JPH08511011A

JPH08511011A - アニリン誘導体

Info

Publication number: JPH08511011A
Application number: JP7501285A
Authority: JP
Inventors: エドワーズ，フィリップ・ニール
Original assignee: ゼネカ・リミテッド; ゼネカ−ファルマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-06-07
Filing date: 1994-06-03
Publication date: 1996-11-19
Also published as: WO1994029291A1; EP0702678A1; AU7070694A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉ（Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル等であり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル等であり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｘ³は式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキルである）等であり、Ａ¹はＸ¹への直接結合等であり、Ｘ¹はチオ、スルホニル等であり、Ａｒは置換されていてもよいフェニレン等であり、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-4アルキル等であり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、１つの酸素原子を含む５または６員環等を形成し、この環は酸素原子のα位のメチル等の１、２または３つの置換基を有していてもよい）のアニリン誘導体；またはその薬剤学的に許容される塩；これらの製造方法；これらを含有する医薬組成物およびこれらの５−リポキシゲナーゼ抑制剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】アニリン誘導体本発明は、アニリン誘導体に関する。より詳細には、酵素である５−リポキシゲナーゼ（以後「５−ＬＯ」と略す）の抑制作用を示すアニリン誘導体に関する。また、本発明は、アニリン誘導体の製造方法、およびアニリン誘導体を含有する新規な医薬組成物に関する。さらに、本発明は、アラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ触媒酸化による直接または間接生成物が関与する炎症および／またはアレルギー性疾患のような種々の疾患の治療への、アニリン誘導体の使用と、この使用のための新しい医薬の製造をも含む。上述のとおり、以下に記載するアニリン誘導体は５−リポキシゲナーゼ抑制作用を示す。５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸酸化を触媒し、連鎖工程を経て生理学的に活性なロイコトリエン（ロイコトリエンＢ₄［ＬＴＢ₄］など）、ペプチド−脂質ロイコトリエン（ロイコトリエンＣ₄［ＬＴＣ₄］やロイコトリエンＤ₄［ＬＴＤ₄］など）および種々の代謝生成物を生成することに関与することが知られている酵素である。ロイコトリエンの生合成関係や生理学的活性は、テイラー（Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ）とクラーク（Ｓ．Ｒ．Ｃｌａｒｋｅ）のＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅの１９８６年７号１００−１０３頁にまとめられている。ロイコトリエンやその代謝生成物は、種々の炎症やアレルギー性疾患などのさまざまな疾患の発生や進行に関係がある。そのような疾患として、関節の炎症（とくにリューマチ性関節炎、骨関節炎、痛風）、胃腸管の炎症（とくに炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎や胃炎）、皮膚疾患（とくに乾癬、湿疹、皮膚炎）、接眼状態（とくにアレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎）、呼吸器系疾患（とくに喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎）が例示され、例えば種々の心臓血管および脳血管障害の発生および進行時（例えば心筋梗塞、アテローム硬化斑、高血圧、血小板凝集、アンギナ、卒中、再灌流傷，血管損傷があり、これには再狭窄および抹消血流障害が含まれる）、ショックまたは外傷状態の発生時（例えば火傷による傷害、毒血症または外科的手術に付随し得るもの）、および種々の骨代謝疾患（例えば骨そしょう症（老衰や閉経後の骨そしょう症を含む）、パジェット病、骨変形、高カルシウム血症、上皮小体亢進症、骨硬化症、大理石骨病、歯周炎）、リューマチ性関節炎や骨関節炎を伴い得る骨代謝における異常な変化に伴う。また、ロイコトリエンは、リンパ球と白血球の機能を変調する作用により炎症疾患に介在する。酵素であるシクロオキシゲナーゼのアラキドン酸に対する作用により、プロスタグランジンやトロンボキサンのようなアラキドン酸のさらなる生理学的活性代謝物が生じる。欧州特許出願第０３７５４０４号および第０３８５６６２号には、ある種の複素環式誘導体が５−リポキシゲナーゼに対する抑制作用を有することが記載されている。また、欧州特許出願第０４０９４１３号および第０４２０５１１号も、５−リポキシゲナーゼに対する抑制作用を有する複素環式誘導体に関係している。我々は、上記出願に開示される化合物に類似する構造的特徴を有するが、上記先行出願には示唆されていない他の構造的特徴も有するアニリン誘導体（特にオルト置換アニリン）が、酵素である５−リポキシゲナーゼとそれによるロイコトリエン生合成に対する効果的な抑制作用を示すことを見いだした。このため、これらの化合物は、アレルギー状態、乾癬、喘息、心臓血管および脳血管疾患および／または炎症および関節炎症状態および／または骨代謝障害などの、１以上のロイコトリエンが単独または部分的に介在する疾患の治療剤として価値がある。本発明によれば、式Ｉ：で表されるアニリン誘導体およびその薬剤学的に許容される塩、エステルまたはアミドが提供される。式Ｉにおいて、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲノＣ_1-4アルキル、シアノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_2-4アルキル、アミノＣ_2-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_2-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_2-4アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキルであり、前記フェニルＣ_1-4アルキルはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される１または２の置換基を有していてもよく、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｘ³はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキルである）、式：ＮＲ⁹で表される基（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-4アルキルである）またはアニリン環の２位への直接結合であり、アニリン環はハロゲン置換基を有していてもよく、Ａ¹はＸ¹への直接結合かＣ_1-3アルキレンであり、Ｘ¹はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒはフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジアゾールジイルであって、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびジＣ_1-4アルキルアミノから選択される１または２の置換基を有していてもよく、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５また６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく、各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミノであり、前記環は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フルオロＣ_1-4アルキル、シアノＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルおよびＣ_3-4アルキニルから選択される同一または異なる１、２または３つの置換基を有していてもよく、あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって、Ａ²が結合している酸素原子とＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく、各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、前記環は１、２または３つのＣ_1-4アルキルを有していてもよく、Ｒ³はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニルまたはＣ_2-4アルキニルである。本明細書において、「アルキル」には、直鎖および分枝アルキルがともに含まれる。しかしながら、「プロピル」のように特定のアルキルが指定されている場合は直鎖のもののみを意味し、「イソプロピル」のように分枝アルキルが指定されている場合は分枝のもののみを意味する。以上は、他の包括的な用語についても同様に適用する。上記定義の式Ｉの化合物には、酸性カルボン酸基と塩基性アニリノ基が存在するために、化合物の一部または全体が中性か２価のイオン型として存在することがある。本発明の式Ｉの化合物の中には、中性、２価のイオン型およびこれらの混合物がすべて含まれるものと定義される。本発明は、本発明の特定の化合物を指定する目的や、構造式の範囲内で便宜的に使用するいずれか１つの型にのみ限定されるものではない。さらに、上記定義の式Ｉの化合物の中には、不斉炭素が存在するために光学活性体またはラセミ体として存在しうるものがあるが、本発明の定義には５−リポキシゲナーゼ抑制作用を有するすべての光学活性体やラセミ体が含まれるものと理解すべきである。光学活性体は、本分野で周知の有機化学の標準的方法によって合成することができる。例えば、光学活性な出発物質から合成したり、ラセミ体の分割により合成したりすることができる。上記の包括的な用語の適当な例は以下に示すとおりである。Ｒ⁴がとり得る適当なＣ_1-4アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なハロゲノＣ_1-4 アルキルとして、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なシアノＣ_1-4アルキルとして、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なヒドロキシＣ_2-4アルキルとして、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なアミノＣ_2-4アルキルとして、２−アミノエチル、３−アミノプロピルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なＣ_1-4アルキルアミノＣ_2-4アルキルとして、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_2-4アルキルとして、２ −ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ− メチルアミノ）エチル、３−ジメチルアミノプロピルを例示することができる。Ｒ⁴がとり得る適当なフェニルＣ_1-4アルキルとして、ベンジル、フェネチル、３ −フェニルプロピルを例示することができる。Ｒ⁵またはＲ⁶がとり得る適当なＣ_1-4アルキルや、Ｘ³に存在し得る適当なＣ_1- ₄ アルキル（Ｘ³が式：ＣＲ⁷Ｒ⁸またはＮＲ⁹であって、Ｒ⁷、Ｒ⁸またはＲ⁹がＣ_1- ₄ アルキルである場合）として、メチルやエチルを例示することができる。Ｒ⁵がとり得る適当なＣ_1-4アルコキシとして、メトキシやエトキシを例示することができる。Ａ¹がとり得る適当なＣ_1-3アルキレンとして、メチレン、エチレンやトリメチレンを例示することができる。Ａｒがとり得る適当なフェニレンとして、１，３−や１，４−フェニレンを例示することができる。Ａｒがとり得る適当なピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジアゾールジイルとして、２，４−、２，５−または３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイル、２，４−または２，５−フランジイル、２，４−または２，５−チアゾールジイル、２，４−または２，５−オキサゾールジイル、２，５−チアジアゾールジイルや２，５−オキサジアゾールジイルを例示することができる。Ｒ⁴がフェニルＣ_1-4アルキルであるときに存在し得る適当な置換基や、アニリノ環またはＡｒ上に存在する適当な置換基として、以下のものを例示することができる。ハロゲンとして、フッ素、塩素、臭素Ｃ_1-4アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルＣ_1-4アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシＣ_1-4アルキルアミノとして、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノジＣ_1-4アルキルアミノとして、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノＲ¹がとり得る適当なＣ_1-4アルキルとして、メチル、エチル、プロピルやブチルを例示することができる。Ｒ¹がとり得る適当なＣ_3-4アルケニルとして、アリル、２−ブテニルや３−ブテニルを例示することができる。Ｒ¹がとり得る適当なＣ_3-4アルキニルとして、２−プロピニルや２−ブチニルを例示することができる。Ｒ²およびＲ³が一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環になる式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− を形成するとき、同一または異なっていてもよいＡ²およびＡ³がとりうる適当なＣ_1-3アルキレンとして、メチレン、エチレン、トリメチレンを例示することができる。この５または６員環に存在しうる置換基の適当なものとして、以下のものを例示することができる。Ｃ_1-4アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルＣ_1-4アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシフルオロＣ_1-4アルキルとして、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロエチルシアノＣ_1-4アルキルとして、シアノメチル、２−シアノエチルＣ_3-4アルケニルとして、アリルＣ_3-4アルキニルとして、２−プロピニルこれらの置換基は、置換し得る位置に存在し得る。例えば、Ｘ²がイミノであるときには、置換基は窒素原子上に存在するＣ_1-4アルキル、フルオロＣ_1-4アルキルやＣ_3-4アルキニルなどであり得る。Ｒ¹およびＲ²が一緒になって、Ａ²が結合している酸素原子とＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−であるとき、同一または異なっていてもよいＡ²およびＡ³がとり得る適当なＣ_1-3アルキレンとして、メチレン、エチレン、トリメチレンを例示することができる。この５または６員環上に存在し得る適当なＣ_1-4アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルやブチルを例示することができる。Ｒ³がとり得る適当なＣ_1-4アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルやブチルを例示することができる。Ｒ³がとり得る適当なＣ_2-4アルケニルとして、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルを例示することができる。Ｒ³がとり得る適当なＣ_2-4アルキニルとして、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルを例示することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩として適当なものとして、本発明の化合物の酸付加塩であって十分な塩基性を示すものなどを例示することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸といった無機酸または有機酸などの酸付加塩を挙げることができる。さらに、本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩であって十分な酸性を示すものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩やマグネシウム塩）、アンモニウム塩（例えばアンモニウムやテトラメチルアンモニウム）や生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンとの塩）を例示することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される適当なエステルとして、式Ｉの化合物のカルボキシ基をアルコール（例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのＣ_1-6アルコール）、フェノールまたはフェニルＣ_1-4アルコール（例えばフェノール、ベンジルアルコール）、置換フェノールまたは置換フェニルＣ_1-4アルコール（各置換基は、例えばフッ素や塩素などのハロゲン、メチルなどのＣ_1-4アルキル、メトキシなどのＣ_1-4 アルコキシ）でエステル化したものを例示することができる。また、本発明の化合物の薬剤学的に許容される適当なエステルとして、式Ｉの化合物のヒドロキシ基（例えばＲ¹が水素であるときのヒドロキシ）を、カルボン酸（例えば酢酸やプロピオン酸などのＣ_2-5アルカン酸）、安息香酸や置換安息香酸（各置換基は、例えばフッ素や塩素などのハロゲン、メチルなどのＣ_1-4 アルキル、メトキシなどのＣ_1-4アルコキシ）でエステル化したものを例示することができる。本発明の化合物の薬剤学的に許容される適当なアミドとして、式Ｉの化合物のカルボキシル基を、Ｃ_1-6アルキルアミン（例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン）、ジＣ_1-6アルキルアミン（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン）などのアミンでアミド化したものを例示することができる。本発明の具体的な新規化合物として、式Ｉのアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩、エステルまたはアミドであって、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ³、Ａ¹ 、Ｘ¹、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が本発明の特定の化合物について本節の前後に記載される基であるものを例示することができる。（ａ）Ｒ⁴はＣ_1-4アルキルであり、（ｂ）Ｒ⁵は水素またはＣ_1-4アルキルであり、（ｃ）Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであり、（ｄ）Ｘ³はオキシ、チオ、式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷およびＲ⁸は水素である）またはアニリン環の２位への直接結合であり、（ｅ）Ｘ³は式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷およびＲ⁸は水素である）またはアニリン環の２位への直接結合であり、（ｆ）Ａ¹はＣ_1-3アルキレンであって、Ｘ¹はオキシであり、（ｇ）Ａ¹はＸ¹への直接結合であって、Ｘ¹はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、（ｈ）Ａｒはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される１または２の置換基を有していてもよいフェニレンであり、（ｉ）Ａｒは１つのアミノ置換基を有していてもよいピリジンジイルまたはピリミジンジイルであり、（ｊ）Ａｒはチオフェンジイルまたはチアゾールジイルであり、（ｋ）Ｒ¹は水素であり、（ｌ）Ｒ¹はＣ_1-4アルキルまたはＣ_3-4アルケニルであり、（ｍ）Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに１または２のＣ_1-4アルキル置換基を有していてもよい５また６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³は各々独立にＣ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシであるか、あるいは、（ｎ）Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、Ａ²が結合している酸素原子とＡ³が結合している炭素原子とともに１または２つのメチルを有していてもよい５員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³は各々メチレンであり、Ｘ²はオキシであって、Ｒ³はメチルまたはエチルである。本発明の好ましい化合物として、Ｒ⁴がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ⁵が水素またはメチルであり、Ｒ⁶が水素またはメチルであり、Ｘ³がオキシ、チオまたは式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素である）であり、Ａ¹がメチレンであってＸ¹がオキシであるか、Ａ¹がＸ¹への直接結合であってＸ¹がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−または１，４−フェニレンであって、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１または２の置換基を有していてもよく、あるいはＡｒが３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイル、または２，４−または２，５−チアゾールジイルであり、Ｒ¹が水素、メチル、エチルまたはアリルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はメチルおよびエチルから選択される１または２の置換基を有していてもよい、式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の他の好ましい化合物として、Ｒ⁴がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ⁵が水素またはメチルであり、Ｒ⁶が水素またはメチルであり、Ｘ³が式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素である）であり、Ａ¹がメチレンであってＸ¹がオキシであるか、Ａ¹がＸ¹への直接結合であってＸ¹がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−または１，４−フェニレンであって、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１または２の置換基を有していてもよく、あるいはＡｒが３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイル、または２，４−または２，５−チアゾールジイルであり、Ｒ¹が水素、メチル、エチルまたはアリルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はメチルおよびエチルから選択される１または２の置換基を有していてもよい、式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の他の好ましい化合物として、Ｒ⁴がメチルまたはエチルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｘ³がオキシまたはＣＨ₂であり、Ａ¹がＸ¹への直接結合であって、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，４−チオフェンジイル（２位にＸ¹を有する）、２，５−チオフェンジイル、２，４− チアゾールジイル（２位にＸ¹を有する）または２，５−チアゾールジイル（２位にＸ¹を有する）であり、Ｒ¹が水素またはメチルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はＸ²のα位にメチルを有していてもよい式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の他の好ましい化合物として、Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｘ³がＣＨ₂であり、Ａ¹がＸ¹への直接結合であって、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，４−チオフェンジイル（２位にＸ¹を有する）、２，５−チオフェンジイル、２，４− チアゾールジイル（２位にＸ¹を有する）または２，５−チアゾールジイル（２位にＸ¹を有する）であり、Ｒ¹が水素またはメチルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はＸ²のα位にメチルを有していてもよい、式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の他の好ましい化合物として、Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｘ³がＣＨ₂であり、Ａ¹がＸ¹への直接結合であって、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はＸ²の α位にメチルを有していてもよい、式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を例示することができる。本発明の特に好ましい具体的化合物として、アニリン誘導体である３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸またはこれらの薬剤学的に許容される塩を挙げることができる。式Ｉのアニリン誘導体およびその薬剤学的に許容される塩、エステルまたはアミドを包含する本発明の化合物は、構造的が類似する化合物の合成に適した既知の方法によって製造することができる。この製造方法は、本発明のさらに別の特徴として提供されるものであり、以下に記載する代表例によって説明する。他に断りのない限り、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ³、Ａ¹、Ｘ¹、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義のとおりである。ただし、本発明の化合物にアミノ、イミノ、アルキルアミノ、カルボキシやヒドロキシが存在するときは、通常用いられる保護基によってこれらの基を保護し、所望の時期に通常法によりこれを除去してもよい。（ａ）式ＩＩ：の化合物を、式ＩＩＩ：（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）とカップリングさせる。この工程は、適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。置換可能な基Ｚの適当な例として、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシやトルエン−ｐ−スルホニルオキシなどのハロゲンまたはスルホニルオキシを例示することができる。カップリング反応の適当な塩基として、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムエトキシドやカリウムブトキシドなどのＣ_1-4アルコキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水酸化物、水素化ナトリウムや水素化カリウムなどの水素化物を例示することができる。また、ｎ−ブチルリチウムといったＣ_1-4アルキルリチウムなどの有機金属塩基も例示することができる。カップリング反応は適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが簡便である。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンやテトラヒドロフランを例示することができる。カップリング反応は、例えば１０−１５０℃ で行うことができ、１００℃またはその近傍で行うと簡便である。反応は、適当な触媒の存在下で行うのが簡便である。例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化第一銅、臭化第一銅といったパラジウム（０）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いることができる。アミノ、イミノまたはアルキルアミノの適当な保護基として、アシル（例えばＣ_2-4アルカノイル、特にアセチル）、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル（特にメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールメトキシカルボニル（特にベンジルオキシカルボニル）またはアロイル（特にベンゾイル）を例示することができる。この保護基の脱保護の条件は、選択した保護基の種類によって異なる。例えば、アルカノイルのようなアシル、アルコキシカルボニルやアロイルは、水酸化リチウムや水酸化ナドリウムなどのアルカリ金属水酸化物といった適当な塩基を用いて加水分解するなどして脱保護し得る。また、ベンジルオキシカルボニルのようなアリールメトキシカルボニルは、パラジウム／炭素のような触媒上で水素化するなどして脱保護し得る。カルボキシの適当な保護基として、Ｃ_1-4アルキル（特にメチル、エチル）、などのエステル化用の基を例示することができ、これらは水酸化リチウムや水酸化ナドリウムなどのアルカリ金属水酸化物といった適当な塩基を用いて加水分解するなどして脱保護し得る。ヒドロキシの適当な保護基として、Ｃ_2-4アルカノイル（特にアセチル）やアロイル（特にベンゾイル）などのアシルやアリールメチル（特にベンジル）を例示することができる。これらの保護基の脱保護条件は、選択した保護基の種類によって異なる。例えば、アルカノイルやアロイルなどのアシルは、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物といった適当な塩基を用いて加水分解するなどして脱保護し得る。あるいは、ベンジルなどのアリールメチルは、パラジウム／炭素のような触媒上で水素化するなどして脱保護し得る。式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質は、有機化学の標準的方法によって得ることができる。これらの出発物質は、以下に記載する非制限的な実施例に記載する方法に類する方法によって調製することもできる。欧州特許出願第０３７５４０４号、第０３８５６６２号、第０４０９４１３号、第０４２０５１１号、第０４６２８１２号および第０４６２８１３号には、適当な出発物質の調製に大いに関係する記載がある。（ｂ）式ＩＶ：（ここにおいて、Ｚは上記定義の置換可能な基である）と、式Ｖ：の化合物とをカップリングさせる。この工程は、上記定義の適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。カップリング反応は、上記定義の適当な不活性溶媒中か希釈剤中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば１０−１５０℃で行い、１００℃またはその近傍で行うと簡便である。反応は、上記定義の適当な触媒の存在下で行うのが簡便である。出発物質である式ＩＶと式Ｖの化合物は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。これらの出発物質は、後述する非制限的な実施例に記載される方法に類する方法で調製することもできる。欧州特許出願第０３７５４０４号、第０３８５６６２号、第０４０９４１３号、第０４２０５１１号、第０４６２８１２号および第０４６２８１３号には、適当な出発物質の調製に大いに関係する記載がある。（ｃ）式ＶＩ：（ここにおいて、Ｚが上記定義の置換可能な基である）の化合物と、式ＶＩＩ：（上式において、Ｍはリチウムのようなアルカリ金属またはカルシウムのようなアルカリ土類金属であるか、Ｍは通常のグリニヤ試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の有機金属試薬をカップリングさせる。カップリング反応は、上記定義の適当な不活性溶媒中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば−８０℃から５０℃で行い、−８０℃から周囲温度で行うと簡便である。出発物質である式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物は、後述する非制限的な実施例に記載される方法に類する方法で調製することができる。また、有機化学の標準的な方法によって得ることもできる。（ｄ）式ＶＩＩＩ：の化合物を加水分解する。この反応は上記定義の適当な塩基の存在下で行うのが簡便である。この加水分解反応は、上記定義の適当な不活性溶媒または希釈剤中で行うのが簡便である。反応温度は、例えば１０℃から１８０℃で行い、１００℃から１５０℃で行うと簡便である。出発物質である式ＶＩＩＩの化合物は、説明のみの目的で記載した後述する非制限的な実施例に記載される方法に類する方法で調製することができる。（ｅ）Ｘ¹またはＸ³がスルフィニルまたはスルホニルであり、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−（ここにおいて、Ｘ²はスルフィニルまたはスルホニルである）であるか、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³ −（ここにおいて、Ｘ²はスルフィニルまたはスルホニルである）である式Ｉの化合物を製造するときは、Ｘ¹またはＸ³がチオであり、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−（ここにおいて、Ｘ²はチオである）であるか、Ｒ¹ およびＲ²が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−（ここにおいて、Ｘ²はチオである）である式Ｉの化合物を酸化する。適当な酸化剤として、チオを酸化してスルフィニルおよび／またはスルホニルにする技術分野において知られている試薬を例示することができる。例えば、過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸、ペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペルオキシ硫酸塩（例えばペルオキシモノ硫酸カリウム）、ジＣ_1-4 アルキルジオキシラン（例えばジメチルジオキシラン）、三酸化クロムまたは白金存在下の気体酸素を挙げることができる。酸化は、過剰な酸化と他の官能基の損傷の危険を減ずるために、必要とされる理論量の酸化剤を用いて、できるだけ穏やかな条件下で行うのが一般的である。概して、反応は適当な溶媒または希釈剤中で行う。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを例示することができる。反応は、例えば周囲温度またはその近傍（１５−３５℃）で行うのが一般的である。スルフィニル基を有する化合物が必要とされるときは、メタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリウムなどのより穏やかな酸化剤も使用することができ、酢酸やエタノールのような極性溶媒中で行うのが簡便である。スルホニル基を有する式Ｉの化合物が必要とされるときは、対応するチオ化合物や対応するスルフィニル化合物を酸化することによって得ることができる。式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩は、通常法を用いて式Ｉの新規化合物を適当な酸または塩基と反応させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の薬剤学的に許容されるエステルは、式Ｉの化合物のカルボキシを適当なアルコールまたはフェノールと通常法にしたがって反応させるか、式Ｉの化合物のヒドロキシを適当なカルボン酸と通常法にしたがって反応させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の薬剤学的に許容されるアミドは、式Ｉの化合物のカルボキシを適当なアミンと通常法にしたがって反応させることによって得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性体は、光学活性な出発物質を用いて前述の工程を実施するか、あるいは、式Ｉのラセミ化合物を通常法によって分割することによって得ることができる。上述のように、式Ｉの化合物は酵素である５−リポキシゲナーゼの抑制活性を有する。抑制活性は、以下に記載する１以上の標準法を用いて説明することができる。ａ）カルシウムイオノフォアＡ２３１８７をチャレンジする前に、ヘパリン化したヒト血液とともに試験化合物をインキュベートし、カーリー（Ｃａｒｅｙ）とフォーダー（Ｆｏｒｄｅｒ），Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓＭｅｄ．，１９８６年２２巻５７頁、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８４年２８巻６６６頁、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８５年８４巻３４頁に記載される特定の放射線免疫検定法を用いてＬＴＢ₄量を測定することによって５−リポキシゲナーゼ抑制効果を間接的に検定することを含むインビトロ検定法を用いる。放射線免疫検定法には、ヤング（Ｙｏｕｎｇ）らのＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，１９８３年２６巻４号６０５−６１３頁の方法を用いて調製したタンパク質−ＬＴＢ₄複合体を使用する。酵素であるシクロオキシゲナーゼに対する試験化合物の効果も、上記のカーリーとフォーダーが記載するトロンボキサンＢ₂（ＴｘＢ₂）の特定の放射線免疫検定法を用いて同時に検定することができる。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸の代替的代謝経路に関与し、プロスタグランジン、トロンボキサンや関連する代謝生成物を生成する。この試験は、血液細胞とタンパク質の存在下における５−リポキシゲナーゼとシクロオキシゲナーゼに対する試験化合物の効果を示すものである。この試験よって、５−リポキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼに対する抑制活性の選択性を評価することができる。ｂ）試験化合物をラットの一群に投与し（通常は試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をカルボキシメチルセルロースに添加して得られる乳濁液を経口投与する）、血液採取し、ヘパリン化し、Ａ２３１８７をチャレンジして、ＬＴＢ₄ とＴｘＢ₂の放射線免疫検定をすることを含む、上記試験ａ）に類する半ビボ検定法を用いる。この試験は、５−リポキシゲナーゼまたはシクロオキシゲナーゼに対する抑制剤としての試験化合物の生物学的利用可能性を示すものである。ｃ）オスラットの一群に試験化合物を経口投与して、オスラット背面皮下細胞内に形成した空気小袋内のチモサンによって誘導されるＬＴＢ₄放出に対する試験化合物の効果を検定することを含むインビボ検定法を用いる。ラットを麻酔して、無菌空気（２０ｍｌ）を注射することによって空気小袋を形成し、同様にして空気（１０ｍｌ）を３日後にさらに注射する。最初の空気注射後６日目に試験化合物を投与して（通常は試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加して得られる懸濁液を経口投与する）、チモサンを小袋内に注射する（１％生理食塩水懸濁液１ｍｌ）。３時間後にラットを殺して、空気小袋を生理食塩水を用いて洗浄し、上記の特定の放射線免疫検定を用いて洗浄液中のＬＴＢ₄を検定した。この試験は、炎症状態における５−リポキシゲナーゼ抑制効果を示すものである。式Ｉの化合物の薬剤学的性質は予期される構造変化によって変わるものであるが、一般に式Ｉの化合物は１以上の上記試験ａ）−ｃ）にて以下の濃度または投与量で５−リポキシゲナーゼ抑制効果を示す。試験ａ）：ＩＣ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．０１−４０μＭＩＣ₅₀（ＴｘＢ₂）は例えば４０−２００μＭ試験ｂ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．１−１００ｍｇ／ｋｇ試験ｃ）：経口ＥＤ₅₀（ＬＴＢ₄）は例えば０．１−５０ｍｇ／ｋｇ式Ｉの化合物を最小抑制投与量または濃度で数回投与しても、試験ｂ）および／またはｃ）において明らかな毒性その他の悪影響はなかった。例えば、３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン −４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸ナトリウムは、試験ａ）のＬＴＢ₄に対するＩＣ₅₀が１．３μＭであり、試験ｃ）のＬＴＢ₄に対するＥＤ₅₀が＜１．５ｍｇ／ｋｇであった。概して、特に好ましい式Ｉの化合物は、試験ｂ）および／または試験ｃ）のＬＴＢ₄に対する経口ＥＤ₅₀ が＜１０ｍｇ／ｋｇである。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼではなく５−リポキシゲナーゼの抑制特性を選択的に示す本発明の化合物の例示である。この選択的特性は、インドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ抑制剤に頻繁に伴う胃腸への副作用を緩和したり無くしたりするなどするために、優れた治療特性を与えるものと期待される。さらに別の本発明の特徴によれば、式Ｉのアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含有する医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、経口用に例えば錠剤、カプセル剤、水溶液、油性溶液、懸濁液、乳濁液にしたり；局所用に例えばクリーム、軟膏、ゲル、水溶液、油性溶液、懸濁液にしたり；鼻用に例えば鼻用吸入剤、鼻用スプレー、鼻用ドロップにしたり；膣用または直腸用に例えば座剤にしたり；吸入用に例えば乾燥粉末などの微粉砕粉末、微小結晶、液体エーロゾルにしたり；舌下または口腔用に例えば錠剤、カプセル剤にしたり；非経口用（動脈、静脈、筋肉内、皮膚、注入などを含む）に例えば無菌水性または油性の水溶液または懸濁液などにしたりすることができる。１以上の賦形剤と組み合わせて単一の投与形態にする際の活性成分の量（式Ｉのアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩）は、治療する検体や特定の投与経路によって変化させる必要があろう。例えば、ヒトへ経口投与するときは、０．５−２ｇの活性成分と、製剤全量の約５から約９８重量％の適当で簡便な量の賦形剤を含有するのが一般的である。各投与形態は一般に約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有するのが一般的である。本発明のさらに別の特徴によれば、ヒトまたは動物の体を治療する方法に使用するための、式Ｉのアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩が提供される。本発明はさらに、１以上のロイコトリエンが単独または部分的に介在する疾患または状態を治療する方法をも含む。この方法は、この治療が必要な温血動物に効果量の上記定義の活性成分を投与することを含む。本発明は、このような活性成分を、ロイコトリエンが介在する疾患または状態に用いる新しい薬剤の製造に使用することをも示す。治療または予防のための式Ｉの化合物の投与量は、周知の薬剤原理にしたがって、動物や患者の性状、状態の重さ、年齢、性別や、投与経路によって変えるのが自然である。上記のとおり、式Ｉの化合物は、線状経路（５−リポキシゲナーゼ触媒）ととくに生成に５−ロイコトリエンが介在するロイコトリエンによって生じるアラキドン酸代謝効果単独または部分的に起因するアレルギーおよび炎症状態、骨代謝障害の治療に有用である。上記のとおり、種々の炎症やアレルギー性疾患などが含まれるが、そのような疾患として、関節の炎症（とくにリューマチ性関節炎、骨関節炎、痛風）、胃腸管の炎症（とくに炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎や胃炎）、皮膚疾患（とくに乾癬、湿疹、皮膚炎）、接眼状態（とくにアレルギー性結膜炎、ぶどう膜炎）、呼吸器系疾患（とくに喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎）が例示され、例えば種々の心臓血管および脳血管障害の発生および進行時（例えば心筋梗塞、アテローム硬化斑、高血圧、血小板凝集、アンギナ、卒中、再灌流傷，血管損傷があり、これには再狭窄および抹消血流障害が含まれる）、ショックまたは外傷状態の発生時（例えば火傷による傷害、毒血症または外科的手術に付随し得るもの）、および種々の骨代謝疾患（例えば骨そしょう症（老衰や閉経後の骨そしょう症を含む）、パジェット病、骨変形、高カルシウム血症、上皮小体亢進症、骨硬化症、大理石骨病、歯周炎）、リューマチ性関節炎や骨関節炎を伴い得る骨代謝における異常な変化に伴う。治療または予防のために式Ｉの化合物を分割服用させるときは、１日あたり０．５−０．７５ｍｇ／ｋｇ体重となるように投与するのが一般的であろう。一般に、非経口投与するときは投与量を少なめにするであろう。静脈投与するときは例えば０．５−３０ｍｇ／ｋｇ体重にし、吸入の場合は例えば０．５−２５ｍｇ／ｋｇ体重にするであろう。式Ｉの化合物は、ヒトを含む温血動物の治療剤として主たる価値があるが、酵素である５−リポキシゲナーゼ抑制が必要とされる場合にも常に有用である。したがって、式Ｉの化合物は、新しい生物学的試験を発展させたり新しい薬剤学的試薬の研究に使用する薬剤学的標準として有用である。ロイコトリエン生成への作用により、式Ｉの化合物はある種の細胞保護効果を示す。例えば、式Ｉの化合物は、インドメタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、サリンダック、トルメチンおよびピロキシカムなどのシクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）が胃腸に及ぼすある種の副作用を減じたり抑制したりするのに有用である。さらに、式Ｉの５−リポキシゲナーゼ抑制剤とＮＳＡＩＡを並行投与することによって、治療効果発現に必要なＮＳＡＩＡ量を減らし、それによって予測される副作用を減ずることができる。本発明のさらに別の特徴によると、上記定義の式Ｉのアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を、上記例のようなシクロオキシゲナーゼ抑制非ステロイド抗炎症剤と共奏または混合して、薬剤学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物が提供される。式Ｉの化合物の細胞保護効果は、例えばラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導またはエタノール誘導の抗潰瘍化検定をする標準的実験モデルで説明することができる。本発明の医薬組成物は、疾患治療に有用であるものとして知られている１以上の治療または予防剤をさらに含んでもよい。例えば、既知の血小板凝集抑制剤、抗脂肪欠乏血症剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン産生遮断剤または血管拡張剤を、心臓または血管障害または状態の治療用の本発明の医薬組成物に共存させると有用である。同様に、抗ヒスタミン剤、ステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）、クロモリンナトリウム、ホスホジエステラーゼ抑制剤またはβ− アドレナリン産生刺激剤を、肺疾患または状態の治療用の本発明の医薬組成物に共存させると有用である。以下に非制限的な実施例を記載して本発明を説明する。これらの実施例においては、他に断りのない限り以下の条件に従う。（ｉ）蒸留は減圧下で回転式蒸溜器を用いて行った。後処理はろ過して残留固体を除去した後に行った。（ii）操作はアルゴンなどの不活性気体下にて周囲温度（すなわち１８−２５℃ ）で行った。（iii）フラッシュカラムクロマトグラフィーと中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、ドイツのダームシュタットのＥ．メルクから入手したメルクキーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）シリカ（Ａｒｔ．９３８５またはメルクリクロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＢ−１８（Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカにより行った。（iv）収率は説明のためにだけ記載したものであり、達成可能な最大収率を必ずしも示したものはない。（ｖ）式Ｉの最終生成物の構造は、ＮＭＲとマススペクトル法によって確認した。他に断りのない限り、式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ₃溶液を用いてＮＭＲスペクトルデータを取得した。化学シフト値はデルタ値で示し、以下の略号を用いた。ｓ＝シングレットｄ＝ダブレットｔ＝トリプレットｑ＝カルテットｍ＝マルチプレット（vi）一般に中間体は十分に分析していない。薄層クロマトフラフィー、赤外線吸収（ＩＲ）、ＮＭＲ分析によって、純度を評価した。（vii）融点は補正していない。メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定機または湯浴装置を用いて測定した。式Ｉの最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの通常の有機溶媒を単独または混合して用いて再結晶した後に行った。（viii）以下の略号を用いた。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジン−２−オンＴＨＦ＝テトラヒドロフランＤＭＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド実施例１４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．３ｇ）、水酸化カリウム（０．２３ｇ）、水（０．５ｍｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍｌ）の混合物を撹拌して、１３０℃で１時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却して、水（１０ｍｌ）を添加した。混合物に希塩酸を添加して酸性にし、ｐＨを５にした。この混合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出して、水酸化ナトリウム（０．０３ｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液を添加した。混合物を蒸留して、得られた残渣をジエチルエーテル（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間で分配した。水相を蒸留してガム状の３−｛５−｛５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニルチオ｝−２−メチルアミノフェニル｝プロパン酸ナトリウム（０．２ｇ、６０％）を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）１．８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），６．５−７．２（ｍ，７Ｈ）出発物質として用いた４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ− １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランを以下の方法により合成した。ジ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６ −イル）ジサルファイト（欧州特許出願第０４６２８１２号の実施例７；３８．４ｇ），トリフェニルホスフィン（２９ｇ）と１，４−ジオキサン（３００ｍｌ）の混合物を撹拌して、これに濃塩酸（５滴）と水（５０ｍｌ）の混合物を添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を蒸留濃縮し、体積を約半分にした。残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配して、水相をジエチルエーテルで洗浄した。その後希塩酸を添加して酸性にし、ｐＨを２にした。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。残留油状物をジエチルエーテルに溶解し、ヘキサンを添加することによって、固体の６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロキノリン−２−オン（３５．５ｇ、９２％）を得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．３８６ｇ）、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４６２８１３号の実施例５；０．５４７ｇ）およびＮＭＰ（６ｍｌ）の混合物を０℃に冷却して撹拌し、これにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｍ、１．５ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌して、ヘキサンを蒸留しながら２．２時間１４５℃で加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で洗浄し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグフラフィーによって、塩化メチレンとジエチルエーテルの混合物の極性を上げながら溶出し、４−［５− フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．４０４ｇ、５０％）を得た。融点１２４−１２５℃；ＮＭＲスペクトル１．８−２．１（ｍ，４Ｈ），２．５５−３．０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），６．７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，２Ｈ）実施例２実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５ −フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、水酸化カリウム、水およびＤＭＳＯの混合物を撹拌して、１３０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、水を添加した。混合物に希塩酸を添加して酸性にして、ｐＨを５にした。混合物をジエチルエーテルで抽出して、水酸化ナトリウムのメタノール溶液を添加して、混合物を蒸留した。残渣をジエチルエーテルと水の間で分配し、水相を蒸留することによって、泡状の（２Ｓ，４Ｒ）３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸ナトリウム（９５％）を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）１，１（ｄ，３Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．１（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．７（ｄ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），６．５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ）出発物質である（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２ −オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］ −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを、以下の方法によって合成した。６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．２４７ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル） −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（欧州特許出願第０４６２８１３号の実施例１０；０．３１ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０．０５６ｇ）、ジ−（２−メトキシエチル）エーテル（１ｍｌ）およびＮＭＰ（４ｍｌ）の混合物を撹拌して、１４０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水、１Ｎ塩酸および生理食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸留した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって塩化メチレンとジエチルエーテルの混合物の極性を上げて溶出して精製した。得られた油状物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２− メチルテトラヒドロピランを（０．１３５ｇ、２５％）を得た。融点１３７−１３９℃；ＮＭＲスペクトル１．１８（ｄ，３Ｈ），１．４−２．２（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．６５−４．１５（ｍ，３Ｈ），６．６５−７．５０（ｍ，６Ｈ）実施例３実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５ −フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、水酸化カリウム、水およびＤＭＳＯの混合物を撹拌して、１３０℃ で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、水を添加した。混合物に希塩酸を添加して酸性にして、ｐＨを５にした。混合物をジエチルエーテルで抽出して、水酸化ナトリウムのメタノール溶液を添加して、混合物を蒸留した。残渣をジエチルエーテルと水の間で分配し、水相を蒸留することによって、吸湿性固体の（２Ｓ，４Ｒ）３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸ナトリウム（３０％）を得た。融点１６０℃（分解）ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）１，１（ｄ，３Ｈ），１．５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ），２．１（ｔ，２Ｈ），２．７（ｍ，５Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）出発物質の（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］ −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランを以下の方法により合成した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ −２−メチルテトラヒドロピラン（２ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物へ、ペルオキシモノ硫酸カリウム（４．４ｇ）を添加した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌して、塩化メチレンと水の間で分配した。有機相を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの極性を上げながら溶出して固体を得た。これをヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて結晶することによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−［５−フルオロ− ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６− イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（１．３ｇ、６０％）を得た。融点１１０−１１２℃；ＮＭＲスペクトル：１．２（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，５Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｍ，３Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｑ，１Ｈ）実施例４実施例１に記載される方法と同様の方法を用いて、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン、水酸化カリウム、水およびＤＭＳＯの混合物を撹拌して、１３０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、水を添加した。この混合物に希塩酸を添加してｐＨ５にし、ジエチルエーテルで抽出した。水酸化カリウムのメタノール溶液を添加して、混合物を蒸留した。得られた残渣をジエチルエーテルと水の間で分解し、水相を蒸留することによって、泡状物の（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）−フェニルチオ］ −２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸カリウムを得た（２５％）。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃／ＣＤ₃ＣＯ₂Ｄ）１．０（ｄ，３Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，３Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．０− ７．４（ｍ，５Ｈ）出発物質である（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピランを以下の方法により合成した。１，３−ジヨードベンゼン（１９．８ｇ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を−７０℃に撹拌冷却し、これにｎ−ブチルリチウム（１．５Ｍヘキサン溶液、４０ｍｌ）を滴下した。この混合物を−７０℃で１２分間撹拌して、（２Ｓ）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−オン（欧州特許出願第０３８５６６２号の実施例２０、５．７ｇ）を添加した。混合物を撹拌して、周囲温度まで加温して、１時間撹拌した。混合物を氷酢酸を添加することによって酸性にし、ジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を生理食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸留した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を０ ℃に冷却してある濃硫酸（３５％ｖ／ｖ、２００ｍｌ）に添加した。混合物を撹拌して、周囲温度に加温して３時間撹拌した。混合物を砕氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、生理食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの極性を上げながら溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（１２ｇ、７５％）を得た。６−メルカプト−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２− オン（０．２３ｇ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（３−ヨードフェニル）−２−メチルテトラヒドロピラン（０．３５ｇ）、炭酸カリウム（０．２ｇ）、塩化第一銅（０．０５ｇ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を撹拌して、１２０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却して、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸留した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサンと酢酸エチルの極性を上げながら溶出して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（１−メチル −２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルチオ）フェニル］テトラヒドロピラン（０．３３ｇ）を得た。融点：１３５−１３７℃（ヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いて再結晶）ＮＭＲスペクトル：１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ，３．８５−４．０５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 263/34 9283−4ＣＣ０７Ｄ 263/34 271/02 9283−4Ｃ 271/02 277/32 9283−4Ｃ 277/32 285/04 9283−4Ｃ 285/04 309/10 7329−4Ｃ 309/10

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（上式において、Ｒ⁴は水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロゲノＣ_1-4アルキル、シアノＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_2-4アルキル、アミノＣ_2-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_2-4アルキル、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノＣ_2-4アルキルまたはフェニルＣ_1-4アルキルであり、前記フェニルＣ_1-4アルキルはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される１または２の置換基を有していてもよく、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｘ³はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニル、式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷は水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁸は水素またはＣ_1-4アルキルである）、式：ＮＲ⁹で表される基（Ｒ⁹は水素またはＣ_1-4アルキルである）またはアニリン環の２位への直接結合であり、アニリン環はハロゲン置換基を有していてもよく、Ａ¹はＸ¹への直接結合かＣ_1-3アルキレンであり、Ｘ¹はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒはフェニレン、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、チアジアゾールジイルまたはオキサジアゾールジイルであって、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよびジＣ_1-4アルキルアミノから選択される１または２の置換基を有していてもよく、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルまたはＣ_3-4アルキニルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５また６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく、各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミノであり、前記環は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、フルオロＣ_1-4アルキル、シアノＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-4アルケニルおよびＣ_3-4アルキニルから選択される同一または異なる１、２または３つの置換基を有していてもよく、あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって、Ａ²が結合している酸素原子とＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³は同一または異なっていてもよく、各々Ｃ_1-3アルキレンであり、Ｘ²はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、前記環は１、２または３つのＣ_1-4アルキルを有していてもよく、Ｒ³はＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニルまたはＣ_2-4アルキニルである）で表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩，エステルまたはアミド。２．Ｒ⁴がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ⁵が水素またはメチルであり、Ｒ⁶が水素またはメチルであり、Ｘ³がオキシ、チオまたは式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素である）であり、Ａ¹がメチレンであってＸ¹がオキシであるか、Ａ¹がＸ¹への直接結合であってＸ¹がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−または１，４−フェニレンであって、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１または２の置換基を有していてもよく、あるいはＡｒが３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイル、または２，４−または２，５−チアゾールジイルであり、Ｒ¹が水素、メチル、エチルまたはアリルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はメチルおよびエチルから選択される１または２の置換基を有していてもよい、請求項１の式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。３．Ｒ⁴がメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｒ⁵が水素またはメチルであり、Ｒ⁶が水素またはメチルであり、Ｘ³が式：ＣＲ⁷Ｒ⁸で表される基（Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素である）であり、Ａ¹がメチレンであってＸ¹がオキシであるか、Ａ¹がＸ¹への直接結合であってＸ¹がオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−または１，４−フェニレンであって、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される１または２の置換基を有していてもよく、あるいはＡｒが３，５−ピリジンジイル、４，６−ピリミジンジイル、２−アミノ−４，６−ピリミジンジイル、２，４−または２，５−チオフェンジイル、または２，４−または２，５−チアゾールジイルであり、Ｒ¹が水素、メチル、エチルまたはアリルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はメチルおよびエチルから選択される１または２の置換基を有していてもよい、請求項１の式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。４．Ｒ⁴がメチルまたはエチルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｘ³がオキシまたはＣＨ₂であり、Ａ¹がＸ¹への直接結合であって、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレン、５−フルオロ−１，３−フェニレン、２，４−チオフェンジイル（２位にＸ¹を有する）、２，５−チオフェンジイル、２，４− チアゾールジイル（２位にＸ¹を有する）または２，５−チアゾールジイル（２位にＸ¹を有する）であり、Ｒ¹が水素またはメチルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに５または６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²がメチレンまたはエチレンであり、Ａ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はＸ²のα位にメチルを有していてもよい請求項１の式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。５．Ｒ⁴がメチルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｒ⁶が水素であり、Ｘ³がＣＨ₂であり、Ａ¹がＸ¹への直接結合であって、Ｘ¹がチオまたはスルホニルであり、Ａｒが１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンであり、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²およびＲ³は一緒になって、Ａ²およびＡ³が結合している炭素原子とともに６員環を形成する式： −Ａ²−Ｘ²−Ａ³− であって、Ａ²およびＡ³がエチレンであり、Ｘ²がオキシであり、前記環はＸ²の α位にメチルを有していてもよい、請求項１の式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。６．アニリン誘導体である３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸またはその薬剤学的に許容される塩。７．（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２− メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルスルホニル］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛５−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−２−メチルアミノフェニル｝プロピオン酸から選択される請求項１の式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩。８．請求項１−７のいずれかの式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、この製造方法は、（ａ）式ＩＩ：で表される化合物を、式ＩＩＩ：（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）で表される化合物とカップリングさせ、（ｂ）式ＩＶ：（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）で表される化合物を、式Ｖ：で表される化合物とカップリングさせ、（ｃ）式ＶＩ：（ここにおいて、Ｚは置換可能な基である）で表される化合物を、式ＶＩＩ：（ここにおいて、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であるか、Ｍは通常のグリニヤ試薬のマグネチウムハライド部分である）で表される有機金属試薬とカップリングさせ、（ｄ）式ＶＩＩＩ：で表される化合物を加水分解するか、あるいは、（ｅ）Ｘ¹またはＸ³がスルフィニルまたはスルホニルであり、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−（ここにおいて、Ｘ²はスルフィニルまたはスルホニルである）であるか、Ｒ¹およびＲ²が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³ −（ここにおいて、Ｘ²はスルフィニルまたはスルホニルである）である式Ｉの化合物を製造するときは、Ｘ¹またはＸ³がチオであり、Ｒ²およびＲ³が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−（ここにおいて、Ｘ²はチオである）であるか、Ｒ¹ およびＲ²が一緒になって式：−Ａ²−Ｘ²−Ａ³−（ここにおいて、Ｘ²はチオである）である式Ｉの化合物を酸化し、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容される塩を製造するときは、得られた化合物を通常法により適当な酸または塩基と反応させ、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容されるエステルを製造するときは、得られた化合物のカルボキシを適当なアルコールまたはフェノールと通常法にしたがって反応させるか、得られた化合物のヒドロキシを適当なカルボン酸と通常法にしたがって反応させ、式Ｉの化合物の薬剤学的に許容されるアミドを製造するときは、得られた化合物のカルボキシを適当なアミンと通常法にしたがって反応させ、式Ｉの化合物の光学活性体を製造するときは、光学活性な出発物質を用いて上記工程のいずれか１つを行うか、または、得られたラセミ化合物を通常法により分割することによって製造する、製造方法。９．請求項１−７のいずれかの式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を、薬剤学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物。１０．ロイコトリエンが介在する疾患または状態に使用する新しい薬剤を製造することへの、請求項１−７のいずれかの式Ｉで表されるアニリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩の使用。