UA43842C2 - Спосіб гормональної замісної терапії та набір для її здійснення - Google Patents

Abstract

Спосіб гормональної терапії із заміщенням, згідно з яким жінці вводять естроген і антипрогестин у кількості, достатній для приглушення розростання ендометрію, спричиненого естрогеном.

Description

В одних только Соединенньх Штатах более чем 40 миллионов женщин вступили в их постклимактерические годьі. Ожидаємьй срок жизни женщинь, достигшей ее последнего менструального периода, составляєт около 28 лет, и исследование, проведенное в 1982 году, показало, что приблизительно у 75-8595 зтих женщин разовьются сиптомь! зстрогенного дефицита (Наттопа єї а!., Репії. гелі. 37(1): 5-25, 1982). Одной из найболее частьхх жалоб женщин как следствие угасания деятельности яичников является "приливь" или вазомоторньй симптомньй комплекс. Он характеризуется внезапньм приступом теплотьї, как правило длящимся несколько минут, часто заметньмм по видимому покраснению и часто сопровождаємьм головокружением, тошнотой, головной болью, учащенньмм серцебиением и потоотделением. Показано, что адекватная добавка зстрогена приносит облегчение более чем 9095 зтих женщин.

Существует много других постклимактерических симптомов хронического гипозстрогенизма, к наиболее серьезньм относится остеопороз и ишемическая болезнь сердца. Документально подтверждено, что 2595 женщин старше 60 лет имели компрессионньй перелом позвоночника как результат остеопороза, связанного с дефицитом зстрогена, и 5095 женщин к 75 годам имеют переломь! позвонков. Очень большой процент переломов костей тазобедренного сустава у престарельїх может бьіть приписано как причине остеопорозу. В 1980 году исследование проведенное в клинике Майо (Мауо

Сіїпіс), показало, что стоимость пребьшвания в больнице вследствие переломов превьшаєт один миллиард долларов в год (СаїІІаднег єї аї., Сп. Оппо.,150:163, 1980).

Длительная зстроген-заместительная терапия является обьчной для женщин в постклимактерическом возрасте, а также для женщин, имеющих по другим причинам дефицит зстрогена. Однако зта терапия представляет собой более сложное дело для женщин, имеющих матку.

Зстро генная терапия связана с повьшенной заболеваемостью раком зндометрия вследствиє непрерьівного "непрепятствуемого" разрастания зндометрия, обусловленного зстрогеном. Регулярное введение прогестина тормозит непрерьшвную зстрогеновую стимуляцию зндометрия благодаря антипролиферативному действию и, видимо, в несколько раз уменьшаеєт частоту заболевания женщин в постоклимактерическом возрасте, принимающих зстроген, зндометриальной карциномой (Вагрієгі еї аї.,

Мепораийзе Мепадетепі, Ушу/А!йдиві, 1992, 12-24)

Однако, комбинация зстрогена и опрогестина часто вьізьваєт нежелательное маточное кровотечение, что уменьшаєт долю пациентов, соблюдающих режим и схему лечения. Также существуєт озабоченность относительно того, что кардиоваскулярнье вьгодь! от зстрогена могли бь бьіть сведень к минимуму прогестинами (5регоїї, Ситепі Егепавз іп Евігодеп Неріасетепі Тпегару, 1986).

Тем не менееє, в настоящееє время в гормональной заместительной терапий для женщин в менопаузе, имеющих матку, в основном применяются как последовательньй, так и одновременньй режим введения зстрогена плюс прстестина. Независимо от вьішесказанного, для лечения женщинь! без матки адекватно применяеєется один зстроген.

Несмотря на вполне установленньіе общие преймущества зстроген плюс прогестин-заместительной терапий для женщин, имеющих матку, такая терапия заметно сказьваеєтся на доле пациентов, соблюдающих режим и схему лечения, из-за того, что зто лечение часто вьізьівает страдания женщин от побочньїх действий, таких как непредсказуемое кровотечениє и цикло-терапевтическое абстинентное менструальное кровотечение в течение некоторого времени в их жизни, когда многие женщиньії желали бьї прекращения менструального кровотечения как нормального явления в менопаузе. Зти побочнье действия, возможно придется испьтать в течение всего периода лечения, которое может продолжаться весь остаток жизни. Удовлетворение пациента и соблюдение им режима и схемь! лечения сильно возросло бь, если бьї удалось сохранить главнье преймущества зстроген-заместительной терапий и одновременно подавить вьізьіваемое зстрогеном разрастание зндометрия без маточного кровотечения.

Природа изобретения, описьшваемого здесь, проистекает из антипролиферативного действия антипрогестина, т.е. его способности подавлять разрастание зндометрия во время гормональной заместительной терапии. Зто антипролиферативное действие антипрогестинов как таковое - известно (Стгамапізв єї аї.і.СІїп. Епдосгіпо!. Меїаб., 60: 156, 1986; УМОЇ! єї а!., Репії. 5(епі., 52; 1055, 1989; Сппцаїйїзд єї а!., Епдосгіпоіоду, 129: 312, 1992), но терапевтическая ценность зтого действия /которое продолжается в течение минимального интервала в 20 дней/ для гормональной заместительной терапии для женщин в менопаузе до сих пор не признана.

Отсутствие утолщающегося /пролиферирующего/ зндометрия, достигаемое введением антипрогестинов во время расширенной зстроген-заместительной терапиий, уменьшило бь риск зндометриальной карциномь!ї /которьій также уменьшаєтся с помощью прогестинов/, но в отличие от уменьшения риска, достигаемого с помощью прогестинов, устранило бьї нежелательное вагинальное кровотечениє, которое заметно уменьшает популярность зтого вида лечения среди постклимактерических женщин. Более того, добавка зстрогена в комбинации с антипрогестином дает зто преимущество без сведения к нулю костноконвервирующай зффективности, вьтекающей из зстроген-заместительной терапиий. Зти терапевтические прейимущества достигаются без каких-либо осложнений, сопровождающих введение прогестина, которое в настоящем изобретениий целиком и полностью исключено.

В соответствий с зтим целью настоящего изобретения является создание способа подавления вьізьіваемого зстрогеном разрастания зндометрия без нежелательного маточного кровотечения и без принесения в жертву преимуществ зстроген-заместительной терапии. Зта и другие цели изобретения будут понятнь!ї специалисту из следующего подробного описания.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится в общем к способу гормональной заместительной терапии.

Более конкретно, оно относится к способу гормональной заместительной терапии, в котором количество зстрогена, зффективное с точки зрения озстроген-заместительной терапии, вводят женщинам, нуждающимся в такой терапии, и, кроме того, также вводят антипрогестин в количестве, подавляющем вьізь'ваемое зстрогеном разрастание зндометрия, предупреждая таким образом маточное кровотечение.

Краткое описание чертежа

Фигура показьівает зависимость маточного соотношения кальций/креатинин от зстрогена.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, предлагается гормональная заместительная терапия, включающая использование зстрогена совместно с овведением о количества антипрогес-тина, подавляющего вьізьіваемое зстрогеном разрастание зндометрия.

Зстрогенньій аспект изобретения аналогичен обьчной зстроген-заместительной терапии. В соответствии с зтим, при осуществлении настоящего изобретения может бьть использован любой известньій зстрогенньій материал, любая дозировка и любой способ, применявшийся до сих пор в обьічной зстроген-заместительной терапии. Примерь! зстрогенов, которьіе могут бьіть использовань, включают зтинилострадиол и зстрадиол и их сложнье зфирьї, такие как ацетат, валерат или бензоат, местранол и сопряженньсе конские зстрогеньі. Зстроген вводят обьічньім способом любьм путем, где он активен, например, перрорально или трансдермально. Большинство зстрогенов орально-активнь, и зтот путь введения позтому предпочтителен. В соответствии с зтим, формами введения могут бьть таблетки, драже, капсульь или пилюли, содержащие зстроген и подходящий фармацевтически приемлемьій носитель.

Например, количество вводимого сопряженного конского зстрогена аналогично количеству, применяемому в обьічной зстроген-заместительной терапии и в общем находится в пределах от 0,3 до 1,2мг, предпочтительно от прибл. 0,625 до 0,9мг ежедневно. Определение зффективной дозь!ї является рутинньім занятием в фармацевтическом деле, принимая во внимание такие физические параметрь, как вес, возраст и тому подобное, и лучше всего производится лечащим врачом-клиницистом.

Применение лекарства может бьть периодическим, как например на недельной основе, или непрерьввньм, как например на ежедневной основе. Последнее, т.е. ежедневньй прием, предпочтительно, так как в зтом случає пациентьї с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут или не пропустят принять лекарство как, возможно, при периодической схеме приема.

Антипрогестин может бьть антагонистом прогестероневого рецептора или фармацевтически подходящим агентом, противодействующим нормальной биологической активности прогестерона.

Предпочтительньм антипрогестином является антагонист прогестероневого рецептора. Например, особенно подходящим для осуществления настоящего изобретения является ВИ 486.

Примерь антипрогестинов, которье могут бьіть использовань! в настоящем изобретенийи, включают:

Ви 486 /миферпристон", Ноивзе! Осіаї, Париж; Патент США 4386085/; и "онапристон" /Зспегппд Ай,

Берлин; Патент США. 4780461/ и стероидьі, описаннье в следующих патентньїх заявках: Патент США 4609651, особенно соединение липопристон 118-(4-диметиламинофенил)-17 Д-гидрокси-17а-(З-гидрокси- проп-1-( 7 )-ензил-4,9(10) зстрадиен-3-он); заявка на патент США порядковьй Ме 06/827050, особенно соединения 118-(4-ацетилфенил)-17 Д-гидрокси-17а-(І-пропинил)-4,9-зстрадиен-3-он и 118-(4- ацетилфенил)-17 В-гидрокси-17а-(З-гидрокси-1(2)-пропенил)-4,9-зстрадиен-3-он; заявка на патент США порядковьій Мо 07/283632; опубликованная заявка на Европейский патент ЕР-А 04042831; и другие антипрогестиньї; например патент США 4891368.

Антипрогестин может вводиться любьми средствами, признанньми и практикуемьми в фармацевтике. Например, подходящий антипрогестин может бьть приготовлен так, что он может вводиться перрорально, через кожную бляшку для трансдермального всасьівания, содержаться внутри инертной матриць, которая имплантируєтся в тело и находится в состояниий пролонгированного действия или интравагинально в матрице, которая медленно вьіделяет антипрогестин /такой имплантат раскрьт в патентах США МоМо 4957119 и 50885051и т.п.

Фармацевтические составь, содержащие антипрогестин и подходящий носитель, могут бьть твердьми лекарственньми формами, включающими таблетки, капсульі, облатки, шарики, пилюли, порошки или грануль; лекарственньми формами местного применения, включающими растворь, порошки, жидкие змульсийи, жидкие суспензии, полутвердье составьї, мази, пасть, кремьї, гели или желе и пеньі; лекарственньми формами парентерального применения, включающими растворь, суспензии, змульсиий или сухой порошок, содержащие зффективное количество антипрогестина, как заявлено в настоящем изобретении. Из уровня техники известно, что активньй ингредиент, антипрогестин, может содержаться в таких составах в дополнениеє к фармацевтически приемлемьм разбавителям, наполнителям, дезинтеграторам, связующим, смазьвающим веществам, поверхностно-активнь!м веществам, гидрофобньм носителям, водорастворимьм носителям, змульгаторам, буферам, увлажнителям, смачивателям, солюбилизаторам, консервантам и т.п. Средства и способь! введения известньі в фармацевтической практике, и специалист может обратиться ок различньм фармакологическим справочникам за информацией. Например, могут бьіть рекомендовань!: "Модет РНнаптасецшіїсв", Вапкег 5 Аподеп, Магсе! ОекКег, 9ис.,1979; "Сбоодцаг 5 Сітап'є. Те

Рпагтасеціїса! Вавіз ої Тнегарешесв", 6" Едйіоп, МеМіПеп Рибіїєпіпо Со., Мем/ Хоїк, 1980.

Зстрогенньій и антипрогестиновьій компоненть! в способах гормональной заместительной терапий согласно изобретению могут вводиться совместно, используя одни и те же или различнье лекарственнье формь или средства, например одну и ту же таблетку, или можно обеспечивать непрерьшвное поступление зстрогенового компонента с помощью имплантата или депо, а дополнительнье количества антипрогестина вводить орально на периодической основе. Применение компонентов, составов и способов согласно настоящему изобретению для медицинских или фармацевтических целей, описьшваеємьх здесь, может таким образом бьть осуществлено любьми клиническими, медицинскими или фармацевтическими способами и методами, известньіми специалисту в настоящее время или возможньми в будущем.

Фармацевтические составь! могут бить предложеньі в форме набора, содержащего определенное количество таблеток, как правило не менее приблизительно 20, предпочтительно кратное 7, например

28 таблеток, предназначенньїх для глотания каждьйй день подряд. Когда антипрогестин предназначен для периодического приема, то определенное количество, как правило не менеєе трех, несоседних таблеток содержат антипрогестин, в то время как остальнье таблетки являются плацебо. Там, где ото удобно, набор может предоставлять зстроген и антипрогестин в одной и той же таблетке.

Антипрогестин вводится в количестве, которое подавляет зстрогенную пролиферацию зццометрия.

Зто количество составляеєт, как правило, прибл. от 0,005 до 1мг/кг и предпочтительно прибл. от 0,05 до 0,5мг/кг, ежедневно в случає НШ 496. Другие количества в миллиграммах могут оказаться подходящими в случає других антипрогестинов. Режим приема зстрогена и антипрогестина, отличнье от ежедневньх и/или такие, в которьхх дозировка зстрогена и антипрогестина периодически меняется, также находятся в пределах изобретения. Следуеєет также понимать, что могут иметь место небольшие периодические кровотечения или пачканье на месячной или годовой основе. Другими словами, состояние аменорей /отсутствие кровотечения наподобие менструации/ устанавливаемоеє в настоящем изобретении, является существенно, но не обязательно абсолютно, полньім. Соответствующее количество антипрогестина в практике настоящего изобретения, как и количество зстрогена, может бьть определено с использованием методов, признанньїх в фармацевтике, например получая кривье доза- ответ на приматах в качестве подходящих моделей и зкстраполируя результатьй на человека, зкстраполируя от подходящих систем ин-витро или определяя зффективность в клинических испьітаниях. Лечащий врач-клиницист, так же как в случає зстрогена, примет во внимание вес, возраст и другие физические и медицинские параметрь, при определенийи соответствующей дозировки.

Прием антипрогестина может бьть или периодическим, например на недельной основе, или непрерьівньім, те. на ежедневной основе. Ежедневньй прием предпочтителен, так как пациенть! с большей вероятностью будут соблюдать режим лечения и не забудут или не пропустят принять лекарство, как, возможно, при периодической схеме приема. В случає антипрогестина НКИ 486 подходящая доза для человека при пероральном приєеме будет прибл. порядка от 0,5 до 10мг на дозу, предпочтительно прибл. от 1 до 5мг на дозу ежедневно.

Зто количество может бьіть уменьшено или увеличено в зависимости от режима приема лекарства и в зависимости от индивидуальньїх особенностей человека, получающего лечение. Дозировка меняеєтся в зависимости от пути приема лекарства, и такие изменения могут бьіть определеньі при использований известньїх методов.

Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения ниже приведень! конкретнье примернь!.

Следует, однако, понимать, что зти примерь! являются только иллюстрацией и не ограничивают обьем изобретения.

Пример 1.

Для целей зтого исследования в качестве антипрогестина применяли НИ 486, которьій вводили самкам обезьян, признаваєемьїх в качестве подходящей модели для изучения человека.

Тридцать взросльх самок обезьян супотоЇди5 (Масаса їазсісціагв), весящих от 3,1 до 5,2кг и имеющих предположительно яичниковье, регулярнье менструальнье цикль, бьли помещень! в отдельньсе клетки, и им давали пить и есть по потребности, за исключением периодов, когда собирали мочу. Мочу собирали после ночного голодания, при котором обезьянам давали дистиллированную питьевую воду, чтобьії избежать загрязнения пищей и/или фекальньмми массами. Определение крови во влагалище проводилось путем ежедневного отбора мазков из влагалища между 6 и 9 часами утра, с использованием аппликатора с хлопчатобумажньм наконечником, смоченньм физиологическим раствором. Образцьй крови и мочи получали в начале исследования, 10 дней спустя после хирургической двухсторонней оваризктомии, 30 дней после начала лечения, 60 дней после начала лечения и 90 дней после начала лечения.

Обезьян случайньїм образом распределили по четьірем группам. Пять обезьян биьіли в группе | и они составили контрольную группу обезьян с удаленньми яичниками. Группа І состояла из пятнадцати обезьян, которьїх лечили, вводя перо-рально по 0,15 мг сопряженньїх конских зстрогенов в день. Группа

ІЇ бніла подразделена на три подгруппь! по пять животньх в каждой, и подгруппь! лечили соответственно 30, 60 и 90 дней. Группу І составляли пять обезьян, которьїх лечили, вводя 0,15мг сопряженньх конских зстрогенов перорально в день и также давали по 0,5мг антипрогестина ВШ 486 перорально в день в течение 90 дней. Группа ІМ состояла из пяти обезьян, которьїх лечили так же как группу І, за исключением того, что дозировка ВШ 486 бьіла 10мг. Все лекарства вводились через желудочньй зонд между 6 и 9 часами утра.

В таблице 1 ниже сведеньї случаи кровотечения, либо абстинентной менструации, либо внезапного кровотечения, среди групп, получавших лечение.

Введение одного зстрогена однообразно приводило к абстинентному кровотечению, независимо от продолжительности лечения, и продолжительность кровотечения бьіла сильно индивидуализирована, составляя в среднем от 5 до 6 дней, хотя начало и прекращение кровотечения простилались на период почти в две недели после окончания дачи сопряженного конского зстрогена. Внезапное кровотечение бьло пренебрежимо мало и непоследовательно во всех группах. Дополнительное введение антипрогестина в обоих дозировках заметно уменьшало кровотечение любого вида и, за исключением немногих случаєв пачканья, состояние, приближающееся к аменореи, поддерживалось в течение двух недель после окончания лечения. Зто особенно заметно при повьшенньх дозах. Отсутствие абстинентного кровотечения статистически представляло собой особьй случай.

Таблица 1

Зндометриальньй статус во время лечения сопряженньіми конскими зстрогенами, с антипрогестновой терапией или без таковой, у приматов с удаленньіми яичниками!: абстинентная менструация и внезапное кровотечение как показатель пролиферативного или атрофического состояния ткани кровртечения", дни пшштет | 503331 031 3 контрольная группа 5

І. Только СЕЕ? 0,15мг 5 30 0 бо З 5 90 2 01001103 5,0мг 5

Бабій ПН ЧНННННЯ ПНО УНН НО ЧАННЯ 10,Омг 5 2

Таблица 1 /продолжение/

Число особей Предельі, вніявленньхе абстинентного пен! 50031 як кт контрольная группа 0/5

І. Только СЕЕ? 0,15мг 5/5 32-44 5,214 4 5/5 63-71 6,653,7 5/5 92-103 6,434,5

Ш. СЕЕ?2/ 0,15мг-АРУ - один день 94 и 96 5,0мг - только один день 93 3/5 - только день 96 «1 пат 0 вд | 0046000 10,Омг 1/5 - только день 95 «1 1/ У обезьян Супото!див бьіли удалень!ї яичники за 10 дней до начала лечения 2/ СЕЕ - сопряженньй конский зстроген, вводимьй перорально ежедневно 3З/ АР - антипрогестин, ВШ 486, вводимьйй перорально ежедневно 4/ Кровь во влагалище обнаруживалась ежедневньми мазками 5/ Значительное уменьшение абстинентного кровотечения (р « 0,05).

Даннье, приведеннье на фигуре, показьвают острую зависимость маточного кальций/креатинин- соотношения от достаточного физиологического снабжения зстрогеном. Применявшаяся дозировка сопряженного конского зстрогена бьіла вполне достаточной для восстановления зтого метаболического маркера на 30, 60 и 90 день почти до уровней, существовавших до начала лечения. Важно отметить, что добавление антипрогестина для достижения атрофического зндометриального статуса и аменорей не сводило на нет сильное благотворное действие озстрогеновой терапии. Последовательная тенденция, хотя статистически незначительная, показьшает, что ВО 486, возможно, снижал кальций/креатининовое соотношение даже еще больше, чем один сопряженньй конский зстроген.

Даннье, полученнье во время исследования, подтвержают, что антипрогестин, используемьй в комбинации с зстрогеном, в режиме гормональной заместительной терапии, повьішал зффективность лечения. Они указьввают на устранение менструаций, вьізьіваемьх циклическими лечебньми схемами, без принесения в жертву защитньїх действий зстрогеновой терапии на острьїй кальциевьй гомеостаз, как можно судить по мочеийспусканию. Аналогично, зти даннье говорят о том, что польза от зстрогена может бьіть сохранена в пределах тех дозировок антипрогес-тина, при которьхх достигаєтся аменорея, без риска утрать! благотворного влияния зтрогена на пролиферальнье действия организма, включая: коронарнье сосудьі, вагинальнье ткани, температурную регуляцию гипоталамуса, дерматологические зффектьі, настроенческие зффектьі и т.п. Антипрогестин может противодействовать известной ассоциации между зстрогеновой терапией и риском получить рак груди тем, что введение антипро- гестина может противодействовать зависимому от зстрогена росту опухоли и/или зависимому от прогестина росту опухоли.

Примерь 2-9

Используя методь, описанньсе в примере 1, гормональное заместительное исследование повторяли со следующей комбинацией агентов: 11111111 Лримев//////// | ///////// Зотроєн/// | Антипрогестин 4 зстрадиол 118-(4-ацетилфенил)-17 рД- гидрокси-17а-(І-пропинил)-4,9- зстрадиен-3-он 5 зстрон 118-(4-ацетилфенил)-17 В- гидрокси-17а-(З-гидрокси-1(2)- пропенил)-4,9-зстрадиен-3-он 67777711 зстронсульфат// | //// мифепристон//З 87777771 зстропилат//// | лилопристон// 97777771 Пенитрозстрадиол/д// | мифепристон/

В настоящем изобретениий могут бьть сделаньй различнье изменения и модификации, неизменяющие сущности изобретения и не вьходящие за его предель». Различнье варианть изобретения, описаннье и иллюстрированньюе здесь, даньі только как примерь и не ограничивают изобретение.

с 1 о ц що її І - - в 5 щ 2 т. о о -ш я в н(оФ БЕ . Й о що щш ак в "1 г о о ші Щ о ШИ ск да г т - о о вон га сх Бор -ш Ж о їз КЕ в о їй о оо щ-ш г е я «Ше Вт в 225 т щ- Ж 5 ж у, ві в ВВЕ 5 в о є о. бах но о вощ р ож Ото о в « о вщш щ пово в ва

ЕЕ ОО тт м ОО о о 2 | б т д -: о 2 Я опо - ї- - в

Г- ку Теща Мо ж шо щ щі тих а о а щи ще щ. - ко 1 Я шк я Що а |в рф шо ж щі щі БІО що ото |. ОО щш м

В БЕ || В 555 в. іо | щ-щ о. "то4. ' г ту|Д В о. ве: ШЕ ш о. еле ПИ що нов

І ее БА Я |з 5 215 Ін во щ шІО ш що || ж ш ДІб я 5 а 15 Ге в па оо в о вд - я Оп дх т | а (її до п е в щ ї ві ре Тих БІ О в. щ ід оо Іо Е ВІ ек р | 5 ї ІнЕ Е в

В д/й Е ; їз: ! Я ТЕ «о. з Й те щ : | в В В

В щ в і Нд о х о в шк й Ві р В щ су В В т - ! дет т І л-30 о яму У дня я. ше ге 9

ЛЕЧЕНИЕ, ДНИ -ш од

Claims (20)

1. Способ гормональной заместительной терапий, включающий введениеєе женщине, нуждающейся в такой терапии, зстрогена в зффективном с точки зрения гормональной заместительной терапии количестве и антипрогестина в количестве, зффективном для подавления вьізьіваемого зстрогеном разрастания зндометрия и осуществления состояния существенной аменорей, в отсутствие применения прогестина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антипрогестин вводят ежедневно.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что зстроген и антипрогестин вводят ежедневно.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение осуществляется перорально.

б. Способ по п. 1, отличающийся тем, что с каждьм приемом вводится приблизительно от 0,5 до 10 мг антипрогестина ежедневно.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что вводимое количество составляет приблизительно от 1 до 5мг.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение осуществляется в режиме депо.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой ВИ 486.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количество введенного антипрогестина сохраняет костно- консервирующее действие введенного зстрогена.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение продолжаєтся в течение минимального интервала в 20 дней.

13. Набор, содержащий определенное количество таблеток, часть которьїх содержит зффективное с точки зрения гормональной заместительной терапии количество зстрогена и часть которьїх содержит количество антипрогестина, которое подавляєт вьізь'ваемое зстрогеном разрастание зндометрия и которое позволяет осуществить состояние существенной аменореи.

14. Набор по п. 13, отличающийся тем, что каждая таблетка содержит как зстроген, так и антипрогестин.

15. Набор по п. 14, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 0,5 до 10мг.

16. Набор по п. 15, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 1 до 5мгГг.

17. Набор по п. 16, отличающийся тем, что антипрогестин представляет собой КИ 486.

18. Набор по п. 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 0,5 до 1Омг.

19. Набор по п. 13, отличающийся тем, что количество антипрогестина составляет приблизительно от 1 до 5мгГ.

20. Набор по п. 13, отличающийся тем, что антипрогестин является антагонистом прогестинового рецептора.