JPH08512304A - ５ｈｔ１ａ配位子としての３，５‐ジオキソ‐（２ｈ，４ｈ）‐１，２，４‐トリアジンの誘導体 - Google Patents
５ｈｔ１ａ配位子としての３，５‐ジオキソ‐（２ｈ，４ｈ）‐１，２，４‐トリアジンの誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、下記の一般式Ｉの新規な３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジンの誘導体に関する。
ここに、−Ｒ1およびＲ2は同等または相違し、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、−ｎは２乃至６の整数値を取り、−Ａは下記の型の基、・式（ＩＩ）のピペラジノアリール、
ここに、Ａｒ基はそれ自体、場合によってはＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲンなどの単数または複数の基によって置換されたフェニル、ナフチル、ピリミジルまたはピリジルなどの芳香族構造、または・下記の式（ＩＩＩ）のベンゾジオキサニル メチル アミノまたはピリドジオキサニル メチル アミノを示し、
ここに、Ｒは水素またはＣ1−Ｃ3アルキル基を示し、Ｘは窒素原子または炭素原子を示す。本発明は同様に一般式（Ｉ）の化合物の少くとも一つを活性成分として含む薬剤組成物に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
５ＨＴ1A配位子としての３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−ト
リアジンの誘導体
本発明の目的は、３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，
４−トリアジンの新規な誘導体、その製法およびその治療上の応用に関するもの
である。
非ベンゾジアゼピンプロフィルの新規な抗不安剤の探求の範囲内で、ブスピロ
ン（buspirone）の発見と開発が多数の研究を誘発した。実際に、最近、受容体
５ＨＴ1Aに対して親和性を有する多数の化合物がその抗不安活性および／または
抗高血圧活性の故に出願されている（Ｊ．ピーアガードほか、Current opinion
in therapeutic Patents、１９９３、１月、１０１−１２８）。
本発明の化合物はその固有の構造、受容体５ＨＴ1Aに対するその親和力および
その薬理プロフィルを特徴とする。
本発明の化合物は下記の一般式Ｉに対応する。
ここに、
−Ｒ1およびＲ2は同等または相違し、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
−ｎは２乃至６の整数値を取り、
−Ａは下記の型の基、
・式（ＩＩ）のピペラジノアリール、
ここに、Ａｒ基はそれ自体、場合によってはＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル
コキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲンなどの単数また
は複数の基によって置換された、フェニル、ナフチル、ピリミジルまたはピリジ
ルなどの芳香族構造、または
・下記の式（ＩＩＩ）のベンゾジオキサニル メチル アミノまたはピリド
ジオキサニル メチル アミノを示し、
ここに、Ｒは水素またはＣ1−Ｃ3アルキル基を示し、Ｘは窒素原子または炭素原
子を示す。
さらに、本発明は、十分な塩基性を有する化合物の場合には前記一般式Ｉの化
合物と薬理的に受容される酸との塩、および非対称炭素を有する化合物の場合に
は種々の光学的対掌体を含むものとする。
本発明の化合物は、下記の一般式ＩＶの化合物を、
下記一般式Ｖの化合物で縮合させる事を特徴とする化学的方法によって得られ、
ここに、一般式ＩＶおよびＶにおけるＲ1、Ｒ2、ｎ、Ａは一般式Ｉにおけると同
様の意味を有する。
一般式ＩＶの化合物そのものは本発明によれば下記のようにして得られる。
ａ）Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈの場合には、３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４
トリアジンを水性媒質中で臭素により臭素化する。
ｂ）Ｒ1＝Ｒ2＝アルキルの場合、３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，
４トリアジンをＤＭＦ中で水素化ナトリウムの存在においてハロゲン化アルキル
によってアルキル化し、次に前項（ａ）と同一方法によって臭素化する事によっ
て得られる。アルキル化処理に際しては、完全反応を実施するために、形成され
たモノアルキル化化合物混合物を中間的に分離し、同一条件でアルキル化処理を
再び実施することが必要である。
ｃ）Ｒ1＝ＨまたＲ2＝アルキルの場合、３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１
，２，４トリアジンから下記の方法によって得られる。
１．無水酢酸または塩化アセチル処理によって２位においてアセチル化する。
２．ＤＭＦ中でＮａＨの存在においてハロゲン化アルキルＲ2Ｘ（ここにＸは
Ｃｌ，ＢｒまたはＩとする）によって４位をアルキル化する。
３．エタノール中においてｐ．トルエンスルフォン酸などの酸性媒質中で脱ア
セチル化する。
４．前記の方法による臭素化。
ｄ）Ｒ1≠Ｒ2＝アルキルの場合、前記（ｃ／３）によって得られた化合物をＤＭ
Ｆ中でＮａＨの存在下においてアルキルハロゲン化物Ｒ1Ｘ（ＸはＢｒ、Ｃｌま
たはＩ）によってアルキル化し、次に前記のように臭素化する。
ｅ）Ｒ1＝アルキル、またＲ2＝Ｈの場合、
１．グリオキシル酸をチオセミカルバジド上に縮合し次に塩基処理する事によ
り３−チオオキソ−５−オキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４ トリアジンを合
成する。
２．ＤＭＦ中でＮａＨの存在においてヨウ化メチルによってメチル化する。
３．ＤＭＦ中でＮａＨの存在においてアルキルハロゲン化物ＲlＸ（ＸはＣｌ,
Ｂｒ又はＩを示す）によって２位のアルキル化。
４．塩酸などの酸性媒質中での処理。
５．前記の方法による臭素化。
またＲ1＝Ｒ2＝Ｈの場合の化合物Ｉの製造は、アミンＶを下記の臭素化アセチ
ル化合物ＶＩ上に縮合し、
次に、得られた誘導体を塩酸またはｐ．トルエンスルフォン酸などの酸性媒質中
で処理する事によって同様に効率的に実施することができる。
化合物ＶＩそのものは、６−ブロモ−３，５−ジオキソ−（２Ｈ−４Ｈ）−１
，２，４ トリアジンの無水酢酸または塩化アセチルによるアセチル化によって
得られる。
化合物Ｖは市販のアミンであり、或は中間フタルイミドから第１アミンを発生
するなどの従来法によって得ることができる。
以下、本発明を実施例について詳細に説明するが本発明はこれに限定されない
。元素分析とＩＲおよびＲＭＮスペクトルが本発明によって得られた構造を確認
する。
実施例 １：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−［４−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ］−１，２，４−ト
リアジン １．
ａ）２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア
ジン １ａ．
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のパラフィン油（８．８ｇ；０．２２モル）溶液中の
６０％水素化ナトリウム懸濁液に対して、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中の３，５−ジ
オキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン（２５ｇ；０．２２モル）溶
液を滴下する。常温で３０分攪拌後に、ヨウ化メチル（２７．４ｍｌ）を添加し
、一夜攪拌状態に保持する。減圧下に乾燥濃縮した後に、残留物をＤＭＦ（３０
０ｍｌ）の中に取り、６０％水素化ナトリウム（８．８ｇ；０．２２モル）を添
加
する。４時間攪拌後に、ヨウ化メチル（２７．４ｍｌ）を添加し、一夜常温で攪
拌する。反応混合物を減圧下で乾燥濃縮し、ＮａＣｌ（１００ｍｌ）飽和水溶液
によって取り、酢酸エチル（５×２００ｍｌ）によって抽出する。集合された有
機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に乾燥濃縮する。晶出、水洗および真空
乾燥後に、化合物 １ａ （１６．４３ｇ）を得る。
Ｆ＝６４℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０Ｆ ２５４Ｍｅｒｃｋ
ＣＨ2Ｃｌ2−酢酸エチル７０．３０ ＲＦ：０．５３
ｂ）６−ブロモ−２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，
２，４−トリアジン １ｂ．
化合物１ａ（１３．３ｇ）を水（１００ｍｌ）中で臭素（１８ｍｌ）によって
１２時間、６０℃で処理する。真空蒸発後に、反応混合物を酢酸エチル（２×１
００ｍｌ）で抽出する。有機相を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空乾燥蒸発
させる。
エチルエーテル中で再晶出後に化合物１ｂ（７．８ｇ）を得る。これを下記の
段階のように使用する。
ｃ）２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−［４−（４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ］−１，２，４
−トリアジン １．
化合物１ｂ（１ｇ）と４−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジノ）ブチルアミン（１．４ｇ）とを３時間、トリエチルアミン（２ｍｌ）の存
在においてｎ−ブタノール（３０ｍｌ）の還流で加熱する。この反応混合物を真
空濃縮し、１Ｎソーダで再処理し、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出す
る。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）されたこれらの有機相を真空濃縮し、シリカゲル（８７
ｇ）上でクロマトグラフィー分析する。イソプロピルエーテル／ジオキサン／ト
リエチルアミン８０／１５／５混合物が化合物１を溶離し、溶媒蒸発後にイソプ
ロピルエーテル中で再晶出する事によってこれを精製する。
Ｆ＝８７℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．３
実施例 ２：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３
−クロロフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン ２
．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において４−（４−（３
−クロロフェニル）ピペラジノ）ブチルアミンを使用する事によって製造される
。
Ｆ＝１２２℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．３
実施例 ３：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン ３
．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において４−（４−（２
−メトキシフェニル）ピペラジノ）ブチルアミンを使用する事によって製造され
る。
Ｆ＝１２２℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．３
実施例 ４：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン ４
．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において４−（４−（４
−クロロフェニル）ピペラジノ）ブチルアミンを使用する事によって製造される
。
Ｆ＝１０２℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．３５
実施例 ５：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（２
−ピリミジル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン ５．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において４−（４−（２
−ピリミジル）ピペラジノ）ブチルアミンを使用する事によって製造される。
Ｆ＝１２０℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８５−１０−５
Ｒｆ＝０．２
実施例 ６：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミノ）−１，２，４−
トリアジン ６．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において３−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミンを使用する事によ
って製造される。
Ｆ＝１０９℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８５−１０−５
Ｒｆ＝０．３
実施例 ７：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（２−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）エチルアミノ）−１，２，４−ト
リアジン ７．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において２−（４−（３
−トリフルォロメチルフェニル）ピペラジノ）エチルアミンを使用する事によっ
て製造される。
Ｆ＝９０℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８５−１０−５
Ｒｆ＝０．３３
実施例 ８：
２，４−ジブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミノ）−１，２，４−
トリアジン ８．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において３−（４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミンを使用する事によ
って製造される。
Ｆ＝６６℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８５−１５−５
Ｒｆ＝０．４８
実施例 ９：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（１，４−
ベンザジオキサン−２ イルメチルアミノ）ブチル−アミノ）−１，２，４−ト
リアジン ９．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において４−（１，４−
ベンゾジオキサン−２ イルメチルアミノ）ブチルアミンを使用する事によって
製造される。
Ｆ＝２１４℃（塩酸塩）
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
エチルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．２
実施例 １０：
２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（１，４−
ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）プロピル−アミノ）−１，２，４−
トリアジン １０．
この化合物は、実施例１の方法に従って、段階（ｃ）において３−（１，４−
ベンゾジオキサン−２ イルメチルアミノ）プロピルアミンを使用する事によっ
て製造される。
Ｆ＝１２０℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
クロロフォルム−メタノール ９０−１０
Ｒｆ＝０．４２
実施例 １１：
４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジ
ン １１．
ａ）２−アセチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）１，２，４−トリアジン
１１ａ．
３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）１，２，４−トリアジン（４８．８８ｇ）
を無水酢酸（３００ｍｌ）の還流で９０分間加熱する。冷却と真空乾燥濃縮後に
、残留物をトルエン（３００ｍｌ）の中に取り、２時間で０℃まで冷却する。形
成された白色析出物をろ過し、遠心分離し、７０℃で真空乾燥して、化合物１１ ａ
（５７．６ｇ）を得る。
Ｆ＝１５０℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ８５−１５
Ｒｆ＝０．６１
ｂ）４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）１，２，４−トリアジン１ １ｂ
．
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５０％水素化ナトリウム（４．８ｇ）懸濁液に対し
て、温度を常温に保持しながら、ＤＭＦ（２００ｍｌ）中溶液状の化合物１１ａ
（１５．５ｇ）を滴下する。２時間攪拌後に、ブロモブタン（２０ｇ）を添加し
、攪拌を１２時間継続する。反応混合物を６０℃で真空下に乾燥濃縮し、水に取
り、次に塩化メチレンで抽出する。真空乾燥濃縮後に、油をエタノール（１００
ｍｌ）中に取り、次にｐ．トルエンスルフォン酸（２ｇ）を加える。２時間還流
加熱し常温に１２時間放置した後に、反応混合物をろ過する。析出物を重炭酸ナ
トリウ
ム水溶液と水で洗浄した後に、真空乾燥器で乾燥して化合物１１ｂ（８．７ｇ）
を生じる。
Ｆ＝１３５℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ ９−１
Ｒｆ＝０．３５
ｃ）４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリ
アジン １１．
化合物１１ｂを実施例１ｂおよび１ｃに記載のように処理し、化合物１１に誘
導する。
Ｆ＝１４０℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．４５
実施例 １２：
４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミノ）−１，２，４−トリア
ジン １２．
この化合物は実施例１１に記載の方法に従って、最終段階において、（３−（
４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロビルアミン）を使用
する事によって製造する。
Ｆ＝１５４℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．４０
実施例 １３：
４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（２−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジノ）エチルアミノ）−１，２，４−トリアジ
ン １３．
この化合物は実施例１１に記載の方法に従って、最終段階において、２−（４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）エチルアミンを使用する事
によって製造する。
Ｆ＝１４９℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．３５
実施例 １４：
２−メチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジ
ン １４．
ａ）３−チオオキソ−５−オキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジン １４ａ
．
５０％グリオキシル酸（１４８ｇ；１１０ｍｌ）の水（１リットル）中溶液に
対して、チオセミカルバジド（９１．１ｇ）の７０℃水（１リットル）中溶液を
加える。１時間攪拌後に、混合物を０℃で１２時間放置する。形成された析出物
をろ過し、遠心分離し、Ｐ2Ｏ5の存在において７０℃で真空乾燥する。
このようにして得られた化合物（１１２ｇ）をＮソーダ（１５００ｍｌ）によ
って処理し、３時間還流に保持する。常温に冷却した後に、酢酸（９１ｍｌ）を
滴下し、一夜放置する。形成された析出物をろ過し、遠心分離し、Ｐ2Ｏ5の存在
において８０℃で真空乾燥して、化合物１４ａ（６２ｇ）を生じる。
Ｆ＝２６０℃
ｂ）３−メチルチオ−５−オキソ−（２Ｈ）−１，２，４ トリアジン １４ｂ
．
２Ｎソーダ（４８０ｍｌ）中の溶液状化合物１４ａ（６２ｇ）をヨウ化メチル
（３０ｍｌ）溶液によって処理する。常温で２時間攪拌した後に、酢酸（３６ｍ
ｌ）を滴下し一夜０℃に放置する。形成された析出物をろ過し、遠心分離し、Ｐ2
Ｏ5の存在において６０℃で真空乾燥して、化合物１４ｂ（５６．４ｇ）を生じ
る。
Ｆ＝２１５℃
ｃ）２−メチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４ トリアジン
１４ｃ．
ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中溶液状の化合物１４ｃ（１４．３ｇ）をＤＭＦ（４０
ｍｌ）中６０％ＮａＨ（４．２ｇ）の懸濁液に対して添加する。
常温で２時間攪拌した後に、ヨウ化メチル（７．５ｍｌ）を添加し、さらに１
２時間攪拌する。真空濃縮後に残留物を水（２０ｍｌ）で処理し、塩化メチレン
（２×５０ｍｌ）で抽出する。このようにして得られた褐色の油（１４．２ｇ）
を２Ｎ塩酸（８０ｍｌ）によって３０分間１００℃で処理する。冷却後に、反応
混合物を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、真空濃縮する。残留物を熱いエチルエーテル（１００ｍｌ）の中に取り、活
性炭で処理し、真空乾燥濃縮する。トルエンの中に再晶出する事によって、６０
℃で真空乾燥後に、化合物１４ｃ（２．６ｇ）を得る。
Ｆ＝１１８℃
ｄ）２−メチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリ
アジン １４．
化合物１４ｃを実施例１ｂおよび１ｃと同様に処理し化合物１４を誘導する。
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
イソプロピルエーテル−ジオキサン−トリエチルアミン８０−１５−５
Ｒｆ＝０．４０
実施例 １５
３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン １５．
ａ）２−アセチル−６−ブロモ−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア
ジン １５ａ．
実施例１ｂに記載の技術により３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリア
ジンから得られた６−ブロモ−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジ
ンを７時間還流で無水酢酸（５０ｍｌ）によって処理する。真空中乾燥濃縮後に
、エチルエーテルに取り、析出物をろ過し、遠心分離し、５０℃で真空乾燥して
、化合物１５ａ（４．６ｇ）を得る。
ｂ）３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン １５
．
ブタノール（１５ｍｌ）中の溶液状化合物１５ａ（２．４４ｇ）をトリエチル
アミン（１．５ｍｌ）の存在において還流で８時間、４−（４−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミンによって処理する。真空乾燥濃
縮しエタノール（５０ｍｌ）中に取った後に、ｐ−トルエンスルフォン酸（１．
５ｇ）を添加し、４時間還流で処理する。反応混合物を真空乾燥濃縮し、水（１
００ｍｌ）によって取り、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出する。乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）された有機相を濃縮しシリカ上でクロマトグラフィー分析する。真空
乾燥濃縮後に、混合物ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９０−１０は誘導体１５（１．２
６ｇ）を生じる。
Ｆ＝９４℃
ＣＣＭ：シリカゲル６０ Ｆ ２５４ Ｍｅｒｃｋ
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ ９０−９−１
Ｒｆ＝０．４６
本発明の化合物に対して薬学テストを実施し、このテストはその治療活性物質
としての利点を立証した。従ってこれらの化合物は、５ＨＴ1A型のセロトニン作
用受容体に対する親和性に関する研究の対象となった。
５ＨＴ1Aに対する結合の研究は、Sleight & Peroutka(Naunyn-Schmiedebergs
Arch．Pharmacol.,343,106-116,1991)に記載のようにして実施される。これらの
実験のために、ラットの大脳皮質を使用する。大脳を解剖して皮質を４℃に保持
された２０体積の緩衝液Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４、２５℃）の
中で均質化する。ホモジネートを１０分間、３９０００ × ｇで遠心分離し、
遠心分離の沈澱物を同一体積の緩衝溶液の中に懸濁させ、再び遠心分離する。同
一条件で再懸濁させた後に、ホモジネートを１０分間、３７℃に保持し、次に再
び遠心分離する。最終沈澱物を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．４、２
５℃）中にパルジリン（１０-5Ｍ）、ＣａＣｌ2 （４ｍＭ）およびアスコルビン
酸（０．１％）を含有する８０体積の反応緩衝溶液の中に懸濁させる。培養媒質
中の組織の最終濃度は１０ｍｇ／管である。
飽和実験に際して、反応管は０．１ｍｌの相異なる濃度の［3Ｈ］８−ＯＨ−
ＤＰＡＴ（０．０６乃至８ｎＭの範囲内）と、０．１ｍｌの反応緩衝溶液または
５−ＨＴ（非特定結合を特定するため、１０-5Ｍ）と、０．８ｍｌの組織とを含
む。
移動実験はSleight & Peroutka(Naunyn-Schmiedebergs Arch．Pharmacol.,343
,106-116,1991)に記載のようにして実施される。反応緩衝溶液中に、すべての研
究される生成物の希釈液を作る。反応管は、０．１ｍｌの［3Ｈ］８−ＯＨ−Ｄ
ＰＡＴ（０．２ｎＭの範囲内）と、０．１ｍｌの６−７濃度（逐次１／１０づつ
希釈）のテスト生成物０．１ｍｌと、０．８ｍｌの組織とを含む。生成物の推定
親和度がナノモル領域中にあれば、テストされる最弱濃度は１０-11Ｍであり、
生成物が弱推定親和度を有すれば、テストされる最強濃度は１０-4Ｍである。反
応管を３０分間、２３℃で培養し、次に急速にワットマンＧＦ／Ｂフィルタ上で
ろ過し、反応管を２×５ｍｌの緩衝溶液Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ７．
４、２５℃）で洗浄する。４ｍｌのシンチレーション液（Emulsifer Safe，Pack
ard）を添加する事によって、フィルタ上に捕集された放射能を液体シンチレー
ションによって分析する。すべての実験は三重実施され、少なくとも３回繰り返
される。
解離定数（ＫD）と放射性配位子の結合部位の最大数（Ｂｍａｘ）は飽和実験
により、非線形回帰プログラムＥＢＤＡ／ＬＩＧＡＮＤ(Biosoft)(Munson et Ro
dbard，Anal．Biochem.，107，220-239，1980)を使用して評価される。基準生成
物の親和度定数（Ｋｉ）は、移動実験により、非線形回帰プログラムＥＢＤＡ／
ＬＩＧＡＮＤを使用して評価される。この方法は、Ｈｉｌｌ係数の値が１と相違
しない事を認める。移動実験データはそれぞれ１部位モデルと２部位モデルによ
って分析され、計算されたＦによって、２部位モデルが１部位モデルよりも得ら
れたデータを代表するかいなかを確定する事ができる。ｐＫｉ値は、３乃至５実
験の±ＳＥＭ平均形で与えられる。
下記の表２は、臨床に使用されているブスピロンと対比された本発明の若干の
誘導体のｐＫｉ ５−ＨＴ1Aの一例である。
テスト結果は、一般式Ｉの化合物が５−ＨＴ1A型のセレトニン作用受容体に対
する高度の親和性を有する事を示す。
本発明の化合物の中枢活性は、５−ＨＴ症候群を生じるその能力によって評価
された。この症候群は、前肢の交互伸縮（reciprocal fore-paw treading:FPT）
、下唇の後退（lower-lip retraction:LLR）および後肢を延長して動物の腹部面
を檻の地面に接触させる姿勢（Flat body posture:FBP）を特徴とする。
５−ＨＴ症候群の評価実験は、オスラット（Sprague Dawley）において、Ｆ．
Ｃ．Ｃｏｌｐａｅｒｔほかの方法(Drug Dev.Res.，26，21-48:1992)によって実
施される。
下記の表３は基準生成物、ブスピロンに対する本発明の一部の誘導体の有効量
（ＥＤ50）の一例を示す。
テスト結果は、一般式Ｉの化合物が試験管内で５−ＨＴ1A型セレトニン作用受
容体に対する高度の親和性を有する事を示す。生体内では、これらの化合物はこ
れらの受容体のレベルにおいて作動薬活性を示す。
従って本発明の化合物は、不安、抑欝、睡眠障害の治療、食物摂取の調整、胃
液分泌の制御、高血圧または偏頭痛などの循環器、心血管および脳血管の不調の
治療のために有効である。
これらの主薬を含有する薬剤は、経口、直腸経由、または非経口服用の形で、
例えばカプセル、錠剤、粒剤、ゼリー、溶液、飲用のシロップ又は懸濁液として
服用する事ができ、また適当な佐薬を含有する事ができる。
また薬学的にまた治療上受容されるその他の主薬を組合わせる事ができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 405/12 ２５３ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２５３
(72)発明者 デュポン‐パスレーギュ，エリーザベト
フランス国カストル、リュ、テロン‐ペリ
エ、23ビス
(72)発明者 コウク，ウーテル
フランス国ビビエ‐レ‐モンターニュ、ロ
ティスマン、レ、ミニョナード （番地な
し)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １． 下記の一般式Ｉに対応し、 ここに、 −Ｒ1およびＲ2は同等または相違し、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、 −ｎは２乃至６の整数値を取り、 −Ａは下記の型の基、 ・式（ＩＩ）のピペラジノアリール、 ここに、Ａｒ基はそれ自体、場合によってはＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アル コキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基またはハロゲンの単数または複 数の基によって置換された、フェニル、ナフチル、ピリミジルまたはピリジルの 芳香族構造、または ・下記の式（ＩＩＩ）のベンゾジオキサニル メチル アミノまたはピリド ジオキサニル メチル アミノを示し、 ここに、Ｒは水素またはＣ1−Ｃ3アルキル基を示し、Ｘは窒素原子または炭素原 子を示す ３，５−ジオキソ−６−アミノ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジンの誘 導体 並びにこれらの分子の治療上受容される有機塩または無機塩、および非対称炭素 を有する分子についてはその光学的対掌体。 ２． − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４− （３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４ −トリアジン − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４− （３−クロロフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４− （２−メトキシフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジ ン − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４− （４−クロロフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４− （２−ピリミジル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジン− ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（４− （３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミノ）−１，２， ４−トリアジン − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（２−（４− （３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）エチルアミノ）−１，２，４ −トリアジン − ２，４−ジブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（４− （３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミノ）−１，２， ４−トリアジン − ２，４−ジメチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（１， ４−ベンゾジオキサン−２−イル メチルアミノ）プロピルアミノ）−１，２， ４−トリアジン − ４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３− トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリ アジン − ４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（３−（４−（３− トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）プロピルアミノ）−１，２，４−ト リアジン − ４−ブチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（２−（４−（３− トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）エチルアミノ）−１，２，４−トリ アジン − ２−メチル−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３− トリフルオロメチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリ アジン − ３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−６−（４−（４−（３−トリフルオロ メチルフェニル）ピペラジノ）ブチルアミノ）−１，２，４−トリアジンから選 定された事を特徴とする請求項１による一般式Ｉの化合物。 ３． Ｒ1、Ｒ2、ｎ、Ａが請求項１および２と同様の意味を有するものとし、 ６−ブロモ−３，５−ジオキソ−（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアジンＩＶ を式Ｖのアミンと反応させて式Ｉの化合物を得る事を特徴とする請求項１または ２に記載の化合物の製法。 ４． 前記化合物ＩＶとＶとの間の反応はトリエチルアミンなどの塩基の存在 においてブタノールの還流で実施される事を特徴とする請求項３に記載の化合物 の製法。 ５． 受容体５ＨＴ1Aの作動薬を必要とする疾病の治療に際して使用できる薬 剤としての請求項１または２のいずれかに記載の化合物。 ６． 例えば、不安、抑欝、睡眠障害の治療、食物摂取の調整、胃液分泌の制 御、循環器、心血管および脳血管の不調の治療のために使用できる薬剤としての 請求項１または２のいずれかに記載の化合物。 ７． 請求項１または２のいずれかに記載の化合物を含む事を特徴とする薬剤 組成物。 ８． 適当な佐薬と共に請求項１または２のいずれかに記載の化合物を含む事 を特徴とする薬剤組成物。 ９． 他の主薬と組合わされた請求項１または２のいずれかに記載の化合物を 含む事を特徴とする薬剤組成物。
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| FR9308259A FR2707294B1 (fr) | 1993-07-06 | 1993-07-06 | Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine. |
| PCT/FR1994/000772 WO1995001965A1 (fr) | 1993-07-06 | 1994-06-27 | Derives de la 3,5-dioxo-(2h,4h)-1,2,4-triazine comme 5ht1a ligands |
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