JPH08509206A

JPH08509206A - 吸入麻酔薬としての重水素化されたセボフルラン

Info

Publication number: JPH08509206A
Application number: JP6517363A
Authority: JP
Inventors: エイチティンカー、ジョン; ティーベイカー、マックス
Original assignee: ユニバーシティーオブアイオワリサーチファウンデイション
Priority date: 1993-01-28
Filing date: 1994-01-25
Publication date: 1996-10-01
Also published as: EP0682649B1; WO1994017016A1; DE69413005D1; DE69413005T2; ES2122246T3; ATE170506T1; EP0682649A1; CA2155002A1; AU6233494A

Abstract

(57)【要約】一つの観点において、本発明は重水素化されたセボフルランの製造およびその吸入麻酔薬としての用途に関する。さらなる観点において、本発明は二酸化炭素浄化器を冷却することにより、かかる浄化器内でのセボフルランのＦ₂−Ｃ＝Ｃ（ＣＦ₃）ＯＣＨ₂Ｆ（化合物Ａ）への分解を最小化することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】吸入麻酔薬としての重水素化されたセボフルラン発明の背景エーテルのハロゲン化されたイソプロピル誘導体では麻酔を導入する性質によって医学分野での使用の有望性が証明されている。これらのうち今日まで最も成功している（successful）のは、セボフルラン（sevoflurane）（フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルロ−２−プロピルエーテル）などのフッ素化されたイソプロピルエーテルである。セボフルランでは、吸入により投与したときに迅速な導入および麻酔からの回復が証明されており、麻酔薬としての使用が注目されている。さらに、セボフルランは周囲温度の空気中では不燃性の揮発性液体であり、約１１．８体積％の酸素中ではより低い引火（flammability ）限界を有しているので、また使用しても安全である。リーガン（Regan）らに対する米国特許第３，６８３，０９２号明細書は麻酔薬としてセボフルランを使用することを開示している。麻酔深度を迅速に変化させることができることなどの多くの有益な麻酔特性（ anesthetic properties）を示す一方で、充分に高いレベルで代謝されるときの潜在的な（potential）腎毒性により、一般的な吸入麻酔薬としてセボフルランを用いることは妨げられてきた。しかし、日本ではセボフルランは、一般に用いられている。有益な麻酔特性を有するほかのハロゲン化されたイソプロピル誘導体を見いだす試みによって、研究者らはセボフルランをほかの類似成分で代用するにいたった。これらの試みは成功したことがなく、いくつかの関連した化合物は麻酔特性を有しないか、ごくわずかの麻酔特性しか生じないか、または毒性があるかのいずれかであった。たとえば、米国特許第３，６８３，０９２号明細書には、化合物ＣＨ₃ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂は酸素が８体積％まで麻酔をおこさないとわかったということが開示されており、これはそのより低い引火限界が約７〜８％であるので、その麻酔濃度で発火することを意味する。別の異性体である、アルドリッヒ（Aldrich）およびシェパード（Shepard）、ジョルグ（Jorg.）、２９巻、１１〜１５頁（１９６４年）のトリフルオロメチル−２，２，３，３−テトラフルオロプロピルエーテルは、０．５％という低い濃度でマウスが激しいけいれんをおこし、死亡するということを示している。また、別の異性体であるＣＨＦ₂ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃は致死濃度まで麻酔をおこさず、マウスはけいれんをおこす。さらに別の比較では、異性体の（ＣＨＦ₂）₂ＣＦ−Ｏ−ＣＨＦ₂は弱い麻酔薬で、深い麻酔がえられず、異常な脳波計のけいれん性の動き（activity）が観察される。こうして、今日までほとんど成功していないことがわかり、セボフルランの好都合な特徴を有しながら、同時におこるフッ化物イオンの放出を最小にする、哺乳動物に用いるための麻酔薬が必要とされている。また、セボフルランに存在するもう１つの問題は、ＣＯ₂吸収剤（absorbants ）を含む典型的な麻酔回路に用いるときの分解生成物に関する（モリオ（Morio ）ら、「セボフルランおよびその分解生成物とソーダ石灰との反応：副産物の毒性（Reaction of Sevoflurane and its Degradation Products with Soda Lime：Toxicity of the By-Products）」、アネスシージオロジー（Anesthesiology）、７７巻：１１５５〜１１６４頁、１９９２年およびフリンク（Frink）ら、「手術患者における低流量麻酔のあいだの２つのＣＯ₂吸収剤中のセボフルランの分解生成物の定量（Quantification of the Degradatio n Products of Sevoflurane in two C0₂ Absorbants During Low-flow Anesthes ia in Surgical Patients）」、アネスシージオロジー、７７巻：１０６４〜１０６９頁、１９９２年参照）。これらの分解生成物は最終的におそらく５つまでの異なる化合物を含んでいるが、初期反応により“化合物Ａ”としてこの分野で知られている、最も普及している潜在的に有害な化合物が導かれる。それは以下のように表わされる、フルオロメチル−２，２ジフロウロ（flouro）−１−トリフルオロメチルビニルエーテルの式の不飽和化合物である：背景として、典型的な麻酔回路は、患者に吸入麻酔薬を投与する麻酔器はもちろん、酸素と麻酔薬との混合物を吸入および二酸化炭素の含有量が高い麻酔薬混合物を排出するための患者の呼吸器系（respiratory system）、排出された気体混合物から二酸化炭素を除去するための浄化器システム（scrubber system）、麻酔回路に戻る一方向弁（one-way valves）を用いたリサイクルシステム（recy cle system）ももちろん含んでいる。この半閉鎖ループ（loop）工程では、典型的な二酸化炭素浄化器または吸収剤は、ソーダ石灰として一般に知られている混合物の二酸化炭素吸収装置（canister）である。麻酔学において用いるためのソーダ石灰の商業的製造業者はおそらく５つぐらいてある。一般的には、それらの混合物は水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化カリウムの混合物を含んでいる。ＣＯ₂を吸収または浄化するために手術において通常使用される市販のソーダ石灰のいくつかの例としては、ソーダソルブ（Sodasorb）（商品名、ダブリュー・アール・グレース・オブ・レキシントン（W.R.Grace of Lexington）社（マサチューセッツ州）製）、バロライム（Barolyme）（ケムトロン・メディカル・ディビジョン、アライド・ヘルス・ケア・プロダクツ・オブ・セントルイス（Chemtron Medical Division，Allied Health Care Products of St．Louis）、ミズーリー州）およびワコライム（Wakolime）（ワコー・ピュア・ケミカル（Wako Pure Chemical）、大阪、日本）があげられる。ソーダ石灰は約５％の水酸化ナトリウムおよび約９５％の水酸化カルシウムからなる。製造業者によっては二酸化炭素浄化器・吸収装置（scrubber canisters）中に存在するほかの成分には水酸化カリウム、水酸化バリウム、ケイ酸ナトリウムおよびもちろん水も含まれる。すべてきわめて強い塩基である。これらの製品はすべて、一般的に同じ方法で作用し、すなわち、まず水酸化ナトリウムが二酸化炭素と反応して重炭酸塩を生成し、つぎにそれが水酸化カルシウムと反応して不溶性の沈降炭酸塩がえられる。この反応は発熱性であり、二酸化炭素吸収装置は大気条件（ambient conditions）で始動するが、手術がはじまる（underway）ときまでに温まって４５℃〜５０℃の範囲内の安定した温度に達する。この到達した正確に一様な状態の温度は、患者が生成したＣＯ₂の体積および空気中の全気体の総流量に依存する。さきに参照したモリオらおよびフリンクらの論文で報告されているように、上昇されたソーダ石灰の温度では、潜在的に毒性のあるセボフルランの分解生成物が通常観察される。とくにセボフルラン分子の異なる２つの部分に問題がある。分子のフルオロメトキシ基のついた炭素部位が、患者の肝臓で代謝されるあいだに分解されて、腎臓に潜在的な損傷を与えうるフッ化物イオンが放出される。正常な操作条件下でソーダ石灰が存在すると、化合物のへキサフルオロイソプロピルの部位が分解されてビニル不飽和物（unsaturate）である“化合物Ａ”が生じ、これはラットを用いた吸入実験で１００ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの範囲で吸入したときに毒性があることが文献で証明されている。したがって明らかに、セボフルランは吸入麻酔薬としての充分な見込みがあるが、セボフルランの使用に関連する臓器毒性の問題をまず解決しなければならない。我々は、重水素化されたセボフルランが代謝されて、その後セボフルラン自身よりもかなり遅い速度で脱フッ素化され、それによりセボフルランの麻酔特性はすべて維持しながらもフッ化物イオンの放出が減少することを発見した。これによりこの分子についてのきわめて重要な問題、すなわち肝臓での代謝によるフッ化物イオンの放出は解決するけれども、ソーダ石灰などのＣＯ₂浄化器の存在下での分解生成物に関する問題の部分は解決しない。本発明は、重水素化されたセボフルランを用いることによるセボフルランの改良を示すものであり、用いるセボフルランの形態にかかわらず、ソーダ石灰の分解の問題を解決するものである。したがって、本方法（process）はセボフルラン自身または我々の発明の観点である重水素化されたセボフルランとともに用いてもよい。本発明の目的は、代謝の無機フッ化物の放出を減少する、吸入麻酔薬として用いるためのセボフルランの有益な性質を有する化合物を提供することである。本発明のさらに別の目的は、重水素化されたセボフルランを吸入することを含む、患者に麻酔を導入する方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、患者に麻酔を起こすが、ゆっくり代謝される、吸入により麻酔を導入する方法を提供することである。本発明のさらなる目的はフルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルの合成方法を提供することである。本発明の別の目的は、ソーダ石灰浄化器によるセボフルランの分解崩壊（deco mposition）を、化合物Ａおよびセボフルランの潜在的に毒性のあるほかの崩壊生成物の放出が取るにたらず、毒性のないレベルにまで減少させる、吸入麻酔薬としてセボフルランまたは重水素化されたセボフルランとともに用いるための改良された麻酔方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、セボフルランまたは重水素化されたセボフルランの吸入を含むが、”化合物Ａ”および（または）ほかの分解生成物を最小にする、または麻酔回路から除去する、患者に麻酔を導入する方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、通常セボフルランのときよりも低い臓器毒性危険性で患者に麻酔をおこす、セボフルランを用いて麻酔を導入する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下で明らかにするように、分解副産物、とくに“ 化合物Ａ”を最小にするまたは除去する、二酸化炭素浄化吸収装置の温度を常に室温またはそれより低い温度になるように制御することによって正常な麻酔回路におけるセボフルランの分解生成物を最小にすることである。本発明のさらなる目的は以下に続く発明の詳細な説明から明らかにされる。発明の要約本発明は重水素化されたセボフルラン（Ｄ₂セボフルラン）の合成方法および動物に麻酔をかけるためのそれの用途に関する。Ｄ₂セボフルランは代謝され、その後かなり遅い速度で脱フッ素化され、それによりセボフルランの麻酔特性をすべて維持しながらフッ化物イオンの放出が減少する。Ｄ₂セボフルランを吸入によって動物に投与する、動物に麻酔を導入する方法が開示されている。さらに、フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルは、ジメチル−Ｄ₂−硫酸と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−イソプロパノールとを反応させて、さらにＢｒＦ₃と反応させることによって合成される。つぎに過剰のＢｒＦ₃は、フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルを残しながら、破壊される（destroyed）。この発明は、半閉鎖麻酔回路において常に周囲温度またはそれより低い温度に維持されている二酸化炭素浄化器を用いた、ヒトを含む哺乳動物に吸入麻酔を導入する方法に関する。このような方法では、二酸化炭素浄化器でおこる通常の発熱反応は冷たく保たれ、その結果、二酸化炭素浄化器または吸収剤・吸収装置（ absorbant canister）をセボフルランとともに用いると、分解生成物はすべてが除去されるというわけではないが、最小となる。図面の簡単な説明図１は、イソニアジドで処置したラットからの肝ミクロソームにおける、重水素化されたセボフルラン、セボフルランおよびエンフルランの、濃度に依存する脱フッ素化を示すグラフである。図２は、フェノバルビタールで処置したラットからの肝ミクロソームにおける、重水素化されたセボフルラン、セボフルランおよびエンフルランの、濃度に依存する脱フッ素化を示すグラフである。図３は、重水素化されたセボフルラン、セボフルランおよびエンフルランを用いて３０分間麻酔をかけたラットにおける血漿フッ化物量（level）を示す棒グラフである。発明の詳細な説明セボフルランまたはフルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルはつぎの式：を有する。セボフルランは体内に投与されると、肝臓でチトクロームＰ４５０により代謝され、フッ化物およびヘキサフルオロイソプロパノールを遊離する。充分に高レベルの無機フッ化物は、致命的になりうる多尿性腎不全を含む腎機能障害を起こすであろう。そのうえ、さきに参照したモリオらおよびフリンクらの論文で説明されているように、“化合物Ａ”をはじめとする二重結合された（double bonded）崩壊生成物は、ソーダ石灰において生成されたのち吸入されるが、組織巨大分子と不可逆的に結合することができ、結果として重大な臓器毒性を生ずる。これらの分解副産物の毒性はモリオおよびフリンクの両論文で述べられているが、これらの分解生成物がどのようにまたはなぜ生成するかについては全く示唆されていない。麻酔および手術で使用しているあいだに二酸化炭素浄化器内でおこる正常な発熱反応から生じる二酸化炭素吸収剤・浄化器（absorbant scrubber）で見られる正常な高温度（４５℃〜５０℃）のため、これら分解生成物が生成するという発見において、一つの観点における本発明を前提とする。本発明の方法はセボフルラン自身とともに、および我々の親出願の重水素化されたセボフルランとともに適用する。ここに報告される新規な方法は、同時に用いるセボフルランの崩壊を著しく減少または除去するにもかかわらず、ソーダ石灰のＣＯ₂浄化能力が、ＣＯ₂ を吸収するあいだソーダ石灰を外部から冷却することによって実質的に減少しないという発見である。どういうわけか、ソーダ石灰を外部から冷却するということは今までなされていなかったので新規であり、望ましくない反応、すなわちセボフルランまたは重水素化されたセボフルランの崩壊を実質的に除去しているにもかかわらず、ソーダ石灰のＣＯ₂吸収能力が（臨床上適当に）高いままであるということは知られていない。インビトロの試験では、重水素化されたセボフルラン、とくに１つのフッ素で置換されたメチル基が重水素で置換されたものを動物に吸入麻酔薬として用いてもよいことが証明された。とくに有用であるとわかった重水素で置換された誘導体のうちの１つは、フルオロ−ジジュウテロ−メチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルであり、つぎのような式：を有する。この化合物はフッ化物への暴露を同時に著しく減少しながら、さきに論じたようなセボフルランの有益な麻酔の性質をすべて保持している。ハロゲン化されたイソプロピルエーテルの異性体はそれらの麻酔の性質についてまったく予想できないという事実により、この結果は驚くべきことである。さらに、麻酔化合物として用いられるエーテルの重水素による置換も、その代謝の速度が変化するということはまったく予想できないということが証明された。ラーセン（Larsen）らに対する米国特許第４，１５４，９７１号明細書には、１，１ジフルオロ２，２−ジハロエチルジフルオロメチルエーテルの、１つが重水素化された類似化合物が開示されており、これらはセボフルランではなく、麻酔薬のエウフルラン（euflurane）およびイソフルランの類似化合物である。したがって、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロ−２−ジュウテロエチル −ジフルオロメチルエーテル；１，１−ジフルオロ−２−ジュウテロ−２，２− ジクロロエチルジフルオロメチルエーテル；および１，１，２−１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−ジュウテロエチルジフルオロメチルエーテルは、すべて代謝が遅く、したがって脱フッ素化が遅いという特徴を示すことが発見された。しかしながら、１，１−ジフルオロ−２，２−ジクロロ−２−ジュウテロエチルメチルエーテルは、重水素化されていない化合物よりもよりたやすく無機フッ化物に代謝されるという特性を示した。フッ化物イオンの放出に関して重水素化は、特許されているほかの系（system）でも同様に予想できない。米国特許第４，１５３，６３６号明細書には、麻酔薬のメトキシフルランの重水素化された類似化合物が開示されており、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロ−１−メトキシ−Ｄ₃−エタンおよび２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロ−１−メトキシ−Ｄ₃−エタンは代謝を減少させることがわかり、また１，１ジフルオロ−２− ２−ジクロロ−２−ジュウテロエチルメチルエーテルは有機フッ化物の放出を増加することがわかった。麻酔薬の重水素化が予想できないということもハロタンの重水素化によって証明されうる。ハロタンの重水素化はそのトリフルオロ酢酸への代謝を示しており、フッ化物を放出するという代謝は示していない（シーぺス・アイジー（Sipes IG）、ガンドルフィ・エイジェイ（Gandolfi AJ）、ポール・エルアール（Pohl LR）、クリシュナ・ジー（Krishna G）、ブラウン・ジュニア・ビーアール（Bro wn Jr BR）：「ハロタンおよび重水素化されたハロタンの生体内変化および肝毒性の比較（Comparison of the Biotransformation and Hepatotoxicity of Halo thane and Deuterated Halothane．）」ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（J.Pharmacol．Exp．Ther ．）２１４巻、７１６〜７２０頁、１９８０年）。こうして、分子中に重水素原子を配置することは危険であり（critical）、きわめて種特異的であることがわかる。モノフルオロメチル基に重水素原子を有するＤ₂セボフルランは、化合物の有益な麻酔特性をすべて維持しながら、代謝速度が減少し、フッ化物イオンの放出が減少するという意外な予想できない結果をもたらす。我々の親出願の発明によれば、セボフルランのメチル基の水素原子を重水素（Ｄ）、水素の重い同位体（heavy isotope）で置換すると、その化合物の代謝速度が変化する。化合物はきわめてゆっくり代謝され、それにより無機フッ化物の生成が減少するが、その麻酔の性質を維持している。セボフルランのメチル基の水素原子を置換すると、イソニアジドで処置したラットからのミクロソームにおけるセボフルランおよびエンフルランについておこる、濃度に依存するフッ化物の放出のピークがなくなる。イソニアジドで処置したラットからの肝ミクロソームは、ヒトに存在し、エタノール、イソニアジドおよびほかの化合物によりヒトに誘導しうる、同じチトクロームＰ４５０アイソザイム、Ｐ４５０２Ｅ１を含む。Ｄ₂−セボフルランは米国特許第３，６８３，０９２号明細書に記載のセボフルランの合成方法を修飾したものによって合成してもよく、その開示は参考としてここに含まれている。その方法はジメチル硫酸の代わりにジメチル−Ｄ₆−硫酸を１，１，１，３，３，３−へキサフルオロイソプロパノールと反応させてトリジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルを生成することを除いては同様である。生じたトリジュウテロメチル− １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルはつぎに、三フッ化臭素と反応させることによって引き続きモノフッ素化（monofluorinated ）される。Ｄ₃−セボフルランは、Ｄ₂Ｏ中でＤ₂−セボフルランとＮａＯＤとを反応させて合成される。Ｄ₂セボフルランはプロピルの２の位置で重水素化されてフルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ジュウテロ−２−プロピルエーテルを生成する。すべての反応は、過剰の１つまたはそれ以上の変種（variants）を用いてもよいが、等分子量の好ましい反応物を用いて行なわれる。温度または圧力について臨界的な制限はなく、伝統的に大気条件が用いられる。最終生成物、Ｄ₂−セボフルランまたはＤ₃−セボフルランは、有効な麻酔量を温血の空気呼吸する動物に吸入経路により投与してもよい。一般的にその化合物は、９９〜約９５体積％の、酸素、または酸素および（または）ほかの麻酔薬（たとえば一酸化二窒素）を含む気体の混合物と混合して、約１〜約５体積％の量で投与される。本発明の第２の観点によれば、セボフルランまたはその重水素化された形態のどちらかの分解生成物が除去されるか、または最小となる。本発明のこの観点は、ソーダ石灰を周囲温度またはそれより低い温度に維持するために二酸化炭素との発熱反応のあいだソーダ石灰の温度をゆっくりと外部から低くすることにより、ソーダ石灰の二酸化炭素浄化能力を大して妨害することなくセボフルランの揮発性分解生成物を生成させなくするという、予想できない発見にもとづくものである。麻酔回路で用いられる典型的な発熱性のＣＯ₂の浄化では、ソーダ石灰の温度は４４℃〜５０℃の操作温度にまで上昇する。本発明の方法では、ソーダ石灰は外部から冷却されて常に常温またはそれより低い温度に維持される。一般に温度は約４℃〜約３０℃、好ましくは約４℃〜約２７℃、最も好ましくは約４℃〜約２０℃の範囲内に維持しなければならない。ソーダ石灰の温度はいくつかの方法で低くすればよい。一つの方法は、単に氷水浴を用いて二酸化炭素吸収装置を常に氷水浴中で外部から冷却する方法である。別の方法は、熱交換器、ファンなどを用いることを含む、典型的なソーダ石灰二酸化炭素吸収装置に関連する冷却システムである。ソーダ石灰の温度をここに示した範囲内に維持するためのほかの従来の冷却方法は当業者には明らかであり、ここで列挙する必要はない。ここに示した範囲内に温度を維持すると、ソーダ石灰の二酸化炭素浄化能力はおそらく２０％減少するだけである。しかし、つねにかなり過剰のソーダ石灰が麻酔器において使用されるので、これは大した減少ではない。以下の実施例は本発明の方法をさらに説明するために示すが限定するものではなく、本発明の方法は、以下に示す請求の範囲ならびに均等論および定義した発明を充分保護するために出願人が信頼する主義のこれらの請求の範囲への適切な適用によって限定されるのみである。実施例１トリジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルを製造するために、ヘキサフルオロイソプロパノール５３．３ｇをパイレックスフラスコ中の１０％水酸化ナトリウム水溶液１２７ｍｌに加えた。ジメチル−Ｄ₆−硫酸４０ｇを撹拌しながら５℃で３０分かけて均等に（proport ion wise）加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸留して、トリジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテル４５ｇをえた。パイレックスフラスコに乾燥したトリジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテル８ｍｌを入れて、Ｄ₂−セボフルランをえた。ＢｒＦ₃ ３ｍｌを、撹拌しながら２時間かけてゆっくり加えた。発熱反応がおこり、エーテル化合物をモノフッ素化した。その反応についで、水を慎重に加えて反応混合物中の過剰のＢｒＦ₃を破壊した。ひき続き反応混合物を希硫酸ナトリウムおよび水で洗浄した。最後に洗浄した混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｄ₂−セボフルラン３．１ｍｌをえた。実施例２Ｄ₂−セボフルランの生成およびその純度の測定を、ガスクロマトグラフィーの２つの方法によって、および電子衝撃（ＥＩ）法および化学イオン化（ＣＩ）法を用いたガスクロマトグラフィー−質量分析法によって評価した。合成された生成物はガスクロマトグラフィーにおいてセボフルランと同一のリテンションタイムを示した。カーボワックスカラムにおける、水素炎イオン化検出を用いたＤ₂−セボフルランのクロマトグラフィーでは、Ｄ₂−セボフルランは純度９９．８６％であることが示された。７．０分での、試料の０．０３２％を構成しているコンタミナントは、ヘキサフルオロイソプロパノールであると同定された。１０％ＣＯ−８８０１５％ＬＢ−５５０Ｘにおける合成されたＤ₂ −セボフルラン試料のクロマトグラフィーは９９．９％の純度を示す。このカラムは、メチルヘキサフルオロイソプロピルエーテルまたはトリジュウテロメチルヘキサフルオロプロピルエーテル（リテンションタイム２．２分）を、セボフルランまたはＤ₂−セボフルラン（３．３分）から分離し（resolve）、試料がトリジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテル（またはメチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル）を含まないことを示した。実施例３合成されたＤ₂−セボフルランの質量スペクトル分析は、電子衝撃法および化学イオン化法によってネルマグ（Nermag）Ｒ１０−１０Ｃ質量分析計を用いて行なった。質量分析計には試料を導入するためにＤＢワックスの３０ｍ×０．２ｍｍ×０．５μｍキャピラリーカラムを備えつけた。セボフルランおよびＤ₂−セボフルランの電子衝撃質量スペクトルを観察した。それそれの化合物の親イオンは観察されなかったが、Ｍ−ＦおよびＭ−ＣＦ３のフラグメントが生じた。セボフルランの分析ではｍ／ｚ１８１のＭ−Ｆフラグメントを生じたが、Ｄ₂−セボフルランでは原子質量単位が２大きいｍ／ｚ１８３のフラグメントを生じた。また、セボフルランは１３１のｍ／ｚフラグメント（Ｍ−ＣＦ３）を生じたが、Ｄ₂−セボフルランは対応するフラグメントをまた原子質量単位が２大きい、ｍ／ｚ１３３で示した。これらのフラグメントに対して質量が２大きいことより重水素化された化合物がフルオロジジュウテロメチル −１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルであると確認され、Ｄ₂−セボフルランの試料中にセボフルランは検出されなかったことがこのスペクトルからわかった。化学イオン化法でのセボフルランおよびＤ₂−セボフルランの質量スペクトルは、親イオンのｍ／ｚ（Ｍ＋１）がセボフルランに対しては２０１、Ｄ₂−セボフルランに対しては２０３であることを示した。Ｄ₂−セボフルランの親イオンはセボフルランよりも原子質量単位が２大きく、再度Ｄ₂−セボフルランを確認した。実施例４Ｄ₂−セボフルランの代謝セボフルランは代謝されてフッ化物およびヘキサフルオロイソプロパノールを遊離することから、Ｄ₂−セボフルランが代謝されるとチトクロームＰ４５０により代謝されるそれぞれの分子に対して１つのフッ化物イオンを遊離すると予想される。セボフルランおよびエンフルランと比較してＤ₂−セボフルランの代謝を測定するために、処置していないスプラグ−ダウレイ（Sprague-Dawley）系雄ラット（２００〜２３０ｇ）、イソニアジド（８０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に、５日間）で処置したラットまたはフェノバルビタール（飲料水中０．２％、４日間）で処置したラットからの肝ミクロソームとともにこれらの麻酔薬をインキュベートした。イソニアジドは、揮発性麻酔薬を代謝すると考えられるチトクロームＰ４５０アイソザイムＰ４５０２Ｅｌを誘導し（induce）、フェノバルビタールも、ラットにおける麻酔薬の代謝において役割を果たすことを示すいくつかの形態を誘導する。それぞれのインキュベーションバイアル（６ｍｌのプラスチック製バイアル）にミクロソームタンパク質の５ｍｇ／ｍｌの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を３ｍｌ入れた。ＮＡＤＰＨ生成系（system）をチトクロームＰ４５０活性（activity）に加え、対照のインキュベーションにはそのＮＡＤＰＨ生成系を省略した。麻酔薬を示した量で加え、ミクロソームを３７℃で１５分間インキュベートした。バイアルを氷上に置くことによって反応を止めた。フッ化物イオン特異的電極（フィッシャー・サイエンティフィック（Fisher Scientific））および７２０Ａオリオン（0ri on）ｐＨ／イオン選択電極（ＩＳＥ）計を用いてミクロソーム混合物中のフッ化物を定量した。インキュベーションに続いて、ミクロソームをフッ化物を分析するための等体積のＴＩＳＡＢＩＩ緩衝液と混合した。市販の標準溶液（１０^-1ＭＮａＦ）から調製したフッ化物標準液（１０^-7〜１０^-3ＭＮａＦ）を用いて作成した標準曲線から、各試料中のフッ化物を測定した。過剰のどちらもの麻酔薬（インキュベーション当たり１μｌ）とともにインキュベートしたミクロソームにおける、Ｄ₂−セボフルランおよびセボフルランの脱フッ素化を比較すると、Ｄ₂−セボフルランはすべてのミクロソーム調製物（p reparation）においてセボフルランよりもかなりゆっくり脱フッ素化されることがわかる（表１）。代謝の阻害の程度は、処置していないラット、イソニアジドで処置したラットおよびフェノバルビタールで処置したラットからのミクロソームにおいて、それぞれ６８、７９および８４％である。フェノバルビタールで処置したラットおよびイソニアジドで処置したラットからのミクロソームにおけるＤ₂−セボフルラン、セボフルランおよびエンフルランの濃度に依存する脱フッ素化は、広範囲の麻酔薬の濃度にわたって、Ｄ₂−セボフルランはセボフルラン（７０〜８６％少ない）またはエンフルランよりもかなりゆっくりと脱フッ素化されることを示している（図１および２）。Ｐ４５０ＩＩＥｌの誘導のためすべての麻酔薬の代謝が最大である、イソニアジドで処置したラットからのミクロソームにおいて、セボフルランおよびエンフルランによって代謝が麻酔薬の濃度に依存して阻害されたが、Ｄ₂−セボフルランでは阻害されなかった（図１）。これらのデータは基質阻害現象を示唆している。フェノバルビタールで処置したラットからのミクロソームにおいて、これはおこらなかった（図２）。実施例５Ｄ₂−セボフルランのインビボでの代謝処置していないラット、イソニアジドで処置したラットまたはフェノバルビタールで処置したラットをＤ₂−セボフルラン、セボフルランまたはエンフルランに暴露し、インビボにおけるフッ化物の相対的な生成速度を測定した。動物は３．８Ｌのプラチック製エクスポージャーチャンバー中で１００％酸素の雰囲気に曝露する。スプラグ−ダウレイ系雄ラット（２００〜２２０ｇ、１群４匹）をチャンバーに入れ、チャンバーに酸素を流し、密閉した。麻酔薬を液体の形態で注入口からチャンバーに導入した。麻酔薬の初期濃度が３％となる量（エンフルラン４６４μｌ；セボフルランおよびＤ₂−セボフルラン５２４μｌ）を導入した。各麻酔薬導入後、４〜６分以内でラットは麻酔にかかった。酸素および二酸化炭素はオーメダ（Ohmeda）６０００マルチ−ガスモニターを用いて、暴露されているあいだ定期的に監視した。３０分の暴露期間後、チャンバーに５分間１００％の酸素を流し、動物を速やかに覚醒した。ラットを直ちに移し、セコバルビタール８０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に注射した。麻酔にかかっているあいだに、３〜４ｍｌの血液を麻酔薬の暴露の終了後１５分以内（チャンバーから移したのち１０分以内）に心臓穿刺により取り出した（withdrawn）。血漿を調製し、前述したようにフッ化物を分析した。Ｄ₂−セボフルランへの暴露では、エンフルランまたはセボフルランへの暴露よりも、血漿中のフッ化物が少なくなった（図３）。セボフルランからのフッ化物の遊離と比較すると、Ｄ₂−セボフルランからの遊離はイソニアジドで処置したラットでは６１％少なく、フェノバルビタールで処置した動物では６６％少なく、処置しなかったラットでは３４％少なかった。またＤ₂−セボフルランはインビボではエンフルランよりも少ないフッ化物を遊離した。処置しなかったラット、イソニアジドで処置したラットおよびフェノバルビタールで処置したラットでは、Ｄ₂−セボフルランで暴露したラットからの血漿は、エンフルランで麻酔をかけた動物よりもそれぞれ４０、８０および４５％少ないフッ化物を含んでいた。実施例６新しいソーダ石灰（１．５ｋｇ）を含む麻酔回路を麻酔器（フォレガー（Fore gger）Ｆ５００）を用いて組み立てた。初期濃度２．７％（比較的高い麻酔濃度）でセボフルランを回路に加え、１００％酸素を構成（makeup）ガスとして用いた。ガスは１分当たり１．５リットルの全回路流量（total circuit flow rate ）（比較的低い臨床の総流量）で閉鎖系においてレスピレーターを用いて再循環させた。二酸化炭素を１分当たり２００ｍｌの一定速度で回路に加えた。これによりソーダ石灰によってセボフルランが崩壊される“最悪のばあい”に対する状態にした。氷浴に浸したソーダ石灰二酸化炭素吸収装置に対して発熱温度で実験を行なった。実験を発熱温度で行なうと、ソーダ石灰の中心部の温度は約１時間後に４４ ℃〜４７℃のあいだで安定した。セボフルランの崩壊による分解生成物は、回路が始動してから約１．５時間後に検出された。生成物は実験の残りの時間（８時間まで）のあいだ、ガスクロマトグラフィーにより絶えず検出された。しかし、二酸化炭素吸収装置を氷浴に浸すと、ソーダ石灰二酸化炭素吸収装置の中心部の温度は安定したとき２２℃〜２７℃のあいだで平衡となった。この範囲より高く上昇することはなかった。同様のクロマトグラフィー分析を用いたとき、この系では８時間まで行なっても分解生成物は検出されなかった。回路の呼吸側の二酸化炭素レベルは完全に浄化されており、氷中のまたは周囲温度のソーダ石灰のあいだに相違はなかった。静的系においてソーダ石灰を用いてセボフルランをインキュベートしてもこの同じ効果を示した。２２℃では“化合物Ａ”を含むいくつかの分解生成物が検出されたが、４５ ℃では“化合物Ａ”を含むかなりの分解生成物が生成された。同様の実験を重水素化されたセボフルランを用いて行ない、結果は本質的に同じであった。これらの実験から、ソーダ石灰の温度を４℃〜２７℃の範囲に維持すれば、セボフルランまたは重水素化されたセボフルランの揮発性分解副産物の生成が実際上問題ないレベルにまで減少するという結論になった。したがって、本発明は少なくともその述べられた目的のすべてを達成したということがわかる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１月１０日【補正内容】（明細書２頁３行〜３頁１０行をつぎのとおり補正する。）化合物は麻酔特性を有しないか、ごくわずかの麻酔特性しか生じないか、または毒性があるかのいずれかであった。たとえば、米国特許第３，６８３，０９２号明細書には、化合物ＣＨ₃ＯＣＦ（ＣＦ₃）₂は酸素が８体積％まで麻酔をおこさないとわかったということが開示されており、これはそのより低い引火限界が約７〜８％であるので、その麻酔濃度で発火することを意味する。別の異性体である、アルドリッヒ（Aldrich）およびシェパード（Shepard）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．0rg．Chem．）、２９巻、１１−１５頁（１９６４年）のトリフルオロメチル−２，２，３，３−テトラフルオロプロピルエーテルは、０．５％という低い濃度でマウスが激しいけいれんをおこし、死亡するということを示している。また、別の異性体であるＣＨＦ₂ＯＣＨ₂ＣＦ₂ＣＦ₃ は致死濃度まで麻酔をおこさず、マウスはけいれんをおこす。さらに別の比較では、異性体の（ＣＨＦ₂）₂ＣＦ−Ｏ−ＣＨＦ₂は弱い麻酔薬で、深い麻酔がえられず、異常な脳波計のけいれん性の動き（activity）が観察される。こうして、今日までほとんど成功していないことがわかり、セボフルランの好都合な特徴を有しながら、同時におこるフッ化物イオンの放出を最小にする、哺乳動物に用いるための麻酔薬が必要とされている。また、セボフルランに存在するもう１つの問題は、ＣＯ₂吸収剤（absorbants ）を含む典型的な麻酔回路に用いるときの分解生成物に関する（モリオ（Morio ）ら、「セボフルランおよびその分解生成物とソーダ石灰との反応：副産物の毒性（Reaction of Sevoflurane and its Degradation Products with Soda Lime：Toxicity ofthe By-Products）」、アネスシージオロジー（Anesthesiol ogy）、７７巻：１１５５〜１１６４頁、１９９２年およびフリンク（Frink）ら、「手術患者における低流量麻酔のあいだの２つのＣＯ₂吸収剤中のセボフルランの分解生成物の定量（Quantification of the Degradation Products of Sevo flurane in two CO₂ Absorbants During Low-flow Anesthesia in Surgical Pat ients）」、アネスシージオロジー、７７巻：１０６４〜１０６９頁、１９９２年参照）。これらの分解生成物は最終的におそらく５つまでの異なる化合物を含んでい（明細書７頁１７行〜８頁２０行をつぎのとおり補正する。）用途に関する。Ｄ₂セボフルランは代謝され、その後かなり遅い速度で脱フッ素化され、それによりセボフルランの麻酔特性をすべて維持しながらフッ化物イオンの放出が減少する。Ｄ₂セボフルランを吸入によって動物に投与する、動物に麻酔を導入する方法が開示されている。さらに、フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルは、ジメチル−Ｄ₆−硫酸と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−イソプロパノールとを反応させて、さらにＢｒＦ₃と反応させることによって合成される。つぎに過剰のＢｒＦ₃は、フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルを残しながら、破壊される（destroyed）。この発明は、半閉鎖麻酔回路において常に周囲温度またはそれより低い温度に維持されている二酸化炭素浄化器を用いた、ヒトを含む哺乳動物に吸入麻酔を導入する方法に関する。このような方法では、二酸化炭素浄化器でおこる通常の発熱反応は冷たく保たれ、その結果、二酸化炭素浄化器または吸収剤・吸収装置（ absorbant canister）をセボフルランとともに用いると、分解生成物はすべてが除去されるというわけではないが、最小となる。図面の簡単な説明図１は、イソニアジドで処置したラットからの肝ミクロソームにおける、重水素化されたセボフルラン、セボフルランおよびエンフルランの、濃度に依存する脱フッ素化を示すグラフである。図２は、フェノバルビタールで処置したラットからの肝ミクロソームにおける、重水素化されたセボフルラン、セボフルランおよびエンフルランの、濃度に依存する脱フッ素化を示すグラフである。（明細書１０頁末行〜１２頁１０行をつぎのとおり補正する。）くべきことである。さらに、麻酔化合物として用いられるエーテルの重水素による置換も、その代謝の速度が変化するということはまったく予想できないということが証明された。ラーセン（Larsen）らに対する米国特許第４，１５４，９７１号明細書には、１，１ジフルオロ２，２−ジハロエチルジフルオロメチルエーテルの、１つが重水素化された類似化合物が開示されており、これらはセボフルランではなく、麻酔薬のエウフルラン（euflurane）およびイソフルランの類似化合物である。したがって、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロ−２−ジュウテロエチルージフルオロメチルエーテル；１，１−ジフルオロ−２−ジュウテロ−２，２− ジクロロエチルジフルオロメチルエーテル；および１，１，２−トリフルロロ（ trifluroro）−２−ブロモ−２−ジュウテロエチルジフルオロメチルエーテルは、すべて代謝が遅く、したがって脱フッ素化が遅いという特徴を示すことが発見された。しかしながら、１，１−ジフルオロ−２，２−ジクロロ−２−ジュウテロエチルメチルエーテルは、重水素化されていない化合物よりもよりたやすく無機フッ化物に代謝されるという特性を示した。フッ化物イオンの放出に関して重水素化は、特許されているほかの系（system）でも同様に予想できない。米国特許第４，１５３，６３６号明細書には、麻酔薬のメトキシフルランの重水素化された類似化合物が開示されており、２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロ−１−メトキシ−Ｄ₃−エタンおよび２，２−ジクロロ−１，１−ジフルオロ−１−メトキシ−Ｄ₃−エタンは代謝を減少させることがわかり、また１，１ジフルオロ−２−２−ジクロロ−２−ジュウテロエチルメチルエーテルは無機フッ化物の放出を増加することがわかった。麻酔薬の重水素化が予想できないということもハロタンの重水素化によって証明されうる。ハロタンの重水素化はそのトリフルオロ酢酸への代謝を示しており、フッ化物を放出するという代謝は示していない（シーぺス・アイジー（Sipes IG）、ガンドルフィ・エイジェイ（Gandolfi AJ）、ポール・エルアール（Pohl LR）、クリシュナ・ジー（Krishna G）、ブラウン・ジュニア・ビーアール（Bro wn Jr BR）：「ハロタンおよび重水素化されたハロタンの生請求の範囲１．以下の式：を有する重水素化されたセボフルラン。２．フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−へキサフルオロ −２−プロピルエーテル。３．麻酔を導入するのに有効な量の重水素化されたセボフルランを一般的な吸入麻酔薬として動物に投与することからなる、動物に麻酔を導入する方法。４．少量であるが麻酔を導入するのに有効な量のフルオロジジュウテロメチル −１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルを麻酔に感受性のある動物に投与することからなる、該動物に麻酔を導入する方法。５．ジメチル−Ｄ₆−硫酸と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールとを混合することおよび該混合物を三フッ化臭素と反応させてフルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルロロ−２−プロピルエーテルを生成することからなる、フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルの合成方法。６．式：を有する重水素化されたセボフルランおよび薬学的に許容しうる麻酔用担体からなる、動物に麻酔を導入するための医薬組成物。７．前記担体が酸素である請求の範囲第６項記載の組成物。８．前記重水素化されたセボフルランがフルオロジジュウテロメチル−1，1， 1，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルである請求の範囲第６項記載の組成物。９．麻酔薬として用いるための、式：を有する重水素化されたセボフルラン。 10．治療、予防または手術を行なうことにより内科または外科の処置を必要とする動物を処置する際に麻酔薬によって対象動物に麻酔をかけるのに用いるための麻酔薬の製造への、式：を有する重水素化されたセボフルランの用途。 11．麻酔回路において麻酔器および二酸化炭素浄化器を用いた、哺乳動物に吸入により麻酔を導入する方法において、二酸化炭素浄化器の温度を周囲温度またはそれより低い温度に外部から維持することからなる改良を特徴とする方法。 12．二酸化炭素浄化器が約４℃から約３０℃までの温度に外部から維持されている請求の範囲第１１項記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号０８／０７９，１６５ (32)優先日 1993年８月12日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者ベイカー、マックスティーアメリカ合衆国、52246 アイオワ州、アイオワシティー、デンバイドライブ 36

Claims

【特許請求の範囲】１．重水素化されたセボフルラン。２．フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ −２−プロピルエーテル。３．麻酔を導入するのに有効な量の重水素化されたセボフルランを一般的な吸入麻酔薬として動物に投与することからなる、動物に麻酔を導入する方法。４．少量であるが麻酔を導入するのに有効な量のフルオロジジュウテロメチル −１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルを麻酔に感受性のある動物に投与することからなる、該動物に麻酔を導入する方法。５．ジメチル−Ｄ₆−硫酸と１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールとを混合することおよび該混合物を三フッ化臭素と反応させてフルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−イソプロピルエーテルを生成することからなる、フルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−へキサフルオロ−２−イソプロピルエーテルの合成方法。６．重水素化されたセボフルランおよび薬学的に許容しうる麻酔用担体からなる、動物に麻酔を導入するための医薬組成物。７．前記担体が酸素である請求の範囲第６項記載の組成物。８．前記重水素化されたセボフルランがフルオロジジュウテロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピルエーテルである請求の範囲第６項記載の組成物。９．麻酔薬として用いるための重水素化されたセボフルラン。 10．治療、予防または手術を行なうことにより内科または外科の処置を必要とする動物を処置する際に麻酔薬によって対象動物に麻酔をかけるのに用いるための麻酔薬の製造への重水素化されたセボフルランの用途。 11．麻酔回路において麻酔器および二酸化炭素浄化器を用いた、哺乳動物に吸入により麻酔を導入する方法において、二酸化炭素浄化器の温度を周囲温度またはそれより低い温度に外部から維持することからなる改良を特徴とする方法。 12．二酸化炭素浄化器が約４℃から約３０℃までの温度に外部から維持されている請求の範囲第１１項記載の方法。