JPH0873379A - 固形製剤のコーティング用粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】重合開始剤、連鎖移動剤、塩類等を添加する必
要がなく、水中に投入後容易に平均粒子径１μｍ以下に
分散して水性コーティング液となり、その水性コーティ
ング液が安定性および造膜性に優れ、しかも固形製剤に
耐酸性および安定性に優れたコーティングをすることが
できる固形製剤のコーティング用粉末を提供する。 【構成】固形製剤のコーティング用粉末は、セルロース
系ポリマーを水と任意の割合で混合できる有機溶媒また
は該有機溶媒と水との混合溶媒に溶解してポリマー溶液
を調製し、該ポリマー溶液を水に分散させて自己乳化し
たエマルジョンから該有機溶媒を除去した濃縮液に、該
セルロース系ポリマーの実量８３〜９８重量比に対して
アニオン性界面活性剤２〜１７重量比を添加してから乾
燥させて粉末化した固形製剤のコーティング用粉末であ
って、水に再投入後に平均粒子径１μｍ以下に分散す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、固形製剤に腸溶性コー
ティングをするための粉末に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】固形製剤には、その目的に応じて各種の
基剤がコーティングされる。腸溶被覆を施した腸溶製剤
は、酸に弱い薬物を胃酸から保護するとともに、胃壁に
対する刺激、傷害を有する薬物から胃粘膜を保護し、腸
に至って溶解し、そこで薬理作用を発揮する。また、不
溶性被覆を施した徐放製剤は、薬物の放出性を制御し、
持続的に薬効を発揮する。コーティングの基剤のひとつ
にセルロース系ポリマーがある。水不溶性セルロース系
ポリマーには、腸溶性の基剤として例えばセルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセル
ロースが挙げられる。また、徐放性の基剤として例えば
エチルセルロースが挙げられる。これらのポリマーは有
機溶剤に溶解したり、水性ラテックスまたは水分散液と
してコーティング処理に使用される。近年、有機溶剤の
使用が環境問題から規制される方向にあり、コーティン
グ処理は水系で行うことが普及しつつある。

【０００３】水系コーティング処理については多くの技
術が公知となっている。特公昭60-43334号公報には、ア
クリル系ポリマーのエマルジョンが記載されている。こ
のアクリル系ポリマーは、メタアクリル酸とアクリル酸
エチルの乳化共重合体であり、粒子径が１μｍ以下の安
定なエマルジョンである。しかしながら、このエマルジ
ョンには、乳化剤、重合開始剤、連鎖移動剤、未反応モ
ノマー等が残留しているので、固形製剤をコーティング
するには安全面から好ましくない。

【０００４】セルロース系ポリマーを水に分散するに
は、ポリマーとともに塩類を添加するかポリマーのカル
ボキシル基を中和する方法と、ポリマーを微粒子にして
水中に分散する方法とがある。

【０００５】前者の方法については、特公昭61-56221号
公報に、セルロースアセテートフタレートを乳化し、次
いで凝集防止剤としてリン酸塩を添加してスプレードラ
イすることで、水に再分散するポリマー粉末を得る方法
が記載されている。エチルセルロース、セルロースアセ
テートフタレートの乳化は米国特許4177177 号明細書に
記載されている方法で行う。特開昭56-30913号公報に
は、セルロースアセテートフタレートまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートを、アンモニアで
中和した水溶液としてコーティングに用いる方法が記載
されている。特開昭58−135807号公報にはセルロースア
セテートフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートを、アルカリにより中和して溶解し
た後、カルボン酸を添加する方法が記載されている。こ
れらの方法では、何れも固形腸溶製剤のコーティング被
膜中にカルボン酸のアルカリ塩またはアンモニウム塩が
残留するため、吸湿性が高く、安定しなかった。

【０００６】後者の方法については、特公昭56-12614号
公報に、平均粒子径１００μｍ以下のセルロース系ポリ
マーを、ゲル化剤（可塑剤）が含まれている沸点１００
℃以上の水中に分散させる方法が記載されている。特公
昭57-53329号公報、特公昭58-55125号公報には、ゲル化
剤としてトリアセチンまたはクエン酸トリエチルを使用
することか記載されている。しかしながら、これらの分
散液をコーティングに使用するときは腸溶製剤を機械に
よって粉砕するため、その粒子径は少なくとも１μｍ以
上となってしまう。１μｍ以上の粒子径では多量の可塑
剤が必用となるため、温度上昇によりポリマーが軟化し
分散液中に凝集沈殿してしまい、またコーティング基剤
の粒子径が大きいため造膜性が良くなかった。

【０００７】特公平3-39490 号公報には、乳化により水
中のセルロース系ポリマーの粒子径を小さくしてセルロ
ース水系コーティング技術の欠点を改善する方法が記載
されている。この乳化は米国特許4177177 号明細書に記
載されている方法で行う。具体的には、セルロース系ポ
リマーを水不混和性の有機溶剤に溶かしてポリマー溶液
を調製する。安定剤として炭素数８以上の炭化水素（セ
チルアルコール等）および界面活性剤をポリマー溶液に
加え、このポリマー溶液を高圧ホモジナイザー等の特別
な乳化機で処理してエマルジョンを得る。このように、
この方法では特別な乳化機が必要なだけでなく、使用し
た溶剤を完全に除去することは困難であった。また水性
コーティング液の組成には、セルロース系ポリマー以外
の成分、例えば安定剤、界面活性剤が含まれており、腸
溶製剤の耐酸性、安定性を損ねることが多かった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記の課題を
解決するためなされたもので、重合開始剤、連鎖移動
剤、塩類等を添加する必要がなく、水中に投入後容易に
平均粒子径１μｍ以下に分散して水性コーティング液と
なり、その水性コーティング液は安定性および造膜性に
優れ、低コーティング量で目的の効果を発揮することが
できる固形製剤のコーティング用粉末を提供することを
目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】前記の目的を達成するた
めになされた本発明の固形製剤のコーティング用粉末
は、セルロース系ポリマーを、水と任意の割合で混合で
きる有機溶媒またはこの有機溶媒と水との混合溶媒に溶
解してポリマー溶液を調製し、このポリマー溶液を水に
分散させて自己乳化したエマルジョンから有機溶媒を除
去した濃縮液に、アニオン性界面活性剤を添加してから
乾燥させて粉末化したものである。この粉末は、水に再
投入後に平均粒子径１μｍ以下に分散し水性コーティン
グ液となる。

【００１０】セルロース系ポリマーは固形製剤をコーテ
ィングする基剤となる。セルロース系ポリマーには、腸
溶性の基剤として例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタ
レート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボ
キシメチルエチルセルロースが挙げられる。また、徐放
性の基剤として例えばエチルセルロースが挙げられる。
これらのセルロース系ポリマーは単独で使用しても、混
合して使用しても良い。

【００１１】アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ド
デシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のスルホン酸
塩、ステアリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩が挙げられ、
特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。また、その添
加量は、セルロース系ポリマーの実量８３〜９８重量比
に対して２〜１７重量比となることが好ましく、さらに
好ましくは５〜１２重量比である。この濃度のアニオン
性界面活性剤を添加すると、エマルジョンの分散性が向
上し、このため造膜性、すなわちコーティング性能が向
上する。しかもアニオン性界面活性剤を添加すると、水
性コーティング液の温度安定性も向上する。

【００１２】アニオン性界面活性剤の添加量が、２重量
比より少ないと粉末の再分散性が低く、１７重量比より
多いと界面活性剤が水溶性であるため形成されたコーテ
ィング膜の水の透過性が高くなり、耐酸性を損ねる。

【００１３】有機溶媒は、水と任意の割合で混合できる
溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類が挙げられ、セルロース系ポリマーを溶解で
きる量で使用される。またこれらの溶媒は水との混合溶
媒でも使用でき、その混合比は、混合溶媒に溶解させる
セルロース系ポリマーの種類によっても異なるが、混合
溶媒中での水の比率は６０重量％以下である。また、少
量の水非混合性の溶剤を少量使用するのは自由である。

【００１４】有機溶媒中のポリマー溶液の濃度は、１０
重量％以下が好ましく、さらに好ましくは２〜１０重量
％である。１０重量％以上では粘性が高くなり過ぎるた
め１μｍ以下の微粒子に乳化できなくなる。２重量％以
下では最終的に得られる水性エマルジョンの濃度が低く
なり過ぎるので、生産性が低下する。

【００１５】ポリマー溶液と混合する水の量は、ポリマ
ー溶液に対して８０重量％であることが好ましく、さら
に好ましくは８０〜１５０重量％である。８０重量％以
下では溶媒の分散が不十分で乳化が不完全となる。１５
０重量％以上では最終的に得られる水性エマルジョンの
濃度が低くなり過ぎるので、生産性が低下する。

【００１６】乳化方法は、有機溶媒または混合溶媒にセ
ルロース系ポリマーを溶解してポリマー溶液を調製し、
そのポリマー溶液と所定の比率の水とを混合する。その
間通常の撹拌装置で緩やかに撹拌を続ければ良く、撹拌
の強度による影響はない。但し、ポリマー溶液を水相に
混合させる場合は、その投入速度が遅いと水相の濃度が
低いため充分な分散がされず、平均粒子径１μｍ以下の
エマルジョンを得ることはできない。さらに常法に従っ
て蒸留または減圧蒸留により有機溶媒を除去すること
で、水性エマルジョンが得られる。また有機溶媒除去、
濃縮を限外濾過膜を用いて行う方法もある。

【００１７】こうして得られた水性エマルジョンにアニ
オン性界面活性剤を添加後、粉末化することにより本発
明の固形製剤のコーティング用粉末が得られる。粉末化
の方法としては、噴霧乾燥機、ジェットドライヤー、媒
体流動乾燥機等を使用して常法に従って行えば良い。

【００１８】コーティング処理は、水性コーティング液
をコーティング装置によって、固形製剤に噴射した後、
液を乾燥させて膜を造ることで完了する。水性コーティ
ング液に製剤学的に認められている薬物や添加剤、例え
ば可塑剤、着色料、顔料、粘着防止剤等を加えることは
自由である。可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチ
ル、トリアセチンが挙げられる。コーティングは、例え
ば流動層コーティング装置、パンコーティング装置、通
気式回転ドラム型コーティング装置等を利用して常法に
従って行えば良い。

【００１９】

【発明の効果】本発明の固形製剤のコーティング用粉末
は、重合開始剤、連鎖移動剤、塩類等を添加する必要が
なく、水中に投入後容易に平均粒子径１μｍ以下に分散
して安定性および造膜性に優れた水性コーティング液と
なる。その水性コーティング液は、固形製剤に安定性に
優れたコーティングができ、しかも低コーティング量で
耐酸性が得られる。

【００２０】

【実施例】以下、本発明の実施例を詳細に説明する。

【００２１】実施例１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ
−５５：信越化学工業社製）０．３ｋｇをアセトン９．
７ｋｇに溶解し、回転数１００ｒｐｍで撹拌しながら、
１ｋｇ／秒の速度で水１０ｋｇに投入して乳化を行っ
た。得られたエマルジョンをエバポレーターにより減圧
蒸留して溶媒を除去後、限外濾過膜を用いて固形分濃度
１５重量％まで濃縮を行った。

【００２２】この濃縮液にラウリル硫酸ナトリウム３０
ｇ（ＨＰ−５５に対して１０重量％）を添加し、噴霧乾
燥機により粉末化を行った。得られた粉末の平均粒子径
は１０μｍで流動性の優れたものであった。その粉末を
水に再投入して分散させ水性コーティング液としたとこ
ろ、平均粒子径は０．５μｍであった。

【００２３】この水性コーティング液に実際のコーティ
ングと同様に、可塑剤としてクエン酸トリエチルをポリ
マーに対して１５重量％添加し、ガラス板上にキャスト
したところ、透明な連続フィルムを形成した。得られた
フィルムを、日本薬局方の崩壊試験方が定める腸溶性製
剤試験に準じてｐＨ１．２の第１液（人工胃液）に２時
間浸漬したところフィルムに全く変化は認められなかっ
た。

【００２４】比較例１ 平均粒子径５μｍのヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート（ＨＰ−５５ＵＦ：信越化学工業製）を水
に分散させ、実際のコーティングと同様に、可塑剤とし
てクエン酸トリエチルをポリマーに対して１５重量％添
加し、ガラス板上にキャストしたところ、全体の２０重
量％程度は透明なフィルムとなったが、その他の部分は
フィルムを形成しなかった。

【００２５】実施例２ ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート（ＡＳ−ＭＦ：信越化学工業社製）０．５ｋｇ
を、エタノールと水との混合溶媒２０ｋｇ（エタノール
／水＝７／３）に溶解し、回転数１００ｒｐｍで撹拌し
ながら水２０ｋｇを添加して乳化を行った。得られたエ
マルジョンをエバポレーターにより減圧蒸留して溶媒を
除去後、限外濾過膜を用いて固形分濃度１０重量％まで
濃縮を行った。

【００２６】この濃縮液にラウリル硫酸ナトリウム７５
ｇ（ＡＳ−ＭＦに対して１５重量％）を添加し、噴霧乾
燥機により粉末化を行った。得られた粉末の平均粒子径
は８μｍであった。その粉末を水に再投入して分散させ
水性コーティング液としたところ、平均粒子径は０．７
μｍであった。

【００２７】比較例２ 実施例１と同様に乳化濃縮を行ったエマルジョンに、ラ
ウリル硫酸ナトリウム３ｇ（ＨＰ−５５に対して１重量
％）を添加し、噴霧乾燥機により粉末化を行った。得ら
れた粉末の平均粒子径は１０μｍであった。その粉末を
水に再分散させたところ、平均粒子径は４．２μｍであ
り完全には再分散しなかった。

【００２８】比較例３ 実施例１と同様に乳化濃縮を行ったエマルジョンに、ラ
ウリル硫酸ナトリウム９０ｇ（ＨＰ−５５に対して３０
重量％）を添加し、噴霧乾燥機により粉末化を行った。
得られた粉末の平均粒子径６μｍであった。その粉末を
水に再分散させ水性コーティング液としたところ、平均
粒子径は０．３μｍであった。

【００２９】この水性コーティング液に実際のコーティ
ングと同様に、可塑剤としてクエン酸トリエチルをポリ
マーに対して１５重量％添加し、ガラス板上にキャスト
したところ、透明な連続フィルムを形成した。得られた
フィルムを、日本薬局方の崩壊試験方の定める腸溶性製
剤試験に準じてｐＨ１．２の第１液（人工胃液）に２時
間浸漬したところフィルムは崩壊した。

【００３０】実施例３ 実施例１で製造した粉末を、温度１５℃で、ポリマー濃
度が１０重量％となるように水に再投入して分散させ水
性コーティング液とした。その水性コーティング液８０
０ｍｌを日局溶出試験器（パドル法）を用いて、４０℃
の温度下で、回転数２００ｒｐｍで１時間撹拌した。こ
の水性コーティング液の組成は、ポリマーが１０重量
部、クエン酸トリエチルが３．５重量部、ラウリル硫酸
ナトリウム１重量部、水８５．５重量部であった。この
水性コーティング液を６０メッシュの篩に通して、残っ
た凝集物を乾燥して重量を測定し、水性コーティング液
中の固形分に対する比率（凝集率）を求めたところ、
０．１重量％と小さく温度安定性が良いことが分かっ
た。

【００３１】比較例４ 平均粒子径５μｍのＨＰ−５５ＵＦを水に投入して、実
施例３と同様にして水性コーティング液を製造した。こ
の水性コーティング液の組成は、ポリマーが１０重量
部、クエン酸トリエチルが３．５重量部、水８６．５重
量部であった。この水性コーティング液を６０メッシュ
の篩に通して、残った凝集物を乾燥して重量を測定し、
凝集率を求めたところ、５０．５重量％と大きく温度安
定性が悪かった。

【００３２】比較例５ 平均粒子径５μｍのＨＰ−５５ＵＦを水に投入しＨＰ−
５５ＵＦに対して１０重量％のラウリル硫酸ナトリウム
を添加して、実施例３と同様にして水性コーティング液
を製造した。この水性コーティング液の組成は、ポリマ
ーが１０重量部、クエン酸トリエチルが３．５重量部、
ラウリル硫酸ナトリウム１重量部、水８５．５重量部で
あった。この分散液を６０メッシュの篩に通して、残っ
た凝集物を乾燥して重量を測定し、凝集率を求めたとこ
ろ、１０．２重量％と大きく温度安定性が悪かった。

【００３３】実施例４ エチルセルロース（Ｎ−７−Ｇ：信越化学工業社製）
０．０５ｋｇをエタノール２．４５ｋｇに溶解してポリ
マー溶液を調製した。回転数１００ｒｐｍで撹拌しなが
ら、５ｋｇ／秒の速度で水１０ｋｇを投入して乳化を行
った。得られたエマルジョンをエバポレーターにより減
圧下に溶媒を除去後、限外濾過膜を用いてポリマー濃度
１０重量％まで濃縮を行った。

【００３４】この濃縮液にラウリル硫酸ナトリウム５ｇ
（エチルセルロースに対して１０重量％）を添加し、噴
霧乾燥機により粉末化を行った。得られた粉末の平均粒
子径は１０μｍであった。この粉末を水に再投入して分
散させたところ、平均粒子径は０．６μｍであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 紳一郎 新潟県中頸城郡頸城村大字西福島28番地の １ 信越化学工業株式会社合成技術研究所 内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水不溶性セルロース系ポリマーを、水と
   任意の割合で混合できる有機溶媒または該有機溶媒と水
   との混合溶媒に溶解してポリマー溶液を調製し、該ポリ
   マー溶液を水に分散させて自己乳化したエマルジョンか
   ら該有機溶媒を除去した濃縮液に、該セルロース系ポリ
   マーの実量８３〜９８重量比に対してアニオン性界面活
   性剤２〜１７重量比を添加してから乾燥させて粉末化し
   た固形製剤のコーティング用粉末であって、水に再投入
   後に平均粒子径１μｍ以下に分散することを特徴とする
   固形製剤のコーティング用粉末。
2. 【請求項２】 前記セルロース系ポリマーがヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロ
   ースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリ
   メリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチ
   ルセルロースより選ばれた少なくとも１種類であること
   を特徴とする請求項１に記載の固形製剤のコーティング
   用粉末。
3. 【請求項３】 前記アニオン性界面活性剤がラウリル硫
   酸ナトリウムおよび／またはジオクチルソジウムスルホ
   サクシネートからなることを特徴とする請求項１に記載
   の固形製剤のコーティング用粉末。
4. 【請求項４】 前記有機溶媒がメタノール、エタノー
   ル、イソプロパノール、アセトン、およびメチルエチル
   ケトンの中から選ばれた少なくとも１種類の溶媒、前記
   混合溶媒中での水の比率が６０重量％以下、前記ポリマ
   ー溶液の濃度が１０重量％以下、前記ポリマー溶液を分
   散させる水がポリマー溶液に対して８０重量％以上であ
   ることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤のコーテ
   ィング用粉末。