PL176796B1

PL176796B1 - Środek farmaceutyczny do zastępczej terapii hormonalnej

Info

Publication number: PL176796B1
Application number: PL94310660A
Authority: PL
Inventors: Gary D. Hodgen
Original assignee: Hampton Roads Medical College
Priority date: 1993-02-25
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 1999-07-30
Also published as: EP0686037A4; US5468736A; KR100248857B1; UA43842C2; AU680239B2; DK0686037T3; AU6245494A; FI953926A0; FI953926L; KR960700727A; NO953243D0; CZ204895A3; NO953243L; DE69427529T2; PL310660A1; CA2157003C; ES2159552T3; FI953926A7; CA2157003A1; CZ290562B6

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny do zastepczej terapii hormonalnej przeznaczony do podawania doustnego lub przez depot zawierajacy substancje czynna oraz farmaceutycz- nie dopuszczalny nosnik lub rozcienczalnik, znamienny tym, ze zawiera estrogen w ilosci 0,3 -1,2 mg oraz antyprogestyne, która hamuje wywolana estrogenem proliferacje sluzówki macicy, w przypadku (1 1 ß /,17 ß)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydroksy- 17-(1-propynylo)-estra-4,9-dien-3-on (RU 486) w ilosci 0,5 -10 mg. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do zastępczej terapii hormonalnej.

Ponad 40 milionów kobiet tylko w Stanach Zjednoczonych Ameryki osiągnęło swój wiek pomenopauzalny. Przewidywana długość życia kobiety po jej ostatnim okresie miesiączkowania wynosi około 28 lat, a badania przeprowadzone w roku 1982 wskazują, że u około 75 do 85% kobiet występują objawy niedoboru estrogenu (Hammond i wsp., Fertil. Steril., 37(1): 5-2,5,1982). Jedną z najbardziej powszechnych dolegliwości u kobiet występujących po niedomodze jajnikowej są uderzenia gorąca lub kompleks objawów naczyniowo-ruchowych. Charakteryzuje się to nagłym napadem gorąca trwającym na ogół kilka minut, objawiającym się często widocznym zaczerwienieniem, czemu często towarzyszą zawroty głowy, mdłości, ból głowy, kołatanie serca i poty. Wykazano, że odpowiednie uzupełnianie estrogenu przynosi ulgę ponad 90% takich osób.

Występuje wiele innych pomenopauzalnych objawów niedoboru estrogenu, do najważniejszych z których należą osteoporoza oraz niedokrwienna choroba serca. Aż 25% kobiet w wieku ponad 60 lat ma udokumentowane złamania kręgosłupa będące wynikiem osteoporozy związanej z niedoborem estrogenu, a u aż 50% obserwuje się złamania kręgosłupa w wieku 75 lat. Bardzo duży procent złamań biodra u starszych ludzi przypisuje się osteoporozie. W roku 1980 w Klinice Mayo oceniono koszty pobytu w szpitalu z powodu złamań na ponad 1 miliard dolarów rocznie (Gallagher i wsp., Clin. Ortho., 150:163,1980).

Długookresowa zastępcza terapia hormonalna jest powszechnie stosowana u kobiet po okresie przekwitania i innych , cierpiących na niedobór estrogenu. Jest to jednak bardziej skomplikowane w przypadku kobiet posiadających macicę. Terapii estrogenem towarzyszy zwiększona ilość przypadków nowotworów śluzówki macicy spowodowanych ciągłą wywoływaną estrogenem proliferacją śluzówki macicy. Regularne podawanie progestyny hamuje ciągłą stymulację estrogenu w śluzówce macicy poprzez działanie antyproliferacyjne i wydaje się zmniejszać kilkakrotnie ilość przypadków nowotworu śluzówki macicy u kobiet pomenopauzalnych, otrzymujących estrogen (Barbieri i wsp., Menopause Management, lipiec/sierpień 1992, 12-24). Jednak kombinacja estrogenu i progestyny często wywołuje niepożądane krwawienia z macicy, co zmniejsza stopień zadowolenia pacjenta. Trzeba także pamiętać, że korzyści sercowo-naczyniowe jakie daje estrogen mogą być zminimalizowane przez progestyny (Speroff, Current Trends in Estrogen Replacement Therapy, 1986). Jednakże, zarówno kolejne jak i równoczesne podawanie estrogenu i progestyny są obecnie głównie stosowane w zastępczej terapii hormonalnej u kobiet w okresie pomenopauzalnym

176 796 posiadających macicę. Niemniej jednak, kobieta z macicą jest również leczona samym estrogenem.

Mimo dobrze rozpoznanych ogólnych korzyści zastępczej terapii estrogenem i progestyną u kobiet posiadających macicę, ilość pacjentek, którym odpowiada ta terapia znacznie zmniejsza się, gdyż wzmaga to często znoszenia działań ubocznych, takich jak nieprzewidziane krwawienie i cykloterapeutyczne zakończenie krwawienia miesiączkowego w ciągu ich życia, podczas gdy wiele kobiet traktuje zaprzestanie krwawienia miesiączkowego jako normalne zdarzenie w okresie przekwitania. Działania uboczne mogą występować podczas całego okresu leczenia, które może trwać przez resztę życia. Zadowolenie użytkownika może być znacznie zwiększone jeśli podstawowe korzyści z zastępczej terapii estrogenowej zostaną utrzymane, a równocześnie proliferacja śluzówki macicy wywoływana podawaniem estrogenu będzie hamowana bez wywoływania krwawienia macicy.

Celem wynalazku jest opracowanie nowego środka farmaceutycznego do zastępczej terapii hormonalnej, który nie powodowałby wyżej wymienionych skutków ubocznych.

Środek farmaceutyczny do zastępczej terapii hormonalnej przeznaczony do podawania doustnego lub przez depot zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, według wynalazku zawiera estrogen w ilości 0,3 -1,2 mg oraz antyprogestynę, która hamuje wywołaną estrogenem proliferację śluzówki macicy, w przypadku (11β, 17e)-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydroksy-17-(1-propynylo)estra-4,9-dien-3-on (RU 486) w ilości 0,5 -10 mg.

Nowy środek korzystnie zawiera 1-5 mg antyprogestyny.

Nowy środek korzystnie, jako antyprogestynę, zawiera RU 486, a zwłaszcza antagonistę receptorów progestyny.

Antyproliferacyjne działanie antyprogestyny, polega na jej zdolności do hamowania proliferacji śluzówki macicy podczas zastępczej terapii hormonalnej. Takie antyproliferacyjne działanie antyprogestyn zostało zauważone (Gravanis i wsp., J. Clin. Endocrinol. Metab., 60:156,1986; Wolf i wsp., Fertil. Steril., 52:1055,1989; Chualisz i wsp., Endocrinology, 129:312,1991), ale wartość terapeutyczna tego działania dla zastępczej terapii hormonalnej u kobiet w okresie menopauzy (trwającego co najmniej 20 dni) nie została uprzednio rozpoznana.

Nie występowanie pogrubiania (proliferacji) śluzówki macicy, co można osiągnąć przez podawanie antyprogestyn podczas rozszerzonej zastępczej terapii estrogenowej, może zmniejszać ryzyko nowotworu śluzówki macicy (zmniejszane także przez progestyny), ale inaczej niż w przypadku progestyn może to zapobiegać niepożądanemu krwawieniu z pochwy, co znacznie zmniejsza niedogodności terapii u kobiet po menopauzie. Ponadto, podawanie estrogenu w kombinacji z antyprogestyną pozwala na utrzymanie tej korzyści bez negatywnego wpływu na zdolność ochrony kości, pochodzącego z zastępczej terapii estrogenowej. Takie korzyści terapeutyczne są osiągane bez żadnych komplikacji towarzyszących podawaniu progestyny, która w środku według wynalazku traci swoją wyłączność.

Środek farmaceutyczny według wynalazku skutecznie hamuje wywoływaną podawaniem estrogenu proliferację śluzówki macicy bez niepożądanego krwawienia macicy i bez straty korzyści z zastępczej terapii estrogenowej. Ten i inne aspekty wynalazku staną się oczywiste dla specjalisty z przedstawionego poniżej szczegółowego opisu.

Wynalazek jest bliżej przedstawiony na rysunku, na którym przedstawiono zależność stosunku wapń/kreatynina w moczu od estrogenu.

Zastępcza terapia hormonalna polega na podawaniu stosowaniu estrogenu razem z antyprogestyną, podawaną w ilości hamującej wywoływaną estrogenem proliferację śluzówki macicy.

Dokładniej sposób zastępczej terapii hormonalnej, polega na tym, że podaje się kobietom wymagającym takiej terapii skutecznej ilości estrogenu z dodatkiem antyprogestyny w ilości hamującej wywoływaną estrogenem proliferację śluzówki macicy, co zapobiega krwawieniu z macicy.

176 796

Podawanie estrogenu jest analogiczne jakw konwencjonalnej zastępczej terapii estrogenowej. Można więc stosować w praktyce dowolny znany preparat estrogenowy oraz wielkości dawek i metody wykorzystywane w zwykłej zastępczej terapii estrogenowej.

Przykładami estrogenów jakie mogą być stosowane są takie jak etynyloestradiol i estradiol oraz ich estry, takie jak octan, walerian lub benzoesan oraz mestranol i sprzężone estrogeny końskie. Estrogen jest podawany zwykłą metodą, dowolną drogą podawania, w której zachowuje on aktywność, np. doustnie lub przezskórnie. Większość estrogenów jest aktywna przy podawaniu doustnym i ta droga podawania jest korzystna. Odpowiednimi postaciami są więc tabletki, drażetki, kapsułki lub pigułki, zawierające estrogen i odpowiedni, dopuszczalny w farmacji nośnik.

Przykładowo, podawana ilość sprzężonego estrogenu końskiego jest analogiczna do ilości podawanej w konwencjonalnej zastępczej terapii estrogenowej i wynosi generalnie 0,3 - 1,2 mg, korzystnie 0,625 - 0,9 mg dziennie. Określenie skutecznej dawki jest rutynowym zadaniem dla specjalisty w farmacji, przy wzięciu pod uwagę takich różnych parametrów fizycznych jak ciężar, wiek itp. Najlepiej określi to opiekujący się pacjentem lekarz klinicysta. Podawanie może być okresowe, np. raz na tydzień lub ciągłe, np. raz dziennie. Korzystne jest podawanie codzienne, gdyż jest bardziej prawdopodobne, że pacjent będzie wtedy przestrzegał reżimu dawkowania i nie zapomni ani nie przeoczy terminu przyjmowania leku.

Antyprogestyną może być antagonista receptorów progesteronu lub odpowiedni środek farmaceutyczny, który przeciwdziała normalnej aktywności biologicznej progesteronu. Korzystną antyprogestyną jest antagonista receptorów progesteronu. W sposobie według wynalazku jest np. szczególnie korzystny RU 486.

Przykładem antyprogestyn; które mogą być stosowane w środku według wynalazku są RU 486 (mifepryston, Roussel Uclaf, Paryż opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4386085) oraz onapryston (Schering Ag, Berlin, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4780461), a także steroidy opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4609651, w szczególności związek o nazwie lilopryston [11/i-(4-dimetyloammofenylo)-'17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-prop-1-(Z)-enzylo-4,9(10)-estradien-3-on), opublikowane europejskie zgłoszenia patentowe nr EP-A-04042831; oraz inne antyprogestyny opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki, nr 4891368. W środku według wynalazku mogą być stosowane takie antyprogestyny jak, 11/?-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(1-propinylo)-4,6-estradien3-on oraz 11y3-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy-1(2)propenylo)-4,9-estradien-3-on.

Estrogeny można podawać dowolną, znaną w farmacji drogą, np. można sporządzać preparaty do podawania doustnego, plastry skórne do absorpcji przezskórnej, obojętne matryce zawierające lek i wszczepiane do ciała, preparaty typu depot lub preparaty dopochwowe w postaci matryc, z których powoli uwalnia się antyprogestyna (takie jak implanty przedstawione w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4.957.119 i 5.088.505, i podobne).

Preparaty farmaceutyczne zawierające antyprogestynę i odpowiedni nośnik mogą być preparatami stałymi, takimi jak tabletki, kapsułki, opłatki, peletki, pigułki, proszki lub granulki; preparatami do podawania miejscowego, takimi jak roztwory, proszki, emulsje fluidalne, zawiesiny, preparaty półstałe, maści, pasły, kremy, żele lub galaretki albo pianki; preparatami do podawania pozajelitowego, takimi jak roztwory, zawiesiny, emulsje lub suche proszki. Wszystkie one zawierają efektywną ilość antyprogestyny, zgodnie ze sposobem według wynalazku. Wiadomo jest, że oprócz substancji czynnej (antyprogestyny), takie preparaty zawierają dodatkowo dopuszczalne w farmacji rozcieńczalniki, wypełniacze, środki rozpraszające, środki wiążące, środki smarujące, surfaktanty, nośniki hydrofobowe, nośniki rozpuszczalne w wodzie, emulgatory, bufory, środki zwilżające, solubilizatory, środki konserwujące i podobne. Sposoby podawania są znane i specjaliści mogą znaleźć wiele przewodników farmaceutycznych, np. Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979 i Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6 wydanie, MacMillan Publishing Co., New York, 1980.

rmi96

Składniki estrogenowy i antyprogestynowy w metodach zastępczej terapii i hormonowej mogą być podawane wspólnie w tych samych lub w oddzielnych preparatach farmaceutycznych, np. w tych samych tabletkach, albo też estrogen może być podawany w sposób ciągły z wszczepu lub depotu a antyprogestyna podawana okresowo doustnie. Stosowanie składników, kompozycji i metod do opisanych tutaj celów medycznych lub farmaceutycznych może więc być wykonywane za pomocą dowolnych metod i technik klinicznych, medycznych lub farmaceutycznych, znanych obecnie przez specjalistów.

Preparaty farmaceutyczne mogą mieć postać zestawu zawierającego wiele, generalnie co najmniej około 20, korzystnie wielokrotność 7, taką jak 28, tabletek, przeznaczonych do przyjmowania w kolejnych dniach. Jeśli podawanie antyprogestyny ma być okresowe, wiele, na ogół trzy, nie sąsiadujących tabletek zawiera antyprogestynę a pozostałe są placebo. Gdy jest to dogodne, zestaw może zawierać estrogen i antyprogestynę w tych samych tabletkach.

Antyprogestynę podaje się w ilości hamujących proliferację śluzówki macicy. Dość ta wynosi na ogół około 0,005 do 1 mg/kg, korzystnie około 0,05 do 0,5 mg/kg, dziennie w przypadku RU 486. Inne miligramowe ilości mogą być odpowiednie w przypadku innych antyprogestyn. Należy także pamiętać, że może występować niewielka ilość okresowych krwawień lub plamień w okresie miesiąca lub roku. Innymi słowy, stan braku miesiączki (nieobecność podobnego do menstruacji krwawienia) jest znaczny ale niekoniecznie całkowity. Odpowiednia ilość antyprogestyny może być, podobnie jak ilość estrogenu, ustalona praktycznie znanymi metodami, np. drogą wykreślenia krzywej zależności reakcji od wielkości dawki dla odpowiednich modeli naczelnych i następnie ekstrapolowania tego na ludzi: drogą ekstrapolowania z odpowiednich badań in vitro, lub przez oznaczanie efektywności działania podczas badań klinicznych. Klinicysta będzie mógł, podobnie jak w przypadku estrogenu, ustalić odpowiednią, wielkość dawki, biorąc pod uwagę ciężar, wiek i inne fizyczne i medyczne parametry.

Antyprogestyna może być podawana okresowo, np. raz na tydzień, lub ciągle, np. raz na dzień. Korzystne jest podawanie codzienne, gdyż jest bardziej prawdopodobne, że pacjenci będą wtedy przestrzegali reżimu leczenia i nie zapomną ani nie przeoczą terminu. W przypadku antyprogestyny RU 486, odpowiednia dawka doustna dla człowieka wynosi około 0,5 do 10 mg, korzystnie około 1 do 5 mg dziennie. Taką wielkość dawki można zmniejszyć lub zwiększyć w zależności od reżimu podawania i charakterystyki osobnika przyjmującego lek. Zmiany wielkości dawek w zależności od drogi podawania mogą być wyznaczone praktycznie znanymi technikami.

W celu dalszego zilustrowania sposobu według wynalazku poniżej przedstawiono specyficzne przykłady. Przykłady te mają jednak charakter wyłącznie ilustracyjny i nie ograniczają zakresu wynalazku.

Przykład 1

Dla opisanych tutaj badań jako antyprogestynę wybrano RU 486 i podawano ją małpom płci żeńskiej, o których wiadomo, że są odpowiednim modelem dla badań na ludziach.

Trzydzieści dorosłych małp gatunku Macaca fascicularis płci żeńskiej o ciężarze ciała od 3,1 do 5,2 kg, mających przypuszczalnie regularne cykle owulacji z miesiączką, przetrzymywano w indywidualnych klatkach, udostępniając do woli pokarm i wodę, z wyjątkiem okresu kiedy zbierano mocz. Dokonywano tego po całonocnym głodzeniu, podczas którego podawano zwierzętom destylowaną wodę w celu uniknięcia zanieczyszczenia przez pokarm i/lub fekalia. Obecność krwi w pochwie stwierdzano za pomocą codziennych wymazów w godzinach pomiędzy 6 i 9 rano, stosując zwilżony roztworem soli bawełniany aplikator. Próbki krwi i moczu pobierano na początku badań, po 10 dniach od obustronnego wycięcia jajników, po 30 dniach od rozpoczęcia podawania, po 60 dniach od rozpoczęcia podawania i po 90 dniach od rozpoczęcia podawania.

Małpy losowo podzielono na cztery grupy. Grupa I pięciu małp była grupą kontrolną z wyciętymi jajnikami. Grupa II składała się z piętnastu małp, którym podawano codziennie doustnie po 0,15 mg sprzężonych końskich estrogenów (określanych jako CEE). Grupę II podzielono na trzy podgrupy po 5 zwierząt, którym podawano lek odpowiednio w ciągu 30,

176 796 i 90 dni. Grupa III składała się z pięciu małp, którym podawano doustnie raz na dzień po 0,15 mg CEE oraz dodatkowo w ciągu 90 dni podawano doustnie raz dziennie po 0,5 mg antyprogestyny RU 486. Grupa IV składała się z pięciu małp, które traktowano tak samo jak grupę III, z wyjątkiem tego, że dawka RU 486 wynosiła 10 mg. Wszystkie leki podawano przez zgłębnik w godzinach pomiędzy 6 i 9 rano.

W tabeli 1 zestawiono przypadki krwawienia dla traktowanych grup, albo miesiączki po odstawieniu leku albo przełomu w krwawieniu, dla traktowanych grup. Stan śluzówki macicy podczas podawania sprzężonego estrogenu końskiego, z i bez terapii antyprogestynowej u jajnikowych naczelnych^{1 2}: miesiączka po odstawieniu leku i przełom w krwawieniu jako wskaźnik proliferacji w porównaniu z zanikiem tkanki

Tabela 1

Grupa małp	Ilość	Dni podawania	Przypadki przerwania krwawienia (dni)	Miesiączki po odstawieniu leku	Długość trwania krwawienia po odstawieniu Dni; x + SEM
				Ilość osobników	Dzień wykcycic
I. Kontrola	5	-	0	0/5	-	-
II. cee2	5	30	0	5/5	32 do 44	5,2 ± 4,4
0,15 mg	5	60	3	5/5	63 do 71	6,6 ± 3,7
(sami III. cee2 0,15 mg + AP^{3 4} 5,0 mg	5	90	2	5/5	92 do 103	6,4 ± 4,5 < 1⁵ < 1⁵
5	90	0	3/5	-1 dzień 94 i 96 -1 dzień tylko 93 -1 dzień tylko 96
IV. cee2	5	90	2	1/5	- tylko dzień95

(1) Małpom gatunku Macacc fasciculariswycinanoiajnioi 10 dni przed rozpoczzciem podawania leku.

(2) Sprzężone estrogeny końskie (CEE), podawanie doustne, ccz dziennie.

(3) Antyarogestyoα (AP) RU 486, podawanie doustne, raz dziennie.

(4) Krew w pochwie wykrywano za pomocą codziennego wymazu.

(5) Znaczące zmniejszanie krwawienia po odstawieniu (P< 0,005).

Podawanie samego ‘ estrogenu prowadziło zawsze do zaprzestania krwawienia niezależnie od czasu trwania traktowania, a czas trwania krwawienia był wysoce zindywidualizowany, średnio wynosił 5 do 6 dni, chociaż rozpoczęcie i zaprzestanie rozciągało się na prawie dwa tygodnie od zakończenia podawania CEE. Przełom w krwawieniu był nieznaczny i niekonsekwentny we wszystkich grupach. Dodatkowe podawanie antyarogestyoy w obu wielkościach dawki znacznie zmniejszało krwawienie każdego rodzaju i, z wyjątkiem kilku przypadków plamienia, stan braku miesiączkowania był utrzymywany w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu traktowania. Było to zwłaszcza widoczne przy wyższych poziomach dawek. Brak zaprzestania krwawienia był statystycznie znacząco różny.

Dane podane na rysunku wskazują na ścisłą zależność stosunku wapń/kreatynina w moczu od odpowiedniego dopływu fizjologicznego estrogenu. Stosowane dawki CEE były w pełni wystarczające dla odtworzenia tego markera metabolicznego do poziomów bliskich obserwowanym przed podaniem po 30,60 i 90 dniach. Ważne jest, że dodawanie antyprogestyny dla uzyskania stanu zaniku śluzówki macicy i zatrzymania miesiączkowania nie niweczy wyraźnych korzystnych efektów terapii estrogenowej. Wyraźny trend, chociaż statystycznie nieznaczny, pokazuje, że RU 486 może zmniejszać stosunek wapń/kreatynina nawet więcej niż sam CEE.

Dane uzyskane z badań potwierdzają, że użycie ^typ^es!)^ w kombinacji z estrogenem w zastępczej terapii hormonalnej było wysoce korzystne. Wykazało brak mie176 796 siączki wywoływanej cyklicznymi reżimami terapeutycznymi bez straty działań ochronnych terapii estrogenowej na ostrą homeostazę wapniową, co oceniono na podstawie wydalania z moczem. W podobny sposób, powyższe dane sugerują, że korzyści ze stosowania estrogenu mogą być zatrzymane w takim zakresie dawek antyprogestyn, który pozwala uzyskiwanie braku miesiączkowania bez niweczenia korzystnych działań estrogenu na działania proliferacyjne organizmu, w tym naczyń wieńcowych, tkanek pochwy, regulację temperatury przez podwzgórze, działania dermatologiczne, oddziaływanie na nastrój, itp. Antyprogestyna może przeciwdziałać znanemu związkowi pomiędzy terapią estrogenową i ryzykiem nowotworu piersi, gdyż podawanie antyprogestyny może przeciwdziałać zależnemu od estrogenu i/lub zależnemu od progestyny wzrostowi nowotworu.

Przykłady 2-9

Powtórzono badania nad zastępowaniem hormonów stosując metody opisane w przykładzie 1 i następującą kombinację środków:

Tabela 2

Przykład	Estrogen	Antyprogestyna
2	estriol (E3)	onapryston
3	estetrol (E4)	liloprystone
4	estradiol	11e-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-( 1-propynylo)4,9-estradien-3-on
5	estron	11j5-(4-acetylofenylo)-17e-hydroksy-17a-(3-hydroksy)- l(2-propenylo)-4,9-estradien-3-on
6	siarczan estronu	mifepryston
7	etynyloestradiol	onapiyston
8	estropipanian	lilopryston
9	11-nitroestradiol	mifepryston

Przykład 10. Wytwarzanie środka farmaceutycznego według wynalazku do podawania doustnego

CEE w ilości 30 mg zmieszano z antyprogestyną RU486 w ilości 50 mg i 100 g farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, tj. talku i granulowano. Otrzymany granulat umieszczono w tabletkarce i pod ciśnieniem wytłoczono tabletki, z których każda zawierała 0,3 mg CEE ig,5 U4 RU486.

176 796

0,25-1

0,20Stosunek wapń/kreaty ni

0,15 0,10£

O c

a

O

Ό

O

2Z

C σ

o aj o

o

CL σ

c

-o c ♦ *—«—« a

Ώ o

aj

Ό o

CL

O c

o

0,05c σ

CLI

D

ΙΟ o

Q4 ’c

Ό

O a

CL ΐΟ c

o

O

Cl

u.

cn σ

c σ

ź o

a

-4—

Q)

Jj

Jj u

Cl) o

d

	cn
cn	£
E	o
o	3
	Γ
1 +	2 i
jJ	_L)
LU	Jj
D	o

N=30 30 ^5 5 5

D ni

Traktowania - 30 c

o

O

CL

CD σ

c o

o a

Ł_

-ł~>

CD

±)

O

CD c

σ

-V-<

>>

P)|

E p

_D

I

2_ <

len

E p

o +

lu jj o

UJ

K_J

A

P σ

o a?

'o £

o

CL σ

_c o

L_

-tc o

Ać σ

CL cn

O c

o

O

A a

l__ +CD

Wyłącznie CEE CEE+AP-50mg CEE+AP-1Ul)mg

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny do zastępczej terapii hormonalnej przeznaczony do podawania doustnego lub przez depot zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik, znamienny tym, że zawiera estrogen w ilości 0,3 -1,2 mg oraz antyprogestynę, która hamuje wywołaną estrogenem proliferację śluzówki macicy, w przypadku (1^3,17^ )-11-[4-(dimetyloamino)-fenylo]-17-hydroksy-17-(1-propynylo)-estra-4,9-dien-3-on (Ru 486) w ilości 0,5 -10 mg.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 1-5 mg antyprogestyny.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antyprogestynę zawiera RU 486.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako antyprogestynę zawiera antagonistę receptorów progestyny.