な溶液を得る こと；そして （ｄ）工程（ｃ）で得た溶液を、乾燥凍結、噴霧乾燥、加熱乾燥等のような 通常の脱水方法によって脱水すること。８ ．請求の範囲１〜７項に記載された多成分包接錯体を含有する製薬組成物。９ ．シクロデキストリンの水溶解度を増大させる目的で酸を使用する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 パシーニ，マッシモ イタリア国 43100 パルマ，ヴィア パ レルモ，26／エー (72)発明者 セイトリ，ヨセフ イタリア国 43100 パルマ，ヴィア パ レルモ，26／エー (72)発明者 ヴィクモン，マリア イタリア国 43100 パルマ，ヴィア パ レルモ，26／エー (72)発明者 レデンチ，エンリコ イタリア国 43100 パルマ，ヴィア パ レルモ，26／エー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．塩基型薬剤（ゲスト分子）と酸とシクロデキストリンが存在することを特 徴とする多成分包接錯体。 ２．ゲスト分子とシクロデキストリンの両方が、非常に高い水溶解度を有する ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載された包接錯体。 ３．酸が、薬剤とシクロデキストリンの両方の水溶解度高めることを特徴とす る請求の範囲第１項に記載された包接錯体。 ４．酸が、脂肪族鎖中に、１個ないしそれ以上の酸素添加置換基、好ましくは ケト基またはヒドロキシ基を含む脂肪族カルボン酸であることを特徴とする請求 の範囲第１項に記載された包接錯体。 ５．酸が、クエン酸、酒石酸、α−ケトグルタル酸、スレオニン酸から成る群 から選ばれたものであることを特徴とする請求の範囲第４項に記載された包接錯 体。 ６．酸が、塩酸であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載された包接錯 体。 ７．シクロデキストリンが、α−，β−またはγ−シクロデキストリン、ヒド ロキシプロピル−βＣＤ、ジメチル−βＣＤ，ＲＡＭＥＢ（ランダムメチル化β −ＣＤ）または他のシクロデキストリン誘導体から成る群から選ばれたものであ ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載された包接錯体。 ８．塩基型薬剤が、テルフェナジン、アステミゾール、ドンペリドン、ケトコ ナゾール、シンナリジン、タモキシフェン、クロミフェン、シクロベンズアプリ ン、イトラコナゾールから成る群から選ばれたものであることを特徴とする請求 の範囲第１項に記載された包接錯体。 ９．下記工程を特徴とする、先の請求の範囲に記載された多成分包接錯体の製 造方法。 （ａ）適当量の薬剤とシクロデキストリンと酸を蒸留水中に懸濁すること； （ｂ）工程（ａ）で得た懸濁液を攪拌及び／又は超音波処理によって均質化 し、清澄またはオパールのような光彩を放つ溶液を得ること； （ｃ）工程（ｂ）で得た溶液を適当な系を用いてろ過して清澄な溶液を得る こと；そして （ｄ）工程（ｃ）で得た溶液を、乾燥凍結、噴霧乾燥、加熱乾燥等のような 通常の脱水方法によって脱水すること。 １０．請求の範囲第１〜８項に記載された多成分包接錯体を含有する製薬組成物 。