CZ5396A3 - Novel (1-heteroazolyl-1-heterocyclyl)alkanes process of their preparation, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

......— Derivát (1 -heteroazoly1 -1-heterocykíyl)álkanu ,~7p*flyDb~ ku pří pravý, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, které mají terapeutický účinek, způsobů a meziproduktů pro jejich výrobu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a lékařského použiti těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Vyskytuje se velká skupina akutních a chronických neuropsychiatrických poruch, pro které bezpečné a klinicky účinné ošetřování není v současné době dostupné. Tato škodlivá skupina poruch zahrnuje široké spektrum počátečních případů, které jsou charakterizovány začátkem progresivních procesu, které dříve nebo později vedou k odumření neuronálních buněk a dysfunkci. Mrtvičný záchvat, cerebrální ischemie, trauma nebo neurodegenerativní poruchy, jako je Alzheimerova choroba nebo Parkinsonova choroba, jsou ve všech případech obecně se vyskytující stavy, které jsou spojeny s neurodegenaraci mozku a/nebo míchy.

Stále pokračující hledáni potenciálního ošetřování neurodegenerativních poruch zahrnovalo nalezení excitačních antagonistů aminokyselin, inhibitorů peroxidace lipidů, antagonistů vápníkových kanálků, inhibitorů specifických cest kaskády kyseliny arachidonové,.kappa-opioidových agonistů, adenosinových agonistů, PAF antagonistů a jiných rozmanitých prostředků. V současné době není shoda v mínění na relativní důležitost úlohy, kterou hrají sloučeniny náležející k některé z těchto obecných skupin.

V řadě studií týkajících se chemie pyrrolových barviv A. Treibs a kol. (Leibig's Ann. Chem. 602. 153-183 /1957/ a 612. 242-264 /1958/ charakterizuje skupinu 1,1-dipyrrolalkenů obecného vzorce

ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2 a

R představuje různé skupiny.

Ve vědecké práci o reakcích fulvenů s 1,3-dipolárními sloučeninami (Leibig's Ann. Chem., 491-510 /1981/ je uvedena sloučenina obecného vzorce

Žádný farmakologický účinek se nespojuje s některou ze sloučenin uvedených výše. Typ substituce výše popsaných sloučenin způsobuje, že jsou mimo rozsah tohoto vynálezu.

V evropské patentové přihlášce publikované pod číslem 293 220 a v J. Heterocyclic Chem. 27, 1933-1940 /1990/ jsou popsány 1,5-diarylpyrazoly obecného vzorce

ve kterém

X znamená atom kyslíku nebo atom síry.

Tyto sloučeniny jsou možnými protizánětlivými prostředky. Takový účinek vyžaduje přítomnost 1,5-diarylových substituentu, avšak tento znak vylučuje takového sloučeniny z rozsahu přítomného vynálezu.

V evropském patentovém spisu č. 351 194 jsou uvedeny jako 5-lipoxygenázové inhibitory sloučeniny obecného vzorce

R¹

2 I

Ar—A—X-Ar-c—Q

I j OR ve kterém

Q znamená thiazolylovou skupinu,

Ar¹ znamená arylovou skupinu s až 10 atomy uhlíku, *> ’ “ ,

Ar^ znamena šestičlennou arylovou skupinu, včetně pyridylu,

X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce SO,

S0₂ nebo NH a

A znamená přímou vazbu k X nebo alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku.

Substituent Ar^-A-X není zahrnut do rozsahu R¹ v patentovém nároku 1 tohoto vynálezu.

Monatsh. Chem. 118 obecného vzorce

1031-1038 /1987/ uvádí sloučeninu

a J. Heterocyclic Chem. 26, 1869-1873 /1989/ popisuje sloučeniny obecného vzorce

Není uveden žádný farmakologický účinek, který se spojuje se sloučeninami z některé z těchto vědeckých prací. Tyto dvě zvláštní sloučeniny jsou vyjmuty z rozsahu tohoto vynálezu formou vzdání se v nároku 1.

V Ž. Obšč. Chirn. 32, 2664-2670 /1962/ (Chem. Abs. 58: 9057h) je popsán l-(4-pyridyl)-l-(2-thiazolyl)ethanol. V Ž. Obšč. Chim. 33., 825-828 /1963/ (Chem. Abs. 59.: 8722a) je popsán l-(2-pyridyl)-l-(2-thiazolyl)ethanol. Není uveden žádný farmakologický účinek, který se spojuje s některou z těchto sloučenin. Tyto dvě zvláštní sloučeniny jsou výjmuty z rozsahu tohoto vynálezu formou vzdání se v nároku 1.

Podstata vynálezu

Prvním předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí strukturně nových heterocyklických sloučenin, u kterých se v důsledku dobrých vlastností jejich farmakologického profilu očekává, že budou hodnotné pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve nebo později vedou k odumření neuronálních buněk a dysfunkci. Takové poruchy zahrnují mrtvičný záchvat, cerebrálni ischemii, dysfunkce vyplývající z mozkového a/nebo míšního traumatu, hypoxii a anoxii, jako nastávají v důsledku utopení, a zahrnují perinatální nebo neonatální hypoxické asfyktické poškození mozku, demenci způsobenou větším počtem infarktů, demenci jako důsledek AIDS, neurodegenerativní poruchy, jako je

Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova chorea, epilepsie, roztroušená skleróza a amytrofní laterální skleróza, mozková dysfunkce ve spojení s chirurgickým zákrokem, zahrnujícím mimotělní cirkulaci nebo souvisejícím s chirurgií mozku, včetně endarterektomie karotických tepen a dysfunkce centrálního nervového systému, jako výsledek vystavení neurotoxinům nebo záření. Toto použití je doloženo například schopností těchto sloučenin inhibičně působit pozdější neuronální odumření na modelu ischemie při oboustranné okluzi u gerbil.

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce 1

ve kterém

X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR*₂,

Y_v ^Y2' ^Y3 ^{a Y}4 znamenají nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupinu vzorce CR₂,

Z znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR₂ nebo C=N,

Rj znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny, nebo a kruh vzorce

Z představují dohromady anelovaný benzokruh, který je popřípadě dále substituován,

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylovu) skupinu, (nižší acyloxy)(nižší alkylovou) skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a pokud je přítomna více než jedna skupina R₂, tak tyto substituenty mohou být zvoleny nezávisle, a znamená skupinu vzorce WR, nebo kde W představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu vzorce NH nebo N-(nižší alkylovou) skupinu,

R₃ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu,

R₄ znamená nižší alkylovou skupinu, aryl-(nižší alkylovou) skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo nižší perfluoralkylovou skupinu, nebo

R₃ a R₄ tvoří dohromady kruh vzorce kde n znamená číslo 2, 3 nebo 4

R5 ^a ^6 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryi-(nižší alkylovou) skupinu,— s podmínkou, že alespoň jeden z X, γ_χ, y₂, y₃ nebo Y₄ znamená atom dusíku a že kruh vzorce není l-methyl-2-imidazolyl, jejich geometrických a optických isomerů a jejich racemátů, pokud takové isomery existují, stejně jako jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami a jejich solvátů, a s podmínkou, že je vyloučeno těchto pět dále uvedených sloučenin:

1-(3-indolyl)-1-(2,5-dimethyl-3-pyrrolyl)ethen,

1-(l-methyl-2-indolyl)-1-(l-methyl-2-pyrrolyl)ethen,

1-(l-methyl-2-indolyl)-1-(1-methyl-2-pyrrolyl)ethanol,

1-(4-pyridyl)-1-(2-thiazolyl)ethanol a l-(2-pyridyl)-1-(2-thiazolyl)ethanol.

Pod výraz farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami se zamýšlí zahrnout takové soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, ethandisulfonát, mesylát, fumarát, maleát a sukcinát.

Výhodné provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce 2

ve kterém

X znamená atom kyslíku nebo atom síry a

A, Z, Rj a R₂ mají význam uvedený výše.

Výhodnější provedení tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce 3

WR₃

ve kterém

X a Z znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom síry,

W znamená atom kyslíku a

Rj, R₂, R₃ a R₄ mají význam uvedený výše, a sloučenin obecného vzorce 4

X a Z znamenají nezávisle na sobě atom kyslíku nebo atom siry a

R_1# R₂, R5 a Rg mají význam uvedený výše.

Obdobné sloučeniny, kde X znamená atom selenu, například l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-selenazolyl)ethanol a l-(2-selenazolyl)-l-(3-thienyl)ethanol, jsou jednotlivě zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

V tomto popisu a připojených patentových nárocích každý uvedený chemický vzorec nebo název má zahrnovat všechny geometrické a optické isomery a jejich racemáty, pokud takové isomery existují, stejně jako její farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami a solváty, jako například hydráty takových látek.

Dále uvedené vymezení se má aplikovat na popis a připojené patentové nároky.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší alkylová skupina nebo nižší alkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady nižších alkylových skupinzahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.-butyl a přímý nebo rozvětvený pentyl a hexyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší perfluoralkylová skupina nebo nižší perfluoralkyl označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku, která je plně substituována atomy fluoru. Příklady nižších perfluoralkylových skupin zahrnují trifluormethyl, pentafluorethyl a heptafluorisopropyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší acylová skupina nebo nižší acyl označuje přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Příklady nižších acylových skupin zahrnují formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, valeryl a pivaloyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz nižší alkoxyskupina označuje alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady takových nižších alkoxyskupin zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a přímou nebo rozvětvenou pentyloxyskupinu a hexyloxyskupinu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz hydroxy-(nižší alkylová) skupina nebo hydroxy-(nižší alkyl) označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, která je substituována hydroxyskupinou. Příklady takových hydroxy-(nižší alkylových) skupin zahrnují hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl a 2-hydroxyethyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz (nižší acyloxy)(nižší alkylová) skupina označuje nižší alkylovou skupinu vymezenou výše, která je substituována atomem kysl í ku, jenž sám nese ni žší acy lovou skupinu; jako je vymezena výše. Příklady takových (nižší acyloxy)(nižších alkylových) skupin zahrnují acetoxymethyl, propionyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a 2-acetoxyethyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz atom halogenu má znamenat atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz (nižší alkoxy)(nižší alkylová) skupina označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou nižší alkoxyskupinou, jako je.definována výše. Příklady takových (nižší alkoxy)(nižší alkylových) skupin zahrnují methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl a ethoxyethyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz arylová skupina nebo aryl označuje fenylovou, naftylovou, fůrylovou, thienylovou, pyridylovou nebo pyrrolylovou skupinu, které jsou samy popřípadě substituovány.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz aryl-(nižší alkylová) skupina označuje nižší alkylovou skupinu, jako je vymezena výše, substituovanou arylovou skupinou, jako je definována výše. Příklady takových aryl-(nižších alkylových) skupin zahrnují benzyl, fenethyl, fenylpropyl,

4-fluorfenylmethyl, furfuryl, 3-furylmethyl, tolylethyl a thienyl.

Pokud není stanoveno nebo uvedeno jinak, výraz anelovaný benzokruh označuje plně nenasycený pětičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje jeden heteroatom anelovaný na benzenový kruh. Příklady takových anelovaných benzokruhů zahrnují benzofuryl, benzo[b]thienyl a indolyl.

Mezi nejvýhodnějši sloučeniny obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu patří: -------------------------------------- ---------------------------1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanol, l-(4-methyl-5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)ethanol, l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanol,

1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-1-(3-furyl)ethanol, l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(3-thienylJethanol,

1-(2-ethyl-4-methyl-5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

1-(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanol,

1-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-(2-thienyl)ethanol,

1-(5-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethen, l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-propen,

1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethen,

1-(2-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanol, l-(2-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethanol,

1-(2-thiazolyl)-l-(3-thienyl)ethanol,

1-(3-furyl)-1-(4-methyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluorethanol,

1-(4-methyl-2-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluorethanol, l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethylamin a l-(2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethylamin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo jejich solváty.

Tento vynález se také týká způsobů výroby sloučenin obecného vzorce 1. V dále uvedeném obecném popisu takových způsobů se má rozumět, že pokud je to žádoucí, vhodné chránící skupiny se zavádějí a následně odstraňují za použití různých reakčních činidel a meziproduktů způsobem, který je snadno srozumitelný odborníkovi v oboru organické chemie. Obvyklé způsoby pro použití takových chránících skupin jsou popsány například v publikaci Protective Groups in Órganic Synthesis”, T. W. Greene, Wiley-Interscience, New York /1981/.

Sloučenina, ve které A představuje skupinu vzorce

OR, se mohou vyrobit

a) reakcí sloučeniny obecného vzorce 5 ⁽⁵⁾ s organokovovým derivátem obecného vzorce 6 σ' nebo

b) reakcí sloučeniny obecného vzorce 7

s organokovovým derivátem obecného vzorce 8 čí·

Υ—II

Μ (β) nebo

c) reakcí sloučeniny obecného vzorce 9

(9) s organokovovým derivátem obecného vzorce

R₄M a ukončením reakce tím, že se reakční směs uvede do styku se zdrojem protonů (R₃ znamená atom vodíku), alkylačním činidlem (R₃ znamená nižší alkylovou skupinu) nebo acylačním činidlem (R₃ znamená nižší acylovou skupinu), nebo

d) zvláště v případě, kdy R₄ znamená perfluoralkylovou skupinu, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 9 se silylovým derivátem obecného vzorce

R₄SiMe₃.

Podle jiného provedení se může nejprve získat sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém

A znamená skupinu vzorce

ORj

R<

a R₃ představuje atom vodíku, jak je popsáno výše a potom se může konvertovat na sloučeninu, kde R₃ znamená nižší alkylovou skupinu nebo nižší acylovou skupinu.

Způsoby a), b) nebo c) se mohou dosáhnout například vzájemnou reakcí ketonu obecného vzorce 5 nebo 7 nebo 9 s předem připraveným organokovovým derivátem obecného vzorce 6 nebo 8 nebo se sloučeninou obecného vzorce R^M ve vhodném bezvodém rozpouštědle nebo v jejich směsi. Tato reakce by se měla provádět za vhodné teploty, obvykle mezi -100 a +50 °C, a výhodně pod inertní atmosférou, obvykle dusíku nebo argonu. Při zvláštních úpravách se roztok ketonu obecného vzorce 5 nebo 7 nebo 9 v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu přikape k organokovovému derivátu obecného vzorce 6 nebo 8 nebo ke sloučenině obecného vzorce R^M v bezvodém diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo hexanu nebo v jejich směsi za teploty od přibližně -50 do -78 ’C pod dusíkovou atmosférou. Po vhodném časovém období se rekační směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce ukončí přidáním vody nebo nižšího alkoholu. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce

se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití běžného technického postupu.

Způsob d) se může například dosáhnout zpracováním roztoku ketonu obecného vzorce 9 a silylového derivátu obecného vzorce

P₄ SíMe₃ ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, s tetrabutylamoniumfluoridem. Tato reakce : má provádět za vhodné teploty, obvykle od -100 do +50 ’C, výhodně pod inertní atmosférou, obvykle pod dusíkem nebo argonem. Po vhodném časovém období se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zpracuje s 6-molární kyselinou chlorovodíkovou. Požadovaná sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce ^OH

se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití normálního technického postupu.

Ketony obecného vzorce 5 nebo 7 nebo 9 jsou bud sloučeniny, které jsou komerčně dostupné nebo byly již dříve popsány v literatuře nebo jde o sloučeniny, které se mohou vyrobit přímou aplikací známých způsobů.

Tak tento vynález se také vztahuje k určitým novým meziproduktům, a to 4- nebo 5-acylem substituovaným sloučeninám obecného vzorce 5 nebo 9, a to ke sloučenině obecného vzorce 5

Y^Y2^

X-^Y4 » (5) a sloučenině obecného vzorce 9

(9) ve kterém

X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu,

Y^ znamená skupinu vzorce C-H, C-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce C-CF₃,

Y₂ znamená atom dusíku, bud Y₃ nebo Y₄ znamená skupinu vzorce CR₂ a acylová skupina je připojena k druhému substituentu z těchto poloh, l₄ znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu a

Rj, R₂ a Z mají význam uvedený výše, s podmínkou, že když X znamená atom kyslíku, acylová skupina není připojena k Y₃ a že jsou vyloučeny dále uvedené čtyři sloučeniny:

ethyl-4-thiazolylketon, terč.-butyl-5-thiazolylketon, terc.-butyl-5-oxazolylketon a terč.-butyl-4-terc.-butyl-2-methyl-5-oxazolylketon.

U organokovových derivátů obecného vzorce 6, obecného vzorce 8 nebo obecného vzorce R₄M znamená M metalický zbytek, jako je lithium nebo Mg-halogen. Takové sloučeniny jsou bud komerčně dostupné nebo byly již dříve popsány v literatuře nebo se mohou vyrobit přímou aplikací způsobů známých z chemie organokovových sloučenin.

Silylové deriváty obecného vzorce R₄SiMe₃ jsou bud komerčně dostupné, například CF₃SiMe₃, nebo již dříve byly popsány v literatuře nebo se mohou vyrobit přímou aplikací známých způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce

se mohou vyrobit tím, že se

a) eliminuje HWR₃ ze sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce ^WR₃

nebo

b) použije sloučenina obecného vzorce 9, jako základní látka pro normální reakci, která vede ke vzniku alkenu, jako k Wittigově reakci, Petersonově reakci nebo McMurryho reakci.

Způsob a) se může dosáhnout například zpracováním roztoku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce ^WR₃

ve vhodném inertním rozpouštědle s kyselinou nebo bází nebo reakčním činidlem, jako je thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný. Tato reakce se má provádět za vhodné teploty, obvykle mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla pod zpětným chladičem. Při výhodném provedení se roztok sloučeniny obecného vzorce l, ve kterém A znamená skupinu vzorce _XOR,

v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform, za teploty od 0 do 10 “C zpracuje s kyselinou, jako je bezvodá kyselina chlorovodíková nebo kyselina p-toluensulfonová, nebo s thionylchloridem. Reakce se potom nechá probíhat za teploty místnosti nebo nad touto teplotou. Požadovaná sloučenina obecného vzorce Ϊ, ve kterém A představuje skupinu vzorce se může potom izolovat, čistit a charakterizovat za použití normálního technického postupu.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce

NHRj se mohou vyrobit

a) za použití sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém

A znamená skupinu vzorce

ORj nebo C^: jako základní látky pro Ritterovu reakci,

b) za použiti sloučeniny obecného vzorce l, ve kterém

A znamená skupinu vzorce ,OH jako základní látky pro reakci Mitsunobu-ova typu, nebo

c) reakcí sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce

OR,

s trimethylsilylazidem vzorce

Me₃SiN₃, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako bortrifluorid-diethyl etherátu, aby se dostal azid obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce .N₃ *4 a potom redukcí tohoto azidu za použití například vodíku v přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují asymetrický střed a tak se mohou vyskytovat v enantiomerních formách. Tyto enantiomery se mohou oddělovat za použití způsobů, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Takové způsoby zahrnují například

i) přímé dělení pomocí chirální chromatografie, například vysoko účinnou kapalinovou chromatografií za použití chirální kolony, ii) rekrystalizaci diastereomernich soli vzniklých reakci báze obecného vzorce 1 s opticky aktivní kyselinou, nebo iii) derivatizaci sloučeniny obecného vzorce 1 reakcí s opticky aktivním činidlem, oddělení výsledných diastereoisomerních derivátů, například krystalizaci nebo chromátografií, a následující regeneraci sloučeniny obecného vzorce 1.

Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce 1 mohou získat přímo v opticky aktivní formě za použití způsobu asymetrické syntézy založeného na chemickém nebo emnzymatickém základě.

Některé sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém A znamená skupinu vzorce

se mohou vyskytovat jako E a Z (trans a cis) isomery. Takové isomery se mohou dělit za použití normálních technických postupů, například krystalizaci nebo chromátografií, které jsou snadno zřejmé odborníkovi v oboru.

Farmakologie

Neuroprotektivní vlastnosti sloučenin obecného vzorce 1 jsou doloženy na příkladech jejich schopnosti zastavit opožděné neuronální odumřeni na modelu ischemie při oboustranné okluzi u gerbil.

Použitými zvířaty jsou samci mongolských gerbil o hmotnosti 60 až 80 g. Léčivo se rozpustí v isotonickém roztoku chloridu sodného, který obsahuje dimethylsulfoxid.

Ischemie se vyvolá u gerbil pětiminutovou okluzi obou karitoidních tepen způsobem, který popsal R. Gill, A. C.

Foster a G. N. Woodruff v J. Neuroscience ]_, 3343-3349 /1987/. Tělesná teplota se přímo udržuje na 37 *C. Obnovení průtoku krve po okluzi se kontroluje vizuálně a zvířata se nechávají přežívat po dobu 4 dnů. Potom se stanoví rozsah neuronální degenerace v hippokampu. Testované sloučeniny se podávají (i.p.) jako jediná dávka za 60 minut po okluzi, přičemž se před okluzi neprovádí žádné podávání. Účinnost sloučenin obecného vzorce 1 při snižování poškození CA1/CA2 hippokampálních neuronů u gerbil po ischemickém poškození jasně ilustruje vhodnost těchto sloučenin při prevenci neurodegradace. U těchto sloučenin se proto předpokládá, že jsou hodnotné při ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch charakterizovaných progresivními procesy, které dříve či později vedou k odumření neuronálních buněk a dysfunkci.

Využitelnost

Farmaceutické prostředky

Podáváni při novém způsobu ošetřování podle tohoto vynálezu může být obvykle orální, rektální, lokální nebo parenterální, při úrovni dávky například zhruba od 0,01 do 1000 mg/kg, s výhodou přibližně od 1,0 do 500 mg/kg a zvláště výhodně asi od 5,0 do 200 mg/kg a může se provádět v režimu 1 až 4 dávek nebo ošetření za den. Dávka bude záviset na cestě podání, přičemž zvláště výhodnou cestou je orální nebo intravenózní podání. Přitom se má vzít v úvahu, že obtížnost choroby, věk pacienta a další okolnosti běžně uvažované ošetřujícím lékařem, budou ovlivňovat individuální režim a dávku nejvhodnější pro jednotlivého pacienta.

Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle vynálezu mohou obvykle mit formu tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granuli pro orální podání, sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání, čípků pro rektální podání nebo mohou mít formu vhodných lokálních prostředků. Obvyklé způsoby výběru a přípravy vhodných farmaceutických prostředků jsou popsány například v Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design,

Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone /1988/.

K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro orální podání se účinná látka může smíchat s pomocnou a/nebo nosnou látkou, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivá, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluzné látky, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom se sloučenina podle vynálezu a takové látky slisují do tablet. Pokud se požadují povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, který je rozpuštěn v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi takových organických rozpouštědel. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišení mezi tabletami, které obsahují rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.

Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kteroukoli z výše uvedených pomocných látek pro tablety, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želati26 nou. Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit kapalné nebo polotuhé produkty z léčivé látky.

Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.

Kapalné prostředky pro perorální podáni mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od přibližně 0,02 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde výše popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovací prostředek nebo jiné pomocné látky, které jsou známy odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterální použití v injekcích se mohou vyrábět ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou vyžadovat použití povrchově aktivních látek ke zlepšení rozpustnosti. Tyto roztoky se mohou obvykle dostávat v ampulich, které obsahují různé dávkové jednotky.

Příklady provedeni vynálezu

Nezbytné výchozí sloučeniny pro všechny přípravy a příklady jsou dostupné na trhu s těmto výjimkami:

4-methyl-5-oxazolkarbonylchlorid (Indián J. Chem., Séct. Β, 24B, 535-538 /1985/),

2,4-dimethyl-5-oxazolkarbonylchlorid (evropský patentový spis č. 154 132),

5-acetyl-4-methyloxazol (Chem. Ber. 93, 1998-2001 /1960/),

5-acetyl-4-methylthiazol (J. Agr. Food chem., 22, 264-269 /1974/),

5-acetyl-2,4-dimethyloxazol (Chem. Ber. 93, 1998-2001 /1960/),

4- acetyl-2,5-dimethyloxazol (J. Am. Chem. Soc. 97, 6484-6491 /1975/),

5- acetyl-3-methylisoxazol a 3-acetyl-5-methylisoxazol (J. Org. Chem. 54, 2646-2650 /1989/).

Příprava 1

Způsob výroby N-methoxy-N-methyl-4-methyl-5-oxazolkarboxamidu g 4-methyl-5-oxazolkarbonylchloridu a 11 g hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu ve 100 ml suchého chloroformu se ochladí na teplotu 0 *C a přidá se 28,5 g suchého pyridinu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se k reakční směsi přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí.

Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí, vysuší a odpaří. Odparek se čistí velmi rychlou chromatografií, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 59 až 'C.

•’ή NMR spektrum (CDCl₃) 2,5, 3,34 a 3,82 (každý 3H, s) a 7,86 (1H, s) ppm.

Analýza pro C₇H₁₀N₂O₃:

nalezeno: 49,0 % C, 5,6 % H, 16,4 % N, vypočteno: 49,4 % C, 5,9 % H, 16,5 % N.

Příprava 2

Způsob výroby N-methoxy-N-methyl-2,4-dimethyl-5-oxazolkarboxamidu

Pokud se vychází z 2,4-dimethyl-5-oxazolkarbonylchloridu a postupuje podle obecného způsobu přípravy 1, získá se sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě voskovité látky.

^XH NMR spektrum (CDC1₃) 2,42, 2,5, 3,32 a 3,8 (každý 3H, s) ppm.

Příprava 3

Způsob výroby 3-furyl-4-methyl-5-oxazolylketonu

2,5 g 3-bromfuranu v suchém diethyletheru se míchá a ochladí na teplotu -70 ’C pod atmosférou suchého dusíku a poté se přikape 6,8 ml 2,5-molárniho roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se přikape 2,89 g N-methoxy-N-methyl-4-methyl-5-oxazolkarboxamidu v suchém diethyletheru. Po dalších 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 5 ml ethanolu a poté nasycený vodný roztok chloridu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem a látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografii na sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, která má teplotu táni 82 až 83,5 *C.

¹H NMR spektrum (CDCl₃) 2,62 (3H, S), 7,01, 7,52,

7,95 a 8,42 (každý 1H) ppm.

Analýza pro C_gH₇NO₃:

nalezeno: 60,8 % C, 4,4 % H, 8,0 % N, vypočteno: 61,0 % C, 4,0 % H, 7,9 % N.

Příprava 4

Způsob výroby 5-acetyl-2-ethyl-4-methyloxazolu

46,5 g 3-chlorpentan-2,4-dionu, 50 g propionamidu a 151 g kyseliny propionové se zahřívá na teplotu 145 ^eC po dobu 5 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, potom se zalkalizuje na hodnotu pH 10 pomocí 10-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se hnědý olej, který se čistí vakuovou destilací. Vyrobená sloučenina má teplotu varu 70 °C za tlaku 200 Pa.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 10,6, 13,4, 21,6, 27,2,

144,7, 145,0, 166,4 a 187,2 ppm.

Příprava 5

Způsob výroby 4-methyl-5-propionyloxazolu g N-methoxy-N-methyl-4-methyl-5_oxazolkarboxamidu v suchém tetrahydrofuranu se míchá za teploty -40 C pod dusíkovou atomosférou a přikape se 35 ml 1-molárního roztoku ethylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se dále míchá po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografii a poskytne světle žlutou kapalinu, která ztuhne ochlazením.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,22 (3H, t), 2,53 (3H, s), 2,85 (2H, q) a 7,84 (1H, s) ppm.

Příprava 6

Způsob· výroby 2,4-dimethyl-5-propionyloxazolu

Podle obecného způsobu přípravy 5, avšak pokud se vychází z N-methoxy-N-methyl-2,4-dimethyl-5-oxazolkarboxamidu, vyrobí se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako tuhá látka o nízké teplotě tání.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,21 (3H, t), 2,48 a 2,52 (každý 3H, s) a 2,84 (2H, q) ppm.

Příprava 7

Způsob výroby 4-methyl-2-trimethylsilylthiazolu

2,5-molární roztok s obsahem 1,1 ekvivalentu n-butyllithia v hexanu se přikape k roztoku 1,0 ekvivalentu 4-methylthiazolu v suchém diethyletheru za teploty -70 *C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape 1,0 ekvivalent trimethylsilylchloridu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce přeruší přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zpracování se provede normálním způsobem a vakuovou destilací se potom dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu varu 42 °C za tlaku 133 kPa.

Příprava 8

Způsob výroby 2,4-dimethyl-5-oxazolyl-3-furylketonu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu přípravy 3, avšak pokud se použije N-methoxy-N-methyl-2,4-dimethyl-5-oxazolkarboxamid. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 73,5 až 74,5 °C.

Analýza pro C₁₀H₉NO₃:

nalezeno: 62,6 % C, 4,7 % H, 7,45 % N, vypočteno: 62,8 % C, 4,75 % H, 7,3 · % N.

Příprava 9

Způsob výroby cyklopropyl-4-methyl-5-oxazolylketonu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se získá podle obecného způsobu přípravy 3, avšak pokud se použije cyklopropylmagnesiumbromid.

³H NMR spektrum (CDC1₃) 1,06 a 1,25 (každý 2H, m), 2,53 (3H, s), 2,65 (1H, m) a 7,91 (1H, s) ppm.

Příprava 10

Způsob výroby terc.-butyl-2,4-dimethyl-5-oxazolylketonu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se získá podle obecného způsobu přípravy 3, pokud se vychází z N-methoxy-N-methyl-2,4-dimethyl-5-oxazolkarboxamidu a terč. -butyllithia.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,7, 13,9, 26,0, 43,3,

144,2, 147,1, 160,8 a 195,1 ppm.

Příprava 11

Způsob výroby 2,4-dimethyl-5-oxazolyl-2-propylketonu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se získá podle obecného způsobu přípravy 3, pokud se vychází z N-methoxy-N-methyl-2,4-dimethyl-5-oxazolkarboxamidu a 2-propylmagnesiumchloridu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,3, 13,9, 17,9, 36,8,

144,3, 145,3, 161,6 a 193,8 ppm.

Příprava 12

Způsob výroby 3-trifluoracetylfuranu g 3-bromfuranu se přidá k roztoku 60 ml 2,5-molárniho n-butyllithia v hexanech, který je ve 200 ml diethyletheru, za teploty -70 ’C. Po 30 minutách se pomalu přidá

28,6 g trifluoracetátu. Po další 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se nechá míchat přes noc.

K reakční směsi se přidá 100 ml 1-molární kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu 5 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší a odpaří. Odparek se destiluje a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu varu 118 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 109,0, 116,2 (q, J = 290 Hz), 121,0, 144,9, 150,6 a 175,5 (q, J = 37 Hz) ppm.

Příprava 13

Způsob výroby 3-trifluroacetylthiofenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle způsobu popsaného v přípravě 12, avšak za použití

3-bromthiofenu. Vyrobená sloučenina má teplotu varu 48 *C za tlaku 1 kPa.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 116,8 (q, J = 290 Hz),

127,4, 127,9, 134,5, 137,3 a 174,8 (q, J = 37 Hz) ppm.

Příprava 14

Způsob výroby 5-acetyl-2-amino-4-trifluromethylthiazolu

78,5 g hydroxy(tosyloxy)jodbenzenu se přidá k roztoku l,l,l-trifluorpentan-2,4-dionu v 500 ml acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 45 minut, potom se ochladí a přidá se 15,2 g thiomočoviny. Směs se dále vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potom se nechá stát přes noc. Odpařením a krystalizaci odparku z dichlormethanu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 29,5, 120,1 (q, J = 270 Hz), 125,5, 141,1 (q, J = 35 Hz), 170,3 a 187,2 ppm.

Příprava 15

Způsob výroby 5-acetyl-4-trifluormethylthiazolu g sloučeniny z přípravy 14 se přidá ke směsi 10 ml 69% kyseliny dusičné a 48 ml 85% kyseliny fosforečné.

Suspenze se míchá a ochladí na teplotu -20 *c a potom se přikape roztok 3,6 g dusitanu sodného ve 30 ml vody. Po dalších 30 minutách za teploty -20 ’C se k reakční směsi přikape 19,5 ml 50% kyseliny fosforné. Po 15 minutách se směs nechá ohřát na teplotu 0 ’C. Po 1 hodině se směs zalkalizuje za použití 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se promyjí, vysuší a odpaří.

Odparek se čistí velmi rychlou chromatografiii, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 30,3, 120,2 (q, J = 270 Hz),

140,2, 144,0 (q, J = 38 Hz), 155,6 a 189,2 ppm.

Příprava 16

Způsob výroby 4-brom-l,3,5-trimethylpyrazolu g 4-brom-3,5-dimethylpyrajzolu v 50 ml suchého dimethylformamidu se přidá k míchané suspenzi 1,8 g natriumhydridu v suchém dimethylformamidu za teploty 0 ’C. Když je vývoj vodíku ukončen, přikape se 8,9 g jodmethanu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidá 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odpaření za vysokého vakua se odparek čistí sloupcovou chromatografii. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 2,2, 2,22 a 3,73 (každý 3H, s) ppm.

Příprava 17

Způsob výroby 4-methyl-2-trifluoracetyloxazolu g 1-trifluoracetylimidazolu se přikape k 9,95 g 4-methyl-2-trimethylsilyloxazolu (J. Chem.· Soc., Chem. Commun. 258 /1984/) ve 100 ml diethyletheru za teploty 0 ’C pod atmosférou suchého dusíku. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti, přidá se k ní voda a organická vrstva se oddělí, promyje, vysuší a odpaří. Velmi rychlou chromatogra fii se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) (jako hydrát) 11,0, 89,5 (q, J = 33 Hz), 122,3 (q, J = 287 Hz), 136,0, 136,1 a 158,6 ppm.

Příprava 18

Způsob výroby 5-methoxymethyl-4-methylthiazolu

4-Methyl-5-thiazolkarbadehyd (J. Amer. Chem. Soc.

104. 4934-4943 /1982/) se redukuje za použití aluminiumisopropoxidu v 2-propanolu. Výsledný alkohol se zpracuje s natriumhydridem v dimethoxyethanu a k reakční směsi se přidá jodmethan. Destilací se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 14,2, 57,0, 64,9, 127,2,

149,9 a 150,5 ppm.

Příklad 1

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu

a) 7,6 g 3-bromfuranu ve 25 ml suchého tetrahydrofuranu se za teploty -70 °C pod dusíkovou atmosférou zpracuje po kapkách s 20,8 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se přikape 5 g 5-acetyl-4-methyloxazolu. Po dalších 30 minutách za teploty -70 ’C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá 12 ml ethanolu a vzniklá směs se potom vylije na nasycený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje dichlormethanem. Látka takto získaná se čistí chromatograficky na silikagelu nebo neutrálním oxidu hlinitém (aluminé). Krystalizací z diethyletheru se potom dostane l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 102 až

103 ^eC.

-’-Η NMR spektrum (CDC1₃) 1,9 (3H, s), 2,1 (3H, s),

6,36 (IH, q), 7,37 - 7,41 (2H, m) a 7,67 (IH, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 28,9, 68,4, 108,8,

130,7, 131,1, 138,8, 143,5, 148,4 a 149,0 ppm.

Analýza pro Cio^Hn^N03^: nalezeno; 62,3 % C, 5,7 % H, 7,3 % N, vypočteno; 62,2 % C, 5,7 % H, 7,25. % N.

b) 1 g 3-furyl-4-methyl-5-oxazolylketonu v 15 ml suchého diethyletheru se za teploty -70 ^eC pod dusíkovou atmosférou zpracuje po kapkách s 4,1 ml 1,5-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 45 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přidají se k ní 2 ml ethanolu. Směs se vylije na nasycený vodný roztok chloridu sodného a extrahuje dichlormethanem. Chromatografií a krystalizací se potom dostane l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanol, který je identický se sloučeninou získanou podle bodu a) výše.

Příklad 2

Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

4,23 g 3-bromthiofenu v 10 ml diethyletheru se přikape k 10,4 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu, který je ve 20 ml suchého diethyletheru, za teploty -70 ^eC pod dusíkovou atmosférou. Po 3 hodinách se přikape 2,5 g 5-acetyl-4-methyloxazolu v 10 ml diethyletheru. Po dalších 2,5 hodinách za teploty -70 C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se ponechá přes noc. Směs se vylije do vody a extrahuje etherem. Látka takto získaná se krystaluje z diethyletheru a dostane se l-(4-methyl-5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol, která má teplotu tání 87 až 89 °C.

^XH NMR spektrum (CDC1₃) 1,93 (3H, s), 2,0 (3H, s),

7,05 (1H, m), 7,2 - 7,35 (2H, m) a 7,66 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,2, 29,3, 71,0, 120,8,

125,9, 126,3, 131,0, 146,9, 148,5 a 149,3 ppm.

Analýza pro Ci₀HnNO₂S:

nalezeno: 57,2 % C, 5,3 % H, 6,6 % N, 15,1 % S, vypočteno: 57,4 % C, 5,3 % H, 6,7 % N, 15,3 % S.

Přiklad 3

Způsob výroby l-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-(2-thienyl)ethanolu

3,36 g thiofenu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá a ochladí na teplotu -40 °C pod atmosférou suchého dusíku a k reakční směsi se přikape 16 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se nechá ohřát na teplotu -20 °C a potom po dobu 1 hodiny chladí na teplotu -70 °C. Poté se přikape 5 g 5-acetyl-4-methyloxazolu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Po další 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá další 2 hodiny.

K reakční směsi se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromátografií, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 84 až 85 °C.

^XH NMR spektrum (CDC1₃) 2,04 a 2,1 (každý 3H, s),

2,87 (1H, široký singlet), 6,96 (2H, m), 7,29 (1H, m) a 7,72 (1H, s) ppm.

Analýza pro ^C10^Hll^NO2^S: nalezeno: 57,1 % C, 5,2 % H, 6,5 % N, vypočteno: 57,4 % C, 5,3 % H, 6,7 % N.

Příklad 4

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl) ethanolu

6,8 g 3-bromfuranu v 15 ml diethyletheru se přikape k 18,4 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu, který je v 20 ml diethyletheru, za teploty -70 ”C pod dusíkovou atmosférou. Po 1 hodině se přikape 5 g 5-acetyl-4-methylthiazolu v 15 ml diethyletheru. Po dalších 3 hodinách za teploty -70 'C se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se ponechá stát přes noc. Směs se vylije do vody a extrahuje diethyletherem. Látka takto získaná se krystaluje z diethyleteru. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 102 až 104 ’C.

^XH NMR spektrum (CDClg) 1,94 (3H, s), 2,25 (3H, s),

6,35 (1H, m), 7,35 (2H, m) a 8,47 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 15,9, 30,2, 69,2, 109,0,

131,9, 139,0, 139,7, 143,5, 147,3 a 149,0 ppm.

Analýza pro ^C10^Hll^NO2^S: nalezeno: 57,4 % C, 5,4 % H, 6,7 % N, vypočteno: 57,4 % C, 5,3 % H, 6,7 % N.

Příklad 5

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak přitom se vychází z 5-acetyl-2,4-dimethyloxazolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 93 až 95 ’C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,88 (3H, s), 2,0 (3H, s),

2,35 (3H, s), 3,5 (1H, s), 6,36 (1H, m) a 7,4 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,3, 13,6, 29,0, 68,3,

108,9, 130,8, 131,4, 138,8, 143,3, 148,4 a 158,8 ppm.

Analýza pro CiiHi₃NO₃:

nalezeno: 63,8 % C, 6,4 % H, 6,7 % N, vypočteno: 63,75 % C, 6,3 % H, 6,8 % N.

Příklad 6

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-1-(3-furyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak vychází se z 5-acetyl-2,4-dimethylthiazolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 104 až 105 ’C.

^XH NMR spektrum (CDC1₃) 1,9 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,85 (1H, s), 6,33 (1H, m) a 7,38 (2H, m) ppm ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,95, 18,5, 30,6, 69,3, 108,95, 132,1, 138,3, 138,9, 143,4, 146,25 a 161,9 ppm.

Analýza pro ChHi₃no₂s:

nalezeno: 59,2 % C, 5,9 % H, 6,1 % N, 14,2 % S, vypočteno: 59,2 % C, 5,9 % H, 6,3 % N, 14,4 % S.

Příklad 7

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak za použití

3-bromthiofenu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 149 až 151 “C.

^XH NMR spektrum (dg-DMSO) 1,96 (3H, S), 2,16 (3H, s),

6,2 (IH, s), 7,08 (IH, m), 7,5 (2H, m) a 8,8 (IH, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 15,8, 30,5, 70,4, 120,6, 125>95, 126,8, 140,8, 146,5, 148,8 a 149,2 ppm.

Analýza pro ^C10^H11^NOS2 nalezeno: 52,9 % C, 5,0 % H, 6,0 % N, vypočteno: 53,3 % C, 4,9 % H, 6,2 % N.

Výše charakterizovaná sloučenina v suchém tetrahydrofuranu se zpracuje se suchým chlorovodíkem v diethyletheru a dostane se hydrochlorid l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanolu, který má teplotu tání 111 až 112 *C.

^XH NMR spektrum (dg-DMSO) 2,04 a 2,26 (každý 3H, s), 6,0 (široký singlet), 7,16 (IH, m), 7,62 (2H, m) a 9,5 (IH, s) ppm.

Příklad 8

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak vychází se z 3-bromthiofenu a 5-acetyl-2,4-dimethyloxazolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 132 až 133 *C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,86, 1,92 a 2,35 (každý 3H, s), 3,23 (1H, široký singlet) a 7,05, 7,27 a 7,31 (každý 1H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,2, 13,8, 29,4, 71,0,

120,8, 126,1, 126,2, 131,3, 147,1, 148,6 a 158,9 ppm.

Příklad 9

Způsob výroby l-(2-ethyl-4-methyl-5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak vychází se z 3-bromthiofenu a 5-acetyl-2-ethyl-4-methyloxazolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 77,5 až 79 ^eC.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,23 (3H, t), 1,77 (3H, s),

1,9 (3H, s), 2,6 (2H, q), 5,15 (1H, s), 7,0 (1H, m) a 7,23 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 10,7, 11,5, 20,9, 29,0,

70,1, 120,1, 125,4, 125,8, 130,3, 147,3, 148,5 a 162,6 ppm.

Příklad 10

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazólyl)propanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, přičemž se vychází z 3-bromfuranu a 4-methyl-5-propionyloxazolu.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 0,92 (3H, t), 2,0 - 2,3 (2H,

m), 2,15 (3H, s), 6,36 (1H, m) , 7,4 (2H, m) a 7,66 (1H, s) ppm.

Příklad 11

Způsob výroby l-(2-ethyl-4-methyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, přičemž se vychází z 3-bromfuranu a 5-acetyl-2-ethyl-4-methyloxazolu.

NMR spektrum (CDC1₃) 1,32 (3H, t), 1,88 a 2,04 (každý 3H, s), 2,73 (2H, q), 2,82 (1H, široký singlet), 6,38 (1H, m) a 7,4 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,1, 12,5, 21,5, 29,1,

68,6, 108,9, 130,9, 131,4, 138,9, 143,4, 148,0 a 163,2 ppm.

Příklad 12

Způsob výroby 1—(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)propanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, přičemž se vychází z 3-bromthiofenu a 2,4-dimethyl-5-propionyloxazolu. Čistěním preparativní vysoko účinnou kapalinovou chromatografii se dostane bílá tuhá látka, která má teplotu tání 81 až 83 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 8,0, 12,4, 13,8, 35,1, 74,5, 124,0, 124,9, 126,8, 132,5, 147,7, 149,9 a 159,0 ppm.

Analýza pro ^C12^H15^NO2^S: nalezeno: 60,6 % C, 6,2 % H, 5,7 % N, vypočteno: 60,7 % C, 6,4 % H, 5,9 % N.

Přiklad 13

Způsob výroby l-(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, přičemž se vychází z 3-bromfuranu a 4-acetyl-2,5-dimethyloxazolu.

^ΧΗ NMR spektrum (CDClg) 1,8,- 2,12 a 2,34 (každý 3H, s), 3,6 (1H, široký singlet), 6,38 (1H, m) a 7,32 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 11,1, 13,6, 29,2, 68,1,

109,1, 132,1, 138,7, 142,4, 143,1 a 158,2 ppm.

Příklad 14

Způsob výroby l-(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v přikladu 4, přičemž se vychází z 3-bromthiofenu a 4-acetyl-2,5-dimethyloxazolu. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu má teplotu táni 83 až 84 ’C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,88, 1,98 a 2,35 (každý 3H, s), 3,85 (1H, široký singlet), 7,08 (1H, m) a 7,26 (2H, m) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 10,8, 13,5, 29,6, 70,6,

120,4, 125,6, 126,4, 139,1, 142,5, 148,2 a 158,2 ppm.

Příklad 15

Způsob výroby l-(2,5-dimethyl-3-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)ethanolu

6,51 g 4-methylthiazolu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá pod atmosférou suchého dusíku a ochladí na teplotu -70 ^eC. Potom se k reakční směsi přikape 29 ml

2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po 30 minutách se přidá 7,14 g trimethylsilylchoridu a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se směs znovu ochladí na teplotu -70 °C a přikape se k ní 29. ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu. Po dalších 30 minutách se k reakční směsi přikape 10 g 3-acetyl-2,5-dimethylfuranu. Směs se míchá za teploty -70 C po dobu 1 hodiny a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 minutách se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí, vysuší a odpaří, čímž se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která se rekrystaluje z diethyletheru. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 100,5 až 101,5 ^eC.

NMR spektrum (CDC1₃) 1,9, 2,06 a 2,24 (každý 3H, s), 2,42 (1H, široký singlet), 5,94 (1H, s) a 8,57 (1H, s) ppm.

Analýza pro ^C12^H15^NO2^S: nalezeno: 60,6 % C, 6,5 % H, 5,9 % N, vypočteno: 60,7 % C, 6,4 % H, 5,9 % N.

Příklad 16

Způsob výroby l-(2-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 15, přičemž se vychází z 4-methylthiazolu a 2-acetylfuranu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 127 až 128 ’C.

^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃) 1,97 a 2,18 (každý 3H, s),

3,3 (1H, široký singlet), 6,32, 6,39 a 7,41 (každý 1H, m) a 8,56 (1H, s) ppm.

Analýza pro ^C10^Hll^NO2^S: nalezeno: 57,3 % C, 5,2 % H, 6,6 % N, vypočteno: 57,4 % C, 5,3 % H, 6,7 % N.

Příklad 17

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 15, avšak vychází se z 4-methylthiazolu a 2-acetylthiofenu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 146,5 až 147,5 ’C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 2,08 a 2,23 (každý 3H, s),

3,14 (1H, široký singlet), 6,96 (2H, m), 7,3 (1H, m) a 8,54 (1H, s) ppm.

Analýza pro Ci₀HhNOS₂:

nalezeno: 53,0 % C, 5,0 % H, 6,0 % N, vypočteno: 53,3 % C, 4,9 % H, 6,2 % Ν.

Výše charakterizovaná sloučenina v suchém tetrahydrofuranu se zpracuje se suchým chlorovodíkem v diethyletheru a dostane se hydrochlorid l-(4-methyl-5-thiazolyl)-l-(2-thienyl)ethanolu, který má teplotu tání 109,5 až 110,5 °C.

¹H NMR spektrum (d_g-DMSO) 1,84 a 1,95 (každý 3H, s),

3,87 (široký singlet), 6,65, 6,73 a 7,13 (každý 1H, m) a 8,84 (1H, s) ppm.

Příklad 18

Způsob výroby l-(5-thienyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

5,6 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu, který je v 25 ml diethyletheru, se míchá za teploty -70 *c pod dusíkovou atmosférou a poté se přikapou 2 g 2-trimethylsilylthiazolu v 25 ml diethyletheru. Po 30 minutách se přikape 1,93 g 3-acetylthiofenu v 25 ml diethyletheru. Po dalších 45 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se ponechá míchat další 1 hodinu. K reakční směsi se přidá nasycený vodný roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí, vysuší a odpaří. Odparek se čisti velmi rychlou chromatografii a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě oleje.

³H NMR spektrum (CDC1₃) 2,02 (3H, S), 3,82 (1H, široký singlet), 7,07 (1H, m) , 7,28 (2H, m), 7,56 (1H, S) a 8,63 (1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 32,3, 71,8, 120,8, 126,0,

126,4, 139,3, 147,9, 148,3 a 152,9 ppm.

Příklad 19

Způsob výroby l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethenu

900 mg l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu v suchém chloroformu se zpracuje s 1,1 ekvivalentem 1-molárního bezvodého chlorovodíku v diethyletheru. Po 10 minutách za teploty místnosti se k reakční směsi přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje

4Ί dichlormethanem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografii a dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako takřka bezbarvá kapalina.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 2,22 (3H, s), 5,42 a 5,59 (každý 1H, s), 6,55 a 7,44 (každý 1H, m) a 7,52 a 7,81 (každý 1H, s) ppm.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,0, 109,2, 115,0, 123,9,

128,1, 133,2, 140,9, 143,2, 145,4 a 148,9 ppm.

Příklad 20

Způsob výroby l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)-l-propenu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle způsobu popsaného v příkladu 19, přičemž se vychází z l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)propanolu, a získá se jako směs E a Z isomerů.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,8 a 1,92 (celkem 3H, d), 2,02 a 2,12 (celkem 3H, s), 6,1 a 6,3 (celkem 1H, m), 6,37 a 6,5 (celkem 1H, m), 7,18 a 7,43 (celkem 1H, s), 7,38 a 7,5 (celkem 1H, m) a 7,74 a 7,89 (celkem 1H, s) ppm.

Příklad 21

Způsob výroby hydrochloridu l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)ethenu

790 mg 1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-1-methoxyethanu v suchém diethyletheru se zpracuje s 1,2 ekvivalentu 1-molárního bezvodého chlorovodíku v diethyletheru. Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se získá jako bílá tuhá látka, která se odfiltruje, promyje a vysuší. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 128,5 až 130 C.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 12,7, 13,7, 109,5, 114,8,

123,8, 127,8, 132,7, 141,5, 144,0, 144,6 a 159,7 ppm.

Analýza pro ^ClAl^N02-^HC1: nalezeno: 58,3 % C, 5,3 % H, 5,9 % N, vypočteno: 58,5 % C, 5,4 % H, 6,2 % N.

Příklad 22

Způsob výroby l-(2-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu g 5-acetyl-4-methyloxazolu v suchém diethyletheru se přikape k míchanému roztoku 1 ekvivalentu 2-lithiumfuranu v diethyletheru za teploty -20 ’C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se ponechá přes noc. Zpracováním a velmi rychlou chromatografií se potom dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bílá tuhá látka, která má teplotu tání 73 až 75 °C.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,93 a 1,95 (každý 3H, s),

2,92 (1H, s), 6,30 (1H, m), 6,38 (1H, m), 7,41 a 7,71 (každý 1H, s) ppm.

Příklad 23

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-1-(3-pyridyl)ethanolu

2,5 g 5-acetyl-2,4-dimethylthiazolu v 10 ml suchého diethyletheru se přikape k roztoku 3-lithiumpyridinu (vyrobeného z 3,5 g 3-brompyridinu) v diethyletheru za teploty -70 'C. Po 3 hodinách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a po další 1 hodině se přidá vodný roztok hydrogen49 uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Látka získaná ze spojených organických vrstev se čisti velmi rychlou chromatografii, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 107,5 až 109 *C.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 16,3, 18,7, 32,7, 71,9,

123,1, 133,5, 137,9, 142,4, 146,9, 148,0 a 162,2 ppm.

Přiklad 24

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(2-pyridyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane za použití obecného způsobu z přikladu 23, pokud se však užije

2-lithiumpyridin. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 104 až 105 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,2, 18,8, 31,9, 72,5,

120,1, 122,4, 136,9, 137,2, 147,3, 148,6, 161,8 a 163,5 ppm.

Příklad 25

Způsob výroby l-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-1-(3-furyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak vychází se z 4-acetyl-3,5-dimethylisoxazolu (J. Am. Chem. Soc., 97, 6484-6491 /1975/). Vyrobená sloučenina má teplotu tání 88 až 90 ’C.

NMR spektrum (CDC1₃) 1,83, 2,11 a 2,33 (každý 3H, s), 6,33 a 7,38 (každý 1H, dd) a 7,42 (1H, t) ppm.

Příklad 26

Způsob výroby l-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 4, avšak vychází se z 4-acetyl-3,5-dimethylisoxazolu a 3-bromthiofenu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 93,5 až 95 ‘C.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 11,8, 12,7, 30,3, 70,1,

119,3, 120,8, 126,4, 126,5, 148,4, 158,9 a 164,8 ppm.

Příklad 27

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethyl-methyletheru g l-(3-furyl)-1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)ethanolu v 15 ml suchého N,N-dimethylformamidu se přidá k míchané suspenzi 300 mg 80% natriumhydridu v 10 ml suchého N,N-dimethylf ormamidu za teploty o °C. Po 20 minutách se přikape

1,5 g methyljodidu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po 30 minutách se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Směs se potom odpaří dosucha, odparek se zpracuje s vodou a extrahuje diethyletherem. Látka takto získaná se čisti velmi rychlou chromatografíí, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 12,5, 13,8, 24,8, 50,9,

73,4, 109,3, 129,1, 132,7, 139,7, 143,1, 146,5 a 159,2 ppm.

Příklad 28

Způsob výroby l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethyl-methyletheru

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 27, avšak za použití 1- (3-f uryl) -1- (4-methyl-5-oxazolyl) ethanolu.

^ςΗ NMR spektrum (CDC1₃) 1,81, 2,14 a 3,16 (každý 3H, s), 6,32 a 7,74 (každý IH, široký singlet) a 7,4 (IH, m) ppm

Příklad 29

Způsob výroby 1-(2-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethanolu

13,4 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanech, který je v 25 ml suchého diethyletheru, se přikape k míchanému roztoku 5 g 2-bromthiazolu v 50 ml diethyletheru za teploty -70 ’C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape 3,85 g 2-acetylthiofenu v 25 ml diethyletheru. Po další 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a ponechá míchat přes noc. K reakční směsi se přidá voda.

Směs se extrahuje diethyletherem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která se rekrystaluje z diethyletheru. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 112 až 113 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 31,6, 74,8, 119,7, 124,1,

125,3, 126,8, 142,2, 150,5 a 177,1 ppm

Podle obecného způsobu popsaného v příkladu 29 a za použití vhodného ketonu, se vyrobí sloučeniny z příkladů 30 až 35.

Příklad 30

Způsob výroby l-(2-furyl)-1-(2-thiazolyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 91 až 92 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 28,3, 72,7, 106,4, 110,3,

119,7, 142,1, 142,4, 156,6 a 175,4 ppm.

Příklad 31

Způsob výroby l-(2-thiazolyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 107 až 108 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 30,6, 74,6, 119,3, 121,1, 126,0, 126,1, 142,2, 147,3 a 177,8 ppm.

Hydrochlorid má teplotu tání 120 až 122 °C.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 30,2, 73,8, 120,2, 120,6,

125,9, 126,3, 141,1, 148,1 a 179,8 ppm.

Příklad 32

Způsob výroby l-(l-methyl-2-pyrrolyl)-1-(2-thiazolyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 143 až 144 “C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 31,8, 35,4, 72,9, 106,3,

108,4, 119,9, 124,9, 134,2, 141,7 a 177,6 ppm.

Přiklad 33

Způsob výroby 1-(2-benzofuryl)-1-(2-thiazolyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 120 až 121 ^aC.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 28,3, 73,2, 103,0, 111,3,

119,9, 121,3, 122,9, 124,5, 128,0, 142,1, 155,0, 159,3 a 174,7 ppm.

Příklad 34

Způsob výroby l-(2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)-2,2,2-trifluor ethanolu

Sloučenina má teplotu táni 96 až 97 ’C.

Analýza pro C_gHgF₃NOS₂:

nalezeno: 40,6 % C, 2,1 % H, 5,2 % N, vypočteno: 40,75 % C, 2,3 % H, 5,3 % N.

Příklad 35

Způsob výroby l-(3-furyl)-1-(2-thiazolyl)-2,2,2-trifluorethanolu

Sloučenina má teplotu tání 106 až 107 ’C.

Analýza pro C_gHgF₃NO₂S:

nalezeno: 43,6 % C, 2,3 % H, 5,5 % N, vypočteno: 43,4 % C, 2,4 % H, 5,6 % N.

Příklad 36

Způsob výroby l-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethanolu

9,7 ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanech se přikape k míchanému roztoku 2,5 g 4,5-dimethylthiazolu v 30 ml suchého diethyletheru za teploty -70 °C pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape 3,1 g 2-acetylthiofenu ve 20 ml diethyletheru. Po další 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se zpracuje obvyklým způsobem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 129 až 130 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDClg) ll_r2, 14,6, 31,6, 74,3,

123,9, 124,9, 126,6, 127,2, 147,3, 151,2 a 171,7 ppm.

Příklad 37

Způsob výroby 2-(4-methyl-2-thiazolyl)-2-(2-thienyl)tetrahydrofuranu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 36, za použití

4-methylthiazolu a 4-chlor-l-(2-thienyl)-l-butanonu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 59 až 60 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 17,4, 26,2, 41,2, 69,3,

86,2, 113,9, 124,2, 124,7, 126,8, 148,9, 153,1 a 175,6 ppm.

Příklad 38

Způsob výroby l-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)-2,2,2-trifluorethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu popsaného v příkladu 36, přičemž se vychází z 3-(2,2,2-trifluoracetyl)thiofenu. Vyrobená sloučenina má teplotu táni 90 až 92 “C.

Analýza pro ^C11^H10^F3^NOS2^: nalezeno: 45,1 % C, 3,2 % H, 4,6 % N, vypočteno: 45,0 % C, 3,4 % H, 4,8 % N.

Podle obecného způsobu z příkladu 4 a za použití vhodného ketonu, se vyrobí sloučeniny z příkladů 39 až 45.

Příklad 39

Způsob výroby 1-(3-furyl)-1-(3-meth-yl-5-isoxazolyl)ethanolu ¹³C NMR spektrum (CDClg) 11,3, 28,4, 68,5, 101,2,

108,5, 130,2, 139,0, 143,3, 159,6 a 175,9 ppm.

Příklad 40

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(5-methyl-3-isoxazolyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 49 až 52 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,2, 29,1, 68,7, 99,8,

108,7, 131,4, 138,8, 143,3, 169,3 a 169,6 ppm.

Příklad 41

Způsob výroby l-(3-furyl)-1-(4-trifluormethyl-5-thiazolyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 84 až 85 ^eC.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 1,95 (3H, s), 3,15 (1H, s), 6,27 (1H, m), 7,32 (2H, m) a 8,56 (1H, s) ppm.

Přiklad 42

Způsob výroby 1-cyklopropyl-l-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)methanolu

Sloučenina má teplotu táni 85 až 86 ”C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 1,3, 1,5, 12,5, 20,4, 70,3,

109,3, 129,9, 131,5, 139,8, 143,2, 148,4 a 148,6 ppm.

Příklad 43'

Způsob výroby 2,2-dimethyl-l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-1-propanolu

Sloučenina má teplotu tání 163 až 164 °C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,2, 13,8, 25,3, 40,2,

78,2, 111,0, 128,6, 132,9, 140,3, 141,8, 147,3 a 158,4 ppm.

Příklad 44

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-2-methyl-l-propanolu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,6, 13,8, 16,9, 36,9,

75,3, 109,3, 129,5, 132,0, 139,6, 142,8, 148,0 a 158,9 ppm.

Příklad 45

Způsob výroby 1-(3-furyl)-1-(4-methyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluorethanolu

NMR spektrum (CDCl₃) 2,18 (3H, s), 6,16 (1H, s) a 6,67, 7,42, 7,46 a 7,68 (každý 1H, m) ppm.

- 57 Příklad 46

Způsob výroby l-(4-methyl-2-oxazolyl)-l-(3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se dostane podle obecného způsobu z příkladu 2 a za použití 2-acetyl-4-methyloxazolu.

¹³C NMR spektrum (CDClg) 11,4, 28,5, 71,7, 120,8,

125,7, 126,1, 134,8, 136,3, 146,1 a 166,8 ppm.

Příklad 47

Způsob výroby 1-(2-benzofuryl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)ethanolu ekvivalent 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanu se přikape k roztoku 1 ekvivalentu 4-methyl-2-trimethylsilylthiazolu v suchém diethyletheru za teploty -70 ^eC pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přidá 1 ekvivalent 2-acetylbenzofuranu v diethyletheru. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zpracování normálním způsobem a sloupcová chromatografie na silikagelu potom skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, která má teplotu tání 139 až 140 *C.

Analýza pro Ci₄Hi₃NO₂S:

nalezeno: 64,65 % C, 5,0 % H, 5,3 % N, vypočteno: 64,85 % C, 5,1 % H, 5,4 % N.

Podle obecného způsobu z příkladu 47 a za použití vhodného ketonu, se vyrobí sloučeniny z příkladů 48 až 50.

Příklad 48

Způsob výroby l-(5-methyl-2-furyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)· ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 120 až 123 ^eC.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 13,4, 15,8, 28,5, 70,3,

106,2, 107,5, 138,3, 147,9, 149,3, 152,3 a 155,0 ppm.

Příklád 49

Způsob výroby l-(1-methy1-3-pyrrolyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)ethanolu

Sloučenina má teplotu tání 116 až 117 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,2, 30,2, 36,4, 70,9,

106,5, 119,2, 122,2, 130,4, 141,4, 147,0 a 148,5 ppm.

Příklad 50

Způsob výroby 2-(4-methyl-5-thiazolyl)-2-( 2-thienyl)tetrahydrof uranu

Použije se 4-chlor-l-(2-thienyl)-l-butanon.

¹H NMR spektrum (CDC1₃) 2,0 - 2,16 (2H, m), 2,33 (3H, S), 2,5 - 2,62 a 2,68 - 2,8 (každý 1H, m), 4,06 (2H, m), 6,9 (2H, m), 7,24 (1H, m) a 8,57 (1H, s) ppm.

Podle obecného způsobu z příkladu 27 a za použití vhodného alkoholu, se vyrobí sloučeniny z příkladů 51 až 53.

Příklad 51

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethyl-ethyletheru ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 13,8, 15,5, 25,4,

58,6, 72,9, 109,3, 129,5, 132,4, 139,5, 143,0, 146,9 a 158,9 ppm.

Příklad 52

Způsob výroby l-(2-thiazolyl)-l-(2-thienyl)ethyl-methyletheru ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 25,3, 51,3, 79,8, 119,5,

125,5, 125,7, 126,5, 142,3, 147,8 a 176,2 ppm.

Příklad 53

Způsob výroby l-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethyl-methyletheru

Sloučenina má teplotu tání 49 až 50 °C.

Analýza pro ChH₁₃NOS₂:

nalezeno: 55,1 % C, 5,2 % H, 5,8 % N, vypočteno: 55,2 % C, 5,5 % H, 5,85 % N.

Sloučeniny z příkladů 54 až 57 se vyrobí kysele katalýzovanou dehydratací odpovídajících terciárních alkoholů za použití způsobu analogického způsobu použitému v příkladech 19 až 21.

Příklad 54

Způsob výroby l-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-l-(3-thienyl)ethenu

Sloučenina má teplotu tání 35 až 36 *C.

Analýza pro CnHuNOS:

nalezeno: 64,5 % C, 5,4 % H, 6,7 % N, vypočteno: 64,4 % C, 5,4 % H, 6,8 % N.

Příklad 55

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(l-methyl-2-pyrrolyl)ethenu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,5, 19,0, 34,7, 107,5,

110.2, 117,5, 123,9, 131,7, 132,0, 133,4, 148,8 a 163,3 ppm.

Příklad 56

Způsob výroby l-(l-methyl-3-pyrrolyl)-l-(4-methyl-5-thiazolyl)ethenu ¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 16,1, 36,2, 106,6, 112,7,

121.2, 122,7, 125,1, 131,9, 133,6, 149,8 a 149,9 ppm.

Příklad 57

Způsob výroby hydrochloridu l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-2-methyl-l-propenu

Sloučenina má teplotu tání 125 až 126 *C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 9,2, 13,4, 22,6, 23,1,

111,0, 112,1, 122,0, 125,4, 141,3, 143,4, 145,0, 149,4 a 162,4 ppm.

Příklad 58

Způsob výroby l-(2-furyl)-1-(1,3,5-trimethyl-4-pyrazolyl)ethanolu

4-Brom-l,3,5-trimethylpyrazol se převede na odpovídající 4-lithiovou sloučeninu, která se potom nechá reagovat in sítu s 2-acetylfuranem. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 102 až 105 “C.

Analýza pro ^C12^h16ⁿ2°2^: nalezeno: 65,1 % C, 7,4 % H, 12,5 % N, vypočteno: 65,4 % C, 7,3 % H, 12,7 .% N.

Příklad 59

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluorethanolu

250 mg tetrabutylamoniumfluoridu se vnese do míchaného roztoku 1,7 g 2,4-dimethyl-5-oxazolyl-3-furylketonu a 1,9 g (trifluormethyl)trimethylsilanu v 30 ml suchého tetrahydrof uranu za teploty -10 ’C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a po dalších 45 minutách se přidá 30 ml 6-molární kyseliny chlorovodíkové. Po 1 hodině se směs zalkalizuje přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahuje dichlormethanem. Látka takto získaná se čistí velmi rychlou chromatografii a podrobí se rekrystalizaci z diethyletheru. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 129 až 130,5 ’C.

Analýza pro ^Cll^H10^F3^NO3^; nalezeno: 50,45 % C, 3,7 % H, 5,3 % N, vypočteno: 50,6 % C, 3,9 % H, 5,4 % N.

Příklad 60

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-l-(l-methyl-2pyrrolyl)ethanolu ml 2,5-molárního roztoku n-butyllithia v hexanech, který je v suchém diethyletheru, se ochladí na teplotu -70 ’C pod atmosférou suchého dusíku a přidá se 5,8 g TMEDA. Po 5 minutách se přikape 5,4 g 1-methylpyrrolu v diethyletheru. Po dalších 15 minutách se přikape 4,5 ml 5-acetyl-2,4-dimethylthiazolu. Po ještě dalších 30 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom zpracuje obvyklým způsobem. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 194 až 197 *C (rozklad).

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 14,4, 18,8, 31,6, 35,5,

70,7, 106,1, 108,0, 124,7, 135,0, 137,5, 145,7 a 162,5 ppm.

Příklad 61

Způsob výroby 1-/5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-2-thiazolyl/-1-(3-thienyl)ethanolu

2,5-molární roztok 75 mmol n-butyllithia v hexanech se přidá k míchanému roztoku 35 mmol 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolu v 80 ml suchého tetrahydrofuranu za teploty -70 ^eC pod atmosférou suchého dusíku. Po 30 minutách se přikape 38 mmol 3-acetylthiofenu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu. Po 1 hodině se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom míchá přes noc. Obvyklým zpracováním, s následující sloupcovou chromafografií, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 127 až 129 ^eC.

¹³C NMR spektrum (dg-DMSO) 15,7, 30,3, 30,8, 62,1,

74,5, 120,9, 126,4, 127,4, 129,0, 148,0, 149,6 a 175,4 ppm.

Příklad 62

Způsob výroby l-/5-(2-acetoxyethyl)-4-methyl-2-thiazolyl/-l-(3-thienyl)ethanolu

Látka z přikladu 61 se zpracuje za teploty místnosti s acetylchloridem v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu .

¹³C NMR spektrum (CDClg) 14,9, 20,9, 26,0, 30,7, 64,0, 74,4, 121,1, 126,0, 126,1, 127,5, 147,5, 148,6, 170,7 a 173,7 ppm.

Analýza pro ^c14^H17^N°3^S2^; nalezeno; 54,1 % C, 5,6 % H, 4,45 % N, vypočteno: 54,0 % C, 5,5 % H, 4,5 % N.

Příklad 63

Způsob výroby l-(4-brom-3-furyl)-1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle obecného způsobu z příkladu la, ale za použití 5-acetyl-2,4-dimethyloxazolu a 4-brom-3-lithiumfuranu (Liebigs Ann. Chem. 625-637 /1986/). Vyrobená sloučenina má teplotu tání 124 až 125 *c.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,3, 13,7, 27,6, 68,5, 99,0, 129,9, 132,0, 140,4, 142,7, 146,9 a 159,0 ppm.

Příklad 64

Způsob výroby l-(5-methoxymethyl-4-methyl-2-thiazolyl)-l- (3-thienyl)ethanolu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vyrobí podle_____________________ obecného způsobu z příkladu 36, ale za použití 3-acetylthiofenu a 5-methoxymethyl-4-methylthiazolu. Vyrobená sloučenina má teplotu tání 71 až 73 *C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 15,1, 30,7, 57,9, 65,9,

74.4, 121,1, 125,9, 126,0, 128,5, 147,3, 149,5 a 175,4 ppm.

Příklad 65

Způsob výroby l-azido-l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanu g l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanolu se suspenduje ve 4 ml benzenu. K reakční směsi se přidá 822 μΐ trimethylsilylazidu a potom 770 μΐ bortrifluorid-diethyletherátu. Směs se míchá za teplotu místnosti přes noc, potom se vylije na vodu a extrakcí se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 25,9, 59,9, 108,8,

127.4, 132,5, 139,6, 143,9, 146,1 a 149,0 ppm.

Příklad 66

Způsob výroby l-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethylaminu

Látka z příkladu 65 v ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 82,5 až 83,5 ’C.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,7, 29,9, 50,5, 109,0,

129.5, 132,4, 138,4, 143,3, 148,0 a 150,6 ppm.

Příklad 67

Způsob výroby 1-azido-l-(2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se získá podle obecného způsobu příkladu 65, pokud se vychází z l-(2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanolu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 26,8, 66,2, 119,8, 122,4, 126,0, 126,6, 143,0, 143,2 a 173,4 ppm.

Příklad 68

Způsob výroby l-(2-thiazolyl)-l-(3-thienyl)ethylaminu

Redukce sloučeniny z příkladu 67 jako v příkladu 66 poskytne sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 31,6, 57,4, 118,8, 120,3,

125,8, 126,0, 142,4, 148,4 a 179,7 ppm.

Příklad 69

Způsob výroby l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluorethyaminu

160 mg l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-l-(3-furyl)-2,2,2-trifluorethanolu se suspenduje v 2 ml benzenu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 156 μΐ difenylfosforylazidu a potom 112 μΐ 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Směs se míchá po dobu 20 hodin a potom se zředí ethylacetátem a vodou. Zpracováním obvyklým způsobem se potom dostane 1-azido-l-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluorethan. Redukce tohoto azidu, za použiti způsobu z příkladu 66, potom skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,4, 13,8, 58,0 (q, J = 30 Hz), 109,9, 122,8, 125,7 (q, J = 286 Hz), 135,0, 141,0,

141,3, 143,4 a 159,8 ppm.

Příklad 70

Způsob výroby N-[1-/1-(3-furyl)-l-(4-methyl-5-oxazolyl)ethyl/]acetamidu

Sloučenina z příkladu 66 se .zpracuje s acetylchloridem v přítomnosti triethylaminu. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

¹³C NMR spektrum (CDC1₃) 12,6, 23,8, 25,6, 52,5,

108,9, 129,4, 130,8, 139,5, 143,6, 147,1, 148,0 a 168,9 ppm.

Farmaceutické příklady

Dále zařazené příklady ilustrují vhodné farmaceutické prostředky, které jsou určené k použití při způsobu podle tohoto vynálezu.

Prostředek 1 - tablety

Sloučenina z příkladu 5 10 g Laktóza 94 g Mikrokrystalická celulóza 86 g Polyvinylpyrrolidon 8 g Stearát hořečnatý 2 g

Sloučenina z příkladu 5, laktóza, celulóza a polyvinylpyrrolidon se prosejí a smíchají. Stearát hořečnatý se proseje a zamíchá do výše uvedené směsi. Slisováním za použití vhodného razníku se potom získá 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky. Pokud je to žádoucí, získané tablety se mohou potom potáhnout filmem.

Prostředek 2 - tablety

Sloučenina z příkladu 46 50 g Laktóza 80 g Mikrokrystalická celulóza 20 g Bramborový škrob 40 g Poiyvinylpyrrolidon 8 g Stearát hořečnatý . 2 g

Sloučenina z přikladu 46, laktóza, celulóza a část škrobu se smíchají a granulují s 10% škrobovou pastou. Výsledná směs se usuší a smíchá se zbývajícím škrobem, polyvinylpyrrolidonem a prosetým stearátem hořečnatým. Výsledná směs se potom slisuje a dostane se 1000 tablet, z nichž každá obsahuje 50 mg účinné látky.

Prostředek 3 - kapsle

Sloučenina z příkladu 31 100 g

Preželatinizovaný škrob 98 g

Stearát hořečnatý 2 g

Sloučenina z přikladu 31 a škrob se proseji, smíchají dohromady a potom se zvýši kluznost vzniklé směsi přidáním prosetého stearátu hořečnatého. Směs se použije k naplnění 1000 tvrdých želatinových kapslí o vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuje 100 mg účinné látky.

Prostředek 4 - injekční prostředek

Sloučenina z přikladu 66 0,5 až 10 g

Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g do 100 g

Voda pro injekce

K úpravě tonicity roztoku se muže přidat chlorid sodný. Hodnota pH se může upravit, aby se dosáhlo maximální stability a/nebo se usnadnilo získání roztoku sloučeniny podle tohoto vynálezu, za použiti zředěné kyseliny nebo alkalie nebo přidáním vhodných pufrovacích solí. V prostředku mohou být také obsaženy antioxidační prostředky a kovové chelatizační soli.

Roztok se připraví, čistí a.plní do láhviček o vhodné velikosti, které se neprodyšně uzavřou. Prostředek se potom sterilizuje zahříváním v autoklávu. Podle jiného provedení se roztok může sterilizovat filtrací a plnit do sterilních láhviček za aseptických podmínek. Roztok se může plnit pod dusíkovou ochrannou atmosférou.

Prostředek 5 - injekční prostředek

Sloučenina z příkladu 5 0,5 až 10 g

Polyethoxylovaný ricinový olej 15 g

Propylenglykol 20 g

Polyoxyethylen-polyoxypropylenový blokový kopolymer (Pluronic F68) 10 g

Voda pro injekce do 100 g

Sloučenina podle vynálezu se přidá ke směsi polyethoxylovaného ricinového oleje, propylenglykolu a Pluronic F68. Roztok se opatrně zahřívá, až se dostane čirý roztok. Tento roztok se sterilizuje zahříváním v autoklávu nebo podle jiného provedení, procesem filtrace. Získá se tak koncentrovaný sterilní roztok, který je vhodný pro ředění sterilní vodou, za účelem přípravy prostředku vhodného k parenterálnímu podání.

Prostředek 6 - injekční prostředek

Sloučenina z příkladu 59 0,5 až 10 g

Hydroxypropyl-β-cyklodextrin 10 g

Voda pro injekce do 100 g

Voda pro injekce se přidá ke směsi sloučeniny podle tohoto vynálezu a hydroxypropyl-β-cyklodextrinu. Směs se opatrně míchá dokud se nedostane čirý roztok. Tento roztok se plní do láhviček, které se potom neprodyšně uzavřou a sterilizují zahříváním v autoklávu nebo podle jiného provedení, procesem filtrace.

jTOr. Ivan EOEEČEK

Αϋ'νπ,ΓΛ.ιη·. a pa^nto-a «ucel&f

p.O. UsJA Ά'' '‘⁴ *' ^Iiana°

-----------CesKa republika

fs - °í

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát (1-heteroazolyl-l-heterocyklyl)alkanu obecného vzorce 1 ve kterém

   X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR₂,

   Y_x, ^Y2' ^Y3 ^{a Y}4 znamenají nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupinu vzorce CR₂,

   Z znamená atom kyslíku, síry nebo selenu nebo skupinu vzorce NR₂ nebo C=N,

   R_x znamená alespoň jednu skupinu zvolenou z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší acylové skupiny, atomu halogenu, nižší alkoxyskupiny nebo trifluormethylové skupiny, nebo /

   R₁ a kruh vzorce

   O představují dohromady anelovaný benzokruh, který je popřípadě dále substituován,

   R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, (nižší alkoxy)(nižší alkylovou) skupinu, hydroxy-(nižší alkylovu) skupinu, (nižší acyloxy)(nižší

   5. Derivát (1-heteroazolyl-l-heterocyklyl)alkanu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je

   1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanol,

   1-(4-methyl—5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

   1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-thiazolyl)ethanol,

   1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanol,

   1-(2,4-dimethyl-5-thiazolyl)-1-(3-furyl)ethanol,

   1-(4-methyl-5-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

   1- (2-ethyl-4-methyl-5-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

   1-(2,5-dimethyl-4-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethanol,

   1-(4-methyl-5-thiazolyL)-1-(2-thienyl)ethanol,

   1-(5-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

   1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethen,

   1- (3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)-1-propen,

   1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)ethen,

   1-(2-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethanol,

   1-(2-thiazolyl)-1-(2-thienyl)ethanol,

   1-(2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

   1- (3-furyl)-1-(4-methyl-2-oxazolyl)-2,2,2-trifluorethanol,

   1-(4-methyl-2-oxazolyl)-1-(3-thienyl)ethanol,

   1-(2,4-dimethyl-5-oxazolyl)-1-(3-furyl)-2,2,2-trifluorethanol,.

   1-(3-furyl)-1-(4-methyl-5-oxazolyl)ethylamin a l-(2-thiazolyl)-1-(3-thienyl)ethylamin nebo jejich farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinami nebo jejich solváty.

   6. Způsob přípravy der i vátií (1-heteroazolyl-l-heterocyklyl) ? podle nároku 1 obecného vzorce 1 až 4, kde jednotlivé sym·<ί mají v nároku 1 až 4 uvedený význam , vyznačující ?

   t í m , že

   I) v případě, že A představuje skupinu vzorce

   b) použije se sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém

   A znamená skupinu vzorce

   -OH jako základní látka pro reakci Mitsunobu-ova typu, nebo

   c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém

   A znamená skupinu vzorce

   OR3 ‘Ra s trimethylsilylazidem a Lewisovou kyselinou a potom se výsledný azid redukuje.

   7. Meziprodukt pro přípravu derivátu (1-heteroazolyl-l-heterocyklyl)alkanu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce 5 nebo obecného vzorce 9

   (5) ve kterém

   X znamená atom kyslíku, síry nebo selenu, znamená skupinu vzorce C-H, C-(nižší alkylovou) skupinu nebo skupinu vzorce C-CF₃,

   Y₂ znamená atom dusíku, bud Y₃ nebo Y₄ znamená skupinu vzorce CR₂ a acylová skupina je připojena k druhému substituentu z těchto poloh,

   R₄ znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu a

   R^, R₂ a Z mají význam uvedený výše, s podmínkou, že když X znamená atom kyslíku, acylová skupina není připojena k Y₃ a že jsou vyloučeny dále uvedené čtyři sloučeniny:

   ethyl-4-thiazolylketon, terč.-butyl-5-thiazolylketon, terc.-butyl-5-oxazolylketon a' terč.-butyl-4-terc.-butyl-2-methyl-5-oxazolylketon.

   8. Farmaceutický prostředek pro ošetřování akutních a chronických neuropsychiatrických poruch .vyznačující se t í m, že obsahuje derivát (1-heteroazolyl-l-heterocyklyl)alkanu obecného vzorce I