JPH0873359A

JPH0873359A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH0873359A
Application number: JP21304494A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Koiso; 一郎小磯; Yukiko Yokoyama; 由紀子横山; Michio Ochiai; 道夫落合; Akihiro Tada; 明弘多田; Susumu Nozawa; 進野沢
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1994-09-06
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1996-03-19

Abstract

(57)【要約】【目的】美白効果及び色素沈着症の予防・改善効果に
優れた安定で安全なメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供する。【構成】メラニン産生抑制剤は１−ハイドロキシ−３
−メチル−５−（２，２，６−トリメチル−１−イル−
シクロヘキサン）ペンタンのグルコシド、マルトシド、
マルトトリオシド、ガラクトシド、セロビオシド等の配
糖体からなり、皮膚外用剤はこのメラニン産生抑制剤を
有効成分として含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はメラニン産生抑制剤及び
皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防止す
るメラニン産生抑制剤、及び美白効果に優れた皮膚外用
剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年令層の肌の悩
みの一つになっている。一般に、メラニンは色素細胞の
中で生合成された酵素チロジナ−ゼの働きによってチロ
シンからド−パ、ドーパからド−パキノンに変化し、つ
いで５，６−ジヒドロキシインドフェノ−ル等の中間体
を経て形成されるものとされている。

【０００３】従って、皮膚の色黒を防止又は改善するた
めにはメラニン生成過程を阻害すること、或は既に生成
したメラニンを淡色漂白することが考えられる。このよ
うな考え方に基づき、従来から種々の美白成分が提案さ
れてきた。例えば、チロジナ−ゼ活性を阻害してメラニ
ン生成を抑制するものとして、グルタチオンに代表され
る硫黄化合物又はヒドロキノンが挙げられる。また、生
成したメラニンを淡色漂白化するものとしては、過酸化
水素、ビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところが、これら従来
の美白成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分
解による着色や異臭を生じたり、細胞或は生体レベルに
おける効果は、未だ不十分であった。又、ヒドロキノン
については、強い色白作用を有する一方、非可逆的白
班、かぶれを引き起こす等、安全性面で問題がある。

【０００５】このように、従来から用いられている美白
成分は効果、安定性、安全性のいずれの点においても、
真に実用的に満足できるものではない。本発明はこのよ
うな実状に鑑みなされたものであって、メラニン産生抑
制剤、及びこのメラニン産生抑制剤を有効成分として用
いた、充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有し、
且つ安全性、安定性を実用的に満足し得る皮膚外用剤を
提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表される１−ハイドロキシ−３−メチル−５−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ペンタン配糖体が、生きた色素細胞のメラニン生成
に対し強力な抑制効果を有することを突き止め、更にこ
れを基剤中に一定濃度以上に配合し、皮膚外用剤として
使用すると、皮膚に対する優れた美白効果を発現するこ
とを見いだし、本発明に至った。

【０００７】即ち、本発明は化２の一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物、即ち１−ハイドロキシ−３−メチル−５−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ペンタン配糖体からなるメラニン産生抑制剤であ
る。

【０００８】また本発明は、このメラニン産生抑制剤の
１種又は２種以上を有効成分として皮膚外用剤全量に対
して０．０００１〜１０重量％含有することを特徴とす
る皮膚外用剤を提供する。

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基又は
三糖類残基を表す。）以下、本発明を詳細に説明する。＜１＞メラニン産生抑制剤本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
される１−ハイドロキシ−３−メチル−５−（２，２，
６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサン）ペンタン
配糖体からなる。

【００１１】前記一般式（Ｉ）のＲ基としては、例えば
グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、
フルクトース、マルトース、イソマルトース、セロビオ
ース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミナリビ
オース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘスペリド
ース、マルトトリオース、イソマルトトリオース、セロ
トリオース、ゲンチオトリオース等、好ましくはグルコ
ース、ガラクトース、マルトース、マルトトリオース、
セロビオースが挙げられる。

【００１２】前記一般式（Ｉ）の配糖体化合物は、テト
ラヒドロイオノンから合成することができる。以下にそ
の合成方法を、１−Ｏ−グルコシド−３−メチル−５−
（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ペンタンの例で説明する。

【００１３】テトラヒドロイオノン（下記化３の化合
物）をＴＨＦに溶解後、−４０℃でビニルマグネシウム
ブロミドと反応させて、３−メチル−３−ハイドロキシ
−５−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘ
キサン）−１−ペンテン（下記化４の化合物）とし、更
に、酢酸、無水酢酸及びパラトルエンスルホン酸の存在
下、室温で１０分間反応させ、これをナトリウムメチラ
ート（ＣＨ₃ＯＮａ）で加水分解し、３−メチル−１−
ハイドロキシ−５−（２，２，６−トリメチル−１−イ
ル−シクロヘキサン）−２−ペンテン（下記化５の化合
物）を得た。

【００１４】

【化３】

【００１５】

【化４】

【００１６】

【化５】

【００１７】次いで、３−メチル−１−ハイドロキシ−
５−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキ
サン）−２−ペンテンをパラジウムカーボン及び水素の
存在下、室温で反応させ３−メチル−１−ハイドロキシ
−５−（２，６，６−トリメチル−１−イル−シクロヘ
キサン）ペンタン（下記化６の化合物）を得た。

【００１８】

【化６】

【００１９】更に、３−メチル−１−ハイドロキシ−５
−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサ
ン）ペンタンとテトラ−０−アセチルーＤ−グルコピラ
ノシルブロミドをジクロロメタンに添加し、テトラメチ
ル尿素とシルバートリフレートとの混合触媒の存在下、
氷冷しながら窒素気流中で２時間反応させ、その後、ジ
クロロメタン層を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで反応物を分画単離した後、脱アセチル
化することにより、相当するグルコース体（下記化７の
化合物）を得た。

【００２０】

【化７】

【００２１】その他の配糖体化合物も、相当するピラノ
シルブロミド誘導体を用いて上記方法に準じて製造する
ことができる。＜２＞皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤は、上記メラニン産生抑制剤の１種
又は２種以上を外用剤全量に対し、好ましくは０．００
０１〜１０重量％、更に好ましくは０．０１〜１０重量
％の範囲で配合したものであるが、皮膚外用剤の中でも
特に日焼けによるシミ、雀斑、色黒の増悪の予防、改善
を目的としたものでは、配合量は０．０１重量％以上で
あることが好ましい。

【００２２】この配合量が０．０００１重量％より少な
いと、メラニン産生抑制作用に基づく美白効果が低下
し、また１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打
ちになるので、上記範囲で配合することが好ましい。

【００２３】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品等で一般に用いられる各種成
分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤
（乳化剤として）、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸
化剤、ＰＨ調整剤、キレート剤、防腐剤等、或は紫外線
防御剤、抗炎症剤等の薬剤を１種又は２種以上配合する
ことができる。

【００２４】水性成分としては、例えば水（精製水）、
低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール）等が挙げられる。油性成
分としては、例えば高級脂肪酸類（ステアリン酸、パル
ミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、及びそれらのエ
ステル等）、高級アルコール類（セタノール、ラノリン
アルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルア
ルコール等）及びワックス類（固形パラフィン、マイク
ロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ポリエチ
レンワックス、密ロウ、木ロウ、カルナウバロウ、キャ
ンデリラロウ等）、天然又は合成油状物質（スクワラ
ン、流動パラフィン、ラノリンまたはその誘導体、オリ
ーブ油、椿油、綿実油、オレイルアルコール、ひまし
油、ワセリン、アジピン酸ジエトキシエチルエステル、
シリコンオイル、弗素オイル等）等が挙げられる。

【００２５】粉末成分としては、例えばアルミニウム粉
末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アク
リル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げ
られる。

【００２６】界面活性剤としては、例えばポリオキシエ
チレンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエー
テル、ステアリン酸アルミニウム、オクチルドデカノー
ル、親油型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリ
ン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

【００２７】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、１，３ーブチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブ
チレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ソ
ルビット及びその誘導体、ポリエチレングリコール等の
多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトー
ル、ショ糖、フラクトース、スレイトール、エリスリト
ール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、カルボキシメチル
キチン等が挙げられる。

【００２８】増粘剤としては、例えばカルボキシビニル
ポリマー、ＣＰゼリー、アルギン酸ナトリウム、ベント
ナイト、ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒドロキシトルエ
ン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨ
Ａ）、トコフェロールピロ亜硫酸ナトリウム、アセトン
ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール、ビタミ
ンＥ、ローズマリーエキス等が挙げられる。

【００２９】ＰＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳
酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。キレート剤として
は、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、
チオグリコール酸、チオ乳酸、チオグリセリン等が挙げ
られる。

【００３０】防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香
酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル（それ
ぞれメチルパラベン、エチルパラバン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベンと呼ばれている）、ｏ−フェニルフ
ェノール、デヒドロ酢酸及びその塩、ｐ−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙
げられる。

【００３１】紫外線防御剤としては、例えばアスコルビ
ン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、グル
タチオン又はその誘導体、オキシベンゾン又はその誘導
体、ｐ−アミノ安息香酸又はその誘導体、ウロカニン酸
又はその誘導体、コウジ酸、ジベンゾイルメタン又はそ
の誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸又はその誘導体、微粒子
酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、微粒子酸化鉄等が挙げら
れる。

【００３２】抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン
酸またはその誘導体、グリチルリチン酸またはその誘導
体、ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロ
エ抽出物等が挙げられる。

【００３３】これらの各成分又は薬剤はそれぞれ単独で
又は２種以上混合して使用することができる。本発明の
皮膚外用剤には前記一般式（Ｉ）で示される１−ハイド
ロキシ−３−メチル−５−（２，２，６−トリメチル−
１−イル−シクロヘキサン）ペンタン配糖体以外の他の
美白成分（又は美白剤）の１種又は２種以上を配合して
もよい。他の美白成分としては、例えば、パンテテイン
−ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸
及びその燐酸マグネシウム塩、アルブチン、コージ酸、
リノール酸、エスクリン、トラネキサム酸等が挙げられ
る。

【００３４】本発明の皮膚外用剤の剤型には特に制限は
なく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品等に用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリ−ム、乳液、ロ−ション、
パック、浴用剤等の剤型が挙げられる。

【００３５】

【作用】以下に、本発明で使用される前記一般式（Ｉ）
で示される１−ハイドロキシ−３−メチル−５−（２，
２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキサン）ペン
タン配糖体化合物群の作用を実験例に基づいて説明す
る。なお、以下の実験例及び実施例で使用した１−ハイ
ドロキシ−３−メチル−５−（２，２，６−トリメチル
−１−イル−シクロヘキサン）ペンタン配糖体は前述の
ようにして得られたものである。（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制作用プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²)に５×１０⁴個
のＢ−１６メラノ−マ細胞を播種し、１０％血清を含む
イ−グルＭＥＭ培地で５％二酸化炭素の存在下、３７℃
の温度で培養した。２日後、１−ハイドロキシ−３−メ
チル−５−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シク
ロヘキサン）ペンタン配糖体のテスト試料を培地中の濃
度で５、１０、１５、２０μＭになるように添加し、更
に４日間培養した。

【００３６】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝食
塩水（以下、ＰＢＳという）で洗浄後、トリプシン及び
ＥＤＴＡ含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離さ
せ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得
られた細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、一定量のＰＢＳ
を加え、細胞をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液
の一定量を採り、コールターカウンターで細胞数を計測
した。また、残りの懸濁液を再度遠心分離し、沈渣の白
色度を目視観察した。その結果を下記の基準により表１
に示す。なお、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代
わりに溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００
としたときの細胞数（％）を表す。

【００３７】− ：溶媒対照と同等＋：溶媒対照より僅かに白色化＋＋：溶媒対照より明らかに白色化

【００３８】

【表１】その後、更に沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウムを加え加熱溶
解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠心分離した。
得られた上清を４００ｎｍの吸光度を測定し、予め合成
メラニンを用いて作成した検量線よりメラニン量を求め
た。なお、メラニン量は１０⁴個の細胞当りの量として
求めた。その結果を表２に示す。なお、表中の抑制率
は、下記式により求めた。抑制率（％）＝［（コントロール品のメラニン量）−
（テスト試料添加品のメラニン量）］×１００／（コン
トロール品のメラニン量）

【００３９】

【表２】これらの結果から明らかなように、１−ハイドロキシ−
３−メチル−５−（２，２，６−トリメチル−１−イル
−シクロヘキサン）ペンタン配糖体は、いずれも溶媒対
照（コントロール）に比べ、色素細胞内のメラニン産生
を顕著に抑制する作用を有することが認められた。（２）紫外線による色素沈着の抑制作用茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェ−バ−とで除毛、剃毛し、この部位を、１．５×１．
５ｃｍの照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、
この布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源とし
て１ｍＷ／ｃｍ ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射
した。

【００４０】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からプロピレングリコール／エ
タノ−ル（３：１）を溶媒として所定量の１−ハイドロ
キシ−３−メチル−５−（２，２，６−トリメチル−１
−イル−シクロヘキサン）ペンタン配糖体を溶解した試
料溶液０．０２ｍｌを１日１回、計２０日間連続塗布し
た。また、前記溶媒のみを対照として同様に実験を行っ
た。実験開始２１日目に処置部の色素沈着の程度を下記
の判定基準に従い、目視観察により判定した。結果を平
均値として表３に示す。

【００４１】０：色素沈着なし０．５：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり１：境界明瞭な弱度の色素沈着あり２：境界明瞭な中等度の色素沈着あり３：境界明瞭な強度の色素沈着あり

【００４２】

【表３】表３に示したように、１−ハイドロキシ−３−メチル−
５−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シクロヘキ
サン）ペンタン配糖体はいずれも皮膚に塗布した場合、
３．０％濃度で紫外線によるメラニン色素の沈着を明ら
かに抑制した。

【００４３】以上説明したように、本発明に用いる１−
ハイドロキシ−３−メチル−５−（２，２，６−トリメ
チル−１−イル−シクロヘキサン）ペンタン配糖体は、
メラニン産生を抑制する作用及び色素の沈着を抑制する
作用を有する。その結果、これを皮膚外用剤基材中に一
定割合以上に配合したものは、皮膚に対し優れた美白効
果をもたらし、シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の
局所性色素沈着症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身
性色素沈着症の予防、改善、治療に利用できる。しか
も、前記化合物は安全性や安定性にも優れるため、長期
連続使用が可能である。

【００４４】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。

【００４５】

【実施例１】本発明の皮膚外用剤の実施例として、水中
油型クリームを説明する。＜製法＞表４のＡ，Ｂの各成分を各々混合し、８０゜Ｃ
に加熱する。これらを加えて撹拌、乳化し、その後冷却
する。

【００４６】

【表４】＜色素沈着改善効果の実使用テスト＞上記で得られたク
リームと比較品のクリーム（実施例１のクリームにおい
て１−Ｏ−マルトシド−３−メチル−５−（２，２，６
−トリメチル−１−イル−シクロヘキサン）ペンタンを
水に置き換えたもの）とを、統計的に同等な４０名の色
黒、シミ、ソバカスに悩む女性集団に３ヶ月連用させ、
実使用による色素沈着改善効果を評価した。その結果を
表５に示す。

【００４７】

【表５】この表から明らかなように、１−Ｏ−マルトシド−３−
メチル−５−（２，２，６−トリメチル−１−イル−シ
クロヘキサン）ペンタンを含む本発明品は、この化合物
を含有しない比較品に対し、格段に有効な色素沈着改善
効果を有することが確認された。なお、本発明品の塗布
部位において、皮膚に好ましくない反応は全く観察され
なかった。

【００４８】

【実施例２】次に、乳液における実施例を説明する。＜製法＞表６に示したＡ及びＢ成分を７０℃でそれぞれ
撹拌しながら溶解する。Ｂ成分にＡ成分を加え予備乳化
を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後、撹拌し
ながら３０℃まで冷却する。

【００４９】

【表６】

【００５０】

【実施例３】乳液について他の実施例を説明する。製法
は下記表７の成分を用いる他は実施例２と同様である。

【００５１】

【表７】

【００５２】

【実施例４】本発明の実施例として、化粧水について説
明する。＜製法＞表８のＡ成分を混合し、室温下で溶解する。一
方、Ｂ成分も室温下で溶解し、これをＡ成分に加えて可
溶化する。

【００５３】

【表８】

【００５４】

【実施例５】本発明の実施例として、他の化粧水につい
て説明する。製法は、下記表９に示す成分を用いる他は
実施例４と同じである。

【００５５】

【表９】

【００５６】

【実施例６】更に、パック料における実施例を説明す
る。＜製法＞表１０に示したＡ成分を室温で分散溶解する。
これにＢ成分を加えて均一に溶解する。

【００５７】

【表１０】

【００５８】

【実施例７】パック料について、他の実施例を説明す
る。製法は、下記表１１の成分を用いる他は実施例６と
同様である。

【００５９】

【表１１】なお、実施例２〜７についても色素沈着改善効果の実使
用テストを行い、実施例１と同様な結果が得られた。

【００６０】

【発明の効果】本発明により、美白効果に優れ、且つ安
定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供することができる。また本発明の皮膚外用剤は、
シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈着症の
予防、改善、治療に利用できる。

フロントページの続き (72)発明者多田明弘神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者野沢進神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（I）で表される１−ハイド
ロキシ−３−メチル−５−（２，２，６−トリメチル−
１−イル−シクロヘキサン）ペンタンの単糖、二糖又は
三糖配糖体から選ばれる化合物からなるメラニン産生抑
制剤。【化１】（式中、Ｒは単糖類残基、二糖類残基又は三糖類残基を
表す。）
【請求項２】前記一般式（Ｉ）のＲで表される糖類残
基が、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロ
ース、フルクトース、マルトース、イソマルトース、セ
ロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミ
ナリビオース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘス
ペリドース、マルトトリオース、イソマルトトリオー
ス、セロトリオース及びゲンチオトリオースから選ばれ
る１種であることを特徴とする請求項１記載のメラニン
産生抑制剤。
【請求項３】請求項１又は２記載のメラニン産生抑制
剤の１種又は２種以上を全量に対して０．０００１〜１
０重量％含有することを特徴とする皮膚外用剤。