JPH08509730A - 抗カビ剤合成用中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 テトラヒドロフランアゾール抗カビ剤の合成に有用な、Ｘ¹およびＸ²が独立してＦまたはＣｌであり；Ｅが−ＳＯ₂Ｒ²であり、Ｒ²がＣ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃または−ＣＦ₃である式（Ｉ）のキラル化合物、それらの鏡像体およびラセミ化合物の製造方法が記載されている。Ｘ¹およびＸ²が独立してＦまたはＣ１であり；Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｑ＊または−ＣＨ₂ＯＲ”であり；Ｑ＊がキラル補助基であり；Ｒ”がヒドロキシ保護基であり；そしてＡがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリアゾリルまたはイミダゾリルである式（II）または（III）の新規化合物も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 抗カビ剤合成用中間体の製造方法発明の背景 本発明はトリ置換テトラヒドロフラントリアゾールまたはイミダゾール抗カビ 剤の製造に有用なキラル中間体を製造する方法を含む。 ＷＩＰＯ公告第ＷＯ ８９／０４８２９号およびＵＳＰ５，０３９，６７６号 には、式 ［式中、ａはＮまたはＣＨであり；Ｘ＝ＦまたはＣｌであり；Ｚ＝低級アルキル 、（Ｃ₂−Ｃ₈）アルカノイルまたは２−低級アルキル−３−オキソ−１，２，４ −トリアゾール−４−イルで置換されたフェニル、例えば（±）シスおよび（± ）トランス−１−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−［（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］テトラヒドロ−４−フラニ ル］メトキシ］フェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペラジンである］ の（±）シスおよび（±）トランス抗カビ性化合物が記載されている。 さらに、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８９８１号は式 ［式中、Ｘは共にＦもしくはＣｌ、または一方のＸはＦであり、他方はＣｌであ り；Ｙは式 （式中、Ｒ¹＝（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₁₀ ）アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル、またはＣＨ₂Ｒ²であり；Ｒ²＝（ Ｃ₁−Ｃ₃）ペルハロアルキル、ＣＯ₂Ｒ³、＊ＣＨ（ＯＲ⁴）ＣＨ₂ＯＲ⁴またはＣ Ｈ₂Ｎ（Ｒ⁵）₂であり；Ｒ³＝低級アルキルまたはＨであり；Ｒ⁴＝Ｒ₃または（Ｃ Ｈ₂）₂ＯＲ³であり；Ｒ⁵＝低級アルキルであり；Ｚ＝Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アル カノイルであり；そして＊の付いた炭素はＲまたはＳ絶対配置を有する） の基である］ の抗カビ性化合物あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。 ＰＣＴ／ＵＳ９２／０８９８１号にはさらに、式 （式中、Ｘは上記定義通りである） のトシレート中間体を経るトリ置換テトラヒドロフランアゾール抗カビ剤の合成 方法が記載されている。 トシレート中間体を製造する従来法は非能率的であり、そして分子に正しい立 体化学構造を導入するために経費のかかるキラルエポキシ化を必要とする。従っ て、従来法の欠点をもたないこの重要な中間体のキラル合成の開発が望まれてい た。発明の概要 本発明は式（Ｉ） （式中、ａはＣＨまたはＮであり；Ｘ¹およびＸ²は独立してＦまたはＣｌであり ；Ｅは−ＳＯ₂Ｒ⁶であり、Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリールま たは−ＣＦ₃である） の化合物の製造方法を含み、その方法は下記の段階； （ａ） 式（II） ［式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、テトラヒ ドロピラン−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹（Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール または−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４）である）から選ばれる ヒドロキシ保護基である）］ のキラルアルコールを、ハロゲンおよび塩基で処理することにより環化して、式 （III） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲは上記定義通りであり、Ｘ³はＣｌ、ＢｒまたはＩで ある） のキラルハライドを形成し；そして （ｂ） 段階（ａ）の式（III）のハライドをアルカリ金属トリアゾールまたは イミダゾールで処理して、Ｘ³がイミダゾリルまたはトリアゾリルである式（III ）のキラル化合物を形成し；保護基Ｒを除いてＸ³がイミダゾリルまたはトリア ゾリルでありＲがＨである式（III）のアルコールを形成し；アルコールを、Ｘ がＣｌまたはＢｒであり、Ｅが上記定義通りである式Ｅ−Ｘの化合物で処理して 、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは （ｂｉ） 保護基Ｒを段階（ａ）の式（III）のハライドから除いて、ＲがＨで ある式（III）のアルコールを形成し；アルコールをアルカリ金属トリアゾール またはイミダゾールで処理して、Ｘ³がトリアゾリルまたはイミダゾリルであり 、ＲがＨである式（III）のキラル化合物を形成し；そしてアルコールを、Ｘが ＣｌまたはＢｒであり、Ｅが上記定義通りである式Ｅ−Ｘの化合物で処理して、 式（Ｉ）の化合物を形成する、 を含む。 本発明はさらに、プロセスＡと称する方法を含み、その方法では、Ｒは−Ｃ（ Ｏ）Ｒ¹であり、段階（ａ）の式（II）の出発化合物は、式（IV） のプロキラルジオールを、酵素の存在下、有効量の穏やかなアシル化剤で選択的 にエステル化して式（IIａ） ［式中Ｘ¹、Ｘ²は上記定義通りであり、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリールまた は−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４）である］ のキラルヒドロキシエステルを形成することにより製造される。 あるいは、式（IV）のプロキラルジオールの選択的エステル化は下記の段階： （ｉ） 式（IV）のプロキラルジオールを式（Ｖ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ¹は上記定義通りである） のジエステルを形成するのに有効な量のアシル化剤でエステル化し；そして （ｉｉ） 酵素の存在下で段階（ｉ）の式（Ｖ）のジエステルを立体選択的に加 水分解して、式（IIａ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ¹は上記定義通りである） のキラルヒドロキシエステルを形成する、 を含む方法により行われる。 本発明はさらにまたプロセスＡによる方法を含み、その方法では式（IV）のプ ロキラルジオールは下記の段階： （Ａ１） 式（VI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである） のアリル系アルコールを、式（VII） ［式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｌ¹はハロゲノ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃ および−ＯＳＯ₂Ｒ⁶（Ｒ⁶は上記定義通りである）から選ばれる脱離基である］ の化合物に転換し； （Ａ２） 段階（Ａ１）の式（VII）の化合物を、式（VIII） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキルである） のジエステルを形成するのに有効な量のジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）マロネートから 誘導された陰イオンのアルカリ金属塩と反応させ； （Ａ３） 段階（Ａ２）の式（VIII）のジエステルを、式（IV）のプロキラルジ オールを形成するのに有効な量の水素化物還元剤で処理する、 を含む方法により製造される。 プロセスＢと称する別の具体例では、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造に用い るための、Ｒが−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である式（II）のキラル化合物の製造方法を含 み、この方法は下記の段階； （Ｂ１） 式（IX） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｑ＊はキラル補助基である） の化合物を、ＴｉＣｌ₄および第３アミン塩基の存在下、式（Ｘ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ＊は上記定義通りである） のキラル化合物を形成するのに有効な量の式Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂Ｌ（ＬはＣ ｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる脱離基である）の化合物と反応させ；そして （Ｂ２） 段階（Ｂ１）の式（Ｘ）の生成物を、Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である式（I I）のキラル化合物を形成するのに有効な量のＬｉＡｌＨ₄で処理する、 を含む。 本発明はさらにプロセスＢによる方法を含み、その方法では式（IX） の出発化合物を下記の段階： （Ｂ３） 式（VI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである） のアリル系アルコールを、有効量の式ＣＨ₃Ｃ（ＯＲ²）₃（Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキ ルである）のオルトエステルおよび触媒量のＲ²ＣＯ₂Ｈ（Ｒ²は上記定義通りで ある）とともに加熱し、次に、式（XI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである） の酸を形成するのに有効な量の水酸化物塩基で処理し；そして （Ｂ４） 段階（Ｂ３）の式（XI）の酸を有効量の活性剤で処理し、次いで、式 Ｍ^+-Ｑ＊［Ｍ⁺はアルカリ金属陽イオンであり、^-Ｑ＊は式ＨＱ＊の化合物から誘 導される陰イオン（Ｑ＊は上記定義通りである）である］のアルカリ金属塩で処 理して、式（IX）の化合物を形成する、 を含む方法により製造する。 あるいは、段階（Ｂ３）の酸（XI）は、１−（Ｘ¹）−３−（Ｘ²）−ベンゼン （Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである）をルイス酸の存在下、無水コハク酸と反 応させて式 のケト酸を形成し、これをＣＨ₃・Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃・Ｂｒおよび非水性塩基で処理 して段階（Ｂ４）で用いるための酸（XI）を形成することにより製造する。 プロセスＣと称する第２の別の具体例では、本発明は式（Ｉ）の化合物の製造 方法を含み、この方法ではＲがＨである段階（ａ）の式（III）のキラルハライ ドを下記の段階： （Ｃ１） 上記定義通りの式（IX）の化合物を有効量のＳ−トリオキサン、Ｔｉ Ｃｌ₄および第３アミン塩基で処理して式（XII） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ＊は上記定義通りである） のキラル化合物を形成し； （Ｃ２） 段階（Ｃ１）の式（XII）の化合物を、有効量のハロゲンおよび塩基 で処理することにより環化して、式（ＸIII） （式中、Ｘ³はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ＊は上記定義通り である） のキラルハライドを形成し； （Ｃ３） 段階（Ｃ３）の式（ＸIII）のキラルハライドを、ＲがＨである式（I II）のキラルハライドを形成するのに有効な量の水素化物還元剤で処理する、 を含む方法により製造する。 本発明の方法はまた、反対配置のキラル補助体を利用することにより、あるい は式（II）の化合物のＲ鏡像体、例えば式（ＸＶ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲは上記定義通りである） の化合物を選択的に生成する酵素を選ぶことにより、式（XIV） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＥは上記定義通りである） の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物の鏡像体の製造に用いることもできる。 本発明はさらに、適当な保護基Ｒ^aを用いて遊離ヒドロキシ基を保護し、そし て−ＯＲ基を選択的に加水分解して、式（XVI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒ^aはヒドロキシ保護基である） の化合物を形成することにより、式（ＸＶ）の化合物を式（II）の化合物に転換 する方法を含む。好ましいＲ^aは−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、テトラヒドロピラン−２−イル または−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹は上記定義通りであり、ただし、Ｒ≠Ｒ^aであ り、この場合式（XVI）の化合物は式（II）の化合物である。 別の具体例では、本発明の方法はさらに、式（Ｉ）の化合物を製造するための プロセスＤと称する方法を含み、この方法では、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹ がＣ₁−Ｃ₆アルキルである式（III）の化合物である段階（ａ）のキラルハライ ドは、下記の段階： （Ｄ１） 式（II） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である） のキラルアルコールを、有効量のアシル化剤で処理することによりエステル化し て、式（XIX） （式中、Ｘ¹、Ｘ²は上記定義通りであり、Ｒは−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり、Ｒ¹はＣ₁ −Ｃ₆アルキルである） のキラル化合物を形成し；そして （Ｄ２） 段階（Ｄ１）の式（XIX）のキラル生成物をハロゲンで処理すること により環化して、式（III） （式中、Ｘ¹、Ｘ²は上記定義通りであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹はＣ₁ −Ｃ₆アルキルであり、Ｘ³はＣｌ、ＢｒまたはＩである） のキラルハライドを形成する、 を含む方法により製造する。 本発明はさらに、抗カビ剤製造用の中間体として有用な式（XVII）または（XV III） ［式中、Ｘ¹およびＸ²は独立してＦまたはＣｌであり：ＡはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ト リアゾリルまたはイミダゾリルであり；Ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｑ＊または−ＣＨ₂ＯＲ ″であり；Ｒ″は−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹から選ばれるヒドロキシ保 護基であり、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅またはアリールであり；Ｑ ＊は式 （式中Ｒ⁵はイソプロピルまたはベンジルである） のキラルオキサゾリジノンおよび式 のキラルスルタムから選ばれるキラル補助基である］ のキラル化合物を含む。 本発明の方法は化学的に効率的であり、そして高い光学的純度で式Ｉのキラル 化合物を生成する。従って、本発明の方法は従来法のような欠点を持たない方法 である。 本発明の方法はまた、ＲがＨである式IIIのラセミヨウ化物を形成する段階（ ａ）の環化に、式IIのキラル化合物の代わりにアキラルジオールIVを用いること により、ラセミ形の式Ｉの化合物を製造するために用いることができる。ＲがＨ であるヨウ化物IIIを用いる段階（ｂ）では脱保護は必要ない。詳細な説明 本発明の方法は、キラル補助基または酵素を用いてアキラル出発物質からキラ 学的表示は共に絶対立体化学構造を示し、２以上のキラル中心が存在する場合、 相対的立体化学構造を示す。化合物の光学的純度は、表示立体異性体の鏡像体の 過剰［ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ（ｅ．ｅ．）］に基づいて一般 に示される。 本発明の方法では、キラル補助体を用いて化合物の単一鏡像体を形成する場合 、用いたキラル補助体の反対鏡像体を利用することにより反対の鏡像体を製造す ることができる。同様に、酵素を用いてプロキラル出発物質からキラル化合物を 製造する場合、得られる特定の鏡像体は適当な酵素を選択することにより調節さ れる。 ここで用いる”アルキル”は炭素原子数１−６の直鎖または分枝鎖アルキルを 意味し； ”アリール”はＣ₆−Ｃ₁₀炭素環式芳香族基、例えばフェニルまたはナフチル を意味し；そして”置換アリール”とはハロゲノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ＮＯ₂ま たはＣＦ₃から選ばれる１−３個の置換基を有するアリール基を意味し； ”水酸化物塩基”はＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）₂を意味し； ”塩基”はピリジン、ＮＨ₄ＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃または ＫＨＣＯ₃を意味し； ”非水性塩基”は、カルバニオンを生じることができる非求核性試薬、例えば ＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂、ＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂およびＬｉＮ［ＣＨ（Ｃ Ｈ₃）₂］₂を意味し； ”アルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾール”はそれぞれトリアゾールま たはイミダゾールから誘導される陰イオンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム トリアゾール、カリウムトリアゾール、リチウムトリアゾール、ナトリウムイミ ダゾール、カリウムイミダゾールまたはリチウムイミダゾールを意味し； ”水素化物還元剤”はＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、ＬｉＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮを 意味し； ”ハロゲン”はＣｌ₂、Ｂｒ₂またはＩ₂を意味し；”ハロゲノ”はクロロ、ブ ロモまたはヨード基を意味し；そして”ハライド”は塩化物、臭素化物またはヨ ウ化物陰イオンまたは置換基を意味し； ”臭素化剤”はアルコールを臭素化物に転換することができる試薬、好ましく はＰＢｒ₃を意味し； ”活性剤”はカルボン酸を反応性誘導体、例えば酸ハライド、無水物または混 合無水物に変えることができる試薬、好ましくは例えばＳＯＣｌ₂、塩化オキサ リル、カルボニルジトリアゾールまたはオキサリルジトリアゾール等の試薬を意 味し； ”アルカリ金属塩”はＬｉ、ＮａまたはＫから誘導される陽イオンおよび陰イ オンよりなる塩を意味し； ”スルホニル化剤”は−ＯＨ基を式−ＯＳＯ₂Ｒ⁶（Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、 アリール、置換アリールまたは−ＣＦ₃）のスルホニル基に転換することができ る試薬、好ましくは例えば塩化トシルまたは塩化メシルを意味し； ”脱離基”は求核性基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ₂Ｒ⁶（Ｒ⁶はＣ₁ −Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリールまたは−ＣＦ₃である）によって容易に 置き換えられる置換基を意味し； ”ルイス酸”は、ＡｌＣｌ₃、ＢＦ₃、ＳｎＣｌ₄、ＢＣｌ₃またはＺｎＣｌ₂を 含めた、フリーデル・クラフツ アシル化反応を触媒することができる試薬を意 味し； ”アシル化剤”は式Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−Ｚ（Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、Ｚは 適当な脱離基である）の試薬を意味し、このアシル化剤はアルコールのヒドロキ シ基と反応してエステルを形成することができ；好ましいアシル化剤は酸塩化物 、酸無水物または混合無水物から選ばれるものであり、最も好ましいのは無水酪 酸、塩化アセチルまたは無水酢酸のような試薬であり； ”穏やかなアシル化剤”は酵素と組み合わせて用いるとアシル基をヒドロキシ 基を有する基質に転移させる試薬を意味し；そのような試薬には無水コハク酸； 式Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ³（Ｒ³はトリフルオロエチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルである）のエステル、ここで好ましいエステルは酪酸ビニル 、酢酸ビニル、安息香酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸メチル、酢酸エチル 、酢酸イソプロピル、酢酸トリフルオロエチル、酪酸トリフルオロエチル、イソ 酪酸トリフルオロエチルまたは２−メチル酪酸トリフルオロエチルであり、酢酸 ビニルが最も好ましい；および無水酢酸が含まれる。 本発明で使用する酵素は、対称プロキラルジエステルを立体選択的に加水分解 することができる、あるいは対称プロキラルジオールのエステル化を触媒するこ とができる酵素から選ばれ、単一キラルヒドロキシエステルは高いｅ．ｅ．で形 成される。本発明の方法で用いられる酵素には下記実施例４の表１に示す市販の 酵素配合物がある。好ましい酵素はブタの脾臓のリパーゼ、Ａｍａｎｏ ＣＥ（ Ｈｕｍｉｃｌｏａ ｌａｎｕｇｉｏｓａ）、Ａｍａｎｏ ＡＹ−３０、Ｂｉｏ ｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｈ．ｌａｎｕｇｉｏｓａ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｍ ．ｍｅｉｈｅｉ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｐｓ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、 Ｍｅｉｔｏ ＭＹ、Ｍｅｉｔｏ ＰＬ、Ｎｏｖｏ Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＩＭ−２ ０、Ｎｏｖｏ ＳＰ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ）（Ｎｏｖｏ ｚｙｍｅ ４３５）である。最も好ましいのはＡｍａｎｏ ＣＥおよびＮｏｖｏ ＳＰ４３５（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５）である。 キラル補助体”Ｑ＊”はＥｖａｎｓ等のＪ，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０３ 、２１２７−２１２９（１９８１）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４ 、５５２５−５５４０（１９８８）に記載のような式 （式中、Ｒ⁵はイソプロピルまたはベンジルである） のキラルオキサゾリジノン；またはＯｐｐｏｌｚｅｒ等のＪ，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ． 、１１２、２７６７−２７７２（１９９０）に記載のような式 のキラルスルタムである。 ここでは、試薬および溶剤は次のように略記する：メタノール（ＭｅＯＨ）； テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；リチウムジイ ソプロピルアミド（ＬＤＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）；ジイソプロピル ｔＯＨ）；Ｎ，Ｎ−シメチルホルムアミト（ＤＭＦ）；Ｎ，Ｎ’−シメチルプロ ビレン尿素（ＤＭＰＵ）；４−シメチルアミノピリシン（ＤＭＡＰ）；塩化ｐ− トルエンスルホニル（塩化トシルまたはＴｓＣｌ）；塩化メタンスルホニル（塩 化メシルまたはＭｓＣｌ）；ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）。 構造式中の置換基は次のように略記する：テトラヒドロピラン−２−イル基（ ＴＨＰ）；ｐ−トルエンスルホニル基（Ｔｓ）；およびアセチル基（Ａｃ）。 本発明は反応経路１に示すような式Ｉの化合物の製造方法よりなる。 反応経路１、段階（ａ）では、化合物IIをハロゲン、例えばＣｌ₂、Ｂｒ₂また Ｉ₂、好ましくはＢｒ₂またＩ₂と、塩基、例えばピリジンまたはＮａＨＣＯ₃の存 在下、適当な溶剤、例えばＣＨ₃ＣＮ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃまたはＣＨ₂Ｃｌ₂の 中で−２０℃ないし３０℃、好ましくは約０℃ないし２５℃にて反応させて、Ｘ³ がＣｌ、ＢｒまたはＩであるハライドIIIを形成する。 段階（ｂ）では、ハライドIIIを： （１） アルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾール（Ｍはアルカリ金属を示 す）、例えばＮａ−トリアゾールまたはＮａ−イミダゾールと適当な溶剤、例え ばＤＭＦ中、ＤＭＰＵの存在下、７０−１００℃、好ましくは約８０℃にて、１ ０−２４時間、好ましくは約１５時間加熱し、そして （２） （ｉ）Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹の場合、塩基、好ましくはＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃またはＮＨ₄ＯＨで適当な溶剤、例えばＭｅＯＨ／水中、０−２５℃、好まし くは約０−５℃にて処理するか；または （ｉｉ）Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルの場合、ＨＣｌ、好ましくは１０％ ＨＣｌ溶液（水性）で、１５−３５℃、好ましくは約２５℃にて、１−６時間、 好ましくは約３時間処理するか；または （ｉｉｉ）Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅の場合、Ｈ₂雰囲気下、適当な溶剤、例えばＥｔＯ Ｈ中、適当な触媒、例えばＰｄ担持炭素、好ましくは１０％Ｐｄ担持炭素、およ び酸、好ましくはＨＣｌの存在下で水素添加する、 ことによって脱保護して、ＲがＨであるアルコールを形成し；そして （３） Ｘがハライド、好ましくはクロリドであり、Ｅが上記定義通り、好まし くは−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｃｌである式Ｅ−Ｘの化合物で、 塩基、例えはピリジンの存在下処理して、式Ｉの化合物を形成する。 別の段階（ｂｌ）では、ハライドIIIを： （１） （ｉ）Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹の場合、塩基、好ましくはＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃またはＮＨ₄ＯＨで適当な溶剤、例えばＭｅＯＨ／水中、０−２５℃、好まし くは約０−５℃にて処理するか；または （ｉｉ）Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルの場合、ＨＣｌ、好ましくは１０％ ＨＣｌの溶液（水性）で、１５−３５℃、好ましくは約２５℃にて、１−６時間 、好ましくは約３時間処理するか；または （ｉｉｉ）Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅の場合、Ｈ₂雰囲気下、適当な溶剤、例えばＥｔＯ Ｈ中、適当な触媒、例えはＰｄ担持炭素、好ましくは１０％Ｐｄ担持炭素および 酸、好ましくはＨＣｌの存在下で、Ｆｒｅｉｆｅｌｄｅｒの”Ｃａｔａｌｙｔｉ ｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ａｎｄ Ｃｏｍｍｅｎｔｓ”、ｐ．１２０、Ｊ．Ｗｉ ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９７８）に記載の手順に従って水素添加する、 ことによって脱保護して、ＲがＨであるアルコールを形成し； （２） アルコールをアルカリ金属トリアゾールまたはイミダゾール（Ｍはアル カリ金属を示す）、例えばＮａ−トリアゾールまたはＮａ−イミダゾールと適当 な溶剤、例えばＤＭＦ中、ＤＭＰＵの存在下、７０−１００℃、好ましくは約８ ０℃にて、１０−２４時間、好ましくは約１５時間加熱し、そして （３） Ｘがハライド、好ましくはクロリドであり、Ｅが上記定義通り、好まし くは−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃または−ＳＯ₂Ｃ₆Ｈ₄Ｃｌである式Ｅ−Ｘの化合物で、 塩基、例えはピリジンの存在下処理して、式Ｉの化合物を形成する。 プロセスＡの具体例では、本発明はさらに、式（II）のキラル化合物が式（II ａ）のキラルヒドロキシエステル、すなわち、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹が 上記定義通りである式（II）の化合物であるプロセスよりなる。式（IIａ）のキ ラルヒドロキシエステルは式（IV）のプロキラルジオールから、酵素を用いてプ ロキラルジオール（IV）を選択エステル化して、式（IIａ）のキラル化合物を形 成することによって製造される。選択エステル化は反応経路Ａに示すプロセスに よって行う。 反応経路Ａでは、プロキラルジオールIVは穏やかなアシル化剤、好ましくは式 Ｒ¹−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ³（Ｒ¹は上記定義通りであり、Ｒ³はトリフルオロエチル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、最も好ましくは酢酸ビニルである ）のエステルで、酵素、最も好ましくはＮｏｖｏ ＳＰ４３５の存在下、適当な 溶剤、例えばトルエンまたはＣＨ₃ＣＮ中、０−３５℃、好ましくは約２５℃に て処理して、式IIａのキラルヒドロキシエステルを形成する。 反応経路Ａのプロセスにおいて、Ａｍａｎｏ ＣＥのような他のリパーゼ酵素 を用いることによって、Ｒ鏡像体、すなわち上記定義通りの式ＸＶの化合物を製 造することができる。 あるいは、式IIａのキラルヒドロキシエステルは反応経路ＡＡのプロセスによ って製造する。 反応経路ＡＡ、段階（ａ）では，プロキラルジオールIVをアシル化剤、好まし くは酸ハライド、酸無水物または混合無水物、最も好ましくは無水酪酸、塩化ア セチルまたは無水酢酸で、適当な溶剤、例えばＴＨＦ中、０−４０℃、好ましく は約２５℃にて処理してジエステルＶを形成する。 段階（ｂ）では、ジエステルＶを酵素、好ましくはリパーセ、最も好ましくは Ａｍａｎｏ ＣＥで、適当な溶剤、例えばＴＨＦ／水中、１５−３５℃、好まし くは約２５℃にて処理してキラルヒドロキシエステルIIａを形成する。 本発明はさらに、プロキラルジオールIVを反応経路ＡＡＡに記載のプロセスに よって製造するプロセスＡによる方法からなる。 反応経路ＡＡＡ、段階（Ａ１）では、アリル系アルコールVIを臭素化剤、好ま しくはＰＢｒ₃で、適当な溶剤、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂中、−１０ないし３５℃、好 ましくは０−２５℃にて、３０−９０分間、好ましくは約１時間処理してアリル 系臭化物、すなわちＬ¹がＢｒである式VIIの化合物を形成する。 あるいは、段階（Ａ１）において、アリル系アルコールVIをスルホニル化剤、 例えば塩化メシルまたは塩化トシル、第３アミン塩基、例えばＥｔ₃Ｎ、および ＤＭＡＰで、適当な溶剤、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂中、−１０ないし３５℃、好ましく は０−２５℃で処理してスルホン化生成物、すなわちＬ¹が−ＯＳＯ₂Ｒ⁶であり 、Ｒ⁶が上記定義通りである式VIIの化合物を形成する。 段階（Ａ２）では、式VIIの化合物をジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）マロネートから 誘導される陰イオンのアルカリ金属塩、好ましくはＮａＣＨ（ＣＯ₂Ｃ₂Ｈ₅）₂で 、適当な溶剤、例えばＴＨＦ中、１５−３５℃、好ましくは約２５℃にて、１− ３時間、好ましくは約１．５時間処理してジエステルVIIIを形成する。 段階（Ａ３）では、ジエステルVIIIを水素化物還元剤、好ましくはＬｉＡｌＨ₄ で、適当な溶剤、例えばＴＨＦまたはＥｔ₂Ｏ中、０−３５℃、好ましくは約２ ５℃にて、１−４時間、好ましくは約２時間処理してプロキラルジールIVを形成 する。 あるいは段階（Ａ３）では、ジエステルVIIIをＮａＢＨ₄で、ＬｉＣｌの存在 下、適当な溶剤、例えばＥｔＯＨ中、０−３５℃、好ましくは０−２５℃にて、 １−４時間、好ましくは約１．５時間処理してプロキラルジオールIVを形成する 。 プロセスＢの別の具体例では、本発明は式（II）のキラル化合物が式（IIｂ） のキラルベンジルエーテル、すなわちＲが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である式（II）の化合 物であるプロセスよりなる。式（IIｂ）のキラルベンジルエーテルは反応経路Ｂ に示すプロセスによって製造する。 反応経路Ｂ、段階（Ｂ１）では、式IXの化合物をＴｉＣｌ₄および式Ｃ₆Ｈ₅Ｃ Ｈ₂ＯＣＨ₂Ｌ（Ｌは脱離基、好ましくはハライドである）の化合物で、第３アミ ン塩基、例えばＥｔ₃Ｎの存在下、−１０ないし１０℃、好ましくは約０℃にて 処理して式Ｘのキラル化合物を形成する。 段階（Ｂ２）では、式Ｘのキラル化合物をＬｉＡｌＨ₄で適当な溶剤、例えば ＴＨＦまたはＥｔ₂Ｏ中、０−３５℃、好ましくは約２５℃にて処理してキラル ベンジルエーテルIIｂを形成する。 本発明はさらに、式IXの化合物を反応経路ＢＢに記載のプロセスによって製造 するプロセスＢによる方法よりなる。 反応経路ＢＢ、段階（Ｂ３）では、アリル系アルコールVIをＣＨ₃Ｃ（ＯＣ₂ Ｈ₅）₃および触媒量のプロピオン酸で９０−１３０℃、好ましくは約１２０℃に て処理し、次に、水酸化物塩基、好ましくはＫＯＨまたはＮａＯＨで適当な溶剤 、例えばＭｅＯＨ、好ましくはＭｅＯＨ／水中、１５−３５℃、好ましくは約２ ５℃にて処理して酸XIを形成する。 段階（Ｂ４）では、酸XIを活性剤、好ましくはＳＯＣｌ₂または塩化オキサ リルで１５−３５℃、好ましくは約２５℃にて処理して反応性誘導体、例えば酸 塩化物を形成する。反応性誘導体を式Ｍ^+-Ｑ＊のアルカリ金属塩、好ましくはＬ ｉ⁺塩（^-Ｑ＊は好ましくは式 のキラルオキサゾリジノンから誘導される陰イオンである）で−７０℃ないし２ ５℃、好ましくは−７０ないし０℃にて処理して式IXの化合物を形成する。 プロセスＣの第２の別の具体例では、本発明は、式（III）のキラルハライド が式（IIIａ）のキラルアルコール、すなわち、ＲがＨである式（III）の化合物 である方法よりなる。式（IIIａ）のアルコールは反応経路Ｃに示すプロセスに よって製造する。 反応経路Ｃ、段階（Ｃ１）では、式IXの化合物を、Ｅｖａｎｃｅ等のＪ．Ａｍ ｅｒｉ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，１１２、８２１５−８２１６（１９９０）に記載 の一般的な手順によって、式XIIのキラル化合物に変える。 段階（Ｃ２）では、式XIIのキラル化合物をハロゲン、好ましくはＢｒ₂また はＩ₂および塩基、好ましくはピリジンで、適当な溶剤、例えばＣＨ₃ＣＮ、ＴＨ Ｆ、ＥｔＯＡｃまたはＣＨ₂Ｃｌ₂中、−２０℃ないし３０℃、好ましくは約０− ２５℃にて、１０−２０時間、好ましくは約２０時間処理して、Ｘ³がＢｒまた はＩであるキラルハライドXIIIを形成する。 段階（Ｃ３）では、キラルハライドXIIIを水素化物還元剤、例えばＬｉＢＨ₄ で適当な溶剤、例えばＴＨＦまたはＥｔ₂Ｏ中、−１００℃ないし３０℃、好ま しくは−７８℃で出発して２５℃で継続し、１−６時間、好ましくは約３時間処 理して、キラル水素化物IIIａを形成する。 プロセスＤの第３の別の具体例では、本発明は、式（III）のキラルハライド が式（IIIｂ）の化合物、すなわち、Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆ アルキル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４）で ある式（III）の化合物である、式Ｉの化合物の製造方法よりなる。式（IIIｂ） のハライドは反応経路Ｄに示すプロセスによって製造する。 反応経路Ｄ、段階（Ｄ１）では、Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である式IIのキラルアル コール、すなわち式IIｂのキラルアルコールをアシル化剤、好ましくは塩化アセ チルまたは無水酢酸で、塩基、例えばピリジンの存在下に処理して、Ｘ¹、Ｘ²、 ＲおよびＲ¹が上記定義通りである式XIXのキラルエステルを形成する。 段階（Ｄ２）では、式XIXのエステルをハロゲン、例えばＣｌ₂、Ｂｒ₂または Ｉ₂、好ましくはＢｒ₂またはＩ₂で、適当な溶剤、例えばＣＨ₃ＣＮ、ＴＨＦ、Ｅ ｔＯＡｃまたはＣＨ₂Ｃｌ₂中、−２０℃ないし３０℃、好ましくは約０−２５℃ にて処理して、Ｘ³がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｘ¹、Ｘ²及びＲ¹が上記定義通 りであるハライドIIIｂを形成する。 式XIの化合物はまた式VIIの化合物から、以下に示すように酢酸から誘導され るジ陰イオンと反応させることによって製造することができる。 式Ｖのジエステルはまた式XIの化合物から、公知の方法を用いて、Ｒ²が上記 定義通りである式Ｒ²ＯＨのアルコールでエステル化することによって製造する ことができる。得られるエステルＸＸは塩基で処理することによって脱プロトン 化し、そして得られる陰イオンをＬが上記のようなハライド脱離基である式Ｒ² ＯＣ（Ｏ）−Ｌの化合物と反応させる。 式VIの出発化合物は公知の方法によって製造することができる。 次の製造および実施例は本発明の方法を説明するものである。製造１ （４Ｓ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（４００ｍｇ、 ３．１mmol）を４ｍｌのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却する。ヘキサン中のｎ −ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液２ｍｌ（３．２mmol）を加え、混合物を１０分 間、−７８℃で撹拌して、表題のオキサゾリジノン塩の溶液を得る。製造２ 段階（ａ）： アリル系アルコール（６．２５ｇ、３１．５３mmol）、オルト酢酸トリエチル （２０．４６ｇ、１２６．１２mmol）および５滴のプロピオン酸を混合し、混合 物を１２０℃で加熱し、蒸留によって４ｍｌのＥｔＯＨを集める。加熱を続け、 過剰のオルト酢酸トリエチル（１４ｍｌ）を留去して残留物を得る。残留物をＫ ＯＨ（３．５ｇ、６３mmol）、１６ｍｌのＭｅＯＨおよび４ｍｌの水と混合し、 一晩（１８時間）室温で撹拌する。混合物を水で希釈し、冷ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し 、次いで０．１ＭのＨＣｌを加えることによって水性層をｐＨ＝３の酸性にする 。３つに分けたＥｔＯＡｃでそれぞれ抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ。Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、６．７５ｇの酸性生成物を得る。ＭＳ＝２１３（Ｍ ＋Ｈ）⁺ 段階（ｂ）： 段階（ａ）の酸性生成物（０．５ｇ、２．３６mmol）、ＫＯＨ（０．１３ｇ、 ２．３６mmol）および５ｍｌのＥｔＯＨを混合し、２時間室温で撹拌する。溶剤 を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解し、蒸発させて乾燥物を得る。５ｍｌの無 水Ｅｔ₂Ｏを加え、０℃に冷却し、３ｍｌの塩化オキサリルおよび４滴のＤＭＦ を加える。混合物を０℃で２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣 を得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、次にＣＨ₂Ｃｌ₂および残留塩化オキサリルを同時蒸 発させて酸塩化物を得る。 酸塩化物（２．３６mmol）を４ｍｌのＴＨＦに溶解し、得られる溶液を製造１ のオキサゾリシノンの−７８℃溶液に加える。混合物を１時間撹拌し、次に溶剤 を真空中で除いて残留物を得る。残留物をクロマトグラフィーにかけて（シリカ ゲル、１５％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、０．２６ｇの表題化合物を得 る。ＭＳ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 製造３ アリル系アルコール（５．３７ｇ、３１．５８mmol）を５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解し、得られる溶液を０−５℃に冷却する。ＰＢｒ₃（１．０ｍｌ、１０． ５３mmol）を加え、室温に温め、１時間撹拌し、同時にＴＬＣ（シリカゲル、２ ５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって反応をモニターする。５０ｍｌの氷水を加 え、５分間撹拌し、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮 して、６．４５ｇの臭化物生成物を得る。ＭＳ＝２３３Ｍ⁺ 製造４ 段階（ａ）： アリル系アルコール（８．５１ｇ、５０mmol）を２００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶 解し、Ｅｔ₃Ｎ（８．３６ｍｌ、６０mmol）および１００ｍｇのＤＭＡＰを加え 、混合物を０−５℃に冷却する。塩化トシル（１０．４９ｇ、５５mmol）を加え 、ゆっくり室温に温める。１ｍｌのＭｅＯＨを加え、２０分間撹拌し、１００ｍ ｌの水で、次いで１００ｍｌのブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥 すし、真空中で濃縮して、１３．１ｇのトシレート生成物を得る。（Ｔｓ＝−Ｓ Ｏ₂Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₃）。段階（ｂ）： マロン酸ジエチル（１．８５ｇ，１１．６mmol）および２５ｍｌのＴＨＦを混 合し、０−５℃に冷却し、次に０．３３９ｇ（８．４８mmol）の６０％ＮａＨ（ 油分散液）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。段階（ａ）のトシレート （２．５０ｇ、７．７１mmol）を加え、室温で９０分間撹拌する。２５０ｍｌの Ｅｔ₂Ｏおよび１００ｍｌの水を加え、１０分間撹拌する。層を分離し、有機層 を５０ｍｌのブラインで洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して３． ２ｇのジエステル生成物を得る。ＭＳ＝３１３Ｍ⁺ 実質的に同じ手順に従って、製造３のアリル系臭化物を同じジエステル生成物 に変える。段階（ｃ）： 段階（ｂ）のジエステル（１．６８ｇ、５．３８mmol）および１５ｍｌのＴＨ Ｆを混合し、混合物を０−５℃に冷却する。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄の１．０Ｍ 溶液７．０ｍｌ（６．９９mmol）を５分かけて滴加し、混合物を室温で２時間撹 拌する。混合物を０−５℃に冷却し、０．３ｍｌの水を滴加し、０．３ｍｌの１ ５％ＮａＯＨ、その後さらに０．９ｍｌの水を加え、室温で１時間撹拌する。濾 過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物を５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥する。真空中で濃縮して１．１０ｇの表題化合物を得る。ＭＳ＝２２ ９Ｍ⁺ 製造５ 製造３、段階（ｂ）のジエステル生成物（６．７７ｇ、２１．７mmol）、Ｌｉ Ｃｌ（２．７６ｇ、６５．１mmol）および１００ｍｌのＥｔＯＨを混合し、０− ５℃に冷却し、次にＮａＢＨ₄（２．４６ｇ、６５．１mmol）を加え、混合物を ゆっくり室温に温め、一晩撹拌する。１００ｍｌのＭｅＯＨおよび１００ｍｌの 水を加え、９０分間撹拌し、真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を５００ｍ ｌのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌの水の間で分配し、有機層を１００ｍｌのブラ インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して４．９４ｇのジオール生 成物を得る。製造６ 製造２、段階（ａ）の酸を、Ｅｖａｎｓ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４４、 ５５２５−５５４０（１９８８）およびＧａｇｅ等のＯｒｇ．Ｓｙｎ．、６８、 ８３−９０（１９８９）の教示する一般的な方法により反応させて、キラルオキ サゾリジノン生成物［α］_D＝−４４．４°（ｃ＝１．６７、ＣＨＣｌ₃）、ＭＳ ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）⁺を得る。製造７ ８．５ｇの製造４または５のジオール（IV）および５０ｍｌのＴＨＦを混合し 、１４ｍｌの無水酪酸（１．１５当量）、１５ｍｌのＥｔ₃Ｎおよび０．２２ｇ のＤＭＡＰを加え、混合物を２０−２３℃で１６時間撹拌する。真空中で濃縮し 、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和水性Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、次にＭｇＳＯ₄ で乾燥する。真空中で濃縮してほぼ当量の収量でジブチレートを得る。 無水酢酸を使用しそして実質的に同じ手順を用いると、次の化合物をほぼ当量 の収量で製造することができる： 製造８ 段階（ａ） ８．５ｇの無水コハク酸および３０ｇの１，３−ジフルオロベンゼンを混合し 、２９．２ｇのＡｌＣｌ₃（無水）を加え、加熱還流しながら１時間撹拌する。 室温に冷却し、２時間撹拌し、次に２５ｍｌの水を加える。ＥｔＯＡｃで抽出し 、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をＥｔＯＨ、または ＣＨ₂Ｃｌ₂とヘキサンとの混合物から結晶化して、１６．６ｇのケト酸生成物を 得る。段階（ｂ） ８７６ｍｇのＣＨ₃・Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃・Ｂｒおよび５ｍｌのＴＨＦを混合し、Ｔ ＨＦ中の１Ｍ ＮａＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₃ ２．６ｍｌを加え、室温で３０分 間撹拌する。混合物を−７８℃に冷却し、５ｍｌのＴＨＦ中の段階（ａ）の生成 物２５０ｍｇの溶液をゆっくり（滴状に）加える。混合物を１２−１８時間撹拌 し、次いで０℃に冷却しながらクエン酸の水溶液を加える。ＥｔＯＡｃで抽出し 、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリ カゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、１４２ｍｇの表題化合 物（製造２および６で使用するための）を得る。実施例１ 段階（ａ） 製造２の生成物（２．８ｇ、８．６６mmol）および１２ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を混 合し、混合物を０℃に冷却し、撹拌し、ＴｉＣｌ₄の１．０Ｍ溶液９．１ｍｌ（ ９．１mmol）を滴加する。５分間以上撹拌し、Ｅｔ₃Ｎ（１．２７ｍｌ、９．１m mol）を滴加し、１時間０℃で撹拌する。ベンジルクロロメチルエーテル（３． １５ｇ、１８．２mmol）をゆっくり加え、混合物を０℃で３時間撹拌する。１５ ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌで急冷し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾 燥し、真空中で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３．２１ｇの生成物を得る。ＭＳ ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 段階（ｂ） 段階（ａ）の生成物を、Ｅｖａｎｓ等のＪ．Ａｍｅr，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０４ 、１７３７−１７３９（１９８２）に記載の方法に従ってＬｉＡｌＨ₄で 処理することにより、キラル生成物のＳ異性体を得る。［α］_D＝−２８．４° （ｃ＝１．１８、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ＝３４１（Ｍ＋Ｎａ）⁺ 実施例２ 段階（ａ） 製造４または５のジオール生成物（０．６０ｇ）および１２ｍｌのＥｔＯＡｃ を混合し、１．８ｇのブタの脾臓リパーゼ（ＥＣ３．１．１．３）を加え、混合 物をガス抜きし、窒素下で室温にて４８時間撹拌する。混合物を濾過し、固形分 をＥｔＯＡｃで洗浄し、次に合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮する。残 留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）によって精製して、０．６２８ｇのキラル生成物のＲ異性体を得る。［α］_D ＝＋６．２°（ｃ＝１．１１、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ＝２７１Ｍ⁺。キラルシフト 試薬を用いる¹Ｈ ＮＭＲによって測定すると２０％−３０％ｅ．ｅである。段階（ｂ） 段階（ａ）の生成物（０．１ｇ、０．３７mmｏl）および３ｍｌのＣＨ₃ＣＮを 混合し、ピリジン（４５μｌ、０．５６mmol）およびＩ₂（０．１８８ｇ）０． ７４mmol）を加え、混合物を０−５℃で６時間撹拌する。５０ｍｌのＥｔ₂Ｏお よび２５ｍｌの水を加え、次にＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃の飽和溶液（滴状）を混合物が無色 になるまで加える。１０分間撹拌し、層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し 、真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％−５０ ％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、０．１３２ｍｇのキラルヨウ化 物を得る。¹Ｈ ＮＭＲによると、生成物はシスおよびトランス異性体の９０： １０混合物である。段階（ｃ） 段階（ｂ）のヨウ化物（０．３８７ｇ、０．９０８mmol）および９ｍｌのＭｅ ＯＨを混合し、混合物が少し曇るまで水を加え、次にＫ₂ＣＯ₃（０．１４８ｇ、 １．０７mmol）を加え、混合物を０−５℃で１時間撹拌する。ＣＨ₂Ｃｌ₂を加え 、水で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮し、残留物を調製用Ｔ ＬＣ（シリカゲル、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．３４８ ｇのキラルアルコール生成物（９０：１０のシス／トランス比）を得る。段階（ｄ） 実施例３、段階（ｂ）の手順に従って、段階（ｃ）のキラルアルコール生成物 をナトリウムトリアゾールで処理してキラルトリアゾール生成物を得る。段階（ｅ） 実施例６、段階（ｄ）（第２段落）に記載のように、段階（ｄ）のアルコール 生成物を塩化トシルで処理して、表題化合物のＳ−シス異性体を形成する。［α ］_D＝＋９．５°（ｃ＝１．１、ＣＨＣｌ₃）、２５％ｅ．ｅ．。 実施例２Ａのキラルヨウ化物を段階（ｃ）で用い、そして段階（ｄ）および（ ｅ）を行うと、光学的純度の高い表題化合物が形成される。［α］_D＝＋３７． ０°（ｃ＝１．１９、ＣＨＣｌ₃）。実施例２Ａ 段階（ａ） 実施例１のキラル生成物およびＣＨ₂Ｃｌ₂中の無水酢酸を混合し、ピリジンを 加え、室温で撹拌してキラルアセチル化生成物を形成する。段階（ｂ） 実施例２、段階（ｂ）の手順に従って、段階（ａ）のアシル化生成物をＩ₂（ 塩基は使用せず）処理して、キラルヨウ化物を形成する。実施例３ 段階（ａ） 実施例１の生成物（１．７ｇ、５．３４mmol）を１２ｍｌのＣＨ₃ＣＮに溶解 し、溶液を０−５℃に冷却し、Ｉ₂（２．８ｇ、１１．０mmol）およびピリジン （１．０ｍｌ、１２．４mmol）を加える。得られる混合物を０−５℃で６時間撹 拌し、次に飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（水性）およびＥｔ₂Ｏを加え、混合物が無色になる まで撹拌する。Ｅｔ₂Ｏで抽出し、抽出物を０．０１Ｎ ＨＣｌで、次いで飽和 ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮し、残留物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％−５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によ って精製して２．３ｇの環化ヨウ化物を得る。［α］_D＝＋３．７°（ｃ＝１． １７、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 段階（ｂ） 段階（ａ）のヨウ化物（１．１８ｇ、４．０１mmol）を８ｍｌのＤＭＦに溶解 し、次にナトリウムトリアゾール（０．７３ｇ、８．０２mmol）および５滴のＤ ＭＰＵを加え、混合物を１００℃で３０時間加熱する。真空中で濃縮し、残留物 を１００ｍｌの水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃで分配する。水性層をＥｔＯＡ ｃで抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮し、残留物 をクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） によって精製してＲ−シストリアゾール生成物をＲ−トランス異性体と共に得る 。 Ｒ−シストリアゾール、１．０ｇ、［α］_D＝−４２．１°（ｃ＝１．１７、Ｃ ＨＣｌ₃）。ＭＳ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺ Ｒ−トランストリアゾール、０．２４ｇ、［α］_D＝＋１０．６°（ｃ＝１．１ ２、ＣＨＣｌ₃）。ＭＳ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 段階（ｃ） 段階（ｂ）のＲ−シストリアゾール生成物（０．８３ｇ、２．１６mmol）、０ ．２２ｇの１０％Ｐｄ担持炭素、２０ｍｌのＥｔＯＨおよび１．２ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを混合し、混合物を６０p.s.i.の水素下で３時間撹拌する。濾過し、濾液 を濃縮し、残留物をＥｔＯＡＣに溶解し、水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄する。ＥｔＯ Ａｃ溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮してＲ−シスアルコール生成物を 得る。 実施例６、段階（ｄ）（第２段落）に記載のようにアルコールを塩化トシルお よびピリジンで処理して、表題化合物のＲ−シス異性体を得る。融点＝１０１− １０２℃、［α］_D＝−４３．９°（c＝１．１６、ＣＨＣｌ₃）。実施例４ 製造４または５からのジオール（IV）のアセチル化用酵素のスクリーニングを 多くの市販酵素を用いて次の一般的な方法によって行う。０．０５０−０．１０ ｇのジオール（IV）および２−１０当量の酢酸ビニルを含有する１．０ｍｌのト ルエンまたはＣＨ₃ＣＮを混合する。０．００１−０．３０ｇの市販酵素配合物 を加え、混合物を２０−２３℃で撹拌する。反応混合物をキラルＨＰＬＣによっ て分析して，残留ジオール（IV）、ヒドロキシアセテート（IIａ）およびジアセ テート（Ｒ²がＣＨ₃である式Ｖの）の量、絶対配置、キラルヒドロキシアセテー ト（IIａ）のｅ．ｅ．を測定する。結果を以下の表１にまとめる。 実施例４Ａ トルエン中のプロキラルジオールの０．２Ｍ溶液を製造する。ジオール溶液を 酢酸ビニル（５当量）および市販の酵素Ｎｏｖｏ ＳＰ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５）の混合物に加え、混合 物を２０−２３℃で撹拌する。実施例４に記載のようにＳヒドロキシエステル生 成物を分析する。指示された試薬量を用いるいくつかのそのような実験の結果を 次表に示す。 反応はまた、実質的に上記と同じ方法によって０−３５℃で各種溶剤中で行い 、次の結果を得る。 反応は０−５℃で、ＣＨ₃ＣＮ中のプロキラルジオールの０．９Ｍ溶液および １．５当量の酢酸ビニルを用いて行うのが好ましい。実施例４Ｂ 反応は、実施例４Ａの方法によって、市販の酵素Ａｍａｎｏ ＣＥ（Ｈｕｍｉ ｃｌｏａ ｌａｎｕｇｉｏｓａ）を用いて行い、Ｒヒドロキシエステルを形成し た。いくつかのそのような実験の結果を次表に示す。 実施例５ 製造４または５のジオール生成物（０．５ｇ、２．１９mmol）および１０ｍｌ のＣＨ₂Ｃｌ₂を混合し、０−５℃に冷却し、次にＢｒ₂（０．１１２ｍｌ、２． １９mmol）およびピリジン（０．１１７ｍｌ、２．１９mmol）を加え、混合物を ０−５℃で１８時間撹拌する。２５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、１０ｍｌの１０％ Ｎａ₂ＳＯ₃、１０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌおよび１０ｍｌのＮａＨＣＯ₃で連続して 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー （シリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、０．５９ｇの臭化物生 成物を得る。ＭＳ＝３０７Ｍ⁺ 実施例６ 段階（ａ） 製造４または５のジオール生成物（３．８０ｇ、１６．６mmol）、５０ｍｌの ＣＨ₃ＣＮおよび２．０ｍｌ（２５．０mmol）のピリジンを混合し、混合物を０ −５℃に冷却し、次にＩ₂（８．４５ｇ、３３．３mmol）を加え、０−５℃で１ 時間撹拌する。５００ｍｌのＥｔ₂Ｏおよび１００ｍｌの１０％Ｎａ₂ＳＯ₃を加 え、５時間撹拌し、層を分離する。有機層を５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ、５０ｍｌ の５％ＮａＨＣＯ₃および５０ｍｌのブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ₄で乾燥す る。真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン）にかけて、５．１０ｇのラセミヨウ化物生成物を得る。ＭＳ＝ ３５４Ｍ⁺。¹Ｈ ＮＭＲから生成物はトランスおよびシス異性体の８４％／１６ ％混合物であることが分かる。段階（ｂ） 段階（ａ）のヨウ化物生成物（５．００ｇ、１４．１mmol）および５０ｍｌの ＣＨ₂Ｃｌ₂を混合し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９３ｍｌ、２１． ２mmol）および０．１ｇのｐ−ＴＳＡ−水和物を加え、次に混合物を室温で２時 間撹拌する。１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、５０ｍｌの５％Ｎａ₂ＣＯ₃および ５０ｍｌの水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空中で乾燥し、残留物 をクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて 、５．６１ｇのラセミＴＨＰエーテル生成物を得る。ＭＳ＝４３９Ｍ⁺ 段階（ｃ） 段階（ｂ）のＴＨＰエーテル生成物（５．５４ｇ、１２．６mmol）および６０ ｍｌのＤＭＦを混合し、９０％ナトリウム１，２，４−トリアゾール（２．３０ ｇ、２５．２mmol）および５滴のＤＭＰＵを加え、次に混合物を９０−１００℃ で４８時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残留物を１００ ｍｌの水および１００ｍｌのＥｔＯＡｃで分配する。水層を１００ｍｌのＥｔＯ Ａｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮し、 残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にかけて、４．１７ｇ のラセミトリアゾール生成物を得る。ＭＳ＝３８０Ｍ⁺ 段階（ｄ） 段階（ｃ）のトリアゾール生成物（４．１０ｇ、１２．２mmol）および５０ｍ ｌの１０％ＨＣｌを混合し、室温で1８時間撹拌する。真空中で濃縮し、残留物 を１５０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂および５０ｍｌの水に溶解し、次いで１０％Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃（滴状）を加えて水性層をｐＨ＝８に調整する。層を分離し、有機層を５０ ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮して３．０２ｇの アルコールを得る。 アルコールおよび３０ｍｌのピリジンを混合し、混合物を０−５℃に冷却し、 塩化トシル（２．１３ｇ、１１．１mmol）を加える。混合物を０−５℃で１８時 間、次に室温で１８時間撹拌する。残留物を真空中で濃縮し、これを１００ｍｌ のＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、５０ｍｌの水、５０ｍｌの５％ＮａＨＣＯ₃および５０ ｍｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮し、残留物をク ロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）にかけて、３．１３ｇのラセミ体 の表題化合物を得る。ＭＳ＝４５０Ｍ⁺ 段階（ｄ）の塩化トシルの代わりに塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニルを用い 、上記と実質的に同じ手順に従って、ｐ−クロロベンゼンスルホニル類似体（６ Ａ） を得る。 実施例７ 段階（ａ） 本質的にＥｖａｎｓ等のＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２、８２１ ５−８２１６（１９９０）に記載の手順に従って、製造６のオキサゾリジノン（ ２．１８ｇ、５．８８mmol）および２４ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂を０℃で混合し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂中の１Ｍ ＴｉＣｌ₄６．５ｍｌを加える。５分間撹拌し、次に１．１ 中の１，３，５−トリオキサン（０．６７ｇ、７．４４mmol）の溶液を加え、次 に別のＣＨ₂Ｃｌ₂中の１Ｍ ＴｉＣｌ₄６．５ｍｌを加え、０−３℃で２．５時 間撹拌する。１０ｍｌの飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、５分間撹拌し、次いで層を分離 し、水性相を２０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。有機相および抽出物を合わせ、 ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮する。残留物をクロマト グラフィー（シリカゲル、１５％−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、 １．３３ｇのキラル生成物を得る。［α］_D＝−６２．９°（ｃ＝１．７、ＣＨ Ｃｌ₃）、ＭＳ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 段階（ｂ） 段階（ａ）の生成物（１ｇ、２．５mmol）、０．４５ｍｌのピリジンおよび２ ０ｍｌのＣＨ₃ＣＮを混合し、０℃に冷却し、次に１．７８ｇのＩ₂を加える。混 合物を室温で２０時間撹拌し、そして希水性Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄で反応を急冷する。Ｅ ｔ₂Ｏ（２×２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空 中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％−２５％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、１．１８ｇのキラルヨウ化物生成物（収率８９． ８％）を得る。ＭＳ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 段階（ｃ） 段階（ｂ）のヨウ化物生成物（０．９ｇ、１．７１mmol）および３５ｍｌのＴ ＨＦを混合し、−７８℃に冷却し、次にＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ₄０．８５ｍ ｌを加え、混合物を１時間、室温に温めながら撹拌する。室温で２時間撹拌し、 次に−１０℃に冷却し、そして飽和水性ＮＨ₄Ｃｌを加えることによって急冷す る。０．５時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂および水で分配し 、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥する。残留物を真空中で濃縮し、クロ マトグラフィー（シリカゲル、１５％−３０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、０．４３ ｇのキラル生成物を得る。ＭＳ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）⁺ 段階（ｄ） 段階（ｃ）の生成物（０．３ｇ、０．８５mmol）、ナトリウムトリアゾール（ ０．８６ｇ、８．５mmol）および５ｍｌのＤＭＦを混合し、窒素下、２４時間８ ０℃で加熱する。混合物を冷却し、５０ｍｌの水で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×４ ０ｍｌ）で抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、次いで真空中で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％ −７５％ＥｔＯＡｃ）にかけて、０．１０１ｇの表題化合物を得る。ＭＳ＝２９ ６（Ｍ＋Ｈ）⁺ 未反応出発物質（０．１３８ｇ）も回収した。実施例８ ２０％ＴＨＦ／水中のＫＣｌの５０ｍＭ溶液を製造する。この溶液を用いて、 製造７Ａのジアセテート生成物の０．２Ｍ溶液５ｍｌを製造する。（得られる溶 液のｐＨは、必要ならば、反応の間中、水性ＮａＯＨで滴定することによって７ ．５に維持する。）０．１２ｇのＡｍａｎｏ ＣＥを加え、室温で１８時間撹拌 する。混合物を濾過し、濾液を水、水性Ｎａ₂ＣＯ₃、次いでブラインで洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空中で濃縮して、キラルＨＰＬＣで測定すると９８％ ｅ．ｅ．のキラル生成物が得られる。実施例９ ２０％ＴＨＦ／水中のＫＣｌの５０ｍＭ溶液６３ｍｌ中の製造７のジブチレー ト７．０ｇの溶液を製造する。５．０ｇのＡｍａｎｏ ＣＥを加え、混合物をｐ Ｈ ｓｔａｔを用いて水性ＮａＯＨで滴定することによってｐＨを７．５に維持 しながら２２℃で６．５時間撹拌する。混合物を抽出して８１．５％の収率で９ ９％ｅ．ｅ．のＳ生成物を得る。 反応は上記と実質的に同じ手順によって水（ＴＨＦは除く）中で行うこともで きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 パイク，ラッセル・イー アメリカ合衆国ニュージャージー州07874, スタンホープ，フローレンス・ストリート 31，ロード・ナンバー １ (72)発明者 ワン，ハイヤン アメリカ合衆国ニュージャージー州08810, デイトン，リッジ・ロード 356，アパー トメント・ジェイ６ (72)発明者 ラヴィー，レイモンド・ジー アメリカ合衆国ニュージャージー州07006, ウエスト・コードウェル，ウッドサイド・ アベニュー 65 (72)発明者 リウ，イ−ツァン アメリカ合衆国ニュージャージー州07960, モーリス・タウンシップ，アレクサンドリ ア・ロード 34 (72)発明者 ガンガリー，アシト・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モンクレア，クーパー・アベニ ュー 96 (72)発明者 モーガン，ウィリアム・ブライアン アメリカ合衆国ニュージャージー州07928, チャサム・タウンシップ，ローリング・ヒ ル・ドライヴ 31 (72)発明者 ザックス，アレクセイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07030, ホウボウケン，クリントン・ストリート 1001

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （式中、ａはＣＨまたはＮであり；Ｘ¹およびＸ²は独立してＦまたはＣｌであり ；Ｅは−ＳＯ₂Ｒ⁶であり、Ｒ⁶はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリールま たは−ＣＦ₃である） の化合物の製造方法であって、下記の段階； （ａ） 式（II） ［式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、テトラヒ ドロピラン−２−イルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹（Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール または−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４）である）から選ばれる ヒドロキシ保護基である］ のキラルアルコールを、ハロゲンおよび塩基で処理することにより環化して、 式（III） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲは上記定義通りであり、Ｘ³はＣｌ、ＢｒまたはＩで ある） のキラルハライドを形成し；そして （ｂ） 段階（ａ）の式（III）のハライドをアルカリ金属トリアゾールまたは イミダゾールで処理して、Ｘ³がイミダゾリルまたはトリアゾリルである式（III ）のキラル化合物を形成し；保護基Ｒを除いてＲがＨである式（III）のアルコ ールを形成し；アルコールを、ＸがＣｌまたはＢｒであり、Ｅが上記定義通りで ある式Ｅ−Ｘの化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物を形成するか；あるいは （ｂｉ） 保護基Ｒを段階（ａ）の式（III）のハライドから除いて、ＲがＨで ある式（III）のアルコールを形成し；アルコールをアルカリ金属トリアゾール またはイミダゾールで処理して、Ｘ³がトリアゾリルまたはイミダゾリルであり 、ＲがＨである式（III）のキラル化合物を形成し；そしてアルコールを、Ｘが ＣｌまたはＢｒであり、Ｅが上記定義通りである式Ｅ−Ｘの化合物で処理して、 式（Ｉ）の化合物を形成する、 を含む上記の方法。 ２． Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、段階（ａ）の式（II）の出発化合物が、式（I V） のプロキラルジオールを、酵素の存在下、有効量の穏やかなアシル化剤で選択的 にエステル化して式（IIａ） ［式中Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール または−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４）である］ のキラルヒドロキシエステルを形成することにより製造される、 請求項１に記載の方法。 ３． Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、段階（ａ）の式（II）のキラルヒドロキシエ ステルが下記の段階： （ｉ） 式（IV）のプロキラルジオールを、式（Ｖ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ¹は上記定義通りである） のジエステルを形成するのに有効な量のアシル化剤でエステル化し；そして （ｉｉ） 酵素の存在下、段階（ｉ）の式（Ｖ）のジエステルを立体選択的に加 水分解して、式（IIａ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ¹は上記定義通りである） のキラルヒドロキシエステルを形成する、 を含む方法により製造される、請求項１に記載の方法。 ４． 式（IV）のプロキラルジオールが下記の段階： （Ａ１） 式（VI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである） のアリル系アルコールを、式（VII） ［式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｌ¹はハロゲノ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃ および−ＯＳＯ₂Ｒ⁶（Ｒ⁶は上記定義通りである）から選ばれる脱離基である］ の化合物に転換し； （Ａ２） 段階（Ａ１）の生成物を、式（VIII） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキルである） のジエステルを形成するのに有効な量のジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）マロネートから 誘導された陰イオンのアルカリ金属塩と反応させ； （Ａ３） 段階（Ａ２）の式（VIII）のジエステルを、式（IV）のプロキラルジ オールを形成するのに有効な量の水素化物還元剤で処理する、 を含む方法により製造される、請求項２または３に記載の方法。 ５． Ｒが−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である段階（ａ）の式（II）のキラルアルコールが 下記の段階； （Ｂ１） 式（IX） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｑ＊はキラル補助基である） の化合物を、ＴｉＣｌ₄および第３アミン塩基の存在下、式（Ｘ） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ＊は上記定義通りである） のキラル化合物を形成するのに有効な量の、式Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂Ｌ（Ｌは Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる脱離基である）の化合物と反応させ；そして （Ｂ２） 段階（Ｂ１）の式（Ｘ）の生成物を、Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である式（I I）のキラル化合物を形成するのに有効な量のＬｉＡｌＨ₄で処理する、 を含む方法により製造される、請求項１に記載の方法。 ６． ＲがＨである段階（ａ）の式（III）のキラルハライドが下記の段階： （Ｃ１） 式（IX） （Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｑ＊はキラル補助基である） の化合物を有効量のトリオキサン、ＴｉＣｌ₄および第３アミン塩基で処理して 式（XII） （式中、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ＊は上記定義通りである） のキラル化合物を形成し； （Ｃ２） 段階（Ｃ１）の式（XII）の化合物を、有効量のハロゲンおよび塩基 で処理することにより環化して、式（ＸIII） （式中、Ｘ³はＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｘ¹、Ｘ²およびＱ＊は上記定義通り である） のキラルハライドを形成し； （Ｃ３） 段階（Ｃ２）の式（ＸIII）のキラルハライドを、ＲがＨである式（I II） のキラルハライドを形成するのに有効な量の水素化物還元剤で処理する、 を含む方法により製造される、請求項１に記載の方法。 ７． 式（IX） の出発化合物が下記の段階： （Ｂ３） 式（VI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである） のアリル系アルコールを、有効量の式ＣＨ₃Ｃ（ＯＲ²）₃（Ｒ²はＣ₁−Ｃ₆アルキ ルである）のオルトエステルおよび触媒量のＲ²ＣＯ₂Ｈ（Ｒ²は上記定義通りで ある）とともに加熱し、次に、式（XI） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りである） の酸を形成するのに有効な量の水酸化物塩基で処理し；そして （Ｂ４） 段階（Ｂ３）の式（XI）の酸を有効量の活性剤で処理し、次いで、式 Ｍ^+-Ｑ＊［Ｍ⁺はアルカリ金属陽イオンであり、^-Ｑ＊は式ＨＱ＊（Ｑ＊は上記定 義通りである）の化合物から誘導される陰イオンである］のアルカリ金属塩で処 理して、式（IX）の化合物を形成する、 を含む方法により製造される、請求項５または６に記載の方法。 ８． 段階（Ｂ３）の酸（XI）が、１−（Ｘ¹）−３−（Ｘ²）−ベンゼン（Ｘ¹ およびＸ²は上記定義通りである）をルイス酸の存在下、無水コハク酸と反応さ せて式 のケト酸を形成し、ケト酸をＣＨ₃・Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₃・Ｂｒおよび非水性塩基で処 理して酸（XI）を形成することにより製造される、請求項７に記載の方法。 ９． Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹がＣ₁−Ｃ₆アルキルである、段階（ａ）の 式（III）のキラルヨウ化物が下記の段階： （Ｄ１） 式（II） （式中、Ｘ¹およびＸ²は上記定義通りであり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅である） のキラルアルコールを、有効量のアシル化剤で処理することによりエステル化し て、式（XIX） （式中、Ｘ¹、Ｘ²は上記定義通りであり、Ｒは−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅であり、Ｒ¹はＣ₁ −Ｃ₆アルキルである） のキラル化合物を形成し；そして （Ｄ２） 段階（Ｄ１）の式（XIX）のキラル生成物をハロゲンで処理すること により環化して、式（III） （式中、Ｘ¹、Ｘ²は上記定義通りであり、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹はＣ₁ −Ｃ₆アルキルであり、Ｘ³はＣｌ、ＢｒまたはＩである） のキラルハライドを形成する、 を含む方法により製造される、請求項１に記載の方法。 １０． （ａ） 段階（ａ）において：ハロゲンがＢｒ₂またはＩ₂であり；塩基 がピリジンまたはＮａＨＣＯ₃であり；環化をＣＨ₃ＣＮ、テトラヒドロフラン、 酢酸エチルおよびＣＨ₂Ｃｌ₂から選ばれる溶剤の存在下で行い；そして （ｂ） 段階（ｂ）において： （１） アルカリ金属トリアゾールがナトリウムトリアゾー ルであり、トリアゾール処理をＤＭＰＵおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの 存在下で７０−１００℃にて行い；そして （２）（ｉ） Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹がＣ₁− Ｃ₆アルキル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４） である場合、メタノールおよび水の存在下、０−２５℃にてＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃およびＮＨ₄ＯＨから選ばれる塩基で処理するか；または （ｉｉ） Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルであ る場合、１５−３５℃にてＨＣｌおよび水で処理するか；または （ｉｉｉ） Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である場合、Ｐｄ担 持炭素触媒、酸およびエタノールの存在下で水素添加する、 ことにより保護基Ｒをトリアゾール化合物から除いて； ＲがＨであり、Ｘ³がトリアゾリルであるアルコールを形成するか；あるいは （ｂ１） 段階（ｂｉ）において： （１）（ｉ） Ｒが−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹であり、Ｒ¹がＣ₁− Ｃ₆アルキル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈ（ｎは１、２、３または４） である場合、メタノールおよび水の存在下、０−２５℃にてＫ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂Ｃ Ｏ₃およびＮＨ₄ＯＨから選ばれる塩基で処理するか；または （ｉｉ） Ｒがテトラヒドロピラン−２−イルであ る場合、１５−３５℃にてＨＣｌおよび水で処理するか；または （ｉｉｉ） Ｒが−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である場合、Ｐｄ担 持炭素触媒、酸およびエタノールの存在下で水素添加する、 ことにより保護基Ｒを除き；そして （２） アルカリ金属トリアゾールがナトリウムトリアゾー ルであり、トリアゾール処理をＤＭＰＵおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの 存在下、７０−１００℃で行って； ＲがＨであり、Ｘ³がトリアゾリルであるアルコールを形成し；そして （３） Ｅ−Ｘでの処理をピリジンの存在下で行い、そして ＸがＣｌである、 請求項１に記載の方法。 １１． 穏やかなアシル化剤が酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、酢酸メチルお よび酢酸エチルから選ばれ；そして酵素がＡｍａｎｏ ＣＥ（Ｈｕｍｉｃｌｏａ ｌａｎｕｇｉｏｓａ）、Ａｍａｎｏ ＡＹ−３０、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｈ．ｌａｎｕｇｉｏｓａ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｍ．ｍｅｉｈｅｉ、Ｂ ｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｐｓ．ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｍｅｉｔｏ ＭＹ、 Ｍｅｉｔｏ ＰＬ、Ｎｏｖｏ Ｌｉｐｏｚｙｍｅ ＩＭ−２０およびＮｏｖｏＳ Ｐ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｔｉｃａ）から選ばれる、請求項２に記 載の方法。 １２． アシル化剤が無水酪酸、無水酢酸または塩化アセチルから選ばれ；そし て酵素がＡｍａｎｏ ＣＥ（Ｈｕｍｉｃｌｏａ ｌａｎｕｇｉｏｓａ）、Ａｍａ ｎｏ ＡＹ−３０、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｈ．ｌａｎｕｇｉｏｓａ、Ｂｉ ｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｍ．ｍｅｉｈｅｉ、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ Ｐｓ． ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｍｅｉｔｏ ＭＹ、Ｍｅｉｔｏ ＰＬ、Ｎｏｖｏ Ｌ ｉｐｏｚｙｍｅ ＩＭ−２０およびＮｏｖｏ ＳＰ４３５（Ｃａｎｄｉｄａ ａ ｎｔａｒｔｉｃａ）から選ばれる、請求項３に記載の方法。 １３． 段階（Ａ１）において、転換が、臭素化剤またはスルホニル化剤で処理 することにより行われ； 段階（Ａ２）において、アルカリ金属塩がナトリウム塩であり、ジアル キルマロネートがジエチルマロネートであり；そして 段階（Ａ３）において、水素化物還元剤がＬｉＡｌＨ₄またはＬｉＢＨ₄ である、請求項４に記載の方法。 １４． 段階（Ｂ１）において、ＬがＣｌであり、第３アミン塩基がトリエチル アミンであり、そしてキラル補助基Ｑ＊が式 （式中、Ｒ⁵はイソプロピルである） のオキサゾリジノンである、請求項５に記載の方法。 １５． 段階（Ｂ３）において、水酸化物塩基がＫＯＨまたはＮａＯＨであり； そして段階（Ｂ４）において、活性剤が塩化オキサリルまたはＳＯＣｌ₂であり 、Ｍ⁺がＬｉ⁺であり、^-Ｑ＊が （式中、Ｒ⁵はイソプロピルである） である、請求項７に記載の方法。 １６． Ｑ＊が式 （式中、Ｒ⁵は−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅である） のオキサゾリジノンであり；段階（Ｃ２）において、ハロゲンがＢｒ₂またはＩ₂ であり、塩基がピリシンであり；そして段階（Ｃ３）において、水素化物還元剤 がＬｉＢＨ₄である、請求項６に記載の方法。 １７． 段階（Ｄ１）において、アセチル化剤が無水酢酸であり；そして段階（ Ｄ２）において、ハロゲンがＩ₂である、請求項９に記載の方法。 １８． 式（ＸVII）または（ＸVIII） ［式中、Ｘ¹およびＸ²は独立してＦまたはＣｌであり；ＡはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ト リアゾリルまたはイミダゾリルであり；Ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｑ＊または−ＣＨ₂ＯＲ ″であり；Ｒ″は−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅または−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹から選ばれるヒドロキシ保 護基であり、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈであ り、ｎは１、２、３または４であり；そして；Ｑ＊は式 （式中Ｒ⁵はイソプロピルまたはベンジルである） から選はれるキラル補助基である］ のキラル化合物。