JPH0859671A - セファロスポリン化合物の晶析法 - Google Patents
セファロスポリン化合物の晶析法Info
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- JPH0859671A JPH0859671A JP19305994A JP19305994A JPH0859671A JP H0859671 A JPH0859671 A JP H0859671A JP 19305994 A JP19305994 A JP 19305994A JP 19305994 A JP19305994 A JP 19305994A JP H0859671 A JPH0859671 A JP H0859671A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 操作性に優れたセファロスポリン結晶を得
る。 【構成】 水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘導体
およびポリビニル化合物からなる群から選択される１種
または２種以上の媒晶剤の存在下で晶析させることを特
徴とするセファロスポリン化合物の晶析法。
る。 【構成】 水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘導体
およびポリビニル化合物からなる群から選択される１種
または２種以上の媒晶剤の存在下で晶析させることを特
徴とするセファロスポリン化合物の晶析法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン化合
物の晶析法に関するものであり、医薬製造の分野で利用
される。
物の晶析法に関するものであり、医薬製造の分野で利用
される。
【０００２】
【従来技術】経口セファロスポリン製剤は、通常、カプ
セル剤として提供されているが、活性成分であるセファ
ロスポリン化合物の分離、精製、乾燥、並びにカプセル
への充填を含む全操作を円滑に行い、品質の安定した製
剤を得ることは、製造効率の面のみならず、治療面での
信頼性を確保する上でも重要である。この操作性には、
セファロスポリン化合物の結晶の形や大きさ（比表面
積）が極めて大きい影響を及ぼすことが分かっている。
即ち、一定の比表面積を有する均一な結晶の集合晶は、
圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れてお
り、ろ過、乾燥等の製造段階から、カプセル充填に至る
全工程を通して良好な操作性を有する。
セル剤として提供されているが、活性成分であるセファ
ロスポリン化合物の分離、精製、乾燥、並びにカプセル
への充填を含む全操作を円滑に行い、品質の安定した製
剤を得ることは、製造効率の面のみならず、治療面での
信頼性を確保する上でも重要である。この操作性には、
セファロスポリン化合物の結晶の形や大きさ（比表面
積）が極めて大きい影響を及ぼすことが分かっている。
即ち、一定の比表面積を有する均一な結晶の集合晶は、
圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れてお
り、ろ過、乾燥等の製造段階から、カプセル充填に至る
全工程を通して良好な操作性を有する。
【０００３】従来、セファロスポリン化合物の塩酸塩水
和物の晶析法として、セファロスポリン化合物のアルカ
リ金属塩水溶液または有機溶媒溶液を塩酸で処理する方
法が開示されている（特開平６−９２９７０)。また、
晶析操作において、媒晶剤を少量添加することにより、
結晶形や結晶粒径を変える技術が知られており、例え
ば、セファロスポリン化合物のアルカリ金属塩を晶析さ
せるための媒晶剤としてアミノ酸または該セファロスポ
リン化合物と類似構造を有する、アミノ基とカルボキシ
ル基を有する化合物を使用する方法も開示されている
（特開平第４−２４７０８９号)。
和物の晶析法として、セファロスポリン化合物のアルカ
リ金属塩水溶液または有機溶媒溶液を塩酸で処理する方
法が開示されている（特開平６−９２９７０)。また、
晶析操作において、媒晶剤を少量添加することにより、
結晶形や結晶粒径を変える技術が知られており、例え
ば、セファロスポリン化合物のアルカリ金属塩を晶析さ
せるための媒晶剤としてアミノ酸または該セファロスポ
リン化合物と類似構造を有する、アミノ基とカルボキシ
ル基を有する化合物を使用する方法も開示されている
（特開平第４−２４７０８９号)。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、セファ
ロスポリン化合物の製造方法や品質等が異なると、含ま
れる不純物の種類や量の違いにより、晶析で得られる結
晶の形や大きさが異なるという問題点があった。また、
アミノ酸またはその類似体を媒晶剤として用いる前記公
報には、セファロスポリン化合物の酸付加塩への適用は
開示されておらず、酸付加塩に対しても適用できるさら
に効率的で操作性の良い晶析法の開発が望まれていた。
ロスポリン化合物の製造方法や品質等が異なると、含ま
れる不純物の種類や量の違いにより、晶析で得られる結
晶の形や大きさが異なるという問題点があった。また、
アミノ酸またはその類似体を媒晶剤として用いる前記公
報には、セファロスポリン化合物の酸付加塩への適用は
開示されておらず、酸付加塩に対しても適用できるさら
に効率的で操作性の良い晶析法の開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決する手段】本発明は上記の問題点を解決
し、原料の由来や品質が異なる場合、または、媒晶剤と
もなり得る不純物の含有量が異なる場合でも、一定の晶
癖で、セファロスポリン化合物、その塩または塩水和物
の結晶を得ることができる晶析法を提供するものであ
る。即ち、本発明は、水溶性セルロース誘導体、水溶性
澱粉誘導体およびポリビニル化合物からなる群から選択
される１種または２種以上の媒晶剤の存在下で晶析させ
ることを特徴とする、セファロスポリン化合物の晶析法
を提供するものである。
し、原料の由来や品質が異なる場合、または、媒晶剤と
もなり得る不純物の含有量が異なる場合でも、一定の晶
癖で、セファロスポリン化合物、その塩または塩水和物
の結晶を得ることができる晶析法を提供するものであ
る。即ち、本発明は、水溶性セルロース誘導体、水溶性
澱粉誘導体およびポリビニル化合物からなる群から選択
される１種または２種以上の媒晶剤の存在下で晶析させ
ることを特徴とする、セファロスポリン化合物の晶析法
を提供するものである。
【０００６】本発明方法によって得られる結晶を解析し
た結果、比表面積が１０4ｃｍ2／ｇ以下の集合晶を構成
しており、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に
優れ、操作性が極めて向上していることが明らかになっ
た。本発明の晶析法を適用することができるセファロス
ポリン化合物としては、例えば、７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−
４−イル）チオメチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（以下、Ｓ−１０９０と略称する；特開平５−０５
９０６６）およびその塩酸塩水和物（特開平６−９２９
７０：33rd Interscience Conference on Antimicrobia
l Agents and Chemotherapy New Orleans, Louisiana 1
7-20, October 1993, Abstract No. 416)、セファクロ
ル、セファトリジン、セファドロキシル、セファレキシ
ン、セフラジン、セフロキサジン、セファロリジン、セ
フォチアム、セフィキシム、セフテラム、セフポドキシ
ム、セフメノキシム、セフォテタン、セフタジジム、セ
ファゾリン、セファピリン、セファロチン、セフテゾー
ル、セファマンドール、セフォキシチン、セフメタゾー
ル、セフロキシム、セフォタキシム、セフォペラゾン、
セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフピミゾール、
セフピラミド、セフブペラゾン、セフゾナム、セフミノ
クス、セフォジジム、ラタモキセフ、フロモキセフ、セ
フスロジン等、およびこれらの塩または塩水和物が挙げ
られるが、必ずしもこれらに限定されない。
た結果、比表面積が１０4ｃｍ2／ｇ以下の集合晶を構成
しており、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に
優れ、操作性が極めて向上していることが明らかになっ
た。本発明の晶析法を適用することができるセファロス
ポリン化合物としては、例えば、７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−
４−イル）チオメチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（以下、Ｓ−１０９０と略称する；特開平５−０５
９０６６）およびその塩酸塩水和物（特開平６−９２９
７０：33rd Interscience Conference on Antimicrobia
l Agents and Chemotherapy New Orleans, Louisiana 1
7-20, October 1993, Abstract No. 416)、セファクロ
ル、セファトリジン、セファドロキシル、セファレキシ
ン、セフラジン、セフロキサジン、セファロリジン、セ
フォチアム、セフィキシム、セフテラム、セフポドキシ
ム、セフメノキシム、セフォテタン、セフタジジム、セ
ファゾリン、セファピリン、セファロチン、セフテゾー
ル、セファマンドール、セフォキシチン、セフメタゾー
ル、セフロキシム、セフォタキシム、セフォペラゾン、
セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフピミゾール、
セフピラミド、セフブペラゾン、セフゾナム、セフミノ
クス、セフォジジム、ラタモキセフ、フロモキセフ、セ
フスロジン等、およびこれらの塩または塩水和物が挙げ
られるが、必ずしもこれらに限定されない。
【０００７】本発明方法に用いるセファロスポリン化合
物の塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩
などが挙げられるが、無機酸付加塩またはその水和物が
好ましい。好適な化合物は、Ｓ−１０９０、セファクロ
ル、セファトリジン、セファドロキシル、セファレキシ
ン、セフラジン、セフロキサジン、セファロリジン、セ
フォチアム、セフロキシム、セフィキシム、セフテラ
ム、セフポドキシム、セフメノキシム、セフォテタンお
よびセフタジジム並びにこれらの無機酸付加塩またはそ
の水和物であり、Ｓ−１０９０一塩酸塩水和物が特に好
ましい。
物の塩類としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸との塩
などが挙げられるが、無機酸付加塩またはその水和物が
好ましい。好適な化合物は、Ｓ−１０９０、セファクロ
ル、セファトリジン、セファドロキシル、セファレキシ
ン、セフラジン、セフロキサジン、セファロリジン、セ
フォチアム、セフロキシム、セフィキシム、セフテラ
ム、セフポドキシム、セフメノキシム、セフォテタンお
よびセフタジジム並びにこれらの無機酸付加塩またはそ
の水和物であり、Ｓ−１０９０一塩酸塩水和物が特に好
ましい。
【０００８】本発明の晶析法に用いうる媒晶剤として
は、水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘導体および
ポリビニル化合物を挙げることができ、それらに属する
化合物を１種またはそれ以上を用いる。具体的には、水
溶性セルロース誘導体として、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース等
の非イオン性セルロースエーテルおよび、ヒドロキシエ
チルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース等の混合非
イオン性セルロースエーテル等；水溶性または、極性有
機溶媒溶解性ポリビニル化合物として、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート等；水溶性澱粉誘導体とし
て、ヒドロキシプロピルスターチ等が例示される。好ま
しい媒晶剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび
ポリビニルピロリドンである。
は、水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘導体および
ポリビニル化合物を挙げることができ、それらに属する
化合物を１種またはそれ以上を用いる。具体的には、水
溶性セルロース誘導体として、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース等
の非イオン性セルロースエーテルおよび、ヒドロキシエ
チルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース等の混合非
イオン性セルロースエーテル等；水溶性または、極性有
機溶媒溶解性ポリビニル化合物として、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタール
ジエチルアミノアセテート等；水溶性澱粉誘導体とし
て、ヒドロキシプロピルスターチ等が例示される。好ま
しい媒晶剤はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよび
ポリビニルピロリドンである。
【０００９】本発明の晶析法では、まず、例えば晶析さ
せるべきセファロスポリン化合物またはその酸付加塩を
水、有機溶媒、またはその混液に溶解するか、もしく
は、セファロスポリン化合物を水に懸濁した後、例え
ば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの塩基を加えて該セファロスポリン化合物を溶
解し、セファロスポリン化合物の溶液を調製する等、適
宜、公知の方法を採用すればよい。晶析は、例えば以下
の方法のいずれかにより行う。媒晶剤の存在下、１）セ
ファロスポリン溶液に水または有機溶媒を注入して直接
晶析させる。２）セファロスポリン溶液を水または有機
溶媒中に注入して直接晶析させる。
せるべきセファロスポリン化合物またはその酸付加塩を
水、有機溶媒、またはその混液に溶解するか、もしく
は、セファロスポリン化合物を水に懸濁した後、例え
ば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの塩基を加えて該セファロスポリン化合物を溶
解し、セファロスポリン化合物の溶液を調製する等、適
宜、公知の方法を採用すればよい。晶析は、例えば以下
の方法のいずれかにより行う。媒晶剤の存在下、１）セ
ファロスポリン溶液に水または有機溶媒を注入して直接
晶析させる。２）セファロスポリン溶液を水または有機
溶媒中に注入して直接晶析させる。
【００１０】必要に応じて、当業者既知の任意の方法、
例えば、種晶の使用、濃縮、温度調節、ｐＨ調節などを
採用してもよい。ｐＨ調節は、例えばセファロスポリン
溶液中に無機酸（塩酸、硫酸等）を注入するか、また
は、無機酸中にセファロスポリン溶液を注入することに
より行う。媒晶剤は関与する溶液のいずれに加えても良
い。即ち、セファロスポリン溶液、混合用の水や有機溶
媒、もしくは、ｐＨ調節用の塩酸水、硫酸水などの無機
酸のいずれかに溶解させる。本発明方法に用いられる有
機溶媒の例として、低級アルコ−ル、ケトン、ニトリ
ル、エステルなど、常用の工業用有機溶媒を挙げること
ができ、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロ
ピルアルコールなどが好ましいがこれらに限定されな
い。溶媒は、単独または２種類以上の混合溶媒として用
いられる。
例えば、種晶の使用、濃縮、温度調節、ｐＨ調節などを
採用してもよい。ｐＨ調節は、例えばセファロスポリン
溶液中に無機酸（塩酸、硫酸等）を注入するか、また
は、無機酸中にセファロスポリン溶液を注入することに
より行う。媒晶剤は関与する溶液のいずれに加えても良
い。即ち、セファロスポリン溶液、混合用の水や有機溶
媒、もしくは、ｐＨ調節用の塩酸水、硫酸水などの無機
酸のいずれかに溶解させる。本発明方法に用いられる有
機溶媒の例として、低級アルコ−ル、ケトン、ニトリ
ル、エステルなど、常用の工業用有機溶媒を挙げること
ができ、メタノール、エタノール、アセトン、イソプロ
ピルアルコールなどが好ましいがこれらに限定されな
い。溶媒は、単独または２種類以上の混合溶媒として用
いられる。
【００１１】本発明方法においては、特にセファロスポ
リン化合物の酸付加塩又はその水和物を得るためには、
有機溶媒が含まれていてもよい酸性水溶液から晶析させ
ることが好ましい。好ましい態様の１つとして酸性水溶
液のｐＨは約６以下である。 媒晶剤の添加量はセファロスポリン化合物に対して約
０.００５〜５重量％、好ましくは０.１〜２重量％であ
るが、対象化合物および目的の結晶形などにより、適
宜、調節することができる。晶析温度は，通常、約０〜
９０℃または氷冷下、好ましくは５〜５０℃である。こ
のような条件下、目的の結晶が晶析するまで、放置又は
撹拌する。
リン化合物の酸付加塩又はその水和物を得るためには、
有機溶媒が含まれていてもよい酸性水溶液から晶析させ
ることが好ましい。好ましい態様の１つとして酸性水溶
液のｐＨは約６以下である。 媒晶剤の添加量はセファロスポリン化合物に対して約
０.００５〜５重量％、好ましくは０.１〜２重量％であ
るが、対象化合物および目的の結晶形などにより、適
宜、調節することができる。晶析温度は，通常、約０〜
９０℃または氷冷下、好ましくは５〜５０℃である。こ
のような条件下、目的の結晶が晶析するまで、放置又は
撹拌する。
【００１２】晶析した結晶は遠心分離等の通常の方法で
分離し、加温、常温、低温、加圧、常圧、減圧、送風、
温風、乾燥剤による除湿、流動乾燥など、通常の乾燥条
件を用いて乾燥する。ただし、水和物結晶を得る場合は
水分子が完全には離脱しない乾燥条件を選択するかまた
は、脱水した結晶を例えば、温度１０〜３０℃、湿度５
０〜９０％の加湿条件下で放置して、再吸水させてもよ
い。本発明法により得られる結晶の含水量は、基質によ
り異なることもあり必ずしも限定されないが、例えば、
Ｓ−１０９０の場合には、通常の乾燥により、一塩酸塩
の１〜２水和物（含水率約３.１〜６.３％）として安定
化する傾向にある。また、得られた塩酸塩水和物結晶の
比表面積は、この含水率の範囲においては、ほとんど変
化が見られない。
分離し、加温、常温、低温、加圧、常圧、減圧、送風、
温風、乾燥剤による除湿、流動乾燥など、通常の乾燥条
件を用いて乾燥する。ただし、水和物結晶を得る場合は
水分子が完全には離脱しない乾燥条件を選択するかまた
は、脱水した結晶を例えば、温度１０〜３０℃、湿度５
０〜９０％の加湿条件下で放置して、再吸水させてもよ
い。本発明法により得られる結晶の含水量は、基質によ
り異なることもあり必ずしも限定されないが、例えば、
Ｓ−１０９０の場合には、通常の乾燥により、一塩酸塩
の１〜２水和物（含水率約３.１〜６.３％）として安定
化する傾向にある。また、得られた塩酸塩水和物結晶の
比表面積は、この含水率の範囲においては、ほとんど変
化が見られない。
【００１３】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく
説明するが、これらは、本発明の範囲を制限するもので
はない。製造例 粗Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 ７β-[(Ｚ)-２-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル)-２-トリチルオキシイミノアセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-５-イルチオメチルチオ)-
３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２６.０ｇをジクロルメタン２７０mlとアニソ−ル５１m
lの混液に懸濁し、０〜５℃で撹拌しつつ、塩化アルミ
ニウム１７.０ｇのアニソ−ル６０ml溶液を滴下後、１
時間５０分撹拌する。生成するＳ−１０９０を含む反応
液をメタノ−ル２２０ml、水１１４mlおよび塩酸２９.
８ｇの混液（０〜１５℃で撹拌下）中に注入する。水層
を分取し、ジクロルメタン１００mlで２回洗った後、種
晶３０mgを加え、２０〜２８℃で１.５時間撹拌後、約
１５０mlまで減圧濃縮する。晶析する結晶を取り、水２
６０mlで洗えば、粗Ｓ−１０９０塩酸塩水和物２４.５
ｇを得る。
説明するが、これらは、本発明の範囲を制限するもので
はない。製造例 粗Ｓ−１０９０塩酸塩水和物 ７β-[(Ｚ)-２-(２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル)-２-トリチルオキシイミノアセトアミド]-
３-(１,２,３-トリアゾ−ル-５-イルチオメチルチオ)-
３-セフェム-４-カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２６.０ｇをジクロルメタン２７０mlとアニソ−ル５１m
lの混液に懸濁し、０〜５℃で撹拌しつつ、塩化アルミ
ニウム１７.０ｇのアニソ−ル６０ml溶液を滴下後、１
時間５０分撹拌する。生成するＳ−１０９０を含む反応
液をメタノ−ル２２０ml、水１１４mlおよび塩酸２９.
８ｇの混液（０〜１５℃で撹拌下）中に注入する。水層
を分取し、ジクロルメタン１００mlで２回洗った後、種
晶３０mgを加え、２０〜２８℃で１.５時間撹拌後、約
１５０mlまで減圧濃縮する。晶析する結晶を取り、水２
６０mlで洗えば、粗Ｓ−１０９０塩酸塩水和物２４.５
ｇを得る。
【００１４】実施例１ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
メタノール１００ｍｌに溶解して得た溶液に、ヒドロキ
シプロピルセルロース０.０３ｇを溶解した水溶液１０
ｍｌを注入する。この溶液を４０℃に保温した３Ｎ塩酸
３６０ｍｌに３０分かけて注入し、途中で種晶を加え
て、Ｓ−１０９０一塩酸塩水和物を晶析させた。析出し
た結晶を取り、水８０mlで洗い、室温下、通気乾燥し
て、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.３ｇを得
た。
メタノール１００ｍｌに溶解して得た溶液に、ヒドロキ
シプロピルセルロース０.０３ｇを溶解した水溶液１０
ｍｌを注入する。この溶液を４０℃に保温した３Ｎ塩酸
３６０ｍｌに３０分かけて注入し、途中で種晶を加え
て、Ｓ−１０９０一塩酸塩水和物を晶析させた。析出し
た結晶を取り、水８０mlで洗い、室温下、通気乾燥し
て、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.３ｇを得
た。
【００１５】実施例２ 製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶す
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例１と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例１と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００１６】実施例３ 製造例１で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
およびポリビニルピロリドン０.０３ｇをメタノール１
６０ｍｌに溶解して得た溶液に０.５Ｎ塩酸１００ｍｌ
を加えた後、種晶を加えて減圧濃縮し、Ｓ−１０９０塩
酸塩水和物を晶析させた。析出した結晶を取り、水８０
mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色
結晶９.０ｇを得た。
およびポリビニルピロリドン０.０３ｇをメタノール１
６０ｍｌに溶解して得た溶液に０.５Ｎ塩酸１００ｍｌ
を加えた後、種晶を加えて減圧濃縮し、Ｓ−１０９０塩
酸塩水和物を晶析させた。析出した結晶を取り、水８０
mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色
結晶９.０ｇを得た。
【００１７】実施例４ 製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶す
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例３と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の淡黄色結晶９.０ｇを得た。
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例３と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の淡黄色結晶９.０ｇを得た。
【００１８】実施例５ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解
して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに
ヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶解する。
この溶液を実施例１と同様４０℃の３Ｎ塩酸３６０ｍｌ
に注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水
和物を晶析させた。析出した結晶を取り、水８０mlで洗
い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶
８.５ｇを得た。
水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解
して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに
ヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶解する。
この溶液を実施例１と同様４０℃の３Ｎ塩酸３６０ｍｌ
に注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水
和物を晶析させた。析出した結晶を取り、水８０mlで洗
い、乾燥して、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶
８.５ｇを得た。
【００１９】実施例６ 製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶す
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例５と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.４ｇを得た。
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例５と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.４ｇを得た。
【００２０】実施例７ 粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した
後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解して得たＳ−
１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えて
ｐＨ４とし、この溶液にヒドロキシプロピルセルロース
０.０３ｇを溶解する。この溶液を実施例１と同様４０
℃の６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中で種晶を加え
て、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。晶析する
結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.３ｇを得た。
後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶解して得たＳ−
１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えて
ｐＨ４とし、この溶液にヒドロキシプロピルセルロース
０.０３ｇを溶解する。この溶液を実施例１と同様４０
℃の６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中で種晶を加え
て、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させた。晶析する
結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.３ｇを得た。
【００２１】実施例８ 製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶す
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例７と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を用い、実施例７と同様に晶析操作を行い、Ｓ−１０９
０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００２２】実施例９ 製造例で得た粗Ｓ−１０９０を塩酸水から一度再結晶す
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶
解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌ
に塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース０.０１５ｇを溶解する。この溶
液を実施例１と同様６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中
で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ
た。晶析した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、
Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
ることにより得た精製Ｓ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇ
を水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水を加えて溶
解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍｌ
に塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース０.０１５ｇを溶解する。この溶
液を実施例１と同様６Ｎ塩酸２００ｍｌに注入し、途中
で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ
た。晶析した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、
Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００２３】実施例１０ 実施例９と同様、一度再結晶を行った精製のＳ−１０９
０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水を加えて溶解して得たＳ−１０９０ナトリウ
ム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この
溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶
解した６Ｎ塩酸２００ｍｌ（４０℃）に注入し、途中で
種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ
た。晶析した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、
Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
０塩酸塩水和物１０ｇを水に懸濁した後、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水を加えて溶解して得たＳ−１０９０ナトリウ
ム塩水溶液２５０ｍｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この
溶液を、ヒドロキシプロピルセルロース０.０３ｇを溶
解した６Ｎ塩酸２００ｍｌ（４０℃）に注入し、途中で
種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ
た。晶析した結晶を取り、水８０mlで洗い、乾燥して、
Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.５ｇを得た。
【００２４】実施例１１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースに代えてメチルセ
ルロース０.００３ｇを用い、実施例９と同様に晶析操
作を行うことにより、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄
色結晶８.０ｇを得た。
ルロース０.００３ｇを用い、実施例９と同様に晶析操
作を行うことにより、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の淡黄
色結晶８.０ｇを得た。
【００２５】実施例１２ ヒドロキシプロピルメチルセルロースに代えてポリビニ
ルピロリドン０.００５ｇを用い、実施例９と同様に晶
析操作を行うことにより、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の
淡黄色結晶８.０ｇを得た。尚、上記実施例１〜１２に
て得られた乾燥後の各結晶の含水率は、カールフィッシ
ャー法で約３.０〜３.５％の範囲内であった。
ルピロリドン０.００５ｇを用い、実施例９と同様に晶
析操作を行うことにより、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の
淡黄色結晶８.０ｇを得た。尚、上記実施例１〜１２に
て得られた乾燥後の各結晶の含水率は、カールフィッシ
ャー法で約３.０〜３.５％の範囲内であった。
【００２６】以下の、比較例では、上記の実施例と同様
の条件下、媒晶剤を用いずに、晶析操作を行った。比較例１ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
メタノール１００ｍｌに溶解して得た溶液を３Ｎ塩酸３
６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０
塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩
水和物の白色結晶９.０ｇを得た。
の条件下、媒晶剤を用いずに、晶析操作を行った。比較例１ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
メタノール１００ｍｌに溶解して得た溶液を３Ｎ塩酸３
６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０
塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩
水和物の白色結晶９.０ｇを得た。
【００２７】比較例２ 粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物のかわりに、塩酸水か
ら一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物
１０ｇを用い、比較例１と同様の晶析操作を行い、Ｓ−
１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.７ｇを得た。
ら一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物
１０ｇを用い、比較例１と同様の晶析操作を行い、Ｓ−
１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.７ｇを得た。
【００２８】比較例３ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
メタノール１６０ｍｌに溶解して得た溶液に０.５Ｎ塩
酸１００ｍｌを加えた後、種晶を加えて減圧濃縮し、Ｓ
−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０
９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.２ｇを得た。
メタノール１６０ｍｌに溶解して得た溶液に０.５Ｎ塩
酸１００ｍｌを加えた後、種晶を加えて減圧濃縮し、Ｓ
−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０
９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.２ｇを得た。
【００２９】比較例４ 粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物のかわりに、塩酸水か
ら一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物
１０ｇを用い、比較例３と同様の晶析操作を行い、Ｓ−
１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.０ｇを得た。
ら一度再結晶を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物
１０ｇを用い、比較例３と同様の晶析操作を行い、Ｓ−
１０９０塩酸塩水和物の淡黄色結晶８.０ｇを得た。
【００３０】比較例５ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍ
ｌを３Ｎ塩酸３６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加え
て、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ
−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.７ｇを得た。
溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍ
ｌを３Ｎ塩酸３６０ｍｌに注入し、途中で種晶を加え
て、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ
−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶８.７ｇを得た。
【００３１】比較例６ 約１％の不純物を含む、一度再結晶を行った精製のＳ−
１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、比較例５と同様の
晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶
８.８ｇを得た。
１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用い、比較例５と同様の
晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩酸塩水和物の白色結晶
８.８ｇを得た。
【００３２】比較例７ 製造例で得た粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを
溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍ
ｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液を６Ｎ塩酸２０
０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩
酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩水
和物の白色結晶８.９ｇを得た。
溶解して得たＳ−１０９０ナトリウム塩水溶液２５０ｍ
ｌに塩酸を加えてｐＨ４とし、この溶液を６Ｎ塩酸２０
０ｍｌに注入し、途中で種晶を加えて、Ｓ−１０９０塩
酸塩水和物を晶析させ、乾燥してＳ−１０９０塩酸塩水
和物の白色結晶８.９ｇを得た。
【００３３】比較例８ 粗製のＳ−１０９０塩酸塩水和物のかわりに一度再結晶
を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用
い、比較例７と同様の晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩
酸塩水和物の白色結晶９.０ｇを得た。上記の実施例お
よび比較例で得たＳ−１０９０塩酸塩水和物結晶を顕微
鏡およびＳＳＳ法（サブシーブサイダー法）で解析した
結果を表にまとめて示す。
を行った精製のＳ−１０９０塩酸塩水和物１０ｇを用
い、比較例７と同様の晶析操作を行い、Ｓ−１０９０塩
酸塩水和物の白色結晶９.０ｇを得た。上記の実施例お
よび比較例で得たＳ−１０９０塩酸塩水和物結晶を顕微
鏡およびＳＳＳ法（サブシーブサイダー法）で解析した
結果を表にまとめて示す。
【００３４】
【表１】 結晶 晶出結晶の状態 乾燥結晶の比表面積(×103cm2/g) 実施例１ ＋＋＋ ○○○ 実施例２ ＋＋＋ ○○○ 実施例３ ＋＋＋ ○○○ 実施例４ ＋+＋ ○○○ 実施例５ ＋ ○ 実施例６ ＋ ○ 実施例７ ＋＋＋ ○○○（３.０） 実施例８ ＋＋＋ ○○○ 実施例９ ＋＋＋ ○○○ 実施例１０ ＋＋＋ ○○○（６.５） 実施例１１ ＋ ○ 実施例１２ ＋ ○（８.５） 比較例１ − Ｘ 比較例２ − Ｘ 比較例３ − Ｘ 比較例４ − Ｘ 比較例５ − Ｘ 比較例６ − Ｘ 比較例７ − Ｘ（１７.５） 比較例８ − Ｘ（１４.７） ＋＋＋ : 太い結晶の集合晶 ＋ : 細い結晶の集合晶 − : 細い針状結晶 ○○○ : 比表面積 ７,０００cm2／g未満 ○ : 比表面積 ７,０００cm2／g以上１０,０００cm2／g未満 Ｘ : 比表面積 １０,０００ｃｍ2／g以上 上記の表から明らかなように、本発明方法により得られ
た結晶は、比表面積が１０4cm2／g未満であり、製剤化
するのに望ましい結晶形（集合晶）を形成しており、従
来方法で得られた結晶に比較して極めて操作性がよい。
た結晶は、比表面積が１０4cm2／g未満であり、製剤化
するのに望ましい結晶形（集合晶）を形成しており、従
来方法で得られた結晶に比較して極めて操作性がよい。
【００３５】
【発明の効果】本発明方法によれば、原料の由来、製造
方法、不純物の有無や種類、含有量の違いに関係なく、
粗または精製セファロスポリン化合物より一定以上の大
きさの優れた結晶を得ることができる。そのような結晶
は、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れ、
錠剤用又はカプセル剤充てん用の原料として極めて操作
性が高く、製剤効率並びに製品の品質の向上に寄与す
る。
方法、不純物の有無や種類、含有量の違いに関係なく、
粗または精製セファロスポリン化合物より一定以上の大
きさの優れた結晶を得ることができる。そのような結晶
は、圧縮率が小さく、流動性、充填性、耐圧性に優れ、
錠剤用又はカプセル剤充てん用の原料として極めて操作
性が高く、製剤効率並びに製品の品質の向上に寄与す
る。
Claims (8)
- 【請求項１】 水溶性セルロース誘導体、水溶性澱粉誘
導体およびポリビニル化合物からなる群から選択される
１種または２種以上の媒晶剤の存在下で晶析させること
を特徴とするセファロスポリン化合物の晶析法。 - 【請求項２】 該セファロスポリン化合物が、酸付加塩
またはその水和物である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 該セファロスポリン化合物が、塩酸塩ま
たはその水和物である請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 該セファロスポリン化合物が、７β-
[(Ｚ)-２-(２-アミノ-４-チアゾリル)-２-ヒドロキシイ
ミノアセトアミド]-３-(１,２,３-トリアゾ−ル-４-イ
ル）チオメチルチオ-３-セフェム-４-カルボン酸一塩酸
塩水和物である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 有機溶媒が含まれていてもよい酸性水溶
液より晶析させる、請求項１〜４のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項６】 酸性水溶液が、ｐＨ６以下である請求項
５記載の方法。 - 【請求項７】 媒晶剤が、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロースおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択
される１またはそれ以上のものである請求項１〜６のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 請求項１記載の方法により得られるセフ
ァロスポリン化合物結晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19305994A JP3755908B2 (ja) | 1994-08-17 | 1994-08-17 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19305994A JP3755908B2 (ja) | 1994-08-17 | 1994-08-17 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859671A true JPH0859671A (ja) | 1996-03-05 |
| JP3755908B2 JP3755908B2 (ja) | 2006-03-15 |
Family
ID=16301514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19305994A Expired - Fee Related JP3755908B2 (ja) | 1994-08-17 | 1994-08-17 | セファロスポリン化合物の晶析法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3755908B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003512451A (ja) * | 1999-10-26 | 2003-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 |
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101366216B1 (ko) | 2010-09-03 | 2014-02-24 | 영진약품공업주식회사 | 세팔로스포린계 항생제의 정제 방법 |
-
1994
- 1994-08-17 JP JP19305994A patent/JP3755908B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003512451A (ja) * | 1999-10-26 | 2003-04-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法 |
| JP4789383B2 (ja) * | 1999-12-03 | 2011-10-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 高温融解結晶変態のエピナスチン塩酸塩の生成方法 |
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|---|---|
| JP3755908B2 (ja) | 2006-03-15 |
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| A521 | Written amendment |
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20050823 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |
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