JPH0853336A

JPH0853336A - 皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH0853336A
Application number: JP6210384A
Authority: JP
Inventors: Eriko Kasahara; 永吏子笠原; Kanemoto Kitamura; 謙始北村; Kiyoshi Sato; 潔佐藤
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1994-08-11
Filing date: 1994-08-11
Publication date: 1996-02-27

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、プロテアーゼ阻害剤とリパーゼ阻害
剤とさらに抗菌剤を配合した優れたニキビ治療効果を有
する皮膚外用剤を提供することを目的とする。【構成】プロテアーゼ阻害剤の一種または二種以上とリ
パーゼ阻害剤の一種または二種以上、さらには抗菌剤の
一種または二種以上を含有することを特徴とする皮膚外
用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関するもの
で、詳しくはニキビ治療効果に優れた皮膚外用剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ニキビは主として思春期に発現する皮膚
疾患で病名を尋常性座瘡といい、臨床的には“毛嚢脂腺
系を中心に毛孔に起こる慢性の炎症性変化”と定義され
ている。ニキビの病因は現在まだ明らかではなく、種々
の要因が複雑にからみあっている皮膚疾患ではあるが、
一般には、皮脂分泌過剰、毛嚢角化、毛嚢内細菌が重要
な役割をはたしていると考えられている。従って、ニキ
ビ治療の外用薬としては、各要因に対応して皮脂分泌抑
制剤、角質溶解剤、および抗菌物質を配合したクリー
ム、軟膏が一般に多用されている。しかし、既存の各種
薬剤を配合したニキビ治療薬には種々の欠点があった。
たとえば皮脂分泌抑制剤である女性ホルモンは、表皮の
成長を抑制し皮脂の分泌を減少させるものであるが、ホ
ルモン剤がひきおこす副作用は思春期の男女にとって好
ましいものではない。

【０００３】また、角質溶解剤の代表例である硫黄およ
び二硫化セレン等の硫黄化合物は、ホルモン様副作用は
ないが、連用することにより皮膚刺激、皮膚のかさつき
等を起こすケースが多い。さらにヘキサクロロフェノ
ン、トリクロロカルバニド、およびベンザルコニウムク
ロリド等の抗菌剤は皮膚常在のニキビ菌であるプロピオ
ニバクテリウムアクネス（Propionibacteriumu acnes）
に対して、試験管内では極めて高い抗菌力を発揮して
も、実際にクリーム、軟膏等に配合してニキビ治療に用
いた場合には期待した効果を発揮しないものが殆どであ
る。又、リパーゼ阻害作用を有するイブプロフェンピコ
ノールやシャクヤク、オオレンといった生薬等は単独で
クリームや軟膏等に配合してもニキビ治療の効果は必ず
しも十分なものではなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記事
情に鑑み、ホルモン様副作用を有さず、皮膚に対して温
和で、かつニキビ治療効果に優れた薬剤を得るべく鋭意
研究を重ねた結果、プロテアーゼ阻害剤とリパーゼ阻害
剤とを配合した皮膚外用剤、更に抗菌剤を配合した皮膚
外用剤によって上記目的が達成されることを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明はプロ
テアーゼ阻害剤の一種または二種以上と、リパーゼ阻害
剤の一種または二種以上とを含有することを特徴とする
皮膚外用剤であり、さらには抗菌剤の一種または二種以
上を含有することを特徴とする皮膚外用剤である。以下
本発明の構成について詳述する。

【０００６】本発明におけるプロテアーゼ阻害剤とは、
前記プロテアーゼまたは蛋白分解酵素の加水分解作用
を、可逆的もしくは不可逆的に阻害し得る全ての化学物
質を意味する。以下に主な物質を挙げる。

【０００７】（１）動物または植物由来の化合物好ましくはウシ膵塩基性トリプシンインヒビター、アプ
ロチニン、ダイズトリプシンインヒビター、リマ豆プロ
テアーゼインヒビター、トウモロコシプロテアーゼイン
ヒビター等がある。

【０００８】（２）微生物由来の化合物好ましくはアンチパイン、プラスミノストレプチン、さ
らには下記の一般式化１で表わされるロイペプチンと総
称される化合物等がある。

【０００９】

【化１】

【００１０】（３）ベンザミジンおよびその誘導体好ましくはベンザミジン、ｐ−アミノベンザミジン、ｍ
−アミノベンザミジン、フェニルグアノジン、（２Ｒ，
４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ² −（３−メチル−１、
２、３、４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボキシリック
アシッドモノヒドレート、ダンシルアルギニンＮ−
（３−エチル−１、５−ペンタネジル）アミド等があ
る。

【００１１】（４）アセタミドおよびその誘導体好ましくはアセタミド、２−フェニルアセタミド、シク
ロヘキシルカイオキサミド等がある。

【００１２】（５）グアニジンおよびその誘導体好ましくはフェニルグアニジン、シクロヘキシルグアニ
ジン等がある。

【００１３】（６）ω−アミノ酸類好ましくはｐ−アミノメチル安息香酸、４−アミノメチ
ルビシクロ（２．２．２．）オクタン−１−カルボン
酸、５−［トランス−４（アミノメチル）シクロヘキシ
ル］テトラゾール、３−［トランス−４（アミノメチ
ル）シクロヘキシル−２−オキソプロピオネート、トラ
ンス−４−（アミノメチル）シクロヘキシルグリオキサ
ルモノヒドレート、トランス−４−（アミノメチル）
シクロヘキサンヒドロキサミックアシッドまたは下記
一般式化２においてｎ＝１〜８の炭素鎖を有する物質等
がある。

【００１４】

【化２】ＮＨ₂ （ＣＨ₂ ）_nＣＯＯＨ

【００１５】これらω−アミノ酸の中では、ｐ−アミノ
メチル安息香酸に特に優れた効果が認められる。

【００１６】（７）トラネキサム酸およびその塩類また
は誘導体好ましくはトラネキサム酸であるが、トラネキサム酸カ
ルボキシル基修飾誘導体としては一般式化３で表わされ
るものがある。

【００１７】

【化３】

【００１８】Ｘは例えば、−ＮＨ₂，−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₃，−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃，−Ｎ
ＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ，−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＯＯＨ等が挙げられる。また、トラネキサム酸カ
ルボキシル基修飾誘導体の塩類としては一般式化４で表
わされるものがある。

【００１９】

【化４】

【００２０】Ｘは例えば化５に示すものなどが挙げられ
る。

【００２１】

【化５】

【００２２】トラネキサム酸アミノ基修飾誘導体として
は、一般式化６で表わされるものがある。

【００２３】

【化６】

【００２４】Ｘは例えば化７に示すもの等が挙げられ
る。

【００２５】

【化７】

【００２６】トラネキサム酸のアミノ基とカルボキシル
基の両方が修飾された誘導体としては、一般式化８で表
わされる化合物がある。

【００２７】

【化８】

【００２８】これには、Ｘが化９に示す残基であり、

【００２９】

【化９】

【００３０】Ｙが -NH-CH₂CH₂CH₃や -NH-(CH₂)₅CH₃であ
るもの等がある。

【００３１】（８）グアニジノ安息香酸およびその誘導
体好ましくはｐ−ニトロフェニル−ｐ’−グアニジノ安息
香酸、３’，６’−ビス（４−グアニジノベンゾイロキ
シ）−５−（Ｎ’−４−カルボキシフェニル）チオウレ
イドスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），９’−
（９Ｈ）キサンゼン］−３−オン等がある。

【００３２】（９）リジンおよびその誘導体好ましくは下記一般式化１０で表わされる化合物等があ
る。

【００３３】

【化１０】

【００３４】本発明は、これらに限定されるものではな
いが、これらリジンおよびその誘導体の中では、Ｒ₂ が
−ＣＨ₂ Ｃｌのものが特に好ましい。

【００３５】（１０）アルギニンおよびその誘導体好ましくは下記一般式化１１で表わされる化合物等があ
る。

【００３６】

【化１１】

【００３７】上記アルギニンおよびその誘導体の中で
は、Ｒ₂ が−ＣＨ₂ Ｃｌのものが特に好ましい。

【００３８】又、本発明におけるリパーゼ阻害剤とは、
グリセロールエステルを加水分解して脂肪酸を遊離する
酵素であるリパーゼの作用を可逆的もしくは不可逆的に
阻害し得る全ての物質を意味する。主な物質としては、
イブプロフェンピコノール、テトラサイクリン塩酸塩、
ミノサイクリン、ドキシテトラサイクリン、クリンダマ
イシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、ナジクロ
キサシン、クロラムフェニコール、および金属塩などが
あり、さらに、シャクヤク、オオレン、オオバク、ボタ
ンピ、ゲンノショウコ、茶、クジン、シボタンツル、オ
ドリコソウ、サルビア、西洋ネズ、ハマメリス、バーチ
などの生薬又はその溶媒抽出エキスなどを挙げることが
できる。

【００３９】また、抗菌剤としては、ヒノキチオール、
トリクロサン、トリクロロカルバニリド、クロルヘキシ
ジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコンサン塩、ハロカ
ルバン、クロロフェネシン、塩化ベンゼトニウム、塩化
ベンザルコニウム、塩化リゾチーム、塩酸アルキルジア
ミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、
安息香酸、感光素２０１号、チモール、ヘキサクロロフ
ェン、ベルベリン、チオキソロンおよびそれらの誘導体
を挙げることができる。

【００４０】本発明においてプロテアーゼ阻害剤の皮膚
外用剤組成物への配合量は、組成物全量中０．０００１
〜１０％（重量％。以下同じ）が好ましく、０．００１
〜５％がより好ましい。０．０００１％未満では本発明
の効果が十分ではなく、１０％を越えると溶解性が劣る
ため製剤上好ましくなく、かつコスト的にも不利であ
る。

【００４１】また併用するリパーゼ阻害剤の配合量は、
組成物全量中０．００１％以上１０％以下で好ましくは
０．０１％以上５％以下である。０．００１％未満では
本発明の効果が十分ではなく、１０％を越えてもそれ以
上の効果の増大は認められない。シャクヤク等の生薬に
ついては、粉末または水もしくは水性アルコール、たと
えばエタノール、あるいはそれらの混合物を用い、通常
１５〜２０℃で抽出処理して得られるエキス（抽出溶媒
を留去した残分）として全組成中に概ね０．００５％以
上配合する。配合量の上限は特に限定するものではない
が、着色等の商品価値の観点から生薬およびその抽出物
の配合量は、乾燥残部として合計で約１０％以下の配合
が好ましい。

【００４２】さらに併用する抗菌剤の配合量は、組成物
全量中０．００１〜１％で好ましくは０．０１〜０．１
％である。０．００１％未満では本発明の効果が十分で
はなく、１％を越えてもそれ以上の効果の増大は認めら
れない。本発明の皮膚外用剤には、上記した化合物の他
にビタミンＡ酸およびその誘導体、サリチル酸、亜鉛及
びその化合物、乳酸等の薬剤や角質溶解剤、性状によっ
ても異なるが、油分、界面活性剤、水、エタノール、ヒ
アルロン酸等の保湿剤、増粘剤、香料、色素等が本発明
の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
本発明の皮膚外用剤の性状は、クリーム、ローション、
軟膏等外皮に適用できるものであればいずれでも良い。

【００４３】

【実施例】次に試験例および実施例をあげて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれにより限定される
ものではない。配合量は重量％である。

【００４４】試験例（使用薬剤）表１の処方に基づき、常法によってローシ
ョンタイプの皮膚外用剤を製造しニキビ治療効果を測定
した。（使用対象）１３才から１５才までのニキビに悩む男女
１４０名。（１群２０名）（使用方法および観察日）化粧石鹸を用いて顔面をよく
洗浄した後、皮疹上にのみ前述したローションタイプの
皮膚外用剤を１日に２〜３回塗布せしめ、４週間後に患
部の観察を行った。（全般改善度）使用前に比較して使用薬剤により症状が
改善された（ａ）、不変または悪化した（ｂ）の２段階
に分けた。（有用性）全般改善度で２０名中（ａ）が１５名以上の
場合は極めて有効◎、（ａ）が１０〜１４名の場合は有
効○、（ａ）が５〜９名の場合はやや有効△、（ａ）が
４名以下の場合は、無効×と判定した。この結果を表１
に示した。

【００４５】

【表１】 ──────────────────────────────────── 成分／試料名実施例比較例１２１２３４５ ──────────────────────────────────── トラネキサム酸 1.0 1.0 − 1.0 2.5 − − シャクヤクエキス 1.5 1.5 − − − 1.5 − 塩化ベンザルコニウム − 0.05 − − − − 0.1 ソルビトール(70%) 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 グリセリン 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 Ｐ０Ｅ（60） 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 硬化ヒマシ油誘導体エタノール 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 精製水残余残余残余残余残余残余残余 ──────────────────────────────────── 有用性 ○ ◎ × △ △ △ △ ──────────────────────────────────── 表１に示すように、トラネキサム酸とシャクヤクエキス
を配合した本発明の皮膚外用剤は各比較例の化粧水に比
べニキビ治療効果に優れており、トラネキサム酸とシャ
クヤクエキスと塩化ベンザルコニウムを配合したものは
極めて有効であった。なお、トラネキサム酸の配合量を
増加させた比較例３も実施例１ほどの効果は得られなか
った。以下に本発明の実施例を示す。

【００４６】実施例ローション（１）トラネキサム酸プロピルアミド１．０（２）シャクヤクエキス１．５（３）トリクロロカルバニリド０．１（４）グリセリン４．０（５）１，３−ブチレングリコール４．０（６）エタノール７．０（７）ポリオキシエチレンオレイルアルコール０．５（８）メチルパラベン０．０５（９）クエン酸０．０１（10）クエン酸ソーダ０．１（11）香料０．０５（12）精製水残余常法により、ローションを製造した。

【００４７】実施例４クリーム（１）セトステアリルアルコール３．５（２）スクワラン４０．０（３）ミツロウ３．０（４）還元ラノリン５．０（５）エチルパラベン０．３（６）ポリオキシエチレン(20) ２．０ソルビタンモノパルミチン酸エステル（７）ステアリン酸モノグリセリド２．０（８）香料０．０３（９）トラネキサム酸ヘキシルアミド５．０（10）塩化第１鉄０．１（11）塩化ベンザルコニウム０．０５（12）１，３−ブチレングリコール５．０（13）グリセリン５．０（14）精製水残余常法により、クリームを製造した。

【００４８】実施例５乳液（１）トラネキサム酸塩酸塩１，０（２）オオレンエキス１．５（３）グルコン酸クロルヘキシジン０．０５（４）ステアリン酸１．５（５）セチルアルコール０．５（６）ミツロウ２．０（７）ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル１．０（８）グリセリンモノステアリン酸エステル１．０（９）プロピレングリコール５．０（10) エタノール３．０（11）エチルパラベン０．３（12）香料０．０３（13）精製水残余常法により、乳液を製造した。

【００４９】実施例６軟膏（１）トラネキサム酸ｎ−ヘキシルエステル塩酸塩１．０（２）イブプロフェンピコノール１．０（３）トリクロロカルバニリド０．１（４）ステアリルアルコール１８．０（５）モクロウ２０．０（６）ポリオキシエチレン(10)モノオレイン酸エステル０．２５（７）グリセリンモノステアリン酸エステル０．２５（８）ワセリン４０．０（９）精製水残余常法により、軟膏を製造した。

【００５０】実施例７パック（１）トラネキサム酸グアニシド５．０（２）バーチエキス１．５（３）トリクロロカルバニリド０．１（４）ポリビニルアルコール１５．０（５）ポリエチレングリコール３．０（６）プロピレングリコール７．０（７）エタノール１０．０（８）メチルパラベン０．０５（９）香料０．０５（10）精製水残余常法により、パックを製造した。

【００５１】実施例８固形白粉（１）タルク８５．４（２）ステアリン酸１．５（３）ラノリン５．０（４）スクワラン５．０（５）ソルビタンセスキオレイン酸エステル２．０（６）トリエタノールアミン１．０（７）トラネキサム酸アミド１．０（８）塩化第２鉄０．１（９）トリクロロカルバルリド０．１（10）顔料適量（11）香料適量常法により、固形白粉を製造した。実施例３〜８により
得られた皮膚外用剤は、実使用においてニキビ治療効果
に優れていた。

【００５２】

【発明の効果】本発明により、優れたニキビ治療効果を
有する皮膚外用剤を提供することが可能となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 7/00 Ｋ 31/155 9455−4Ｃ 31/16 9455−4Ｃ 31/19 ＡＤＥ 9455−4Ｃ 31/215 9455−4Ｃ 38/55 ＡＤＡ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プロテアーゼ阻害剤の一種または二種以
上とリパーゼ阻害剤の一種または二種以上とを含有する
ことを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】請求項１記載の皮膚外用剤において、さ
らに抗菌剤の一種または二種以上を含有することを特徴
とする皮膚外用剤。
【請求項３】プロテアーゼ阻害剤がトラネキサム酸ま
たはトラネキサム酸誘導体もしくはそれらの塩類であ
る、請求項１または請求項２記載の皮膚外用剤。