JPH085887B2 - ピロロ［２，３−ｄピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は動物の末消神経系及び中枢神経系の神経疾患
の治療剤として有用な新規ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジ
ン誘導体に関する。

〈従来の技術〉 本願出願人の出願に係る特許協力条約に基づく国際出
願（出願番号JP87/00120）の明細書にも記載した如く、
神経疾患、即ち中枢神経系及び末消神経系疾患の治療に
おいて、後者の治療剤は世界的にわずかしか実用に供さ
れていないのが現状である。

特開昭61-65873号公報および該国際出願で引用されて
いる特開昭59-144765号、同59-144766号、同59-155316
号、国際公開WO85/00168号の各公報にはある種のピペラ
ジニルピリミジン誘導体が開示されている。しかしなが
ら、これらの公知文献には本発明のピロロ［2,3−ｄ］
ピリミジン誘導体が神経細胞再生の効果を有しあるいは
末梢神経障害、精神病ではない中枢神経障害等へ適用し
得ることは何ら記載も示唆もなされていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 それ故、本発明の目的は、神経疾患用治療薬として有
用な新規化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、神経細胞再生、修復の効果を有
する神経疾患用治療薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。

本発明のさらに他の目的は、末梢神経の障害疾患へ適
用し得る神経疾患治療薬として有用な化合物を提供する
ことにある。

本発明のさらに他の目的は、神経伝達物質の作用系、
代謝系などの異常が第一義的関与を行つているとみなさ
れている精神病とは異なる中枢神経の障害疾患へ適用し
うる神経疾患治療薬として有用な化合物を提供すること
にある。

〈問題点を解決するための手段と作用〉 本発明は、一般式［Ｉ］ （式中、R¹は水素、ベンジル基、低級アシル基、低級ア
ルコキシルカルボニル基又は3,4−メチレンジオキシフ
エニルメチル基であり、 R²は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシル基置換
低級アルキル基であり、 R³は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシルカルボ
ニルメチル基であり、 R⁴およびR⁵はそれぞれ水素又は低級アルキル基である。

但し、R²が水素もしくは低級アルキル基であるときは
R³、R⁴およびR⁵の少なくとも一つは水素以外の基である
かあるいはR¹は水素もしくはベンジル基以外の基であ
る。）で表わされる２−ピペラジノ−６−オキソ（7H）
ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン誘導体又はその薬学的に
許容される塩である。

一般式［Ｉ］において、R²、R³、R⁴およびR⁵の低級ア
ルキル基としては炭素数１ないし５のものが好ましく、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルおよびペ
ンチル基類等を例示することができる。またR¹の低級ア
シル基としては炭素数２ないし４のものが好ましく、例
えばアセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソブチロ
イル等を例示することができる。またR¹の低級アルコキ
シルカルボニル基およびR²の低級アルコキシル基置換低
級アルキル基の各置換低級アルコキシル基としては例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を例示
することができる。該R²の置換低級アルキル基としても
前記で例示したものを例示できる。以上の各例示の基の
内では炭素数１ないし２のものが好ましい。

前記化合物［Ｉ］の薬学的に許容しうる塩類として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、
クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸
塩などの薬学的に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付
加塩を形成する酸から形成される塩類もしくはそれらの
水和物および第４級アンモニウム（又はアミン）塩類も
しくはそれらの水和物を含む。

一般式［Ｉ］で表わされる化合物の中で好ましいもの
としては次表に示すものを挙げることができる。なお表
中の化合物番号が100番以上のものは前記国際出願（出
願番号JP87/00120）において用いられている化合物番号
と同じである。

前表に記載以外の他の物性のいくつかについては、国
際出願（出願番号JP87/00120）に記載されている。

［製法］ 本発明の化合物の製法は国際出願（出願番号JP87/001
20）に記載されている。該国際出願に記載のない化合物
についても該記載に準じて合成することができる。例え
ば化合物番号（１）は参考例１〜３および実施例１に記
載する方法により、また化合物番号（２）は実施例２に
記載する方法によりそれぞれ合成することができる。

〈発明の効果〉 本発明の一般式［Ｉ］で表わされる化合物は、国際出
願（出願番号JP87/00120）の明細書36頁ないし38頁、80
頁ないし108頁に記載のように神経疾患用治療薬として
有用である。

参考例１ ２−（２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロキ
シピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル （１）メチルコハク酸ジエチル18.82g（0.10mol）、
ギ酸エチル14.82g（0.20mol）のジメチルホルムアミド9
0mlの溶液に、氷冷下t-BuOK13.20g（90％、0.11mol）の
ジメチルホルムアミド60mlの溶液を30分間で滴下した。
氷冷下３時間、さらに室温で22時間、撹拌した後濃縮し
水を加え、濃塩酸で酸性（pH2）にした。この水溶液を
エーテルで抽出しエーテル層は水洗し、さらに飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾過後、濃縮することにより２−ホルミル
−３−メチルコハク酸ジエチル22.22gを得た。

（２）t-BuOK11.55g（0.103mol）のｔ−ブタノール16
5mlの溶液に１−アミジノ−４−ベンジルピペラジン27.
5g（0.103mol）を加え、さらに２−ホルミル−３−メチ
ルコハク酸ジエチル22.20g（0.103mol）のｔ−ブタノー
ル55mlの溶液を15分間で滴下した。この混合物を３時間
還流したのち、ｔ−ブタノールを濃縮し水を加えクロロ
ホルムで抽出した。クロロホルムは硫酸マグネシウムで
乾燥後、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製することにより、標記化合物6.68
gを結晶として得た（収率18％）。

融点145-148℃¹ H‐NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm） 1.16（3H、t,J＝7Hz）、1.37（3H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、2.5
2（4H、ｍ）、3.54（1H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.65（2H、
ｓ）、3.73（4H、ｍ）、4.04（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、7.3
3（5H、ｓ）、7.68（1H、ｓ）。

参考例２ ２−（２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロピ
リミジン−５−イル）プロピオン酸エチル ２−（２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル6.75g
（18.2mmol）とオキシ塩化リン51gの混合物を2.5時間還
流し、反応終了後過剰のオキシ塩化リンを留去した。残
渣にクロロホルムを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え１時間撹拌した。クロロホルム層を分離
し硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後濃縮することによ
り標記化合物7.09gを油状物として得た（収率100％）。¹ H‐NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm） 1.24（3H、t,J＝7Hz）、1.48（3H、ｄ、Ｊ＝7Hz）、2.4
9（4H、ｍ）、3.56（2H、ｓ）、3.83（5H、ｍ）、4.16
（2H、ｑ、Ｊ＝7Hz）、7.35（5H、ｓ）、8.20（1H、
ｓ）。

参考例３ ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−５
−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミ
ジン ２−（２−（４−ベンジルピペラジノ）−４−クロロ
ピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル7.59g（19.
5mmol）、エタノール20ml、11.2％アンモニア／エタノ
ール溶液6.00g（39.4mmol）の混合物を耐圧容器中で190
℃で18時間、反応した。エタノールを減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、さら
にトルエンから再結晶することにより、標記化合物3.11
gを結晶として得た（収率53％）。

融点190-193℃¹ H‐NMRスペクトル（CDCl₃溶液、δppm） 1.44（3H、d,J＝7Hz）、2.50（4H、ｍ）、3.45（1H、
ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.56（2H、ｓ）、3.82（4H、ｍ）、7.3
5（5H、ｓ）、7.96（1H、ｓ）、8.99（1H、br）。

実施例１ 5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−２−ピペラ
ジノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン ２−（４−ベンジルピペラジノ）−5,6−ジヒドロ−
５−メチル−６−オキソ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリ
ミジン2.97g（9.18mmol）を、溶媒としてエタノール30m
lを用い、10％Pd/C 0.30gの存在下70℃で水素転化し
た。触媒を濾過後、濃縮し酢酸エチルで洗浄することに
より、標記化合物1.82gを結晶として得た（収率85
％）。

融点200-204℃¹ H‐NMRスペクトル（DMSO-d₆‐CDCl₃溶液、δppm） 1.36（3H、d,J＝7Hz）、2.80（4H、ｍ）、3.37（1H、
ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.69（4H、ｍ）、7.92（1H、ｓ）。

実施例２ 5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−２−ピペラ
ジノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジンの塩酸塩 5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−２−ピペ
ラジノ（7H）ピロロ［2,3−ｄ］ピリミジン1.00g（4.29
mmol）を、エタノール30mlに加熱溶解し濃縮酸を0.44g
（4.34mmol）を加え室温で一夜撹拌した。生成した結晶
を濾過しアセトンで洗浄することにより、標記化合物0.
75gを結晶として得た（収率65％）。

融点＞300℃¹ H‐NMRスペクトル（DMSO-d₆‐CDCl₃溶液、δppm） 1.37（3H、d,J＝7Hz）、3.21（4H、ｍ）、3.50（1H、
ｑ、Ｊ＝7Hz）、4.04（4H、ｍ）、8.07（1H、ｓ）、9.5
8（1H、br）、11.38（1H、br）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 粟屋 昭 神奈川県横浜市戸塚区矢部町1541番地 (72)発明者 中野 卓雄 神奈川県横浜市戸塚区上郷町2231番地の20 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市萩原町１丁目103番地 (72)発明者 佐々木 忠之 千葉県茂原市東郷2142番地 (72)発明者 水智 彰 千葉県茂原市東郷2141番地 (72)発明者 小林 昶 千葉県茂原市東郷2141番地

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ （式中、R¹は水素、ベンジル基、低級アシル基、低級ア
   ルコキシルカルボニル基又は3,4−メチレンジオキシフ
   エニルメチル基であり、 R²は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシル基置換
   低級アルキル基であり、 R³は水素、低級アルキル基又は低級アルコキシルカルボ
   ニルメチル基であり、 R⁴およびR⁵はそれぞれ水素又は低級アルキル基である。 但し、R²が水素もしくは低級アルキル基であるときは
   R³、R⁴およびR⁵の少なくとも一つは水素以外の基である
   かあるいはR¹は水素もしくはベンジル基以外の基であ
   る。） で表わされる２−ピペラジノ−６−オキソ（7H）ピロロ
   ［2,3−ｄ］ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容さ
   れる塩。