JPH0873336A

JPH0873336A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH0873336A
Application number: JP21304594A
Authority: JP
Inventors: Yukiko Yokoyama; 由紀子横山; Michio Ochiai; 道夫落合; Akihiro Tada; 明弘多田; Ichiro Koiso; 一郎小磯; Susumu Nozawa; 進野沢
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1996-03-19

Abstract

(57)【要約】【目的】美白効果及び色素沈着症の予防・改善効果に
優れた安定で安全なメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供する。【構成】メラニン産生抑制剤は２−ハイドロキシ−４
−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ブタンのグルコシド、マルトシド、マルトトリオシ
ド、ガラクトシド、セロビオシド等の配糖体からなり、
皮膚外用剤はこのメラニン産生抑制剤を有効成分として
含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はメラニン産生抑制剤及び
皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防止す
るメラニン産生抑制剤、及び美白効果に優れた皮膚外用
剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年令層の肌の悩
みの一つになっている。一般に、メラニンは色素細胞の
中で生合成された酵素チロジナ−ゼの働きによってチロ
シンからド−パ、ドーパからド−パキノンに変化し、つ
いで５，６−ジヒドロキシインドフェノ−ル等の中間体
を経て形成されるものとされている。

【０００３】従って、皮膚の色黒を防止又は改善するた
めにはメラニン生成過程を阻害すること、或は既に生成
したメラニンを淡色漂白することが考えられる。このよ
うな考え方に基づき、従来から種々の美白成分が提案さ
れてきた。例えば、チロジナ−ゼ活性を阻害してメラニ
ン生成を抑制するものとして、グルタチオンに代表され
る硫黄化合物又はヒドロキノンが挙げられる。また、生
成したメラニンを淡色漂白化するものとしては、過酸化
水素やビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところが、これら従来
の美白成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分
解による着色や異臭を生じたり、細胞或は生体レベルに
おける効果は、未だ不十分であった。また、ヒドロキノ
ンについては、強い色白作用を有する一方、非可逆的白
班、かぶれを引き起こす等、安全性面で問題がある。

【０００５】このように、従来から用いられている美白
成分は効果、安定性、安全性のいずれの点においても、
真に実用的に満足できるものではない。本発明はこのよ
うな実状に鑑みなされたものであって、メラニン産生抑
制剤、及びこのメラニン産生抑制剤を有効成分として用
いた、充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有し、
且つ安全性、安定性を実用的に満足し得る皮膚外用剤を
提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表される２−ハイドロキシ−４−（２，２，６
−トリメチル−１−イル−シクロヘキサン）ブタン配糖
体が、生きた色素細胞のメラニン生成に対し強力な抑制
効果を有することを突き止め、更にこれを基剤中に一定
濃度以上に配合し、皮膚外用剤として使用すると、皮膚
に対する優れた美白効果を発現することを見いだし、本
発明に至った。

【０００７】即ち、本発明は化２の一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物、即ち２−ハイドロキシ−４−（２，２，６
−トリメチル−１−イル−シクロヘキサン）ブタン配糖
体からなるメラニン産生抑制剤である。

【０００８】また本発明は、このメラニン産生抑制剤の
１種又は２種以上を有効成分として皮膚外用剤全量に対
して０．０００１〜１０重量％含有することを特徴とす
る皮膚外用剤を提供する。

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基又は
三糖類残基を表す。）以下、本発明を詳細に説明する。＜１＞メラニン産生抑制剤本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
される２−ハイドロキシ−４−（２，２，６−トリメチ
ル−１−イル−シクロヘキサン）ブタン配糖体からな
る。

【００１１】前記一般式（Ｉ）のＲ基としては、例えば
グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、
フルクトース、マルトース、イソマルトース、セロビオ
ース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミナリビ
オース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘスペリド
ース、マルトトリオース、イソマルトトリオース、セロ
トリオース、ゲンチオトリオース等、好ましくはグルコ
ース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、
セロビオースが挙げられる。

【００１２】前記一般式（Ｉ）の配糖体化合物は、２−
ハイドロキシ−４−（２，２，６−トリメチル−１−イ
ル−シクロヘキサン）ブタン（一般式（Ｉ）において、
Ｒが水素原子である場合の化合物）から合成することが
できる。以下にその合成方法を、２−Ｏ−グルコシド−
４−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキ
サン）ブタンの例で説明する。

【００１３】２−ハイドロキシ−４−（２，２，６−ト
リメチル−１−イル−シクロヘキサン）ブタンとテトラ
−０−アセチル−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをジク
ロロメタンに添加し、テトラメチル尿素とシルバートリ
フレートとの混合触媒の存在下、氷冷しながら窒素気流
中で２時間反応させ、その後、ジクロロメタン層を蒸発
乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで反応
物を分画単離した後、脱アセチル化することにより、相
当するグルコース体を得た。

【００１４】なお、原料の２−ハイドロキシ−４−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ブタンは、β−イオノンをパラジウムカーボン及び
水素の存在下、メタノール溶媒中で反応させてテトラヒ
ドロイオノンとし（反応は定量的に進行する）、更にこ
のテトラヒドロイオノンをメタノール中で水素化ほう素
ナトリウム（ＮａＢＨ₄）と反応させることにより合成
することができる。

【００１５】その他の配糖体化合物も、相当するピラノ
シルブロミド誘導体を用いて上記方法に準じて製造する
ことができる。＜２＞皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は、上記メラニン産生抑制剤の１種
又は２種以上を外用剤全量に対し、好ましくは０．００
０１〜１０重量％、更に好ましくは０．０１〜１０重量
％の範囲で配合したものであるが、皮膚外用剤の中でも
特に日焼けによるシミ、雀斑、色黒の増悪の予防、改善
を目的としたものでは、配合量は０．０１重量％以上で
あることが好ましい。

【００１６】この配合量が０．０００１重量％より少な
いと、メラニン産生抑制作用に基づく美白効果が低下
し、また１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打
ちになるので、上記範囲で配合することが好ましい。

【００１７】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成
分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤
（乳化剤として）、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸
化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐剤等、或は紫外線
防御剤、抗炎症剤等の薬剤を１種又は２種以上配合する
ことができる。

【００１８】水性成分としては、例えば水（精製水）、
低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール）等が挙げられる。油性成
分としては、例えば高級脂肪酸類（ステアリン酸、パル
ミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、及びそれらのエ
ステル等）、高級アルコール類（セタノール、ラノリン
アルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルア
ルコール等）及びワックス類（固形パラフィン、マイク
ロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ポリエチ
レンワックス、密ロウ、木ロウ、カルナウバロウ、キャ
ンデリラロウ等）、天然又は合成油状物質（スクワラ
ン、流動パラフィン、ラノリンまたはその誘導体、オリ
ーブ油、椿油、綿実油、オレイルアルコール、ひまし
油、ワセリン、アジピン酸ジエトキシエチルエステル、
シリコンオイル、弗素オイル等）等が挙げられる。

【００１９】粉末成分としては、例えばアルミニウム粉
末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アク
リル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げ
られる。

【００２０】界面活性剤としては、例えばポリオキシエ
チレンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエー
テル、ステアリン酸アルミニウム、オクチルドデカノー
ル、親油型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリ
ン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

【００２１】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、１，３ーブチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブ
チレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ソ
ルビット及びその誘導体、ポリエチレングリコール等の
多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトー
ル、ショ糖、フラクトース、スレイトール、エリスリト
ール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、カルボキシメチル
キチン等が挙げられる。

【００２２】増粘剤としては、例えばカルボキシビニル
ポリマー、ＣＰゼリー、アルギン酸ナトリウム、ベント
ナイト、ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）、トコフェロールピロ亜硫酸ナトリウム、アセトン
ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール、ビタミ
ンＥ、ローズマリーエキス等が挙げられる。

【００２３】ＰＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳
酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。キレート剤として
は、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、
チオグリコール酸、チオ乳酸、チオグリセリン等が挙げ
られる。

【００２４】防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香
酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル（それ
ぞれメチルパラベン、エチルパラバン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベンと呼ばれている）、ｏ−フェニルフ
ェノール、デヒドロ酢酸及びその塩、ｐ−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙
げられる。

【００２５】紫外線防御剤としては、例えばアスコルビ
ン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、グル
タチオン又はその誘導体、オキシベンゾン又はその誘導
体、ｐ−アミノ安息香酸又はその誘導体、ウロカニン酸
又はその誘導体、コウジ酸、ジベンゾイルメタン又はそ
の誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸又はその誘導体、微粒子
酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、微粒子酸化鉄等が挙げら
れる。

【００２６】抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン
酸またはその誘導体、グリチルリチン酸またはその誘導
体、ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロ
エ抽出物等が挙げられる。

【００２７】これらの各成分又は薬剤はそれぞれ単独で
又は２種以上混合して使用することができる。本発明の
皮膚外用剤には前記一般式（Ｉ）で示される２−ハイド
ロキシ−４−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シ
クロヘキサン）ブタン配糖体以外の他の美白成分（又は
美白剤）の１種又は２種以上を配合してもよい。他の美
白成分としては、例えば、パンテテイン−ｓ−スルフォ
ン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸及びその燐酸マ
グネシウム塩、アルブチン、コージ酸、リノール酸、エ
スクリン、トラネキサム酸等が挙げられる。

【００２８】本発明の皮膚外用剤の剤型には特に制限は
なく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品等に用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリ−ム、乳液、ロ−ション、
パック、浴用剤等の剤型が挙げられる。

【００２９】

【作用】以下に、本発明で使用される前記一般式（Ｉ）
で示される２−ハイドロキシ−４−（２，２，６−トリ
メチル−１−イル−シクロヘキサン）ブタン配糖体化合
物群の作用を実験例に基づいて説明する。なお、以下の
実験例及び実施例で使用した２−ハイドロキシ−４−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ブタン配糖体は前述のようにして得られたものであ
る。（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制作用プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²)に５×１０⁴個
のＢ−１６メラノ−マ細胞を播種し、１０％血清を含む
イ−グルＭＥＭ培地で５％二酸化炭素の存在下、３７℃
の温度で培養した。２日後、２−ハイドロキシ−４−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）フ゛タン配糖体のテスト試料を培地中の濃度で５、
１０、１５、２０μＭになるように添加し、更に４日間
培養した。

【００３０】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝食
塩水（以下、ＰＢＳという）で洗浄後、トリプシン及び
ＥＤＴＡ含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離さ
せ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得
られた細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、一定量のＰＢＳ
を加え、細胞をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液
の一定量を採り、コールターカウンターで細胞数を計測
した。また、残りの懸濁液を再度遠心分離し、沈渣の白
色度を目視観察した。その結果を下記の基準により表１
に示す。なお、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代
わりに溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００
としたときの細胞数（％）を表す。

【００３１】− ：溶媒対照と同等＋：溶媒対照より僅かに白色化＋＋：溶媒対照より明らかに白色化

【００３２】

【表１】その後、更に沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加え加熱溶
解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠心分離した。
得られた上清を４００ｎｍの吸光度を測定し、予め合成
メラニンを用いて作成した検量線よりメラニン量を求め
た。なお、メラニン量は１０⁴個の細胞当りの量として
求めた。その結果を表２に示す。なお、表中の抑制率
は、下記式により求めた。抑制率（％）＝［（コントロール品のメラニン量）−
（テスト試料添加品のメラニン量）］×１００／（コン
トロール品のメラニン量）

【００３３】

【表２】これらの結果から明らかなように、２−ハイドロキシ−
４−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキ
サン）ブタン配糖体は、いずれも溶媒対照（コントロー
ル）に比べ、色素細胞内のメラニン産生を顕著に抑制す
る作用を有することが認められた。（２）紫外線による色素沈着の抑制作用茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェ−バ−とで除毛、剃毛し、この部位を、１．５×１．
５ｃｍの照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、
この布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源とし
て１ｍＷ／ｃｍ ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射
した。

【００３４】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からプロピレングリコール／エ
タノ−ル（３：１）を溶媒として所定量の２−ハイドロ
キシ−４−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シク
ロヘキサン）ブタン配糖体を溶解した試料溶液０．０２
ｍｌを１日１回、計２０日間連続塗布した。また、前記
溶媒のみを対照として同様に実験を行った。実験開始２
１日目に処置部の色素沈着の程度を下記の判定基準に従
い、目視観察により判定した。結果を平均値として表３
に示す。

【００３５】０：色素沈着なし０．５：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり１：境界明瞭な弱度の色素沈着あり２：境界明瞭な中等度の色素沈着あり３：境界明瞭な強度の色素沈着あり

【００３６】

【表３】表３に示したように、２−ハイドロキシ−４−（２，
２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサン）ブタ
ン配糖体はいずれも皮膚に塗布した場合、３．０％濃度
で紫外線によるメラニン色素の沈着を明らかに抑制し
た。

【００３７】以上説明したように、本発明に用いる２−
ハイドロキシ−４−（２，２，６−トリメチル−１−イ
ル−シクロヘキサン）ブタン配糖体は、メラニン産生を
抑制する作用及び色素の沈着を抑制する作用を有する。
その結果、これを皮膚外用剤基材中に一定割合以上に配
合したものは、皮膚に対し優れた美白効果をもたらし、
シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈着症の
予防、改善、治療に利用できる。しかも、前記化合物は
安全性や安定性にも優れるため、長期連続使用が可能で
ある。

【００３８】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。

【００３９】

【実施例１】本発明の皮膚外用剤の実施例として、水中
油型クリームを説明する。＜製法＞表４のＡ，Ｂの各成分を各々混合し、８０゜Ｃ
に加熱する。これらを加えて撹拌、乳化し、その後冷却
する。

【００４０】

【表４】＜色素沈着改善効果の実使用テスト＞上記で得られたク
リームと比較品のクリーム（実施例１のクリームにおい
て２−Ｏ−マルトシド−４−（２，２，６−トリメチル
−１−イル−シクロヘキサン）ブタンを水に置き換えた
もの）とを、統計的に同等な４０名の色黒、シミ、ソバ
カスに悩む女性集団に３ヶ月連用させ、実使用による色
素沈着改善効果を評価した。その結果を表５に示す。

【００４１】

【表５】この表から明らかなように、２−Ｏ−マルトシド−４−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ブタンを含む本発明品は、この化合物を含有しない
比較品に対し、格段に有効な色素沈着改善効果を有する
ことが確認された。なお、本発明品の塗布部位におい
て、皮膚に好ましくない反応は全く観察されなかった。

【００４２】

【実施例２】次に、乳液における実施例を説明する。＜製法＞表６に示したＡ及びＢ成分を７０℃でそれぞれ
撹拌しながら溶解する。Ｂ成分にＡ成分を加え予備乳化
を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、撹拌し
ながら３０℃まで冷却する。

【００４３】

【表６】

【００４４】

【実施例３】乳液について他の実施例を説明する。製法
は下記表７の成分を用いる他は実施例２と同様である。

【００４５】

【表７】

【００４６】

【実施例４】本発明の実施例として、化粧水について説
明する。＜製法＞表８のＡ成分を混合し、室温下で溶解する。一
方、Ｂ成分も室温下で溶解し、これをＡ成分に加えて可
溶化する。

【００４７】

【表８】

【００４８】

【実施例５】本発明の実施例として、他の化粧水につい
て説明する。製法は、下記表９に示す成分を用いる他は
実施例４と同じである。

【００４９】

【表９】

【００５０】

【実施例６】更に、パック料における実施例を説明す
る。＜製法＞表１０に示したＡ成分を室温で分散溶解する。
これにＢ成分を加えて均一に溶解する。

【００５１】

【表１０】

【００５２】

【実施例７】パック料について、他の実施例を説明す
る。製法は、下記表１１の成分を用いる他は実施例６と
同様である。

【００５３】

【表１１】なお、実施例２〜７についても色素沈着改善効果の実使
用テストを行い、実施例１と同様な結果が得られた。

【００５４】

【発明の効果】本発明により、美白効果に優れ、且つ安
定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供することができる。また本発明の皮膚外用剤は、
シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈着症の
予防、改善、治療に利用できる。

フロントページの続き (72)発明者小磯一郎神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者野沢進神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（I）で表される２−ハイド
ロキシ−４−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シ
クロヘキサン）ブタンの単糖、二糖又は三糖配糖体から
選ばれる化合物からなるメラニン産生抑制剤。【化１】（式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基又は三糖類残基を
表す。）
【請求項２】前記一般式（Ｉ）のＲで表される糖類残
基が、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロ
ース、フルクトース、マルトース、イソマルトース、セ
ロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミ
ナリビオース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘス
ペリドース、マルトトリオース、イソマルトトリオー
ス、セロトリオース及びゲンチオトリオースから選ばれ
る１種であることを特徴とする請求項１記載のメラニン
産生抑制剤。
【請求項３】請求項１又は２記載のメラニン産生抑制
剤の１種又は２種以上を全量に対して０．０００１〜１
０重量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。