JP2000514838A - 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、式： で示される基、（式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、およびＲ⁴はアル（低級）アルキル基；Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリ−ル基；Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基;またはＲ³およびＲ⁴は互いに結合して、式： （式中、Ｒ⁵はアシル基である。）を形成し、 はピペリジノ基およびＹは低級アルカントリイル基；またはＲ¹は式： （式中、Ｒ³，Ｒ⁴および はそれぞれ前記に同じであり、およびＸは結合である。）で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または式：−Ｚ−ＮＨＲ⁶で示される基、（式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基である。）およびＡは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１，２または３である。）］で示される化合物またはその塩。本発明の化合物または医薬として許容しうる塩はヒトまたは動物の成長ホルモン放出の優れた促進活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体 技術分野 本発明は新規誘導体およびそれらの塩に関する。 従来の技術 この分野においては、従来、例えば下記の一般式で示される化合物が知られて いる。 発明の開示 本発明は新規誘導体に関する。さらに詳しくは、成長ホルモンの放出促進活性 のような薬理活性を有する新規の誘導体およびそれらの塩、該新規の誘導体また はそれらの塩の製造方法、該新規の誘導体またはそれらの塩を活性成分として含 有する医薬組成物、該新規の誘導体またはそれらの塩の医薬としての使用に関す る。 従って、本発明の目的は成長ホルモンの放出促進活性のような薬理活性を有す る有益な新規誘導体およびそれらの塩を提供することである。 本発明の別の目的は該新規誘導体およびそれらの塩の製造方法を提供すること である。 本発明のさらなる目的は該新規誘導体またはそれらの塩を活性成分として含有 する医薬組成物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は該新規誘導体またはその塩をヒト及び動物の成長ホ ルモンの放出を促進する医薬としての用途を提供する。これらは、α２又はβ３ アドレナリン作働性アゴニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み 合わせて骨粗鬆症の、インスリン様成長因子１と組み合わせて窒素浪費異化謝効 果の成長遅延、腎不全、精神分裂病、睡眠障害、骨格異形成症、うつ病、アルツ ハイマー病、肺機能不全、高インスリン血症、潰瘍、関節炎、心不全、老人の体 力回復、ALS、成人における成長ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足 を含む生理的低身長、タ−ナ−症候群、子宮内成長遅延、悪液質と癌やエイズに よる蛋白質減少、そしてまた免疫系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋 力の改善等の治療にも有用である。 本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）によって示すことかできる。 式： ［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、 式： で示される基、 （式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、および Ｒ⁴はアル（低級）アルキル基； Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリール基； Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；または Ｒ³およびＲ⁴は互いに結合して、 式： （式中、Ｒ⁵はアシル基である。） を形成し、 はピペリジノ基および Ｙは低級アルカントリイル基；または Ｒ¹は式： で示される基、 Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または 式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、 （式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシ クロ（低級）アルキレン基である。） および Ａは −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または −CＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m- （式中、ｍは１，２または３である。）］ 本発明の目的化合物（Ｉ）である新規誘導体は次の方法により製造できる。 製造法１ 製造法２製造法３ ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｘ，ＡおよびＺはそれぞれ前記に同じであり、 Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１、２または３）、および Ａ²は−（ＣＨ₂）_n− （式中、ｎは３、４または５）である。］ 化合物（I）の医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、例えば 無機酸との付加塩［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有 機酸との付加塩［例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸 塩等］等のような酸付加塩、アミノ酸との塩［例えば、アスパラギン酸塩、グル タミン酸塩等］等が挙げられる。 本明細書の上記および以下の記載において、本発明の範囲内に含まれる種々の 定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。 「低級」とは、他に指示しない限り、１から６個の炭素原子、好ましくは１か ら４個の炭素原子を意味する。 好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ト リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびジメチルメチレンなどの１ から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の低級アルキレンか挙げられる。 「アミノ保護基」としては、低級アルカノイル基［例えばホルミル、アセチル 、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等］、モノ（もしくはジもしくは トリ）ハロ（低級）アルカノイル基［例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、 ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等］、低級アルコキシカルボニル［例 えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブ トキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル 等］、カルバモイル基、アロイル基［例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイ ル等］、アル（低級）アルカノイル基［例えばフェニルアセチル、フェニルプロ ピオニル等］、アリールオキシカルボニル基［例えばフェノキシカルボニル、ナ フチルオキシカルボニル等］、アリールオキシ（低級）アルカノイル基［例えば フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等］、アリールグリオキシロイル 基［例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等］、適当な 置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基［例えばベンジルオ キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル ボニル等］；置換基を有してもよいアル（低級）アルキリデン基［例えばベンジ リデン、ヒドロキシベンジリデン等］、モノ（もしくはジもしくはトリ）フェニ ル（低級）アルキル［例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、トリチル 等］のようなアル（低級）アルキル基；等が挙げられる。 好適な「アシル基」としては、カルバモイル、脂肪族アシルおよび芳香環また は複素環を含むアシル基が挙げられる。 このアシル基は例えば有機カルボン酸、有機炭酸、有機硫酸、有機スルホン酸 、そして有機カルバミン酸から誘導される。 好適な該アシルは次のように例示できる。 カルバモイル； 低級または高級アルカノル基［例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、 ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパ ノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル 、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタ デカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデ カノイル、イコサノイル等］、低級または高級シクロアルキルカルボニル基［例 えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカ ル ボニル、シクロヘキシルカルボニル等］、低級または高級アルキルスルホニル基 ［例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等］、低級または高級アルコキ シスルホニル基［例えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル等］の脂肪 族アシル基等； アロイル基［例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等］；アル（低級 ）アルカノイル基［例えば、フェニル（低級）アルカノイル等（例えば、フェニ ルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリ ル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイル等）、ナフチル（低級）アル カノイル（例えば、ナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノ イル等）等］；アル（低級）アルケノイル［例えば、フェニル（低級）アルケノ イル（例えば、フェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリ ロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル等）、ナフチル（低級） アルケノイル（例えば、ナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチル ペンテノイル等）等］；アル（低級）アルコキシカルボニル［例えば、フェニル （低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）等］； アリ−ルオキシカルボニル［例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカ ルボニル等］；アリ−ルオキシ（低級）アルカノイル［例えば、フェノキシアセ チル、フェノキシプロピオニル等］；アリールカルバモイル［例えば、フェニル カルバモイル等］；アリ−ルチオカルバモイル［例えば、フェニルチオカルバモ イル等］；アリ−ルグリオキシロイル［例えば、フェニルグリオキシロイル、ナ フチルグリオキシロイル等］；アリ−ルスルホニル［例えば、フェニルスルホニ ル、ナフチルスルホニル等］などの芳香アシル基等； 複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル［例えば、チエニルアセチル 、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニルペンタノイル、チエニ ルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリル アセチル等］；複素環（低級）アルケノイル［例えば、複素環プロペノイル、複 素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイル等］；複素環グリオ キシロイル［例えば、チアゾリルグリオキシロイル、チエニルグリオキシロイル 等］；などの複素環アシル等が挙げられる。 「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」「複素環（低級）ア ルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」における「複素環部分」として は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子のようなヘテロ原子を少なくとも１個有する 飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基が挙げられる。 「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複素環（低級） アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」における複素環基の好適な例 としては、 窒素原子１乃至４個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和 複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリ ジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピ リダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１ ，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等］、テトラゾリル ［例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等］； 窒素原子１乃至４個 を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の飽和複素単環基、例えば、ピ ロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等； 窒素原子１乃至４個を含む不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソイ ンドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イ ソキノリル、ジヒドロキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等； 酸素原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員（より好まし くは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリ ル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オ キサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等］等； 酸素原子１乃至２および窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員（より好ましく は５乃至６員）の飽和複素単環基、例えばモルホリニル、シドノニルなど； 酸素原子１乃至２個および１乃至３個を含む不飽和縮合複素環基、例えは、ベ ンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等； 硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個を含む３乃至８員（より好まし くは５乃至６員）の不飽和複素単環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チ アジアゾリル［例えば、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ リル、 １，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等］、ジヒドロチア ジニル等； 硫黄原子１乃至２および１乃至３個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至 ６員）の飽和複素単環基、例えば、チアゾリジニルなど； 硫黄原子１乃至２個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和 複素単環基、例えば、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等； 硫黄原子１乃至２個および窒素原子１乃至３個の不飽和縮合複素環基、例えば 、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等； 酸素原子を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至６員）の不飽和縮合複素単 環基、例えば、フリル等； 酸素原子および硫黄原子１乃至２個を含む３乃至８員（より好ましくは５乃至 ６員）の不飽和複素単環基、例えば、ジヒドロオキサチイニル等； 酸素原子および硫黄原子１乃至２個を含む不飽和複素単環基、例えば、ベンゾ チエニル［例えば、ベンゾ［ｂ］チエニル等］、ベンゾジチイニル等； 酸素原子および硫黄原子１乃至２個を含む不飽和複素単環基、例えば、べンズ オキサチイニル等、等が挙げられる。 上記に挙げられたアシル部分については１から５の同じ、もしくは異なる適当 な置換基、例えばハロゲン［例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素］、低級ア ルキル基［例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等］、低級アルコキシ基［例えばメトキシ 、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチル オキシ、ヘキシルオキシ等］、ヒドロキシ基、カルボキシ基、保護されたヒドロ キシ基、保護されたカルボキシ基、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級 ）アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基［例えばＮ，Ｎ−ジメチア ミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチル アミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル− Ｎ−ブチルアミノ等）等が挙げられる。 好適な「低級アルカントリイル基」としてはメタントリイル、エタントリイル およびプロパントリイル等が挙げられる。 好適な「シクロ（低級）アルキレン基」としてはシクロプロピレン、シクロブ チレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレン等が挙げられる。 好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メ シチル、クメニル等が挙げられ、好ましくはフェニルまたはナフチルが挙げられ る。 好適な「アル（低級）アルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、フェニ ルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。 「エステル化されたカルボキシ基」における好適な「エステル部分」としては 医薬として許容しうる、安易に取り除くことができる、低級アルキル基（例えば 、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル 、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ ル、tert−ペンチルエステル、ヘキシルエステル等）、低級アルケニルエステル （例えば、ビニルエステル、アリ−ルエステル等）、低級アルキニルエステル（ 例えば、エチニルエステル、プロピニルエステル等）、低級アルコキシ（低級） アルキルエステル（例えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル 、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシ エチルエステル等）、低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル（例えば、メ チルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステ ル、イソプロピルチオメチルエステル等）、カルボキシで置換された低級アルキ ルエステル（例えば、カルボキシメチルエステル、２−カルボキシエチルエステ ル、３−カルボキシプロピルエステル等）、保護されたカルボキシで置換された 低級アルキルエステル、例えば、低級アルコキシカルボニルで置換された低級ア ルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルメチルエステル、tert−ブトキシ カルボニルメチルエステル、２−tert−ブトキシカルボニル−エチルエステル、 ３−tert−ブトキシカルボニルプロピルエステル等）、保護されたカルボキシで 置換された低級アルケニルエステル、例えば、低級アルコキシカルボニルで置換 された−低級アルケニルエステル（例えば、２−イソブトキシカルボニル−２− ペンテニルエステル等）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエ ステル、例えば、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエ ステル等）、低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［例えは、アセ トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−アセトキシエチルエ ステル、１（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２ または３または４）−アセトキシブチルエステル、１（または２）−プロピオニ ルオキシエチルエステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシプロピ ルエステル、１（または２）−ブチリルオキシエステル、１（または２）−イソ ブチリルオキシエチルエステル、１（または２）ピバロイルオキシエチルエステ ル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシ メチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチル ブチリルオキシメチル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステル等 ］、高級アルカノイルオキシ（低級）−アルキルエステル［例えば、ヘプタノイ ルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシメチルエステル、ノナノイルオキ シメチルエステル、デカノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシメ チルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル、トリデカノイルオキシメチル エステル、ミリストイルオキシメチルエステル、ペンタデカノイルオキシメチル エステル、パルミトイルオキシメチルエステル、ヘプタデカノイルオキシメチル エステル、ステアロイルオキシメチルエステル、ノナデカノイルオキシメチルエ ステル、エイコサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−ヘプタノイル オキシエチルエステル、１（または２）−オクタノイルオキシエチルエステル、 １（または２）−ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）−デカノイ ルオキシエチルエステル、１（または２）−ウンデカノイルオキシエチルエステ ル、１（または２）−ラウロイルオキシエチルエステル、１（または２）−トリ デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−ミリストイルオキシエチル エステル、１（または２）−ペンタデカノイルエチルエステル、１（または２） −パルミトイルオキシエチルエステル、（１または２）−ヘプタデカノイルオキ シエチルエステル、１（または２）−ステアロイルオキシエチルエステル、１（ または２）−ノナデカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−エイコサ ノイルオキシエチルエステル等］、 シクロアルキルカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、シクロヘ キシルカルボニルオキシメチルエステル、１（または２）−シクロペンチルカル ボニルオキシエチルエステル、１（または２）−シクロヘキシルカルボニルオキ シエチルエステル等］、アロイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばベン ゾイルオキシ（低級）アルキルエステル［例えば、１（または２）−ベンゾイル オキシエチルエステル等］、複素環基カルボニルオキシ（低級）アルキルエステ ル、例えば、（低級）アルキルピペリジルカルボニルオキシ（低級）アルキルエ ステル［例えば、１（または２）−（１−メチルピペリジル）カルボニルオキシ エチル等］、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例え ば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチ ルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、イソプロポキシカル ボニル−オキシメチルエステル、tert−ブトキシカルボニルオキシメチルエステ ル、１（または２）−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２ ）−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−プロポキシカ ルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−イソプロポキシカルボニルオ キシエチルエステル、１（または２）−ブトキシカルボニルオキシエチルエステ ル、１（または２）−イソブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（また は２）−tert−ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘ キシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、１（または２、または３）−メ トキシカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２、または３）−エトキ シカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３）−イソプロポキ シカルボニルオキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−エト キシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２または３または４）−ブト キシカルボニルオキシブチルエステル、１（または２または３または４または５ ）−ペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエステル、１（または２または３ または４または５）−ネオペンチルオキシカルボニルオキシペンチルエステル、 １（または２または３または４または５または６）−エトキシカルボニルオキシ ヘキシルエステル等］、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキ ルエステル［例えば、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、１（ま たは２）−シクロペンチルオキシカルボニ ルオキシエチルエステル、１（または２）−シクロヘキシルオキシカルボニルオ キシエチルエステル等］、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソ ル−４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−メチル−２−オキソ −１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ −１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキ ソ−１，３−ジオキソル-４−イル）エチルエステル等］、（５−低級アルキル −２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［ 例えば、(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル エステル、（５−tert−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル ）メチルエステル等］、（５−アリール−２−オキソ−１，３−ジオキソレン− ４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５−フェニル−２−オキソ− １，３−ジオキソレン−４−イル）（低級）アルキルエステル［例えば、（５− フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル等］ 、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例えば、メシルメチルエ ステル、２−メシルメチルエステル等）、１または２以上の置換基を有するアル （低級）アルキルエステル、例えば１または２以上の適当な置換基を有するモノ （またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル（例えば、ベンジル エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェ ネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、ビス（メトキシ フェニル）−メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド ロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）、１または２以上の適当 な置換基を有するアリールエステル（例えばフェニルエステル、トリルエステル 、ｔ−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニ ルエステル、サリシルエステル等）、複素環エステル（例えば、フタリジルエス テル、１（または２）−フタリド−３−イリジンエチルエステル等）等が挙げら れる。 目的化合物の好ましい実施態様は以下のとおりてある。 式：（式中、Ｒ³は低級アルコキシカルボニル基およびＲ⁴はベンジル基； Ｒ³はシアノ基、Ｒ⁴はフェニル基； Ｒ³は水素およびＲ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル；または Ｒ³およびＲ⁴は互いに結合して、 式： （式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基である。） を形成し、 はピペリジノ基 Ｙは低級アルカントリイル基、 Ｒ²は３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基または 式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ （式中、Ｒ⁶は水素または低級アルコキシカルボニル基、および Ｚは低級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基、 およびＡは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３、４または５）または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１、２または３）である。） で示される化合物。 目的化合物のさらに好ましい実施態様は以下のとおりである。 式：は以下の式： は以下の式： （式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基、 目的化合物（Ｉ）の製造法については、以下、詳細に説明する。 製造法１ 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはカルボキシ基における その反応性誘導体またはその塩を化合物（III）またはアミノ基におけるその反 応性誘導体またはその塩と反応させることによって得ることができる。 化合物（II）のカルボキシ基の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物 、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な 例としては酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐 酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアキル燐酸、亜 硫酸、チオ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、（低級）アルカンスルホン酸［例えばメ タンスルホン酸等］、脂肪族カルボン酸［例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ ソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ 酢酸等］もしくは芳香族カルボン酸［例えば安息香酸等］等の酸との混合酸無水 物；対称無水酸、イミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾール、 トリアゾールもしくはテトラゾ−ルとの活性アミド；活性エステル［例えばシア ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ₃ ）₂Ｎ⁺＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニト ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル エステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、 メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシ メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ ル、８−キノリルチオエステル等］；もしくはＮ−ヒドロキシ化合物［例えばＮ ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン 、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ シ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等］のエステル等を挙げることができる。これら の反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じてこれらの中から適宜選 択することができる。 化合物（II）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、アルカリ金属塩 ［例えばナトリウム塩、カリウム塩等］、アルカリ土類金属塩［例えはカルシウ ム塩、マグネシウム塩等］、アンモニウム塩、有機塩基塩［例えばトリメチルア ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ ン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）等］のような塩基性塩、およ び化合物（I）について例示した酸付加塩を挙げることができる。 出発化合物（III）またはその塩は新規であり、後述の製造例またはその類似 の方法によって製造できる。 化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（III ）とアルデヒド、ケトン等のカルボニル化合物との反応によって生成されるシッ フ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（III）とビス（トリ メチルシリル）アセドアミド、モノ（トリメチルシリル）アセドアミド、ビス（ トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物との反応によって生成されるシリル誘 導体；化合物（III）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体 等を挙げることができる。 化合物（III）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物(I)に例示した ものが挙げられる 反応は通常、水、アルコ−ル［例えばメタノ−ル、エタノ−ル等］、アセトン 、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等 の慣用の溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行う ことができる。これらの溶媒中、親水性溶媒は、水との混合物として使用するこ ともできる。 この反応で、化合物（II）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反 応は慣用の縮合剤の存在下で行うことが好ましく、縮合剤の例としては、カルボ ジイミド類またはその塩［例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキ シル−Ｎ’−（４−ジ−エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ− エチル−Ｎ’−（３−ジーメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその 塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾ−ル）；ジフェニ ル燐酸アジド、ジエチル燐酸シアニダート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリ ジニル）塩化ホスフィン等；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’− カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合物［例えば、 ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シ クロヘキシルイミン等］；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエ チレン； 亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オ キシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニル燐酸アジド；塩化チオニ ル；塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル｛例えばクロロギ酸エチル、クロロ ギ酸イソプロピル等｝；トリフェニルホスフィン；２−エチル-７−ヒドロキシ ベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオ キサゾリウムヒドロキシド・分子内塩；ベンソトリアゾル−１−イル−オキシ− トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ燐酸塩；１−ヒドロキ シベンゾトリアゾ−ル、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク ロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと塩化チオ ニル、ホスゲン、クロロ蟻酸 トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との反応によ って調製されるいわゆるビルスマイヤ−試薬；等を挙げることができる。 本反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリ ジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジル アミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うことができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は 行われる。 製造法２ 基の脱離反応に付すことにより製造することができる。 出発化合物（Ia）またはその塩は製造法１によって製造することができる。化 合物（Ia）と（1b）の好適な塩としては、化合物（I）に例示したものを挙げる ことができる。 この反応は加水分解、還元等のような慣用の方法により行われる。 加水分解は、塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で行うのが好ましい。好適 な塩基としては例えはアルカリ金属［例えはナトリウム、カリウム等］、アルカ リ土類金属［例えばマグネシウム、カルシウム等］、それらの金属の水酸化物も しくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［例えばト リメチルアミン、トリエチルアミン等］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［ ４．３．０］−ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン等のような無機 および有機の塩基を挙げることができる。 好適な酸としては、有機酸［例えは蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸等］、無機酸［例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素 、臭化水素、フッ化水素等］、および酸付加塩化合物［例えばピリジン塩酸塩等 ］を挙げることができる。 トリハロ酢酸［例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等］等のようなルイ ス酸を使用した脱離は、陽イオン捕捉剤［例えばアニソ−ル、フェノ−ル等］の 存在下で行うのが好ましい。 反応は通常、水、アルコ−ル［例えばメタノ−ル、エタノ−ル等］、塩化メチ レン、ジエチルエ−テル、ジオキサン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テ トラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応 に悪影響を及ぼさないその他いかなる溶媒中でも反応を行うことができる。液体 の塩４基または酸も溶媒として使用することができる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温または加熱下で反応は行 われる。 脱離反応に応用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げられ る。 化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属［例えば錫、亜鉛、鉄等 ］または金属化合物［例えは塩化クロム、酢酸クロム等］と有機または無機の酸 ［例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、塩酸、臭化水素酸等］との組合せを挙げることができる。 接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えは白金触媒［例 えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等］、パラジ ウム触媒［例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム −炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ リウム等］、ニッケル触媒［例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケ ル等］、コバルト触媒［例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等］、鉄触媒［例 えば還元鉄、ラネ−鉄等］、銅触媒［例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等］ 等を挙げることができる。 還元は通常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、アセトンのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、または それらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である 場合には、それらもまた溶媒として使用することもできる。さらに接触還元に使 用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエ−テル、ジオキサ ン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはそれらの混合物を挙げることが できる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加熱 下で反応が行われる。 製造法３ 化合物（Id）またはその塩は、化合物（Ic）またはその塩を還元反応に付すこ とにより製造できる。 還元は化学反応および触媒還元のような慣用の方法によって行われる。 化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属［例えば錫、亜鉛、鉄等 ］または金属化合物［例えば塩化クロム、酢酸クロム等］と有機または無機の酸 ［例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン 酸、塩酸、臭化水素酸等］との組合せを挙げることができる。 接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒［例 えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等］、パラジ ウム触媒［例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム −炭素、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ リウム等］、ニッケル触媒［例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ−ニッケ ル等］、コバルト触媒［例えば還元コバルト、ラネ−コバルト等］、鉄触媒［例 えば還元鉄、ラネ−鉄等］、銅触媒［例えば還元銅、ラネ−銅、ウルマン銅等］ 等を挙げることができる。 還元は通常、水、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミドのような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混 合物中で行われる。また、化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には 、それらもまた溶媒として使用することもできる。さらに接触還元に使用される 好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト ラヒドロフラン等の慣用の溶媒、またはそれらの混合物を挙げることができる。 この反応の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温 下で反応が行われる。 上記製造法で得られた化合物は、紛砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、 または再沈殿等の常用により単離、精製することができる。 この様にして得られた目的化合物（I）は、慣用の方法でその塩に変えること ができる。 目的化合物（I）およびその医薬として許容しうる塩は、溶媒和［例えば包接 化合物（例えば水和物等）］を含む。 目的化合物（I）またはその医薬として許容しうる塩は優れた薬理学的活性、 例えばヒト及び動物の成長ホルモンの放出の促進活性を有することが期待され、 そしてこれらを医薬品として使用することによりα２又はβ３アドレナリン作働 性アゴニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み合わせて骨粗鬆症 の、インスリン様成長因子１と組み合わせて窒素浪費異化謝効果の成長遅延、腎 不全、精神分裂症、睡眠障害、骨格異形成症、うつ病、アルツハイマー病、肺機 能不全、高インスリン血症、潰瘍、関節炎、心不全、老人の体力回復、ALS、成 人における成長ホルモン不足、小児における成長ホルモン不足を含む生理的低身 長、タ−ナ−症候群、子宮内成長遅延、悪液質と癌やエイズによる蛋白質減少、 そしてまた免疫系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進、筋力の改善等の治療 にも有用である。 本発明の目的化合物（I）の有用性を示すために、本発明の代表的化合物の薬 理試験結果を以下に示す。 試験例：成長ホルモン放出の促進活性 （１）試験方法 雄性ウイスタ−タット（６週）をエーテルで麻酔した。血液試料0．6mlを試験 化合物注入前及び注入５分後に集めた。試験化合物は生理食塩水に溶解し、静脈 内に投与した。ラット成長ホルモンはRIA（ラジオイムノアッセイ）によって血 清で測定した。 （２）試験化合物 （ａ）２−アミノ−Ｎ−［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル ）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩 試験結果 治療用または予防用として、この発明の目的化合物（１）およびその医薬とし て許容しうるその塩は慣用の医薬製剤の形で、経口、非経口投与または外用に適 した有機または無機の固体状または液体賦形剤のような慣用の医薬として許容し 得る担体と混合して慣用の医薬製剤の形で使用される。必要であれば、上記製剤 に安定化剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、緩衡液またはその他一般に使用 される添加剤を含有させてもよい。 有効成分は通常、0．001ｍｇ／ｋｇ〜100ｍｇ／ｋｇ（好ましくは0．01ｍｇ／ ｋｇ〜50ｍｇ／ｋｇ）の単位投与量で１日１〜４回投与してもよい。しかし上記 投与 量は、患者の年今、体重および状態または投与方法によって増減してもよい。 以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。 製造例１ 水素化ナトリウム（15．12g、60％油中）のテトラヒドロフラン（１．５ｌ） 溶液にマロン酸ジエチル（30．3g）を０℃窒素雰囲気下注意深く加えた。30分間 攪拌後、Ｏ−キシレンジブロミド（50g）を少しずつ加え、24時間室温でさらに 攪拌した。 反応混合物に氷酢酸を０℃で加え、不溶物質を濾過によって取り除き、母液の 溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルを加え、水中に注いだ。有機層を分取した。 水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−によ り精製し、20％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで溶出し、２，２−ジエトキシカルボ ニルインダン（43．64g）を得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ； 263（Ｍ⁺＋１）． 製造例２ ２，２−ジエトキシカルボニルインダン（30g）のジメチルスルホキシド（300 ｍｌ）溶液に塩化リチウム（12．1g）の水（30ｍｌ）溶液を加え、18時間、210 ℃で還流した。 反応混合物を50％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食 塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得 て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−で精製し、９％酢酸エチルのｎ−ヘ キサンで溶出し、２−エトキシカルボニルインダン（14．07g）を得た。（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ； 191 （Ｍ⁺＋１）． 製造例３ 水素化リチウムアルミニウム（3．1g）のテトラヒドロフラン（160ｍｌ）中懸 濁液に２−エトキシカルボニルインダン（7．79g）を０℃窒素雰囲気下に注意深 く加えた。２時間室温で攪拌し、反応混合物に水（7．8ｍｌ）、４Ｎ-水酸化ナ トリウム水溶液（7．8ｍｌ）、水（23．4ｍｌ）および硫酸マグネシウムを順次 加えた。 不溶物質を濾過によって取り除き、母液の溶媒を減圧下で留去し、２−ヒドロ キシメチルインダン（5．8g）を得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ； 149（Ｍ^-＋１）． 製造例４ ２−ヒドロキシメチルインダンの酢酸エチル（100ｍｌ）溶液にトリエチルア ミン（5．58ｍｌ）と塩化メタンスルホニル（2．95ｍｌ）を０℃窒素雰囲気下で 順次加えた。18時間室温下で攪拌した後、不溶物質を濾過によって取り除き、母 液を１Ｎ塩酸水溶液中に注いだ。有機層を分取し、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒の留去によって２−メタンスルホニルオキシメチルインダン（7．81g）を 得た。（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ； 227（Ｍ⁺＋１）． 製造例５ ２−メタンスルホニルオキシメチルインダン（7g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム アミド（50ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（7．7g）を加え、85℃で３時間攪拌 した。反応混合物を50％酢酸エチルのｎ−ヘキサンで抽出した。有機層を水と食 塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得 て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−で精製し、ｎ−ヘキサンで溶出し、 ２−ヨ−ドメチルインダン（5．59g）を得た。 （＋）ＦＡＢ／ＭＳ ｍ／ｚ ； 259（Ｍ⁺＋１）． 製造例６ エタノール（34ｍｌ）に注意深くナトリウム（1．5g）を室温下で加え、30分 間400Cで攪拌した。溶液にアセチルアミノマロン酸ジエチルエステル（14．1g） と２−ヨ−ドメチルインダン（5．59g）のテトラヒドロフラン（30ｍｌ）中を加 え、18時間還流した。溶媒の留去によって残渣を得て、酢酸エチルを加え、水中 に注いだ。 有機層を分取した。水層を酢酸エチルて再抽出した。有機層を合わせ、水、食 塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得 て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによって精製し、50％酢酸エチルの ｎ−ヘキサンと酢酸エチルで順次溶出し、２−アセトアミド−２−エトキシカル ボニル−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸エチル（8．1g）を得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；348（Ｍ⁺＋１）． 製造例７ ２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−３−（インダン−２−イル）プ ロピオン酸エチル（８g）のエタノ−ル（40ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（2．58 g）の水（40ｍｌ）溶液を加え、３時間還流した。溶媒の留去によって残渣を得 て、水（100ｍｌ）を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を2Ｎ−塩酸水溶液で酸 性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、水、食塩水で順次洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒の留去によって２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオ ン酸（3．27g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；3342，2937，2629，2511，1709，1618，1543，1275ｃｍ^-1． 製造例８ ２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸（3．27g）の1 Ｎ−塩酸水溶液（50ｍｌ）中懸濁液を室温で18時間攪拌した。溶媒の留去によっ て残渣を得て、２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩 （3．16g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；2985，1809，1765，1579，1487，1373，1309，1261，1213ｃｍ^-1 ． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；206（Ｍ⁺＋１）． 製造例９ ２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩（3．1g）の 水（30ｍｌ）と1．4−ジオキサン（30ｍｌ）の混合溶液にジ−tert−ブチルジカ ルボナート（2．47g）とトリエチルアミン（4．1ｍｌ）を加え、18時間室温で攪 拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1Ｎ−塩酸水溶液でｐＨ2に酸性にし、 酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で溶媒を留去し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２− イル）プロピオン酸（3．76g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；3376，3323，1749，1664，1539，1450，1400，1296ｃｍ^-1． 製造例10 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．84 ｍｌ）を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロ ピオン酸（１g）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］・塩酸塩（1．07g）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（574ｍｇ） のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に室温下で加え、得られた混合物を同温で 一晩攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して１'−［２−ter t−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］− １−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（1．91g） を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；2931，1709，1643，1516，1456，1350，1252，1163ｃｍ^-1 ． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／z；454（Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｂｕ＋２），498（Ｍ⁺−Ｃ（Ｃ Ｈ₃）₃＋１）． 製造例11 トリフルオロ酢酸（4ｍｌ）を１’−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ −３−（インダン−２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［ インドリン−３’，４’−ピペリジン］（1．81g）のジクロロメタン（40ｍｌ） 溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。 反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−３−（インダン−２ −イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’ −ピペリジン］（1．41g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；2935，1732，1691，1637，1479，1346，1161ｃｍ^-1． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／z；454（Ｍ⁺＋１）． 製造例12 ｔ−ブトキシカリウム（840ｍｇ）のテトラヒドロフラン（20ｍｌ）中懸濁液 に（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（2．１g）を加えた。 15分間室温下で攪拌後、４，５−ベンゾシクロヘプテノン（１g）を加え、得ら れた混合物をさらに４時間同温で攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸 エチ ルと水との間で分配した。有機層を水（２回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を得た。残渣のジエチルエーテル（ 10ｍｌ）溶液に過塩素酸（1ｍｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を同温で３ 時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機層を 分取し、水（３回）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶 媒を留去し、５−ホルミル−１，２−ベンゾシクロヘプテン（900ｍｇ）を油状 物として得た。 製造例13 ５−ホルミル−１，２−ベンゾシクロヘプテン（900ｍｇ）、シアン化ナトリ ウム（758ｍｇ）と炭酸アンモニウム（4．8g）のメタノ−ル（20ml）と水（20ml ）の混合物中の攪拌懸濁液を18時間還流した。メタノールを減圧下で留去し、残 留物を０℃で放置し３時間攪拌した。不溶物質を濾過によって集め、水で洗浄し 、乾燥し、５−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ヒダントイン（73 0ｍｇ）を固形物として得た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）：3315，3238，1726，1714，1452，1415ｃｍ^-1 製造例14 ５−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ヒダントイン（500ｍｇ） を水酸化カルシウム（1．8g）の水（20ｍｌ）中の懸濁液で封管中、130℃で６時 間加水分解した。 不溶物質を濾過によって取り除いた。濾液にジ−tert−ジブチルカルボネ−ト （429ｍｇ）、トリエチルアミン（2ｍｌ）と１，４−ジオキサン（30ｍｌ）を加 え、混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1Ｎ−塩 酸で ｐＨ2の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２ −（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（380ｍｇ）を油状物とし て得た。 製造例15 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．3ｍ ｌ）を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテ ン−５−イル）酢酸(380mg)、１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３， ４’−ピペリジン］・塩酸塩（387．6ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ− ル（207．6ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に加え、得られた混合物 を一晩同温で攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣に得た。 トリフルオロ酢酸（１ml）を残渣のジクロロメタン（10ml）溶液に室温下で加 え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２− アミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）アセチル］−１−メ タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（450ｍｇ）を紛 末として得た。 製造例16 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノインダン−２−カルボン酸を製造例９と 同 様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）：3394，1755，1660，1518，1381，1369，1296，1232， 1159，1122ｃｍ^-1 製造例17 （２−アミノ−インダン−２−イル）−１−メタンスルホニルスピロ［インドリ ン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］メタノンを製造例10、引き続いて製造 例11と同様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；426（Ｍ⁺＋１） 製造例18 ２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸（2．3g）を1Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（10．23ｍｌ）と水（23ｍｌ）の混合物中で溶解し、得 られた混合物を1Ｎ塩酸でｐＨ8．0に調整した。次いで得られた混合物の温度を3 7℃まで上げその混合物に塩化コバルト（II）・６水和物（11．5ｍｇ）とアシラ −ゼ（アシラ−ゼアマノ、11．5ｍｇ）を加えた。 反応混合物をｐＨ7．5に調整した後、温度を37℃に保ち、24時間攪拌した。 得られた混合物に不溶物質が消えるまで水を加え、ｐＨを濃塩酸でｐＨ1．9に調 整した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水層を酢 酸エチルで再抽出した。有機層をそれぞれ合わせた。 有機層を1Ｎ塩酸、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 の留去によって粗（2Ｒ）−２−アセトアミド−３−（インダン−２−イル）プ ロピオン酸を光学的に不純な泡状物（1．07g）として得た。 水層を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で溶媒を留去し、トルエンで２回共沸した 。残渣を集め、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥し、（2S）−２−アミノ−３− （インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩を固形物として得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；206（Ｍ⁺＋１） 製造例19 （2Ｒ）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩を 製造例８と同様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：206（Ｍ⁺＋１） 製造例20 （2Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル ）プロピオン酸を製造例９と同様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：206（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 製造例21 １’−［（2R）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２ −イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’ −ピペリジン］を製造例10と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）:1710．6，1641．１ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：454（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 498（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１） 製造例22 １’−［（2Ｒ）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）］プロピオニル ］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造 例11と同様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：454（Ｍ⁺＋１） 製造例23 （2Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル ）プロピオン酸を製造例９と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）：1745．3，1666．2，1538．9ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：206（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 製造例24 １’−［（2Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（インダン− ２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］を製造例10と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（film）：1745．3，1668．1，1538．9cm^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：454（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 498（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１） 製造例25 １’−［（2S）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］− １−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を製造例11 と同様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：454（Ｍ⁺＋１） 製造例26 １−［（2Ｒ）−２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］ −３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチルを製造例10、引き続いて製造 例11と同様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：435（Ｍ⁺＋１） 製造例27 ５−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ヒダントイン（500ｍｇ） を水酸化カルシウム（1．8g）の水（20ｍｌ）中の懸濁液で130℃、封管中で６時 間加水分解した。不溶物質を濾過によって取り除いた。濾液の溶媒を減圧下で留 去し、残渣を得た。残渣に無水酢酸（0．3ｍｌ）とピリジン（5ｍｌ）を加え、 混合物を５時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得、酢酸エチルと水 を加えた。 混合物のｐＨを濃塩酸で1．0に調整した。得られた溶液を酢酸エチルと水との 間で分配した。有機層を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒の留去によって２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン− ５−イル）酢酸（300ｍｇ）を白色粉末として得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：262（Ｍ⁺＋１） 製造例28 ２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸 （300ｍｇ）をIN水酸化ナトリウム水溶液（20ｍｌ）で溶解し、溶液を1Ｎ塩酸で ｐＨ8．0に調整した。次いで、得られた混合物の温度を37℃まで上げ、その混合 物中に塩化コバルト（II）・６水和物（1．5ｍｇ）とアシラ−ゼ（アシラーゼア マノ、15ｍｇ）を加えた。ｐＨ7．5に調整した後、温度を37℃に保ち反応混合物 を24時間攪拌した。得られた混合物に不溶物質が消えるまで水を加え、ｐＨを塩 酸で1．9に調整し、得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層 を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。 有機抽出物を合わせ、塩酸、水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒の留去によって（2Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベ ンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（160ｍｇ）を泡状物（160ｍｇ）として得 た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：262（Ｍ⁺＋１） 製造例29 （2Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５− イル）酢酸（140ｍｇ）の2Ｎ塩酸（20ｍｌ）中懸濁液を６時間攪拌下、還流した 。溶媒の留去によって残渣を得、ジ−tert−ブチルジカルボネ−ト（94ｍｇ）溶 液の水（10ｍｌ）とジオキサン（10ｍｌ）中の混合物に加えた。その溶液にトリ エチルアミン（0．16ｍｌ）を室温で加えた。18時間攪拌後、溶媒を減圧下で取 り除いた。 残渣を水で溶解し、その中に酢酸エチルを加えた。得られた混合物を2Ｎ塩酸 でｐＨ2．0に調整した。有機層を分取し、0．1Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥した。 溶媒の留去によって（2Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（１， ２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）酢酸（30ｍｇ）を泡状物として得た。 製造例30 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（21μｌ ） を（2Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１，２−ベンゾシクロ ヘプテン−５−イル）酢酸（27ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インドリ ン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（28ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリア ゾ−ル（15ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に室温で加え、得られた 混合物を同温で一晩攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。 トリフルオロ酢酸（1ｍｌ）を残渣のジクロロメタン溶液（10ｍｌ）に室温下 で加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固し、（2Ｒ）−１−［２−アミノ− ２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）アセチル］−１−メタンスル ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（30ｍｇ）を紛末として得 た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：468（Ｍ⁺＋１） 製造例31 水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン（213ｍｌ）の0．95Ｍ溶液を 、３，４−ジヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチル（20．48g）のトルエン （400ｍｌ）の攪拌溶液に−70℃から−50℃の窒素雰囲気下で、30分間以上かけ て滴下して、加えた。得られた混合物を同温で２時間攪拌し、一晩室温で放置し 、氷冷下で攪拌下2Ｎ塩酸（100ｍｌ）に、30分間以上かけて滴下した。有機層を 分取し、20％の酒石酸カリウムナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液および 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、３，４− ジヒドロナフタレン−２−メタノ−ル（8．24g）を油状物として得た。 ＩＲ（フィルム）；3336，2927，2881，2833，1485，1446 ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；159（Ｍ⁺＋１） 製造例32 塩化チオニル（６．8ｍｌ）を３，４−ジヒドロナフタレン−２−メタノール （5．0g）の塩化メチレン（100ｍｌ）の攪拌溶液に０℃で滴下する。得られた混 合物を室温で５時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出 する。抽出物を水（３回）および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去し、２−クロロメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（5．4 g）を油状物として得る。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；143（Ｍ⁺−Ｃｌ） 製造例33 リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．0Ｍテトラヒドロフラン（31 ．7ｍｌ）溶液を、Ｎ−ジフェニルメチリデングリシンメチルエステル（7．65g ）のテトラヒドロフラン（180ｍｌ）攪拌溶液に−70℃で加え、次いで２−クロ ロメチル−３，４−ジヒドロナフタレン（５．４g）のテトラヒドロフラン（50 ｍｌ）溶液を同温で、滴下して加えた。得られた混合物の温度を室温まで上げ４ 時間攪拌した。2Ｎ塩酸（75．5ｍｌ）を０℃で混合物に滴下して、加えた。テト ラヒドロフランの留去によって残渣を得、酢酸エチルで洗浄した。水層の溶媒を 減圧下で留去した。残渣を2Ｎ塩酸（100ｍｌ）に加え、得られた混合物を３時間 還流し、酢酸エチルで洗浄した。水の留去によって、２−アミノ−３−（３，４ −ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸・塩酸塩（9．8g）を固形物と して得た。 ＩＲ（ＮａＣｌ）；3133，1739，1404，1226ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；218（Ｍ⁺＋１） 製造例34 ２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸・ 塩酸塩（9．64g）の水（100ｍｌ）と1，４−ジオキサン（100ｍｌ）の混合溶液 にジ−tert−ブチルジカルボネ−ト（7．28g）とトリエチルアミン（5．3ｍｌ） を加え、得られた混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得 て、1Ｎ塩酸でｐＨ2に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオン酸（7．38g ）を固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；3336，3068，1755，1664，1533ｃｍ^-1 製造例35 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．46ｍ ｌ）を２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン −２−イル）プロピオン酸（464ｍｇ）、１−メタンスルホニルスピロ［インド リン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（500ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾト リアゾ−ル（267ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）中混合物に室温で加え、得 られた混合物を同温で一晩攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。有機層を分取し、水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−（ tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２− イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］（780ｍｇ）を泡状物として得た。 ＩＲ（film）；1706，1639，1479，1456，1350，1161ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；566（Ｍ⁺＋１） 製造例36 トリフルオロ酢酸（4ｍｌ）を１’−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミ ノ）−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピオニル］−１−メ タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（780ｍｇ）のジ クロロメタン（20ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌し た。 反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［２−アミノ−３−（３，４−ジヒ ドロナフタレン−２−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［イ ンドリン−３，４’−ピペリジン］（520ｍｇ）を泡状物として得た。 ＩＲ（フィルム）；2925，1635，1471，1344，1159ｃｍ^{-1 1}Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ；1．72−2．84（１Ｈ，ｍ），2．88−2．90（3Ｈ，各々ｓ），3．21 （1Ｈ，ｍ），3．84−4．18（4Ｈ，ｍ），4．66（1Ｈ，ｍ），6．36（1Ｈ，ｓ） ，6．51−6．55 and6．91−７．38（8Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；466（Ｍ⁺＋１） 製造例37 水素化ホウ素ナトリウム（2．37g）を５−オキソ−１，２−ベンゾシクロヘプ テン−６−カルボン酸エチルエステル（7．3g）のメタノ−ル中攪拌溶液に0℃で 加えた。得られた混合物を２時間室温で放置し、攪拌下1Ｎ塩酸に氷冷下、30分 間以上かけて滴下して、加え、酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合わせ、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下で溶媒を留去し、５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾシクロヘプテン−６−カ ルボン酸エチルエステル（7．11g）を油状物として得た。 ＦＴＩＲ（ニート）；3473，2929，1722，1448，1261，1184ｃｍ^-1 製造例38 ５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾシクロヘプテン−６−カルボン酸エチルエス テル（7．11g）とｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（570ｍｇ）のトルエン（1 40ｍｌ）溶液を２時間還流し、攪拌下1Ｎ塩酸に氷冷下、30分間以上かけて滴下 し、加えた。有機層を1Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−ベンゾ−１， ３−シクロヘプタジエン−４−カルボン酸エチルエステル（6．32g）を油状物と して得た。 ＩＲ（ニート）；1703，1448，1290，1240,1198ｃｍ^-1 製造例39 ４−ヒドロキシメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエンを１， ２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−カルボン酸エチルエステルより 製造例31と同様にして得た。（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；157（Ｍ⁺−ＯＨ） 製造例40 ４−クロロメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエンを４−ヒド ロキシメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエンより製造例32と同 様にして得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；157（Ｍ⁺−Ｃｌ） 製造例41 ２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル ）プロピオン酸・塩酸塩を４−クロロメチル−１，２−ベンゾ−１，３−シクロ ヘプタンジエンより製造例33と同様にして得た。 製造例42 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シク ロヘプタジエン−４−イル）プロピオン酸を２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ −１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオン酸・塩酸塩より製造例34 と同様にして得た。製造例43 １’−［２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾ−１， ３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルス ピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を２−tert−ブトキシカルボニルア ミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピ オン酸よ り製造例35と同様にして得た。 製造例44 １’−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン− ４−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］を１’−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ １，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプタジエン−４−イル）プロピオニル］−１ −メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］より製造例36 と同様にして得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；3735，1625，1452，1338，1228，1149ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；480（Ｍ⁺＋２） 製造例45 塩化オキサリル（2．05ｍｌ）のジクロロメタン（170ｍｌ）溶液にジメチルス ルホキシド（3．22ｍｌ）、２−ヒドロキシメチルインダン（2．92g）およびト リエチルアミン（13．7ｍｌ）を順次−70℃窒素雰囲気下で滴下し、加えた。反 応混合物の温度を室温まで上げ、沈殿物を濾過によって取り除いた。濾液を濃縮 し、残渣を得て、酢酸エチルで溶解し、水、1Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留 去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、 10％酢酸エチルのｎ−ヘキサン中で溶出し、２−ホルミルインダン（2．63g）を 油 状物として得た。 製造例46 ２−ホルミルインダン（2．63g）、シアン化ナトリウム（2．65g）および炭酸 アンモニウム（14g）のメタノ−ル（30ｍｌ）と水（30ｍｌ）の混合物中攪拌懸 濁液を18時間還流した。メタノ−ルを減圧下で留去し、残留物の温度を0℃にし 、３時間攪拌した。不溶物質を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥し、５−（ ２−インダニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（1．25g）を固形物として得 た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；217（Ｍ⁺＋１） 製造例47 ５−（２−インダニル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（1．25g）を水酸化 カルシウム（4．46g）の水（50ｍｌ）中懸濁液で130℃、封管中６時間加水分解 した。 不溶物質を濾過によって除去した。濾液にジ−tert−ジブチルカルボネ−ト（ 981ｍｇ）、トリエチルアミン（1．5ｍｌ）および1．4−ジオキサン（30ｍｌ） を加え、混合物を18時間室温下で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得て、1 Ｎ塩酸でｐＨ2に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−tert−ブトキシカルボニルア ミノ−（２−インダニル）酢酸（330ｍｇ）を油状物として得た。 製造例48 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（0．24ｍ ｌ）を２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−（２−インダニル）酢酸（300ｍ ｇ）、 １−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］・塩酸塩（ 312ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（167ｍｇ）のジクロロメタン（ 10ｍｌ）混合物に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分取し、水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。 トリフルオロ酢酸（1ｍｌ）を残渣のジクロロメタン（10ｍｌ）溶液に室温下 で加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で留去し、酢酸エ チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分取し、水と 食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、１’−［ ２−アミノ−２−（２−インダニル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（350ｍｇ）を紛末として得た。（＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；440（Ｍ⁺＋１） 製造例49 １−［（2Ｒ）−２−アミノ−３−（２−インダニル）プロピオニル］−４− （２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンを（2Ｒ）−２−tert−ブ トキシカルボニルアミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオン酸から製造例 48と同様にして得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；405（Ｍ⁺＋１） 製造例50 ２−アセチルアミノ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（1．51g）の アセトニトリル（20ｍｌ）溶液に１，８−ジアビシクロ［５．４．０］ウンデカ − ７−エン（0．85ｍｌ）を加えた。10分後、５−ホルミル−１，２−ベンゾシク ロヘプテン（1．0g）を加え、得られた混合物を２日間室温下で攪拌した。溶液 を酢酸エチルで希釈し、1Ｎ硫酸で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶出）で精製し、２−アセチルアミ ノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−プロペノン酸メチ ルエステル（460ｍｇ）を固形物として得た。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；288（Ｍ⁺＋１） 製造例51 ２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２ −プロペノン酸メチルエステル（460ｍｇ）および10％パラジウム−炭素（100ｍ ｇ）のメタノール（10ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下で２時間室温で攪拌し、不 溶物質を濾過した。 濾液の溶媒を減圧下で留去し、２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシ クロヘプテン−５−イル）プロピオン酸メチルエステル（460ｍｇ）を固形物と して得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；290（Ｍ⁺＋１） 製造例52 ２−アセチルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロ ピオン酸メチルエステル（460ｍｇ）の2Ｎ塩酸（20ｍｌ）中攪拌懸濁液の溶媒を 減圧下で留去した。ジ−tert−ジブチルカルボネ−ト（320ｍｇ）とトリエチル アミン（1．5ｍｌ）を残渣の水（5ｍｌ）と１．４−ジオキサン（5ｍｌ）の混合 溶液に 加え、混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒の留去によって残渣を得、1Ｎ塩酸 でｐＨ2に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ− ３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロピオン酸（520ｍｇ）を 固形物として得た。 製造例53 １’−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）プロ ピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン ］を２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプテ ン−５−イル）プロピオン酸より製造例48と同様にして得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；482（Ｍ⁺＋１） 実施例1 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 885ｍｇ）を１’−［２−アミノ−３−（インダン−２−イル）プロピオニル］ −１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（1．4g ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（700ｍｇ）および１ −ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（486ｍｇ）のジクロロメタン（30ｍｌ）溶液 に室温下で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチ ルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、減圧下で溶媒を留去す る。残渣をシリカゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル で溶出）で精製し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イ ル）エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミ ド （１．64g）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）；2933，1716，1637，1506， 1470，1454，1350，1252，1161ｃ ｍ^-1． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；639（Ｍ⁺＋１）． 実施例２ Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エチル］−２ −tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド（1．5g）の4Ｎ −塩酸の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を９時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を 留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエ−テルで洗浄して ２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エ チル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を得た。 ｍｐ：185．4−187．0℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；2850，1670，1629，1539，1471，1342，1157ｃｍ^-1． （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；539（Ｍ⁺＋１）． 実施例３ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 283ｍｇ）を１’−［２−アミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５− イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペ リジン］（450ｍｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ−α−メチルアラ ニン（224mg）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(156ｍｇ)のジクロロ メタン（10ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。反 応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用い たクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−［［ １−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ−２−（１−メ タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）］ エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミド（ 444ｍｇ）を得た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）：2979，2931，1722，1714，1641，1631，1454，1348，11 61ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：653（Ｍ⁺＋１） 実施例４ Ｎ−［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ−２ −（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’ −イル）］エチル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパ ンアミド（444ｍｇ）の4Ｎ塩酸の酢酸エチル（3ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で 攪拌し、減圧下で溶媒を留去し、残渣を得た。 残渣を酢酸エチルから粉末にして、粉末をジエチルエーテルで洗浄し、２−ア ミノ−Ｎ−［［1−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−２−オキソ −２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］− １’−イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（300ｍｇ）を得 た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）：2929，1678，1639，1628，1514，1479，1454，1346，11 59ｃｍ^-1 実施例５ Ｎ−［２−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−インダン−２−イル］−２−アミノ−２− メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例１、次いで実施例２と同様にして得た。 ＬＤ ＭＳ ｍ／ｚ：533（Ｍ⁺＋１＋Ｎａ） 実施例６ Ｎ−［（1Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エ チル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実 施例１と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）：1710．6，1675．8，1641．3，1511．9，1483．0ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：539（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 583（Ｍ⁺−Ｃ（ＣＨ₃）₃＋１） 実施例７ ２−アミノ−Ｎ−［（1Ｒ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インド リン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン− ２−イル）エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例２と同様にし て得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：539（Ｍ⁺＋１） 実施例８ Ｎ−［（1Ｓ）−１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イル）エ チル］−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンアミドを実 施例１と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）：1706．7，1641．１，1511．9ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：539（Ｍ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ＋２） 実施例９ ２−アミノ−Ｎ−［（1Ｓ）−１−［メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（インダン−２−イ ル）エチル］−２−メタンプロパンアミド・塩酸塩を実施例２と同様にして得た 。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：539（Ｍ⁺＋１） 実施例10 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 31ｍg）を１’−［２−アミノ−３−インダン−２−イル）プロピオニル］−１ −メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（48mg）、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（17ｍｇ）のジクロロメタン（5ｍｌ）中攪拌 混合物に加えた。４時間攪拌後、反応混合物の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル と水との間で分配した。有機層を分取し、0．1Ｎ塩酸、食塩水、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、食塩水（２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒の留去によって残渣を得て、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ−により 精 製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶液で溶出した。活性画分を合わせ、 減圧下で濃縮し、泡状物を得た。 4Ｎ塩化水素の酢酸エチル（5ｍｌ）溶液を２時間、室温で攪拌した。反応混合 物の溶媒を留去し、酢酸エチルで３回共沸し、粉末を得た。粉末を集め、エチル エ−テルで洗浄し、減圧下で乾燥し、Ｎ−［１−（インダン−２−イル）メチル ］−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］−１’−イル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアミド・塩酸 塩（50ｍｇ）を得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：565（Ｍ⁺＋１） 実施例11 １−［（2Ｒ）−２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ−３−（インダ ン−２−イル）プロピオニル］−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸エチ ルエステル・塩酸塩を実施例１、引き続いて実施例２と同様にして得た。実施例12 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 19ｍｇ）を（2Ｒ）−１’−［２−アミノ−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテ ン−５−イル）アセチル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４ ’−ピペリジン］（30ｍｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラ ニン（15ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（10．4ｍｇ）のジク ロロメタン（10ｍｌ）溶液を室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した 。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたク ロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）により精製し、活性画分 を減圧 下で濃縮し、泡状物を得た。 4Ｎ塩化水素の酢酸エチル（5ｍｌ）中泡状物の懸濁液を５時間室温で攪拌し、 乾固した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエーテルで洗浄し、 （1Ｒ）−２−アミノ−Ｎ［［１−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−５−イル ）−２−オキソ−２−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’− ピペリジン］−１’−イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（ 28ｍｇ）を固形物として得た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）：2929，1674，1624，1523，1477，1458，1346，1159ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ：553（Ｍ⁺＋１） 実施例13 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 255ｍｇ）を１’−［２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イ ル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピ ペリジン］（520ｍｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン （255ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（182ｍｇ）のジクロロメ タン（20ｍｌ）溶液に室温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを用 いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し、Ｎ−［ １−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］− １’−イル）カルボニル］−２−（３，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）エ チル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロパンア ミド（740ｍｇ）を泡状物として得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；652（Ｍ⁺＋１） 実施例14 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（３，４’−ジヒドロナフタレン−２ −イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル プロパンアミド（181ｍｇ）の4Ｎ塩化水素の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を室 温で５時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、 粉末をジエチルエ−テルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタンスル ホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル ］−２−（３，４’−ジヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−２−メチルプ ロパンアミド・塩酸塩（139ｍｇ）を固形物として得た。 ｍｐ；186．0−187．0℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；2929，1629，1522，1471，1344，1157ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；551（Ｍ⁺＋１） 実施例15 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（３，４’−ジヒドロナフタレン−２ −イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル プロ パンアミド（540ｍｇ）および10％パラジウム−炭素（65ｍｇ）のメタノ−ル（1 0ｍｌ）中混合物を水素雰囲気下で室温で５時間攪拌し、不溶物質を濾過した。 濾液の溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［イ ンドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２ ，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル］−［（tert−ブトキシ カルボニル）アミノ−２−メチルプロパンアミド（439ｍｇ）を泡状物として得 た。 ＩＲ（film）；2927，1714，1637，1506，1485，1454，1350ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；654（Ｍ⁺＋１） 実施例16 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ タレン−２−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］− ２−メチルプロパンアミド（384ｍｇ）の4Ｎ塩酸の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁 液を５時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末 にし、粉末をジエチルエ−テルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［１−［（１−メタ ンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カル ボニル］−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エチル ］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を固形物として得た。 ｍｐ；190．0−192．0℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；2923，1674，1629，1535，1469，1344，1240ｃｍ^-1 実施例17 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘ プタジエン−４−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ −２−メチルプロパンアミドを１’−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾ−１ ，３−シクロヘプタジエン−４’−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニ ルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］を実施例13と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；1709，1635，1554，1452，1354，1163ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；665（Ｍ⁺＋１） 実施例18 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−４ −イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチルプ ロパンアミドを実施例15と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（フィルム）；1711，1641，1512，1458，1452，1350，1248，1161ｃ ｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；667（Ｍ⁺＋１） 実施例19 Ｎ−［１−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ ン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾ−１，３−シクロヘプ タジエン−４−イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸 塩を実施例14と同様にして得た。 ＦＴ ＩＲ（ＫＢｒ）；1631，1529，1479，1469，1346，1159ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；565（Ｍ⁺＋１） 実施例20 Ｎ−［１−（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジ ン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾシクロヘプテン−４− イル）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩を実施例16と 同様にして得た。 ＦＴＩＲ（ＫＢｒ）；1674，1628，1533，1467，1344，1234，1157ｃｍ^-1 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；567（Ｍ⁺＋１） 実施例21 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ 201ｍｇ）を１’−［２−アミノ−２−（２−インダニル）アセチル］−１−メ タンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（300ｍｇ）、Ｎ −tert−ブトキシカルボニル−α−メチルアラニン（160ｍｇ）、および１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾ−ル（110ｍｇ）のジクロロメタン（20ｍｌ）溶液に室 温で加え、得られた混合物を同温で一晩攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。分取した有機層を水と食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルを用いたクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで溶出）で精製し 、活性画分を減圧下で濃縮し、泡状物を得た。 この物質の4Ｎ塩酸の酢酸エチル（5ｍｌ）中懸濁液を５時間室温で攪拌し、減 圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルから粉末にし、粉末をジエチルエ−テ ルで洗浄し、２−アミノ−Ｎ−［［１−（２−インダニル）−２−オキソ−２− （１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’− イル）］エチル］−２−メチルプロパンアミド・塩酸塩（360ｍｇ）を固形物と して得た。 （＋）ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；525（Ｍ⁺＋１） 実施例22 ［Ｎ−（1Ｒ）−［１−［（２−インダニル）メチル］−２−オキソ−２−［ ４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン−１−イル］エチル− ４−ピペリジンカルボキサアミド・塩酸塩を１−［（2Ｒ）−２−アミノ−３− （２−インダニル）プロピオニル］−４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニ ル）ピペリジンを実施例21と同様にして得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；516（Ｍ⁺＋１） 実施例23 Ｎ−［１−［（１−メタンスルホニルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリ ジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（１，２−ベンゾジシクロヘプテン− ５−イル）エチル］−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−メチル プロパンアミド・塩酸塩を１−［２−アミノ−３−（１，２−ベンゾシクロヘプ テン−５−イル）プロピオニル］−１−メタンスルホニルスピロ［インドリン− ３，４’−ピペリジン］を実施例21と同様にして得た。 ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ；567（Ｍ⁺＋１）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 471/10 １０１ 471/10 １０１ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＪＰ，ＫＲ，ＵＳ (72)発明者 高杉 寿 大阪府堺市百舌鳥梅北３―116―10 【要約の続き】 る。）で示される基、Ｒ²は３−アゼチジニル基，４− ピペリジル基または式：−Ｚ−ＮＨＲ⁶で示される基、 （式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低 級アルキレン基またはシクロ（低級）アルキレン基であ る。）およびＡは−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４ま たは５）、または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、 ｍは１，２または３である。）］で示される化合物また はその塩。本発明の化合物または医薬として許容しうる 塩はヒトまたは動物の成長ホルモン放出の優れた促進活 性を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、 式： で示される基、 （式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、および Ｒ⁴はアル（低級）アルキル基； Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリ＝ル基； Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；または Ｒ³およびＲ⁴は互いに結合して、 式： （式中、Ｒ⁵はアシル基である。） を形成し、 はピペリジノ基および Ｙは低級アルカントリイル基；または Ｒ¹は式： で示される基、 Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または 式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、 （式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシ クロ（低級）アルキレン基である。） および Ａは −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m− （式中、ｍは１，２または３である。）］で示さ れる化合物およびその塩。 ２．式： で示される化合物。 ３．Ｒ³が低級アルコキシカルボニル基およびＲ⁴がベンジル基； Ｒ³が水素およびＲ⁴が２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；または Ｒ³およびＲ⁴は互いに結合して、（式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニルである。） を形成し、 がピペリジノ基、 Ｙが低級アルカントリイル基、 Ｒ²が３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基または、 式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、 （式中、Ｒ⁶は水素または低級アルコキシカルボニル、Ｚは低級アルキレンまた はシクロ（低級）アルキレンである。） およびＡが、−（ＣＨ₂）_n （式中、ｎは３，４または５である。）または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m−（式中、ｍは１，２または３である。）］ である請求項２記載の化合物。 ４．式： で示される基が： 式： で示される基が： （式中、Ｒ⁵は低級アルカンスルホニル基、 である請求項３記載の化合物。 ５．式： ［式中、Ｒ¹は水素およびＸは、 式： で示される基、 （式中、Ｒ³はエステル化されたカルボキシ基、および Ｒ⁴はアル（低級）アルキル基； Ｒ³はシアノ基であり、Ｒ⁴はアリール基； Ｒ³は水素であり、Ｒ⁴は２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル基；または Ｒ³およびＲ⁴は互いに結合して、 式： （式中、Ｒ⁵はアシル基である。） を形成し、 はピペリジノ基および Ｙは低級アルカントリイル基；または Ｒ¹は式： で示される基、 Ｒ²は３−アゼチジニル基，４−ピペリジル基または 式： −Ｚ−ＮＨＲ⁶ で示される基、 （式中、Ｒ⁶は水素またはアミノ保護基、およびＺは低級アルキレン基またはシ クロ（低級）アルキレン基である。） および Ａは −（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは３，４または５）、または −ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m- （式中、ｍは１，２または３である。）］で示さ れる化合物またはその塩の製造法であって、 （1）式： （式中、Ｒ¹、ＸおよびＡはそれぞれ前記に同じ）で示される化合物またはアミ ノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を 式： Ｒ²ＣＯＯＨ （式中、Ｒ²は前記に同じ）で示される化合物またはカルボキシ基におけるその 反応性誘導体またはその塩とを反応させて、 式： （式中、Ｒ¹，Ｒ²，ＸおよびＡはそれぞれ前記に同じ） で示される化合物を得るか、 （2）式： （式中、Ｒ¹，Ｘ，ＡおよびＺはそれぞれ前記に同じであり、離反応に付して、 式： （式中、Ｒ¹，Ｘ，ＡおよびＺはそれぞれ前記に同じ）で示される化合物または その塩を得るか、または （3）式： （式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＸはそれぞれ前記に同じであり、 Ａ¹は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）_m− （式中、ｍは１，２または３） またはその塩を還元反応に付して、 式： （式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＸはそれぞれ前記に同じ） Ａ² は −（ＣＨ₂）_n− （式中、ｎは３，４または５） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とする新規誘導体またはその塩 。 ６．活性成分として請求項１の化合物または医薬として許容しうるその塩と、医 薬として許容できる担体とを混合してなる医薬組成物。 ７．成長ホルモンの放出の促進としての請求項１の化合物または医薬として許容 し得るその塩の用途。