JPH08509236A - ガストリンまたはｃｃｋ拮抗剤として有用な３‐フェニルウレイド‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、その薬学上許容される塩および溶媒和物、並びにガストリン／ＣＣＫ‐Ｂ拮抗剤としてのそれらの使用。 （式中、Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_1-6アルキル基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ²はＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵、テトラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐トリフルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表し（これらの基は窒素原子の１つにおいてＣ_1-4アルキル基により置換されていてもよい）、Ｒ³は１または２つのハロゲン原子で場合により置換されたフェニルであり、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ⁵はＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ⁶は水素またはハロゲン原子を表し、ｍは０、１または２であり、ｎは０または１である）

Description

【発明の詳細な説明】 ガストリンまたはＣＣＫ拮抗剤として有用な３‐フェニルウレイド‐ １，５‐ベンゾジアゼピン‐ジオン 本発明は新規１，５‐ベンゾジアゼピン誘導体、それらの製造方法、それらを 含有した医薬組成物、および医学上のそれらの使用に関する。 コレシストキニン（ＣＣＫ）およびガストリンは胃腸組織と中枢神経系に存在 する構造的に関連したペプチドである。コレシストキニンには、その最初に単離 された形をとるアミノ酸３３個の神経ペプチドＣＣＫ‐３３、そのカルボキシ末 端オクタペプチド、ＣＣＫ‐８（これも天然神経ペプチド）、並びに３９および １２アミノ酸形がある。ガストリンは３４、１７および１４アミノ酸形で生じ、 最小活性配列はＣ末端テトラペプチドＴｒｐ‐Ｍｅｔ‐Ａｓｐ‐Ｐｈｅ‐ＮＨ₂ （ＣＣＫ‐４）であって、これはＣＣＫおよびガストリン双方で有する共通構造 要素である。 ＣＣＫおよびガストリンは神経および末梢系における胃腸ホルモンおよび神経 伝達物質であり、体中の様々な部位に位置する特定レセプターと結合することに よりそれら各々の生物学的役割を果たす。 コレシストキニンレセプターにはＣＣＫ‐ＡおよびＣＣＫ‐Ｂと称される少く とも２つのサブタイプがあり、双方とも末梢および中枢神経系でみられる。ＣＣ Ｋおよびガストリンレセプター拮抗剤は、動物、更に具体的にはヒトの胃腸およ び中枢神経系のＣＣＫ関連および／またはガストリン関連障害を予防および治療 するために開示されている。 ＵＳ特許第４，９８８，６９２号明細書はコレシストキニン拮抗剤として３‐ アシルアミノ‐１‐アルキル‐５‐フェニル‐１，５‐ベンゾジアゼピン誘導体 の群について記載している。更にその明細書では、その化合物がＣＣＫ‐Ｂレセ プターよりもＣＣＫ‐Ａレセブターに対して有意に大きな親和性を有することを 示している。 我々は、ガストリンおよび／またはＣＣＫの有効で特異的な拮抗剤、特にＣＣ Ｋ‐Ｂレセブターにおけるガストリンおよび／またはＣＣＫの拮抗剤である、３ ‐ウレイド‐１，５‐ベンゾジアゼピン化合物の新規群を発見した。 このように、本発明は下記一般式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される 塩および溶媒和物を提供する。 〔上記式中 Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_{1- 6} アルキル基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコ キシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキル基で置 換されていてもよい）、 Ｒ²はＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵、あるいはテ トラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐トリフルオロメチル‐１， ２，４‐トリアゾール基を表し（これらの基は窒素原子の１つにおいてＣ_1-4ア ルキル基により置換されていてもよい）、 Ｒ³は１または２つのハロゲン原子で場合により置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁵はＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン原子を表し、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０または１である〕 式（Ｉ）の化合物は少くとも１つの不斉炭素原子（即ち、ジアゼピン環の３位 を占める炭素原子）を有し、このため本発明の化合物にはすべての立体異性体と ラセミ体を含めたそれらの混合物を含むことは明らかであろう。 式（Ｉ）の化合物において、置換基または置換基の一部として用いられるとき の“アルキル”は、その基が直鎖でもまたは分岐鎖でもよいことを意味する。こ のため、Ｃ_1-6アルキルにはメチル、エチル、ｎ‐ブロピル、イソプロピル、ｎ ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、イソペンチル、ネオペン チル、ｎ‐ヘキシル、イソヘキシル、１，３‐ジメチルブチル、３，３‐ジメチ ルブチル、２，３‐ジメチルブチルがある。 基Ｒ¹において、基または基の一部としてのＣ_3-7シクロアルキルという用語は シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ ヘプチルのような単環式アルキル基に関する。基または基の一部としてのＣ_7-11 架橋シクロアルキルという用語はアダマンチル、ノルボルナニルまたはノルボル ネニルのような基に関する。 基Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁷（下記）において、Ｃ_1-4アルキルという用語には３‐４ シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）と、上記のよう な直鎖または分岐鎖アルキル基を含む。 Ｒ²がテトラゾール基を表すとき、適切な例には以下のものがある。 Ｒ²がカルボキサミドテトラゾール基を表すとき、適切な例には以下のものが ある。 Ｒ²が３‐トリフルオロメチル‐１，２，４‐トリアゾール基を表すとき、適 切な例には以下のものがある。 基Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキル基を表す。Ｒ⁷が水素原子を表すとき、各ヘ テロ環式基について様々な異性体はそのヘテロ環式基の互変異性体であり、すべ ての互変異性体が含まれることは明らかであるが、式では単一の互変異性体を示 している。 Ｒ⁶がハロゲンであるとき、これは好ましくは塩素またはフッ素である。ｍが １または２であるとき、ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素は好ましくは７ および／または８位にある。 式（Ｉ）の化合物の定義におけるハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたは ヨード置換基を表す。 式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ¹がフェニル、フェネチル、メチル 、Ｃ_4-6アルキル、例えばｎ‐ブチル、３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブ チ ル、１，３‐ジメチルブチル、２，３‐ジメチルブチル、Ｃ_3-6ヒドロキシアル キル、例えば２‐ヒドロキシプロピル、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルブチル、２ ‐ヒドロキシ‐３，３‐ジメチルブチル、架橋Ｃ_7-10シクロアルキル基で置換さ れたＣ_1-2アルキル、例えば２‐ノルボルナニルメチル、５‐ノルボルネニルメ チル、１‐アダマンチルエチル、１‐アダマンチルメチル、アルコキシカルボニ ルアルキル（例えば、メトキシカルボニルメチルまたはｔ‐ブトキシカルボニル メチル）または２‐シクロペンチルエチルを表す場合である。 式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、Ｒ¹が３‐メチルブチル、３，３ ‐ジメチルブチル、２‐ヒドロキシ‐３，３‐ジメチルブチル、１‐アダマンチ ルメチル、２‐シクロペンチルエチルまたは５‐ノルボルネニルメチルである場 合である。式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ²がＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、 ＳＯ₂ＮＨＣＯＣＨ₃、ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃、 を表す場合である。 最も好ましくは、Ｒ²は を表す。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、ｎが０である場合である。 ｍが１または２であるとき、好ましい化合物はＲ⁶が７および／または８位に おける塩素またはフッ素である場合である。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ³がフェニル、あるいは好まし くはオルトおよび／またはパラ位においてフッ素で一または二置換されたフェニ ルを表す場合である。好ましくは、Ｒ³は非置換フェニルまたは２‐フルオロフ ェニルを表す。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましい種類は、ｍが０である場合である。 本発明による化合物の特に好ましい群は、Ｒ¹が３‐メチルブチル、３，３‐ ジメチルブチルまたはシクロペンチルエチルであり、Ｒ²が１Ｈ‐テトラゾール ‐５‐イルを表し、Ｒ³がフェニルまたは２‐フルオロフェニルを表し、ｎおよ びｍが０である場合である。 本発明による好ましい化合物には： Ｎ‐〔１‐（シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオ ロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン‐３‐ イル〕‐Ｎ′‐（３‐テトラゾリル）フェニル尿素； Ｎ‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルブチル）‐２，４‐ ジオキソ‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′ ‐〔３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル〕尿素； Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕 ‐Ｎ′‐〔３‐（５‐テトラゾリル）フェニル〕尿素； 並びにそれらのエナンチオマーおよび塩がある。 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、例えば薬学上許容される無機ま たは有機酸から形成される慣用的な塩と、四級アンモニウム酸付加塩がある。適 切な酸の例には塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、 酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石 酸、クエン酸、パモ酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グル タミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等がある。シュウ酸 のような他の酸はそれ自体薬学上許容されないが、本発明による化合物とそれら の薬学上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の製造に有用かもしれな い。 本発明による化合物に関する以下の言及には、式（Ｉ）の化合物並びにそれら の薬学上許容される塩および溶媒和物の双方を含む。 本発明による化合物はガストリンおよび／またはＣＣＫの有効で特異的な拮抗 剤である。本発明による化合物は、例えばモルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経 叢（longitudinal muscle-myenteric plexus）においてＣＣＫ‐Ａ拮抗剤の存在 下でＣＣＫ‐４の収縮作用を阻害する化合物の能力により証明されるように、特 にＣＣＫ‐ＢレセプターにおけるＣＣＫの拮抗剤であることが示された。 本発明による化合物は、J.J.Reeves and R.Stables,Br.J.Pharmac.,1985,86,p .677-684に記載された操作を用いて、ラット摘出胃粘膜からのペンタガストリン 刺激酸分泌を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリンの拮抗 剤であることも示された。 本発明による化合物は、モルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経叢においてＣＣ Ｋ‐８の収縮活性を阻害するそれらの能力により証明されるように、ガストリン および／またはＣＣＫ‐Ｂレセプターにおけるそれらの活性と比較して、ＣＣＫ ‐Ａレセプターで有意に弱い活性を有することもわかった。 モルモット摘出回腸縦筋‐筋層間神経叢の調製および用法は、K-H Buchheit e t al,Nauyn-Schmeideberg's Arch.Pharmacol.(1985),329,p.36-41およびV.L.Luc aites et al(1991),J.Pharmacol.Exp.Ther.,256,695-703に記載されている。 ＣＣＫ‐ＡレセプターよりもＣＣＫ‐Ｂレセプターに対して大きな本発明によ る化合物の親和性は、G.Dal Fornos et al.,J.Pharmacol.Exp.& Ther.,261,1056 -1063,1992に記載されたＣＣＫレセプター結合アッセイを用いて確立されている 。 したがって、本発明による化合物は、ガストリンまたはＣＣＫの作用の改善が 治療上有効である哺乳動物、特にヒト、における障害の治療および／または予防 に有用である。このため、本発明による化合物はＣＣＫおよび／またはガストリ ンが関与する中枢神経系障害の治療に有用である。例えば、不安障害（恐慌性障 害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害 および全般性不安障害）、遅発性ジスキネジア、うつ病、パーキンソン病または 精神病が挙げられる。本発明による化合物は、胃腸障害、特に胃酸度を低下させ ることに利点がある障害、の治療にも有用である。このような障害には消化性潰 瘍、逆流性食道炎およびゾリンジャー・エリソン症候群がある。それらは過敏性 腸症候群、過剰膵液分泌、急性膵炎、運動障害、洞Ｇ細胞過形成、底部粘膜過形 成または胃腸新生物のような胃腸障害の治療にも有用である。それらは乱用およ び禁断薬物または物質による依存症、ジル・ド・ラ・ツレット症候群または食欲 調節系の機能不全の治療、並びに下部食道、胃、腸および結腸のある腫瘍の治療 にも有用である。本発明による化合物は、鎮痛を直接誘導するか、あるいはオピ エートまたは非オピエート媒介鎮痛を高め、しかも麻酔または痛覚の喪失を誘導 する上でも有用である。 したがって、本発明は治療、特にヒト医学、で有用な式（Ｉ）の化合物あるい はその薬学上許容される塩または溶媒和物を提供する。 もう１つの面によれば、本発明はガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改 善が治療上有効である症状の治療用薬剤の製造に関する、式（Ｉ）の化合物ある いはその薬学上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。 本発明の別の面によれば、我々は式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学上許容さ れる塩または溶媒和物の有効量を患者に投与することからなる、特にガストリン および／またはＣＣＫの作用の改善が治療上有効である症状の治療における、ヒ トを含めた哺乳動物の治療方法を提供する。 ここで治療への言及が確定疾患または症状の治療だけでなく予防にも及ぶこと は、当業者に明らかであろう。 治療で使用上要求される本発明による化合物の量は治療される症状の性質と患 者の年齢および症状に応じて変り、最終的には担当医または獣医の裁量に委ねら れることも更に明らかであろう。しかしながら、一般的に、成人治療に用いられ る用量は典型的には２０〜２０００mg／日、例えば１００〜５００mg／日の範囲 である。 望ましい用量は、好ましくは単一用量でまたは適当な間隔で投与される分割用 量として、例えば１日２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として供与される 。 本発明による化合物は動物でＣＣＫの機能と拮抗するため、それらは動物で食 物摂取量を増加させるために約１〜１０mg/kgの１日用量で飼料添加物として用 いてもよい。 治療用の場合、本発明による化合物はそのままで投与することも可能であるが 、医薬処方物として活性成分を提供することが好ましい。 このため、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩を１種以 上の薬学上許容されるキャリア、場合により他の治療および／または予防用成分 と一緒に含んだ医薬処方物を更に提供する。キャリアは処方物の他の成分と適合 してその受容者に有害でないという意味で“許容”されねばならない。 本発明の組成物には、特に経口、経口腔（buccal）、非経口、埋込みまたは直 腸投与用に処方された形をとるものがある。経口投与が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアガム 、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、デンプンの粘滑物またはポリビ ニ ルピロリドン；フィラー、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、メイズデ ンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えばステアリン酸マ グネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩 壊剤、例えばポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；湿潤剤、 例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤 は当業界で周知の方法に従いコートしてもよい。経口液体製剤は、例えば水性も しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形でもよ く、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として 供してもよい。このような液体製剤は懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メ チルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素 付加食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビ アガム；非水性ビヒクル（食用油も含む）、例えばアーモンド油、分別ココナツ 油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例 えばｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような 慣用的な添加剤も含有していてもよい。組成物は、例えばカカオ脂または他のグ リセリドのような慣用的な坐薬基剤を含有した、坐剤として処方してもよい。 経口腔投与用の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはトローチの形をと ってよい。 本発明による組成物は、注射または持続注入による非経口投与用に処方しても よい。注射用処方はアンプルまたは多数回投与容器内で単位投与形として供され 、保存剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液また はエマルジョンのような形をとってもよく、懸濁、安定および／または分散剤の ような処方剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は使用前に適切なビヒクル 、例えば無菌の発熱物質を含まない水で調製される粉末形であってもよい。 本発明による組成物はデポ（depot）製剤として処方してもよい。このような 長時間作用処方物は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によ り投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマーもし くは疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン 交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩、として処方される。 一般式（Ｉ）の化合物とその塩は、後で記載される一般的方法により製造され る。以下の記載において、基Ｒ¹〜Ｒ⁷は他で指摘されないかぎり式（Ｉ）の化合 物に関して定義されたとおりである。 第一の一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、場合により三級アミ ン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で、Ｘが基‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏ またはＮＨＣＯＲ⁸（Ｒ⁸はフェノキシまたは１‐イミダゾール基である）を表す 下記式（II）： を下記式（III）のアニリン： と反応させることにより製造される。反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素 （例えば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）または アミド、例えばＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、のような適切な溶媒中、場合に より室温から溶媒の還流温度までの温度で行う。 方法（Ａ）の特殊な面において、Ｘが基ＮＨＣＯＲ⁸で、Ｒ⁸が１‐イミダゾ ール基である場合、イミダゾリド（II）はその場（in situ）で形成してもよく 、その際に式（III）のアニリンは前記条件下カルボニルジイミダゾールの存在 下で下記式（IV）の化合物： と混合される。 Ｒ⁸がフェノキシ基である式（II）の化合物は、ピリジンのような塩基の存在 下でフェニルクロロホルメートとの反応により一級アミン（IV）から製造される 。 反応はハロ炭化水素、例えばジクロロメタンのような溶媒中０〜５０℃の温度で 行われる。 Ｒ⁸が１‐イミダゾール基である式（II）の化合物は、ハロゲン化炭化水素（ 例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のよ うな適切な溶媒の存在下、０〜８０℃範囲の温度（好ましくは、室温）で、式（ IV）の化合物をカルボニルジイミダゾールと反応させることにより製造される。 Ｘがイソシアネート基‐Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（II）の化合物は、塩化メチレン のような適切な溶媒中でホスゲン（ＣＯＣｌ₂）との反応により一級アミン（IV ）から製造される。 別の一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物を下 記式（Ｖ）のイソシアネート： または下記式（VI）のカルバモイルクロリド： と反応させることにより製造される。反応は、好ましくは、ハロ炭化水素（例え ば、ジクロロメタン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、ニトリル（ 例えば、アセトニトリル）またはそれらの混合液のような適切な溶媒の存在下、 ０〜８０℃範囲の温度で行う。 この方法の修正法において、アミン（III）はトリエチルアミンの存在下エー テル、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中でトリホスゲンと反応させ、こ うして得られた生成物はアミン（IV）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。 式（IV）の化合物は、下記式（VII）の化合物： （上記式中ＷはＣＨ‐Ｎ₃またはＣ＝Ｎ‐ＮＨＰｈである）の還元により製造さ れる。 ＷがＣＨ‐Ｎ₃である式（VII）の化合物は、パラジウム炭素または酸化白金（ IV）のような適切な触媒の存在下で水素付加により式（IV）の化合物に還元され る。反応は、好ましくは、アルカノール（例えば、エタノール）、エステル（例 えば、酢酸エチル）または酢酸のような溶媒の存在下で行う。 ＷがＣ＝Ｎ‐ＮＨＰｈである式（VII）の化合物は、亜鉛および酢酸との反応 で 式（IV）の化合物に還元される。この反応は０〜５０℃範囲の温度で行われる。 ＷがＣＨＮ₃である式（VII）の化合物は、水素化ナトリウムまたはカリウムte rt‐ブトキシドのような強塩基、その後にトリイソブロピルベンゼンスルホニル アジドとの処理により、ＷがＣＨ₂である式（VII）の化合物から製造してもよい 。反応は、好ましくは、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような溶媒 中−７８〜２０℃範囲の温度で行う。 ＷがＣ＝ＮＮＨＰｈである式（VII）の化合物は、エーテル、例えばテトラヒ ドロフラン、のような適切な溶媒中で下記オルトフェニレンジアミン（VIII）と 二酸クロリド（IX）との反応により製造してもよい。 ＷがＣＨ₂である式（VII）の化合物は、強塩基性条件下で下記の対応化合物（ Ｘ）： とＹがハロゲン（例えば、塩素または臭素原子）またはメシレート基である化合 物Ｒ¹Ｙとの反応により製造される。このため、反応は、好ましくは、アミド（ 例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）のような適切な非プロトン溶媒中０℃ 〜還流温度までの温度で式（Ｘ）の化合物を水素化ナトリウムのような強塩基で 前処理することにより行われる。上記反応スキームにおいて、基Ｒ¹がヒドロキ シル基を含むとき、これは例えばアリールメチルエーテル、例えばベンジルエー テル、のようなエーテルとして保護形で存在してもよい。 式（VIII）の化合物は既知化合物であるか、または類似方法により製造しても よ い。例えば、式（VIII）の化合物はアミン（XI）のアルキル化により製造される 。 アミン（XI）は、場合によりＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような溶媒中ヨウ 化ナトリウムの存在下で、化合物Ｒ¹Ｙ（Ｙは塩素または臭素である）と反応さ せる。 Ｒ¹が基‐ＣＨ₂‐ＣＨ（ＯＨ）Ｒ¹ _a（Ｒ¹ _aはＣ_1-4アルキル基である）を表す 式（VIII）の化合物は、アルカノール、例えばエタノールのような溶媒中、ｐ‐ トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下で、化合物（XI）と下記エポキシド （XII）との反応により製造される。 Ｒ¹が場合により置換されたアルキル基である式（VIII）の化合物は、適切な アルデヒドまたはケトンとの反応、それと同時にまたはその後に反応生成物の還 元により、化合物（XI）から製造してもよい。例えば、Ｒ¹が２‐（４‐メチル ペンチル）である式（VIII）の化合物は、メチルイソブチルケトンとの反応、そ の後に水素化ホウ素ナトリウムとの反応により化合物（XII）から製造される。 一般的に、式（III）のアニリンは既知であるか、または既知化合物の製造に 用いられる方法に従い製造され、例えばそれらは対応ニトロ化合物の還元により 製 造される。還元は、例えば、アルコール（例えば、エタノール）のような適切な 溶媒中室温でパラジウム炭素のような適切な金属触媒を用いる接触還元により行 われる。 上記方法において、中間体（III）、（Ｖ）および（VI）の基Ｒ²は式（Ｉ）で 定義されるような基でも、またはそれに変換しうる基でもよい。このため、Ｒ² が非置換テトラゾール基を表す式（Ｉ）の化合物は、トリブチルスズアジドのよ うなトリアルキルブチルスズアジドとの反応により、Ｒ²がニトリル基を表す式 （Ｉ）の対応化合物から製造してもよい。反応は、好ましくは、不活性雰囲気下 、例えば窒素下で加熱しながら行われる。 式（Ｉ）の化合物は、少くとも１つの不斉炭素原子、即ち置換尿素基が結合さ れたジアゼピン環の炭素原子を含んでいる。式（Ｉ）の化合物の特定エナンチオ マーは、適切な光学活性酸との塩形成のような慣用的操作を用いるかまたはキラ ルＨＰＬＣの使用によるラセミ化合物の分割により得られる。あるいは、必要な エナンチオマーは、アミン（IV）から式（Ｉ）の化合物を製造するために前記さ れたいずれかの方法を用いて、式（IV）の対応エナンチオマーアミンにより製造 してもよい。アミン（IV）のエナンチオマーは、適切な光学活性酸との塩形成の ような慣用的操作を用いて、ラセミアミン（IV）から製造される。 下記例は非制限的であり、本発明を説明している。温度は℃である。“乾燥” とは無水ＭｇＳＯ₄での乾燥に関する。すべてのクロマトグラフィーはシリカゲ ルで行った。下記略号が用いられている。T.l.c-薄層クロマトグラフィー；ＣＤ Ｉ‐カルボニルジイミダゾール；ＴＥＡ‐トリエチルアミン；ＴＨＦ‐テトラヒ ドロフラン；ＨＣｌ‐塩酸；ＥＡ‐酢酸エチル；ＤＥ‐ジエチルエーテル；Ｅｔ ＯＨ‐エタノール；ＭｅＯＨ‐メタノール；ＤＭＦ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムア ミド；ＤＭＳＯ‐ジメチルスルホキシド（N.m.r.の場合には重水素化）；ＣＤＣ ｌ₃‐ジューテロクロロホルム；ＤＣＭ‐ジクロロメタン；ＫＯ^tＢｕ‐ カリウムtert‐ブトキシド中間体１ Ｎ²‐（３‐メチルブチル）‐Ｎ²‐フェニル‐１，２‐ベンゼンジアミン １‐ヨード‐３‐メチルブタン（１４．９ｇ）を窒素下２３°で乾燥ＤＭＦ（ １５０m1）中２‐アミノジフェニルアミン（２７．６ｇ）および炭酸カリウム（ ２０．７ｇ）の混合液に加えた。２時間後に混合液を６０°に２４時間加熱した 。冷却混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を溶出液としてヘキサン‐ＥＡ （９：１）でクロマトグラフィーに付し、褐色油状物として標題化合物（１２． ５ｇ）を得た。 T.l.cヘキサン‐ＥＡ（１９：１）Ｒｆ０．４４中間体２ １‐（３‐メチルブチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ ２，３，４‐（５Ｈ）‐トリオン‐３‐（フェニルヒドラゾン） 乾燥ＴＨＦ（１００ml）中Ｎ¹‐（３‐メチルブチル）‐Ｎ²‐フェニル‐１， ２‐ベンゼンジアミン（１２．４５ｇ）および乾燥ＴＨＦ（１００ml）中（フェ ニルヒドラゾノ）プロパンジオイルジクロリド（１２．０ｇ）の溶液を窒素下に おいて氷‐メタノール浴で冷却された乾燥ＴＨＦ（１００ml）のフラスコに同時 に滴下した。３０分間後に乾燥ＴＨＦ（３０ml）中二酸クロリド（１．０ｇ）を 追加し、混合液を２３°に加温した。２４時間後に混合液を希ＨＣｌ中に注ぎ、 ＥＡで抽出した。合わせた抽出液を希炭酸ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄し、 その後乾燥および蒸発させた。残渣を溶出液としてＥＡでＴＥＡ不活化シリカの クロマトグラフィーに付し、黄色固体物として標題化合物（２０．２ｇ）を得た 。m.p.１４３° T.l.cヘキサン‐ＥＡ（２：１）Ｒｆ０．４５中間体３ ３‐アミノ‐１‐（３‐メチルブチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾ ジアゼピン‐２，４（３Ｈ，５Ｈ）‐ジオン 亜鉛末（２６ｇ）を窒素下２３°で９７％酢酸（２６０ml）中１‐（３‐メチ ルブチル）‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐２，３，４‐（ ５Ｈ）‐トリオン‐３‐（フェニルヒドラゾン）（２０．２ｇ）の懸濁液に加え た。１時間後に混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２００ml） および水（１００ml）で再溶解し、混合液を少しずつ固体炭酸ナトリウムの添加 で慎重に中和した。混合液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出液を飽和塩水で 洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣を溶出液としてＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（１→８ ％）でクロマトグラフィーに付し、黄色油状物として標題化合物（１１．９ｇ） を得た。 T.l.c ＭｅＯＨ‐ＤＣＭ（１：９）Ｒｆ０．５４中間体４ Ｎ‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルブチル）‐２，４‐ジ オキソ‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐１Ｈ‐ イミダゾール‐１‐カルボキサミド ＣＤＩ（４８１mg）を窒素下２３°で乾燥ＤＣＭ（１０ml）中３‐アミノ‐１ ‐（３‐メチルブチル）‐５‐フェニル-１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐２ ，４‐（３Ｈ，５Ｈ）‐ジオン（１．０ｇ）の溶液に加えた。５時間後に混合液 を蒸発させ、その後ＥＡに再溶解し、水および飽和塩水で洗浄した。合わせた有 機抽出液を乾燥および蒸発させ、黄色泡状物として標題化合物（１．１４ｇ）を 得た。m.p.６２‐６５° T.l.c ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ Ｒｆ０．２１中間体５ Ｎ‐（３‐シアノフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐カルボキサミド ３‐アミノベンゾニトリル（２．０ｇ）およびＣＤＩ（２．７５ｇ）を乾燥Ｄ ＣＭ（２０ml）に溶解し、得られた混合液を窒素下で１時間攪拌した。約３０分 間後に透明な黄色溶液は濁りだし、白色固体物が沈殿した。混合液を濾過し、Ｄ ＣＭで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体物として標題化合物（３．１３ｇ）を 得た。m.p.１７４‐１７６°¹ Ｈ‐ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ）７．０（１Ｈ，ｓ），７．４５‐７．７５（４Ｈ ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１２．０（１Ｈ，ｂｓ）中間体６ ３‐ジアゾ‐１‐メチル‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐２ ，４（３Ｈ，５Ｈ）‐ジオン ＴＨＦ（１９ml）およびＤＭＦ（１ml）中１‐メチル‐５‐フェニル‐１Ｈ‐ １，５‐ベンゾジアゼピン‐２，３（３Ｈ，５Ｈ）‐ジオン（１．２５ｇ）の溶 液を窒素下０°で水素化ナトリウム（８０％、０．１５５ｇ）で処理した。室温 で３０分間攪拌後にＴＨＦ（２．５ml）中ｐ‐トルエンスルホニルアジド（０． ９２５ｇ）の溶液を加え、混合液を室温で４時間攪拌した。濾過および蒸発によ り残渣を得、これをＥＡに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させ、黄色ガ ラス状物として標題化合物（１．３０ｇ）を得た。T.l.c ＥＡ‐ヘキサン（５０ ：５０）Ｒｆ０．８２¹ Ｈ‐ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ₃）７．５‐７．１（９Ｈ，ｍ），３．５（３Ｈ，ｓ ）中間体７ ３‐アミノ‐１‐メチル‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐２ ，４（３Ｈ，５Ｈ）‐ジオン 酢酸（５０ml）および水（２０ml）中中間体６（０．６８０ｇ）の溶液にＮＴ Ｐで５．５時間にわたり５％パラジウム炭素（０．３０ｇ）で水素付加した。溶 媒および触媒を除去し、残渣を水性炭酸水素ナトリウム（８％）とＤＣＭに分配 した。有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させた。蒸発により残渣を得て、溶出液 としてＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９７：３）を用いたＣＣによる精製でガラス状物とし て標題化合物（０．２９２ｇ）を得た。 T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９５：５）Ｒｆ０．３６ ＩＲmax（ＣＨＢｒ₃）３３７７，３３１４，１７０４，１６６８cm^-1 中間体８ Ｎ‐（３‐シアノフェニル）‐Ｎ′‐（２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２，４ ‐ジオキソ‐１‐メチル‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３ ‐イル）尿素 ３‐アミノ‐１‐メチル‐５‐フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２ ，４‐ジオキソ‐１Ｈ‐１，５-ベンゾジアゼピン（３６０mg）を窒素下で乾燥 ＴＨＦ（１０mg）に懸濁した。Ｎ‐（３‐シアノフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾー ル‐１‐カルボキサミド（３２６mg）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。 混合液を濾過して、白色固体物として標題化合物（５１０mg）を得た。 m.p.＞２５０°¹ Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）３．５（３Ｈ，ｓ），５．１（１Ｈ，ｄ），７．０（ １Ｈ，ｄｄ），７．１（１Ｈ，ｄ），７．２５‐７．６（１０Ｈ，ｍ），７．７ ５（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｓ），９．６（１Ｈ，ｓ）中間体９ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２，３， ４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン 水素化ナトリウム油中８０％分散物（０．１００ｇ）をＤＭＦ（６０ml）中５ ‐フェニル‐１Ｈ‐５，５‐ベンゾジアゼピン‐２，４（３Ｈ，５Ｈ）‐ジオン （０．７ｇ）の溶液に少しずつ加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、その後Ｄ ＭＦ（３ml）中メタンスルホン酸３，３‐ジメチルブチル（０．５７５ｇ）の溶 液を加えた。反応混合液を９０°で５０分間、２３°で１５時間、９０°で２時 間、１４０°で４５分間攪拌し、その後濃縮した。残渣を水（３０ml）と塩水（ ２０ml）で希釈し、ＥＡ（１５０ml）で抽出し、有機層を水（２×５０ml）と塩 水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下で”濃縮した。粗製生成物をフラッシ ュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１：１で溶出）により精製し、白色泡状物と して標題化合物（０．４ｇ）を得た。 T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．３９ ＩＲ：１７１３（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：７．４８‐７．０８（ｍ），６．９５（ｄｄ），４．６０‐４． ４０（ｍ），３．７‐３．５５（ｍ），３．４９（ｓ），１．５２‐１．４０（ ｍ），０．９５（ｓ）中間体１０ ３‐アジド‐１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニ ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン −７０°に冷却されたＴＨＦ（７ml）中カリウムtert‐ブトキシド（０．１４ ６ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で−７０°に冷却されたＴＨＦ（１５ml）中中間体 ９（０．４ｇ）の溶液に滴下した。溶液を−７０°で２０分間攪拌し、その後− ７０°に予め冷却されたＴＨＦ（７ml）中２，４，６‐トリイソプロピルベンゼ ンスルホニルアジド（０．５３０ｇ）の溶液と酢酸（０．１３９ml）を加えた。 反応混合液を２３°で放置し、１８時間攪拌し、その後ＥＡ（７５ml）を加え、 溶液を水（２×５０ml）と塩水（２×３０ml）で洗浄し、乾燥し、“真空下で” 濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ ３０：７０で溶出）により精製し、白色泡状物として標題化合物（０．３３８ｇ ）を得た。 T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７３ ＩＲ：２１２７（Ｎ₃），１６９３，１６６６（Ｃ＝Ｏ），１５９７（Ｃ＝Ｃ）c m^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：７．４４‐７．４０（ｍ），７．３８‐７．３１（ｍ），７．２ ４‐７．１７（ｍ），６．９９９（ｄｄ），４．５３７‐４．４３４（ｍ），４ ．２０（ｓ），３．７７５‐３．６７４（ｍ），１．５２３（ｍ），０．９６７ （ｓ）中間体１１ ３‐アミノ‐１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニ ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＥｔＯＨ（１８ml）およびＥＡ（７ml）の混合液中中間体１０（０．２９８ｇ ）の溶液を水素下１atmにおいて５％Ｐｄ／ＣａＣＯ₃（０．１８６ｇ）の存在下 ２３°で１1/2時間攪拌し、その後５％Ｐｄ／ＣａＣＯ₃（０．１８０ｇ）を追加 し、反応液を１時間攪拌した。触媒をセライトのパッドで濾去し、ＥｔＯＨ（２ ０ml）で洗浄し、有機層を“真空下で”濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロ マトグラフィー（ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ９０：１０で溶出）により精製し、白色泡状 物として標題化合物（０．２０５ｇ）を得た。 T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９０：１０）Ｒｆ０．４６ ＩＲ：１７０１，１６７０（Ｃ＝Ｏ），１５９３（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：７．４７‐７．１２（ｍ），６．９１（ｄｄ），４．５８‐４． ４０（ｍ），３．８０‐３．６３（ｍ），４．２４（ｓ），１．５４‐１．４５ （ｍ），１．８５‐１．５５（ｍ），０．９６（ｓ）中間体１２ １‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐３‐イソシアナト‐５‐ フェニル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン ＤＣＭ（２０ml）中中間体１１（０．３ｇ）の溶液にトルエン（１０ml）中Ｃ ＯＣｌ₂の１．９３Ｍ溶液を加えた。反応混合液を２３°で５時間攪拌し、その 後５０°で３時間“真空下で”濃縮して、白色泡状物として標題化合物（０．３ ７０ｇ）を得た。 ＩＲ：２２１８（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ），１６９３，１６６８（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：７．４８‐７．１８（ｍ），７．０１（ｄｄ），４．５７（ｓ） ，４．５４‐４．４２（ｍ），３．８０‐３．６８（ｍ），１．６０‐１．４６ （ｍ），０．９６（ｓ）中間体１３ シクロペンチル酢酸メチルエステル 塩化チオニル（７．０ml）を乾燥メタノール（６０ml）中シクロペンチル酢酸 （８．０ml）の溶液にゆっくり加え、混合液を２３°で２０時間攪拌した。混合 液を真空下で濃縮し、その後残渣をＤＣＭ（１００ml）に溶解し、５％炭酸水素 ナトリウム（５０ml）、水（５０ml）および塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥し、 真空下で濃縮して、黄色油状物として標題化合物（６．４７ｇ）を得たが、これ は更に精製しなかった。T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（１：１）Ｒｆ０．７９¹ Ｈ‐ＮＭＲ：３．７０（ｓ），２．３５（ｓ），２．４‐２．１５（ｍ），１ ．８（ｍ），１．７‐１．５（ｍ），１．２（ｍ）中間体１４ シクロペンチルアセトアルデヒド トルエン（４５．５ml）中水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍ溶液を乾燥ジ クロロメタン（１５０ml）中中間体１３（６．４７ｇ）の冷却（−７８°）溶液 にゆっくり加えた。混合液を窒素雰囲気下−７８°で１時間攪拌し、その後それ を冷メタノール（２ml）および飽和塩化アルミニウム溶液（５７ml）で反応停止 させた。水（５０ml）を加え、得られた水酸化アルミニウム沈殿物を濾去し、溶 液を真空下３０°で少量に濃縮して標題化合物（５．１０ｇ）を得、これは更に 精製または特徴付けしなかったが、中間体１７の製造でジクロロメタン溶液とし て直接用いた。T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（８：２）Ｒｆ０．６７中間体１５ Ｎ‐（２‐フルオロフェニル）‐２‐ニトロベンゼンアミン ２‐フルオロアニリン（１３．０ml）、２‐フルオロニトロベンゼン（１４． ２ml）およびヨウ化カリウム（５．５ｇ）の混合液を１８０°で１８時間加熱し た。混合液を２３°に冷却し、固体物質を濾去し、溶液を真空下で濃縮した。残 渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ７：３で溶出）により精製し、 その後無水エタノールから結晶化して、橙色固体物として標題化合物（９．３０ ｇ）を得た。T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（７：３）Ｒｆ０．６９．m.p.７６‐７７° ＩＲ：３３５２（ＮＨ），１６０９（Ｃ＝Ｃ），１５１０および１３５０（ＮＯ₂ ）cm^-1 中間体１６ Ｎ‐（２‐フルオロフェニル）‐１，２‐ベンゼンジアミン 水（１８０ml）中炭酸カリウム（２０．７ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム （２７．７ｇ）の溶液をエタノール（２７０ml）中中間体１５（９．２４ｇ）の 溶液に滴下した。混合液を２３°で１時間攪拌し、その後固体物質をセライトの パッドで濾去し、溶液を濃塩酸でｐＨ＝３まで酸性化した。混合液を半分の容量 に濃縮し、その後１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化した。 残渣を酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出し、合わせた抽出液を飽和塩化アンモ ニウム溶液（２００ml）および塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃 縮して、褐色固体物として標題化合物（８．２５ｇ）を得た。T.l.c ＣＨ‐ＥＡ （１０：１）Ｒｆ０．２７．m.p.８２‐３° ＩＲ：３４９０および３４１２（ＮＨ），１６３０（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 中間体１７ Ｎ‐（シクロペンチルエチル）‐Ｎ′‐（２‐フルオロフェニル）‐１，２‐ベ ンゼンジアミン 水（７０ml）中酢酸ナトリウム（１６．２ｇ）および氷酢酸（２５ml）の溶液 を０°に保たれたエタノール（７５ml）中中間体１４（５．１０ｇ）および中間 体１６（８．２５ｇ）の混合液に加えた。エタノール（１００ml）に追加し、そ の後水素化ホウ素ナトリウム（２２．６ｇ）を３０分間かけて少しずつ加え、そ の際に混合液を常に０°に保った。２時間攪拌した後、混合液を酢酸エチル（２ ５０ml）で希釈し、水（３００ml）、１０％水酸化ナトリウム溶液（２×３００ ml）および水（３００ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッ シュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ１００：０〜９０：１０で溶出）により精 製し、橙色油状物として標題化合物（３．４４ｇ）を得た。T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（ ９：１）Ｒｆ０．７８． ＩＲ：３３９８（ＮＨ），１６１８‐１６０５（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 中間体１８ １‐シクロペンチルエチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオロフェニル） ‐３‐フェニルヒドラゾノ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベ ンゾジアゼピン 酢酸エチル（２００ml）中中間体１７（３．４４ｇ）の溶液を窒素雰囲気下２ ３°で酢酸エチル（２００ml）中２‐フェニルヒドラゾノマロニルジクロリド （３．１０ｇ）の溶液に滴下した。添加終了後、溶液を１時間攪拌し、その後５ ０°で１時間加熱した。溶液を２３°に冷却し、１０％水酸化ナトリウム溶液（ ３００ml）および塩水（３００ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮 し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ‐ＥＡ６：４で溶出）により精 製し、黄色泡状物として標題化合物（３．３７ｇ）を得た。T.l.c ＣＨ‐ＥＡ（ １：１）Ｒｆ０．５２． ＩＲ：３２５０（ＮＨ），１６７０‐１６５９（Ｃ＝Ｏ），１６１０‐１５９５ （Ｃ＝Ｃ）cm^-1 中間体１９ ３‐アミノ‐１‐シクロペンチルエチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオ ロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン ギ酸アンモニウム（４．５４ｇ）および１０％パラジウム炭（３．２１ｇ）を 乾燥メタノール（１４０ml）中中間体１８（３．３７ｇ）の溶液に加え、混合液 を窒素雰囲気下で３０分間還流した。次いで混合液をセライトで濾過し、濾液を 真空下で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ml）に溶解し、１０％塩酸溶液（１ ００ml）で抽出した。水相を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、その後酢酸エチ ル（２×２００ml）で抽出した。有機層を塩水（２００ml）で洗浄し、乾燥し、 真空下で濃縮し、淡黄色油状物として標題化合物（２．７６ｇ）を得た。 T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９９：１）Ｒｆ０．３６． ＩＲ：１７０９および１６７２（Ｃ＝Ｏ），１５９７（Ｃ＝Ｃ）cm^-1 中間体１９ａ ３‐アミノ‐１‐シクロペンチルエチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオ ロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン異性体１ 酢酸エチル（１６ml）中中間体１９（２．０ｇ）の溶液を９０°で加熱し、そ の後（１Ｒ）‐（−）‐カンファースルホン酸（１．１０ｇ）を加え、加熱を５ 分間続けた。酢酸エチル（８ml）を追加し、その後形成された固体物を濾過し、 その母液を濃縮乾固し、下記中間体１９ｂの製造に直接用いた。代わりに固体物 を下記のように処理した。それをジクロロメタン（２０ml）に溶解し、５％アン モニア溶液（２０ml）、水（２０ml）および塩水（2０ml）で洗浄し、乾燥し、 真空下で濃縮して、淡黄色泡状物を得た。この物質を酢酸エチル（９ml）に溶解 し、９０°で５分間にわたりＲ‐（−）‐カンファースルホン酸（０．４１ｇ） で再び処理して塩を得、これを熱イソプロパノールから再結晶化させた。得られ た塩をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、５％アンモニア溶液（２０ml）、水 （２０mｌ）および塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、白色 泡状物として標題化合物（０．５５８ｇ）を得た。化合物１９ａのエナンチオマ ー比は対応フェニル尿素のキラルＨＰＬＣにより調べたところ、１．３／９８． ７であることがわかった。T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９９：１）Ｒｆ０．３６． ＩＲ：１７０９および１６７２（Ｃ＝Ｏ），１５９７（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：７．４３（ｄｄ），７．４‐７．１４（ｍ），６．９５（ｄｄ） ，４．４６（ｍ），４．２８（ｓ），３．６９（ｍ），２．２（ｍ），１．９‐ １．４（ｍ），１．３‐１．０（ｍ）中間体１９ｂ ３‐アミノ‐１‐シクロペンチルエチル‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐フルオ ロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピ ン異性体２ 上記中間体１９ａの製造から得られた母液をジクロロメタン（４０ml）に溶解 し、５％アンモニア溶液（４０ml）、水（４０ml）および塩水（４０ml）で洗浄 し、乾燥し、真空下で濃縮して、アミン１９ａおよび１９ｂの富化混合物を含有 した残渣（１．２４ｇ）を得た。酢酸エチル（１０ml）中この物質の溶液を９０ °に加熱し、その後S‐（＋）‐カンファースルホン酸（０．６８ｇ）を加え、 加熱を２５分間続けた。次いで混合液を２３°で２時間保った。形成された沈殿 物を濾過し、ジクロロメタン（３０ml）に溶解し、５％アンモニア溶液（３０ml ）、水（３０ml）および塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、 白色泡状物を得た。この物質を酢酸エチル（４ml）に再溶解し、９０°で１０分 間にわたりＳ‐（＋）‐カンファースルホン酸（０．２９２ｇ）で再び処理した 。形成された沈殿物を濾過し、酢酸エチルとその後イソプロパノールから再結晶 化させた。得られた塩をジクロロメタン（３０ml）に溶解し、５％アンモニア溶 液（３０ml）、水（３０ml）および塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で 濃縮して、白色泡状物として標題化合物１９ｂ（０．１４４ｇ）を得た。化合物 １９ｂのエナンチオマー比は対応フェニル尿素のキラルＨＰＬＣにより調べたと ころ、８９／１１であることがわかった。T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９９：１） Ｒｆ０．３６． ＩＲ：１７０９および１６７２（Ｃ＝Ｏ），１５９７（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：７．４３（ｄｄ），７．４‐７．１４（ｍ），６．９５（ｄｄ） ，４．４６（ｍ），４．２８（ｓ），３．６９（ｍ），２．２（ｍ），１．９‐ １．４（ｍ），１．３‐１．０（ｍ）中間体２０ 酢酸３‐（テトラゾリル）アニリニウム塩 アジ化ナトリウム（４．３ｇ）および塩化アンモニウム（３．５３ｇ）を乾燥 ＤＭＦ（８０ml）中３‐アミノベンゾニトリル（２．６ｇ）の溶液に加え、混合 液を１００°で１８時間加熱した。無機物質を濾去し、濾液を真空下で濃縮して 残渣を得、これを水（１００ml）に溶解し、氷酢酸でｐＨ＝４まで酸性化した。 次いで溶液を０°で１時間攪拌し、形成された黄色沈殿物を濾過し、水およびジ エチルエーテルで洗浄し、その後乾燥して、黄色固体物として標題化合物（２． ７３ｇ）を得た。T.l.c ＤCＭ‐ＭｅＯＨ（８：２）Ｒｆ０．３０．例１ Ｎ‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルブチル）‐２，４‐ジ オキソ‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′‐ 〔３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル〕尿素 ＴＥＡ（０．０８４ml）を窒素下２３°で乾燥ＴＨＦ（５ml）中３‐（１Ｈ‐ テトラゾール‐５‐イル）ベンゼンアミン塩酸塩（１１９mg）およびＮ‐〔２， ３，４，５‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５ ‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐１Ｈ‐イミダゾー ル‐１‐カルボキサミド（２００mg）の攪拌溶液に加え、混合液を２日間加熱還 流した。冷却された混合液を０．３３Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ、ＥＡで抽出した。合 わせた有機抽出液を飽和塩水で洗浄し、乾燥および蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ で摩砕し、その後ＭｅＯＨ‐ＤＣＭ（５％〜１０％）でクロマトグラフィーに付 し、白色粉末として標題化合物（７５mg）を得た。m.p.２２０‐２２２° T.l.c ＭｅＯＨ‐ＤＣＭ（１：９）Ｒｆ０．３３ ｄ（ＤＭＳＯ）０．８‐１．０（６Ｈ，ｍ），１．２５‐１．６５（３Ｈ，ｍ） ，３．７‐４．０（１Ｈ，ｍ），４．４‐４．６（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ ，ｄ），６．９‐７．９（１３Ｈ，ｍ），８．２（１Ｈ，ｓ），９．４５（１Ｈ ，ｓ）例２ Ｎ‐〔３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル〕‐Ｎ′‐（２，３，４ ，５‐テトラヒドロ‐２，４‐ジオキソ‐１‐メチル‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１ ，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）尿素 Ｎ‐（３‐シアノフェニル）‐Ｎ′‐（２，３，４，５‐テトラヒドロ‐２， ４‐ジオキソ‐１‐メチル‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ ３‐イル）尿素（２６０mg）を窒素下でアジ化トリブチルスズ（４ｇ）に懸濁し 、混合液を１６０°で２時間加熱した。冷却された混合液を希水酸化ナトリウム 中に注ぎ、ＤＥで洗浄し、水層を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥＡ：Ｍｅ ＯＨ（１０：１）で抽出し、乾燥し、溶媒を真空下で除去して、黄色固体物を得 た。ＥＡによる摩砕で、白色固体物として標題化合物（４９mg）を得た。m.p.２ ２６‐２２９°（分解） T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（１０：１）Ｒｆ０．４０例３ Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐２ ，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐ Ｎ′‐〔３‐（５‐テトラゾリル）フェニル〕尿素 ５‐（３‐アミノフェニル）テトラゾール（０．０５８ｇ）および中間体１２ （０．１００ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥アセトニトリル（６ml）中トリエチルア ミン（０．０２６ｇ）の溶液に加えた。混合液を２０時間攪拌し、その後“真空 下で”濃縮した。ＤＣＭ（５０ml）および水（３０ml）を加え、水層をＤＣＭ（ ２×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、“真空下で”濃縮し、ＥＡ に溶解し、望ましい生成物をペトロールで沈殿させた。この生成物をＤＣＭペト ロールから再結晶化して、白色固体物として標題化合物（０．０７５ｇ）を得た 。 T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（８０：２０）Ｒｆ０．４４ ＩＲ：３３１０（ＮＨ），１６９１，１６５７，１６４１（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ） cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：９．４６（ｓ），８．１６（ｂｓ），７．７８（ｄｄ），７．５ ８（ｄｔ），７．５２‐７．２８（ｍ），７．２１（ｄ），７．０１（ｍ） ，５．０４（ｄ），４．３８（ｍ），３．８３（ｍ），１．４０（ｔ），０．９ ２（ｓ）例４ （＋）‐Ｎ‐〔１‐（シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ フルオロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン ‐３‐イル〕‐Ｎ′‐（３‐テトラゾリル）フェニル尿素 トリホスゲン（０．２０９ｇ）と５分間後にＴＥＡ（０．８７４ml）を窒素雰 囲気下０°で乾燥ＴＨＦ（５０ml）中中間体２０（０．４６０ｇ）の溶液に加え た。混合液を２３°に加温し、５分間攪拌し、その後それを０°に再び冷却した 。乾燥ＴＨＦ（２０ml）に溶解された中間体１９ａ（０．５５３ｇ）をこの溶液 中にカニューレ導入し、攪拌を０°で更に５分間続けた。混合液を２３°に加温 し、３時間攪拌し、その後濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ ０ml）に溶解し、５％クエン酸溶液（２×５０ml）および塩水（５０ml）で洗浄 し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、ジクロロメ タンで洗浄し、濾過および乾燥して、白色固体物として標題化合物（０．１３７ ｇ）を得た。m.p.２２３‐６° T.l.c ＤＣＭ‐ＭｅＯＨ（９：１）Ｒｆ０．５３．αＤ＝＋１０４．８° ＩＲ：３３３０‐３２００（ＮＨ），１６９７，１６６４および１６３７（Ｃ＝ Ｏ，Ｃ＝Ｎ），１５９５（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：９．４６（ｂｓ），８．１９（ｂｓ），７．７９（ｄｄ），７． ６２‐７．２８（ｍ），７．０６（ｄ），７．０２（ｄｄ），５．１０（ｄ）， ４．３８（ｍ），３．８１（ｍ），１．８２‐１．６２（ｍ），１．６０‐１． ３６（ｍ），１．１６‐１．００（ｍ）例５ （−）‐Ｎ‐〔１‐（シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ フルオロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン ‐３‐イル〕‐Ｎ′‐（３‐テトラゾリル）フェニル尿素 トリホスゲン（０．０５４５ｇ）と５分間後にＴＥＡ（０．２２３ml）を窒素 雰囲気下０°で乾燥ＴＨＦ（１３ml）中中間体２０（０．１１７ｇ）の溶液に加 えた。混合液を２３°に加温し、１５分間攪拌し、その後それを０°に再び冷却 した。乾燥ＴＨＦ（５ml）に溶解された中間体１９ａ（０．１４０ｇ）をこの溶 液中にカニューレ導入し、攪拌を０°で更に１５分間続けた。混合液を２３°に 加温し、１時間３０分攪拌し、その後濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エ チル（１００ml）に溶解し、５％クエン酸溶液（２×２５ml）および塩水（２５ ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、 ジクロロメタンで洗浄し、濾過および乾燥して、白色固体物として標題化合物（ ０．０５７ｇ）を得た。m.p.２２８‐３０° T.l.c ＤCＭ‐ＭｅＯＨ（９：１）Ｒｆ０．５３．αＤ＝−８２．７° ＩＲ：３３３０‐３２００（ＮＨ），１６９７，１６６４および１６３７（Ｃ＝ Ｏ，Ｃ＝Ｎ），１５９５（Ｃ＝Ｃ）cm^{-1 1} Ｈ‐ＮＭＲ：９．４６（ｂｓ），８．１９（ｂｓ），７．７９（ｄｄ），７． ６２‐７．２８（ｍ），７．０６（ｄ），７．０２（ｄｄ），５．１０（ｄ）， ４．３８（ｍ），３．８１（ｍ），１．８２‐１．６２（ｍ），１．６０‐１． ３６（ｍ），１．１６‐１．００（ｍ）調剤例 カプセルまたは錠剤 活性成分をポリエチレングリコールと一緒に適切な溶媒（例えば、エタノール ）に分散する。溶媒を除去する。こうして得られた粉末を他の賦形剤と混和する 。混和物はゼラチンカプセルに充填するために用いるか、または適切なパンチを 用いて圧縮することができる。錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコ ートしてもよい。 活性成分をポビドンと一緒に適切な溶媒（例えば、エタノール）に分散する。 溶液をラクトース上にスプレーし、溶媒を除去する。得られた粉末を他の賦形剤 と混和する。混和物はゼラチンカプセルに充填するために用いるか、または適切 なパンチを用いて圧縮する。錠剤は慣用的技術およびコーティングを用いてコー トすることができる。経口液体 注射処方 ガラス（アンプル）中にゴム栓（バイアル、シリンジ）およびプラスチック／ 金属オーバーシール（バイアルのみ）を付して充填する。不活性ガス雰囲気（例 えば、窒素）を容器の間隙に導入してもよい。ＣＣＫ‐レセプター結合 ＣＣＫ‐Ａレセプター（膵臓アッセイ）およびＣＣＫ‐Ｂレセプター（モルモ ット皮質アッセイ）に対する本発明による化合物の結合親和性は、G Dal Forno et al,J.Pharmacol.Exp & Ther.261,1056-1063の操作を用いて調べた。本発明に よる代表的化合物で調べたｐＫｉ値は下記のとおりであった。 本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２４３ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フェリアーニ，アルド イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツイオーニ内 (72)発明者 タルツィア，ジョルジョ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツイオーニ内 (72)発明者 シャー，プリトム イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、エンド、ディベロップメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記一般式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される塩および溶媒和 物。 〔上記式中 Ｒ¹はフェニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-11架橋シクロアルキルまたはＣ_{1- 6} アルキル基を表し（これらのアルキル基はヒドロキシ、フェニル、Ｃ_1-6アルコ キシカルボニル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣ_7-11架橋シクロアルキル基で置 換されていてもよい）、 Ｒ²はＮＲ⁴ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂ＮＲ⁴ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵、またはテト ラゾール、カルボキサミドテトラゾールまたは３‐トリフルオロメチル‐１，２ ，４‐トリアゾール基を表し（これらの基は窒素原子の１つにおいてＣ_1-4アル キル基により置換されていてもよい）、 Ｒ³は１または２つのハロゲン原子で場合により置換されたフェニルであり、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁵はＣ_1-4アルキル基を表し、 Ｒ⁶は水素またはハロゲン原子を表し、 ｍは０、１または２であり、 ｎは０または１である〕 ２． Ｒ¹が３‐メチルブチル、３，３‐ジメチルブチルまたはシクロペンチ ルエチルを表す、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ²が１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イルを表す、請求項１または２に記載 の化合物。 ４． Ｒ³がフェニルまたは２‐フルオロフェニルを表す、請求項１〜３のい ずれか一項に記載の化合物。 ５． Ｒ⁶が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｎ‐〔１‐（シクロペンチルエチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐（２‐ フルオロフェニル）‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾジアゼピン ‐３‐イル〕‐Ｎ′‐（３‐テトラゾリル）フェニル尿素； Ｎ‐〔２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１‐（３‐メチルブチル）‐２，４‐ ジオキソ‐５‐フェニル‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕‐Ｎ′ ‐〔３‐（１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル）フェニル〕尿素； Ｎ‐〔１‐（３，３‐ジメチルブチル）‐２，４‐ジオキソ‐５‐フェニル‐ ２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル〕 ‐Ｎ′‐〔３‐（５‐テトラゾリル）フェニル〕尿素； 並びにそれらのエナンチオマーおよび塩から選択される化合物。 ８． 治療用である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 ９． ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改善が治療上有効である症状 の治療用薬剤の製造に関する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使 用。 １０． 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を１種以上の生理学上許 容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含んでなる、医薬組成物。 １１． 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを 含んでなる、ガストリンおよび／またはＣＣＫの作用の改善が治療上有効である 症状に関する、ヒトを含めた哺乳動物の治療法。 １２． （ａ）Ｘが基Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはＮＨＣＯＲ⁸（Ｒ⁸はフェノキシまたは １‐イミダゾール基である）を表す下記式（II）の化合物： を下記式（III）のアミン： と反応させるか、 （ｂ）Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁶およびｍが式（Ｉ）で定義された意味を有する下記アミ ン（IV）： を下記式（Ｖ）のイソシアネートまたは下記式（VI）の塩化カルバモイル： と、あるいはトリホスゲンおよび式（III）のアミンと反応させ、 その後必要または所望であれば、式（Ｉ）の化合物をその立体化学エナンチオ マーに分離することからなる、請求項１に記載の化合物の製造法。