JPH08512049A - 安定な局所レチノイド組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水性賦形剤中にレチノイドを含み、少なくとも一種の結晶化防止安定化剤を含む皮膚に局所的に適用する組成物を提供する。前記安定化剤は、非イオン性界面活性剤の群から選択する。

Description

【発明の詳細な説明】 安定な局所レチノイド組成物 本発明は、レチノイド（retinoid）を含み、皮膚に局所的に適用する、水性薬 剤組成物又は化粧品組成物に関する。 発明の背景 水性賦形剤（vehicle）中にレチノイドを含む、局所組成物は、既知である。 ビタミンＡ酸（即ちレチノイン酸、IUPAC名、3,7-ジメチル-9-(2,6,6-トリメ チル-1-シクロヘキセン-1-イル)-2,4,6,8-ノナテトラエノイン酸）は、尋常性座 瘡（acne vulgaris）の治療及び最近では老化した皮膚の治療にも、局所的に使 用されている。自然に得られる形態は、全トランス化合物即ちトレチノイン（tr etinoin）であるが、シス化合物も既知である。13-シス化合物即ちイソトレチノ インもまた角質溶解剤（keratolytic agent）として用いられる。異性体及びそ れらの誘導体（塩、エステル及びアミド等）、及び構造類縁体（エトレチナート (etretinate)等）は、レチノイドの群に属する。 国際特許出願第90/14833号（Bazzano）は、レチノイドを含み、皮膚に局所的 に適用する安定な水性組成物を開示する。前記組成物は、可溶化剤（エタノール ）0.1〜20重量％及び界面活性剤を含むこともでき、活性成分の生物利用性を強 化しつつ、該配合物の均一懸濁液中に活性成分を維持することを助けるという、 二重の利点を得るために界面活性剤を加えている。 しかしながら、該組成物の安定性は、依然としてむしろ限定されている。即ち 、17頁の表IIは、７種の配合物中のトレチノインの分解百分率を述べており、前 記百分率は、10ヶ月貯蔵した後、３〜13％の範囲である。さらに、全ての実施例 は、実質的な量の可溶化剤のエタノールを含む組成物を示している。従って、前 記組成物は、前記可溶化剤の存在のために、さらに皮膚の剌激及び炎症を生ずる ことが予想される。 欧州出願公開第393904号（Maxam）は、水ベースで、アルコール-、オイル-、 及び脂肪を含まない配合物を開示しており、その配合物は、完全には溶媒和の形 態となっていないトレチノイン、ゲル化剤及びゲル化剤を安定させるタンパク質 物質を含むことができる。さらに、該配合物は、一種以上の酸化防止剤、防腐剤 及びグリセリンを含んでいる。界面活性剤の選択は重要とは思えないが、界面活 性剤を、該配合物中に含めて、活性物質を良好に分散し、皮膚透過性を強化する こともできる。該組成物は、物理的及び化学的に安定であると言われている。し かしながら、該明細書中に記載されているような、タンパク質、ポリペプチド、 ペプチド、アミノ酸及びムコ多糖等のタンパク質物質が、特に水性賦形剤中で、 微生物攻撃及び／又は化学分解する傾向があることは周知である。それ故、前記 物質により働く安定化の効果は制限されるであろう。 さらに、参考文献としては、米国特許公報第4022913号及び米国特許公報第453 2133号があり、これらは共に、動物飼料中において、高い有効性のあるビタミン 製剤及び添加剤等に使用するビタミン−Ａアルコールエステルを含む組成物を開 示している。 本発明の組成物は、上記参考文献の主題ではないビタミン−Ａ酸から誘導した 化合物を含んでいる。 レチノイドは、水に不溶性又は最大でも非常に僅かに溶解するものであるが、 例えば、エタノールには容易に溶ける。それ故、レチノイドを含む製剤は、アル コールを含む溶媒系の使用を、最も効果的に利用しており、これは、それ自身不 快な焼けつく感覚を生ずる。レチノイン酸で予め又は同時に処置した皮膚に適用 すると、前記の感覚は強まる。クリーム状の配合物は、一般に、患者に、より許 容できることが見出されているが、他の不利な点が見出されており、それは、同 量のレチノイン酸を含むアルコール性組成物と比較して臨床上の有効性が少ない こと、また、配合物中で使用する油脂により時々ニキビを生ずる効果がある等で ある。アルコール及び脂肪を含まない水性レチノイン酸製剤が、臨床上非常に効 果的であることがこれまでに示されていないのは、該活性成分が溶解せず、従っ て所望の効果を発揮するためには役立たないという事実による。 従って、レチノイドを含む組成物であって、かつ、化学的物理的に安定で、ア ルコールを含まず、少なくとも臨床上は、アルコール性賦形剤中に前記レチノイ ドを含む先行技術の組成物と、同等の効果がある組成物であることが必要である 。 発明の概要 本発明は、水性賦形剤中にレチノイドを含み、非イオン性界面活性剤の群から 選択した少なくとも一種の結晶化防止安定化剤を含む組成物を提供する。本発明 の他の目的は、少なくとも一種の結晶化防止安定化剤を使用してレチノイドを含 む、水性組成物の製造方法を提供することであり、このとき、前記安定化剤を非 イオン性界面活性剤の群から選択する。 発明の詳細な説明 非イオン性界面活性剤はそれ自身既知であり、本発明の組成物は、便宜的に、 非イオン性界面活性剤を含んでおり、それは、ポリオキシアルキレン化合物、ポ リオキシアルキレンポリマー、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー又はそ のような物質の２種以上の混合物から選択される。一般に、前記物質のアルキレ ン部分は、炭素原子を２〜５含み、好ましくは炭素原子を３又は４含んでいる。 特に、上記の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエー テル、ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステル及びエチレンオキシド −プロピレンオキシドブロックコポリマーで代表されるものである。 上記非イオン性界面活性剤の非常に適切な代表としては、それぞれ、ポリオキ シエチレン（4）モノラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（25）グリセリン トリオレエート及び、エチレンオキシド40％及びブロピレンオキシド60％を含み 分子量2.000-3.000を有する、液体のエチレンオキシド／プロピレンオキシドブ ロッ さらに有益な実施態様では、本発明の組成物は、ポリオキシエチレン（15）グ リセリンモノラウレート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステル の群から選択される非イオン性界面活性剤をさらに含んでいる。 驚くべきことに、少なくとも１種の結晶化防止安定化剤を、pH３〜７の水性賦 形剤中にレチノイドを含む組成物へ加えると、活性成分の化学的安定性が改善さ れることが見出された。このことは特に、水性賦形剤中にレチノイド及びポリオ キシエチレンモノエーテルを含む組成物を、数ヶ月間高い温度で貯蔵すること及 び、18ヶ月間室温条件で貯蔵することによって示されている。 本発明の組成物の微視的評価では、該活性成分の結晶は見られず、また、室温 で１年以上貯蔵した後であっても見られない。該活性成分の利用可能性及びその 臨床的な効果を増加させるために、一価のＣ₁−Ｃ₃-アルカノール及び特にエタ ノール及び／又はイソプロピルアルコール等の有機溶媒を、レチノイン酸を含む 先行技術の組成物中に含む必要があった。本発明の組成物では、そのような有機 溶媒は、５重量％までの量、好ましくは１重量％までの量、及びさらに好ましく は０〜0.1重量％までの量で存在することができるが、実質的な量は必要ない。 本発明の組成物の有利な点とは、先行技術の組成物において相対的に多量の有機 溶媒を使用することによる、皮膚が極端に乾燥することの影響を避けていること である。さらに、水ベースの組成物は、環境や安全性の面に関して何ら問題を生 じない。 本発明の組成物は、局所に有効な量のレチノイドを含み、尋常性座瘡及び老化 した皮膚の局所的な治療に上手く用いることができる。しかしながら、レチノイ ドの治療上の効果を強めることができる他の局所に有効な薬剤は、その安定性又 は臨床上の効果になんらの負の効果を及ぼさずに含まれ得る。それらの例として はコルチコステロイド及び抗生物質がある。好ましくは、リン酸クリンダマイシ ン又はその塩酸付加塩等の水溶性抗生物質が使用される。本発明のレチノイン酸 及びリン酸クリンダマイシンを組み合わせた生成物は、特に、尋常性座瘡の混合 形態、即ち、軽〜中程度の炎症の面庖性座瘡に適していることが判っている。通 常は、この指標により、局所の抗生物質含有製剤又は局所のトレチノイン含有製 剤のいずれかが処方される。本発明の組み合わせ生成物の一日一回の適用で十分 である。 該組成物中のレチノイドの濃度は、0.001〜0.5重量％、好ましくは0.01〜0.1 重量％、さらに好ましくは0.025〜0.05重量％の範囲であり得る。 前述のように、非イオン性界面活性剤の有益な群は、ポリオキシエチレン（4 ）モノラウリルエーテル等のポリオキシエチレンモノエーテルより形成されてい る。ポリオキシエチレン（4）モノラウリルエーテルは、CTFA名でラウレス-4（L aureth して市場で入手可能である。 非イオン性界面活性剤のさらに有益な群は、ポリオキシエチレン（25）グリセ リルトリオレエート等のポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステルから な して市場で入手可能である。非イオン性界面活性剤の別の群は、エチレンオキシ ド／プロピレンオキシドブロックコポリマーより形成され、その例としては、 物は、安定性及び適用性について良好な結果が得られる。さらに、ポリオキシエ チレングリセリン脂肪酸モノエステルの群から選択された生成物を指す該非イオ ン性界面活性剤が他に含まれる場合に、改善が見られる。それらの主な代表とし ては、ポリオキシエチレン（15）グリセリンモノラウレートであり、商品名Glyc er 該組成物に加える非イオン性界面活性剤の量は、使用される活性成分の量及び 種類に依存するが、一般に、0.5〜20重量％、好ましくは１〜10重量％、さらに 好ましくは２〜５重量％の範囲である。ポリオキシエチレンモノエーテル及びポ リオキシエチレングリセリンモノエステルの組み合わせが用いられる場合には、 これらの化合物の分子比は、10：１〜１：１（ポリオキシエチレンモノエーテル ：ポリオキシエチレン−グリセリンモノエステル）であり、ラウレス-4及びポリ オキシエチレン-（15）-グリセロールモノラウレートの組み合わせが選択される 場合は、約2.5であるのが好ましい。しかしながら、非イオン性の各群からの代 表的なものを混合して使用することもできる。 水性賦形剤の粘度は、当該技術分野で周知の粘度増強剤、即ち、ヒドロキシプ ロピルセルロース等のセルロース誘導体、及び登録商標Carbopolとして入手可能 なもの等のポリアクリル酸を添加して増やすことができる。 該組成物のpHは、生理学的に許容可能な緩衝剤を加えて、pHを３〜７、好まし くは4.0〜5.5に調節するのが好ましい。 該レチノイドは、水性媒体中で酸化され分解し易いので、本発明の組成物はま た、任意に、有効量の１種以上の酸化防止剤も含んでよく、該組成物の約0.01〜 ４重量％のように、活性成分に対応した適当な濃度で含んでよい。上述の界面活 性剤の組み合わせにより、本発明の組成物中の酸化防止剤の有効濃度は、レチノ イン酸を含む先行技術の組成物に比べて減らすことができる。 該組成物は、皮膚軟化薬又は抗刺激薬（anti-irritant）を約10％まで含むこ とができ、これらの薬剤は、活性成分の本来の性質である皮膚を乾燥する効果を 和らげるのに付加的に役立つものである。前記皮膚軟化薬の例としては、Ｃ₁₂− Ｃ₂₂脂肪アルコール及び脂肪酸エステル、シリコンオイル或いは植物油がある。 抗刺激薬の例としては、自然湿度調節因子（natural moisturizung factor）、 湿潤薬等がある。 本発明の組成物は、さらに、金属イオン封鎖剤、バッファー及び防腐剤等の他 の適当な賦形剤を含むことができる。 該組成物は、光及び／又は酸素の存在下で、容易に酸化され得る化合物を含む 組成物を製造する、当該技術分野で既知の方法に従って製造されるのが好ましい 。上述の界面活性剤の組み合わせにより、本発明の組成物の製造中に酸素を全体 的に排除する必要ない。 臨床上の予備実験では、本発明の水性組成物は、アルコール性賦形剤中にレチ ノイン酸を含む商業的に入手可能な先行技術の組成物と、少なくとも同様の効果 があることがわかっている。 本明細書中で引用する全ての刊行物又は特許出願は、あたかも各刊行物又は特 許出願が具体的かつ個々に、ここに含まれるものとすると示されているかのよう に、本明細書中に含まれるものとする。 上記本発明を、明確化及び理解の目的のために、具体例により少し詳細に記載 するが、本発明の教示に照らして、当該技術分野における通常の技術を有する者 が、本明細書の請求の範囲の趣旨及び範囲を逸脱することなく、一定の変更及び 改良をできることは、容易に明らかとなるであろう。 次の実施例は、本発明を具体的に説明するものであり、全ての百分率は、特記 する場合を除いて、重量％である。 実施例 実施例１ Ｉ．カルボポールをプロピルグリコール及び水の混合液へ加えた。 II．ラウレス-4を35-40℃まで加熱し，その後、ブチルヒドロキシトルエン、レ チノイン酸及びメチルヒドロキシベンゾエートを加えた。該混合物を、その構成 成分が完全に溶解するまで攪拌した。このとき、酸素を排除し、光の影響を防い だ。 III．クエン酸一水和物及びトロメタミンを攪拌し、かつ50-60℃まで加熱しなが ら、水に溶かした。 攪拌しながら、先ず、段階IIを段階Ｉへ加え、その後、温度50-60℃で光を防 いで、段階IIIを加えた。全体を減圧下に置き、攪拌して、さらに減圧下に置い て、次に、その温度が30℃以下に下がるまで冷した。窒素を加えて、生成物を軟 膏混合器（ointment mixer）から取り出した。 実施例２ 実施例１の製造方法に従ってゲルを生成した。；リン酸クリンダマイシンをク エン酸一水和物及びトロメタミンと共に溶解した。 実施例３ 実施例２を繰り返すが、ここでは、４％のラウレス４の代わりに２％のラウレ ス４（ポリオキシエチレン(4)モノラウリルエーテル）及び２％のグリセロック を用いた。 安定性及び適用性に関して、同様に良好な生成物が得られた。 実施例４ 実施例２を繰り返すが、４％のラウレス-4の代わりに、４％のシンペロニック 性及び適用性に関して、同様に良好な生成物が得られた。 実施例５ クック（Cook）の評価尺度でグレード３以上の酷い尋常性座瘡を和らげた４０ 人の患者で、無作為に行う二重盲の多重中心（multi-center）予備試験を行って 、アルコール性のゲル賦形剤中にレチノイン酸0.025重量％を含む先行技術の組 成物と、本発明の組成物（実施例２の水性ゲル）の効能を比較した。 該薬物を、12週間、座瘡の病巣に一日一回夜に適用した。 処置グループの両方が、該療法に対し応答した。実施例２の組成物で処置した 患者は、より速い応答があり、12週間後、炎症を起こした病巣の数は、アルコー ル性レチノイン酸ゲルで処置した患者よりもかなり少なかった。該本発明の組成 物による数の違いを評価することはできるが、処置グループは、非炎症性の病巣 と比較できることがわかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＢ 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＢ 47/08 7433−4Ｃ 47/08 Ｊ 47/14 7433−4Ｃ 47/14 Ｊ (72)発明者 ミューレンブルック アート オランダ エヌエル2012 エムペー ハー レム ファン ホーヘンドルプストラート 59

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．水性賦形剤中にレチノイドを含む皮膚に局所的に適用する組成物であって、 前記水性賦形剤がさらに少なくとも一種の結晶化防止安定化剤を含み、この結晶 化防止安定化剤が、非イオン性界面活性剤の群から選択される組成物。 ２．該非イオン性界面活性剤が、ポリオキシアルキレン化合物、ポリオキシアル キレンポリマー、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー又はこれら物質の２ 種以上の混合物である、請求項１に記載の組成物。 ３．該アルキレン部分が、炭素原子を２〜５含む、請求項２に記載の組成物。 ４．請求項２及び３のいずれか１項に記載の組成物であって、該非イオン性界面 活性剤が、 ａ）ポリオキシエチレンモノ脂肪アルコールエーテル、 ｂ）ポリオキシエチレングリセリル脂肪酸トリエステル、 ｃ）エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー から選択される組成物。 ５．請求項４に記載の組成物であって、 ａ）が、ポリオキシエチレン（４）モノラウリルエーテルであり、 ｂ）が、ポリオキシエチレン（25）グリセリルトリオレエートであり、 である組成物。 ６．ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸モノエステルの群から選択される非イ オン性界面活性剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。 ７．前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（15）グリセリンモノラ ウレートである、請求項６に記載の組成物。 ８．一価のＣ₁〜Ｃ₃-アルカノール等の有機溶媒が、５重量％まで、好ましくは0 〜0.1重量％存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。 ９．該組成物が抗生物質を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。 10．該抗生物質がクリンダマイシン又はそれらの誘導体である、請求項９に記載 の組成物。 11．水性賦形剤中にレチノイドを含む皮膚に局所的に適用する組成物の製造方法 であって、非イオン性界面活性剤の群から選択される少なくとも一種の結晶化防 止安定化剤を該賦形剤へ加える、上記組成物の製造方法。 12．ポリオキシアルキレン化合物、ポリオキシアルキレンポリマー、ポリオキシ アルキレンブロックコポリマー又はこれら物質の２種以上の混合物が、結晶化防 止安定化剤として使用される、請求項11に記載の方法。 13．ポリオキシ−エチレン脂肪アルコールモノエーテルが、結晶化防止安定化剤 として使用される、請求項11及び12に記載の方法。 14．ポリオキシエチレン-（4）-モノラウリルエーテルが、結晶化防止安定化剤 として使用される、請求項13に記載の方法。