JPH089560B2 - 環状ジヒドロキシ化合物 - Google Patents
環状ジヒドロキシ化合物Info
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- JPH089560B2 JPH089560B2 JP62153210A JP15321087A JPH089560B2 JP H089560 B2 JPH089560 B2 JP H089560B2 JP 62153210 A JP62153210 A JP 62153210A JP 15321087 A JP15321087 A JP 15321087A JP H089560 B2 JPH089560 B2 JP H089560B2
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/38—Pseudomonas
- C12R2001/40—Pseudomonas putida
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規の環状ジヒドロキシ化合物とそれの製造
方法に関するものである。
方法に関するものである。
ある種のシス1,2−ジヒドロキシシクロヘキサジエン
は新規ポリマーの製造において有用である。我々の欧州
特許明細書No.76606Bにおいては、ジユードモナス・プ
チダ種の突然変異体菌株、特にP.プチダNCIB11767およ
びNCIB11680の突然変異体を使つて芳香族化合物からそ
の種のジヒドロキシシクロヘキサジエンを製造する方法
が開示されている。この方法において含まれる反応を触
媒する酵素は芳香族ジオキシグナーゼであり、これはあ
る種の芳香族化合物と酸素との間の反応、例えば、ベン
ゼンと酸素との間の以下の反応を触媒する。
は新規ポリマーの製造において有用である。我々の欧州
特許明細書No.76606Bにおいては、ジユードモナス・プ
チダ種の突然変異体菌株、特にP.プチダNCIB11767およ
びNCIB11680の突然変異体を使つて芳香族化合物からそ
の種のジヒドロキシシクロヘキサジエンを製造する方法
が開示されている。この方法において含まれる反応を触
媒する酵素は芳香族ジオキシグナーゼであり、これはあ
る種の芳香族化合物と酸素との間の反応、例えば、ベン
ゼンと酸素との間の以下の反応を触媒する。
P.プチダNCIB11767およびNCIB11680のような菌株が芳
香族と一緒に養われるとき、ジヒドロキシシクロヘキサ
ジエン化は、それらが迅速にさらに、カテコールを経て
中間的代謝の生成物へ酸化されるので、蓄積することが
ない。しかし我々の欧州明細書76606においては、微生
物の突然変異を芳香族基質へ露出するときに、ジヒドロ
キシシクロヘキサジエを酸化できず、その結果として、
これらの化合物が蓄積する、それら微生物突然変異体が
いかにして生成されるかを述べられている。これらの突
然変異体のうちのあるものは、芳香族をジヒドロキシシ
クロヘキサジエンへ転化するのに必要とされる芳香族ジ
ヒドロゲナーゼ酵素の活性を誘発させるべきである場合
には、ベンゼンまたはトルエンの存在下で増殖させねば
ならない。突然変異体のうちのあるものは、ジヒドロキ
シシクロヘキサジエンの生成をひきおこす酵素について
構成性（constitutive）である（「構成性菌株（consti
tutive strain）」これらの構成性菌株はジヒドロキシ
シクロヘキサジエンを生成させるための前以つての酵素
誘導を必要としない。
香族と一緒に養われるとき、ジヒドロキシシクロヘキサ
ジエン化は、それらが迅速にさらに、カテコールを経て
中間的代謝の生成物へ酸化されるので、蓄積することが
ない。しかし我々の欧州明細書76606においては、微生
物の突然変異を芳香族基質へ露出するときに、ジヒドロ
キシシクロヘキサジエを酸化できず、その結果として、
これらの化合物が蓄積する、それら微生物突然変異体が
いかにして生成されるかを述べられている。これらの突
然変異体のうちのあるものは、芳香族をジヒドロキシシ
クロヘキサジエンへ転化するのに必要とされる芳香族ジ
ヒドロゲナーゼ酵素の活性を誘発させるべきである場合
には、ベンゼンまたはトルエンの存在下で増殖させねば
ならない。突然変異体のうちのあるものは、ジヒドロキ
シシクロヘキサジエンの生成をひきおこす酵素について
構成性（constitutive）である（「構成性菌株（consti
tutive strain）」これらの構成性菌株はジヒドロキシ
シクロヘキサジエンを生成させるための前以つての酵素
誘導を必要としない。
本発明の分割特許願において我々は、芳香族または置
換芳香族化合物を1,2−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−
3,5−ジエン環を含む相当環状ジヒドロキシ化合物へ転
化することができる酵素を含むジユードモナス・プチダ
の細胞を生成させる改良方法を開示しており、その方法
は、シユードモナス・プチダの第一突然変異体菌株（後
で定義する）の細胞を、芳香族または置換芳香族化合物
を相当する環状ジヒドロキシ化合物へ転化できる酵素の
誘導をひきおこし、かつ自らはその酵素のための基質で
はない、ベンゼンまたはトルエン以外の、誘導物質化合
物を含む媒体の中で増殖させることから成る。
換芳香族化合物を1,2−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−
3,5−ジエン環を含む相当環状ジヒドロキシ化合物へ転
化することができる酵素を含むジユードモナス・プチダ
の細胞を生成させる改良方法を開示しており、その方法
は、シユードモナス・プチダの第一突然変異体菌株（後
で定義する）の細胞を、芳香族または置換芳香族化合物
を相当する環状ジヒドロキシ化合物へ転化できる酵素の
誘導をひきおこし、かつ自らはその酵素のための基質で
はない、ベンゼンまたはトルエン以外の、誘導物質化合
物を含む媒体の中で増殖させることから成る。
文献において記述されている、芳香族から環式ジヒド
ロキシ化合物を生成させる別の方法は、ギブソンD.T.ら
により、Biochemistry,2,1970,1626−1630に記載される
ものである。
ロキシ化合物を生成させる別の方法は、ギブソンD.T.ら
により、Biochemistry,2,1970,1626−1630に記載される
ものである。
欧州特許76606Bの方法は、特に、本特許願の親特許願
の方法によつて生成される微生物細胞を使つて実施する
ときには、芳香族化合物の転化が達成されることを可能
にして、いくつかの興味ある新しい環状ジヒドロキシ化
合物を製造することができる。
の方法によつて生成される微生物細胞を使つて実施する
ときには、芳香族化合物の転化が達成されることを可能
にして、いくつかの興味ある新しい環状ジヒドロキシ化
合物を製造することができる。
本発明によると、我々は一般式 をもつ化合物を提供するが、式中、Ｒは−Ｃトリハライ
ド基、−Ｏアルキル基あるいは−Ｏフエニル基である。
ド基、−Ｏアルキル基あるいは−Ｏフエニル基である。
本発明による好ましい化合物はＲが−CF3であるもの
である。
である。
さらに本発明によると、我々は一般式 をもつ環状ジヒドロキシ化合物の製造方法を提供し、式
中、Ｒは−Ｃトリハライド、−Ｏアルキル，あるいは−
Ｏフエニル基であり、その方法、一般式 をもつ相当する置換芳香族化合物とエネルギー源とを、
シキードモナス・プチダの第一突然変異体菌株または構
成性突然変異体菌株（ともに後で定義する）である菌株
へ、その菌株細胞の増殖がほとんどまたは全く行われな
い培地の中で供給することから成る。
中、Ｒは−Ｃトリハライド、−Ｏアルキル，あるいは−
Ｏフエニル基であり、その方法、一般式 をもつ相当する置換芳香族化合物とエネルギー源とを、
シキードモナス・プチダの第一突然変異体菌株または構
成性突然変異体菌株（ともに後で定義する）である菌株
へ、その菌株細胞の増殖がほとんどまたは全く行われな
い培地の中で供給することから成る。
本発明の好ましい化合物が本発明の方法によつて製造
されるべきときには、置換芳香族化合物中のＲは−CF3
である。
されるべきときには、置換芳香族化合物中のＲは−CF3
である。
第一突然変異菌株はシユードモナス・プチダの菌株で
あり： （ａ） その中で、芳香族または置換芳香族化合物を相
当する環状ジヒドロキシ化合物へ転化できる酵素が誘導
されることができ、 （ｂ） それはベンゼンおよびトルエンのいずれによっ
ても増殖することができず、そして、 （ｃ） それはベンゼンまたはトルエンによって増殖で
きるP.プチダの菌株から誘導される。
あり： （ａ） その中で、芳香族または置換芳香族化合物を相
当する環状ジヒドロキシ化合物へ転化できる酵素が誘導
されることができ、 （ｂ） それはベンゼンおよびトルエンのいずれによっ
ても増殖することができず、そして、 （ｃ） それはベンゼンまたはトルエンによって増殖で
きるP.プチダの菌株から誘導される。
構成性突然変異体はP.プチダの第一突然変異体菌株か
ら生成され、芳香族または置換芳香族化合物を相当する
環状ジヒドロキシ化合物へ転化する酵素について構成性
である。
ら生成され、芳香族または置換芳香族化合物を相当する
環状ジヒドロキシ化合物へ転化する酵素について構成性
である。
好ましくは第一突然変異体菌株は英国スコツトラン
ド，アバデイーンのNational Collection of Industria
l Bacteria,Torrey Research Stationにおいて保存され
たNCIB11680またはNCIB11767から導かれる。なお、NCIB
11680は、NCIBが国際寄託機関としての地位を取得する
前の1981年10月２日に特許手続のためのNCIBに寄託され
たものであって、本願出願前容易に入手できた菌であ
る。また、NCIB11767はブダペスト条約に基づく国際寄
託番号であり、シュードモナス・プチダNCIB11767は198
2年９月10日に国際寄託機関であるNCIBに寄託されてい
る。
ド，アバデイーンのNational Collection of Industria
l Bacteria,Torrey Research Stationにおいて保存され
たNCIB11680またはNCIB11767から導かれる。なお、NCIB
11680は、NCIBが国際寄託機関としての地位を取得する
前の1981年10月２日に特許手続のためのNCIBに寄託され
たものであって、本願出願前容易に入手できた菌であ
る。また、NCIB11767はブダペスト条約に基づく国際寄
託番号であり、シュードモナス・プチダNCIB11767は198
2年９月10日に国際寄託機関であるNCIBに寄託されてい
る。
本発明の方法のための適当なエネルギー源の例はエタ
ノールのようなアルコール，酢酸のようなカルボン酸，
およびグリコースのような炭化化物を含む。好ましいエ
ネルギー源はエタノールと酢酸である。
ノールのようなアルコール，酢酸のようなカルボン酸，
およびグリコースのような炭化化物を含む。好ましいエ
ネルギー源はエタノールと酢酸である。
本発明の方法または工程における第一突然変異菌株と
してきわめて適当である菌株は、シユードモナス・プチ
ダNCIB11680または好ましくはシユードモナス・プチダN
CIB11767をそれらの突然変異発生条件下で処理し、増殖
用の単独炭素源としてはトルエンまたはベンゼンをもは
や利用することができず、かつ、増殖時に、炭素源とし
てピルビン酸を含む液状培地の中で、トルエンの存在下
で、265μｍにおいてUV吸収ピークをもつ物質を分泌す
る、突然変異体菌株を得ることによつて、調製すること
ができる。この突然変異体は化学的手段および／または
物理的手段によつて行なわせてもよい。化学的突然変異
は、例えば、その微生物をＮ−メチル−Ｎ′−ニトロソ
グアニジンで以て処理することによつて行わせてもよ
い。例えば、オルンストンによるJournal of Biologica
l Chemistry,1966,241巻,3800−3810頁に記載されてい
るとおりである。物理的突然変異は電磁輻射、例えばUV
光によつて行なわせてもよい。
してきわめて適当である菌株は、シユードモナス・プチ
ダNCIB11680または好ましくはシユードモナス・プチダN
CIB11767をそれらの突然変異発生条件下で処理し、増殖
用の単独炭素源としてはトルエンまたはベンゼンをもは
や利用することができず、かつ、増殖時に、炭素源とし
てピルビン酸を含む液状培地の中で、トルエンの存在下
で、265μｍにおいてUV吸収ピークをもつ物質を分泌す
る、突然変異体菌株を得ることによつて、調製すること
ができる。この突然変異体は化学的手段および／または
物理的手段によつて行なわせてもよい。化学的突然変異
は、例えば、その微生物をＮ−メチル−Ｎ′−ニトロソ
グアニジンで以て処理することによつて行わせてもよ
い。例えば、オルンストンによるJournal of Biologica
l Chemistry,1966,241巻,3800−3810頁に記載されてい
るとおりである。物理的突然変異は電磁輻射、例えばUV
光によつて行なわせてもよい。
本発明の方法において使用するための構成性突然変異
体菌株は、シユードモナス・プチダNCIB11767の第一突
然変異体菌株を前述のとおりの突然変異体発生条件の下
で処理し、芳香族化合物の存在しない状態での増殖の後
に芳香族化合物から環状ジヒドロキシ化合物を生成させ
る能力をもつ菌を得ることによつて、適切に調製され
る。突然変異処理生成物からの適当な構成性菌株の選択
は、炭素源としてピルビン酸またはグリコースを含む固
体寒天培地上で、突然変異後の細胞を増殖することによ
つて容易にさせることができる。増殖後、寒天ペトリ皿
上のコロニーにカテコール水中溶液をスプレーし、迅速
に黄色／緑色に変る細胞のコロニーは、カテコールを２
−ヒドロキシムコン酸セミアルデヒドへ転化する酵素に
とつて構成性（constitutive）である〔イザキ,Topics
in Current Chemistry（英語版）1979,78巻,145−186
頁〕。この酵素はシユードモナス・プチダNCIB11680お
よびジユードモナス・プチダNCIB11767におけるベンゼ
ンの酵化的劣化の諸段階の一つを触媒し、我々は、ベン
ゼンを環状ジヒドロキシ化合物へ転化する酵素とその表
現において関係づけられることを発見した。従つて、カ
テコールへ露出時に緑色に変る細胞は望ましい構成性菌
株である。
体菌株は、シユードモナス・プチダNCIB11767の第一突
然変異体菌株を前述のとおりの突然変異体発生条件の下
で処理し、芳香族化合物の存在しない状態での増殖の後
に芳香族化合物から環状ジヒドロキシ化合物を生成させ
る能力をもつ菌を得ることによつて、適切に調製され
る。突然変異処理生成物からの適当な構成性菌株の選択
は、炭素源としてピルビン酸またはグリコースを含む固
体寒天培地上で、突然変異後の細胞を増殖することによ
つて容易にさせることができる。増殖後、寒天ペトリ皿
上のコロニーにカテコール水中溶液をスプレーし、迅速
に黄色／緑色に変る細胞のコロニーは、カテコールを２
−ヒドロキシムコン酸セミアルデヒドへ転化する酵素に
とつて構成性（constitutive）である〔イザキ,Topics
in Current Chemistry（英語版）1979,78巻,145−186
頁〕。この酵素はシユードモナス・プチダNCIB11680お
よびジユードモナス・プチダNCIB11767におけるベンゼ
ンの酵化的劣化の諸段階の一つを触媒し、我々は、ベン
ゼンを環状ジヒドロキシ化合物へ転化する酵素とその表
現において関係づけられることを発見した。従つて、カ
テコールへ露出時に緑色に変る細胞は望ましい構成性菌
株である。
構成性突然変異体菌株はグルコースおよびカサミノ酸
（casamino acid）のような炭素源による異化産物抑制
を受けやすい。その種の異化産物抑制を受けにくい改良
された構成性菌株は前述のとおりの処理によるさらにそ
の後の構成性菌株突然変異によつて得てもよい。この改
良構成性菌株は、炭素源としてグルコースおよびカサミ
ノ酵の混合物を含む寒天培地上の突然変異処理にかけら
れた構成性菌株のコロニーを増殖することによつて検出
することができ、カテコールへ露出時に黄色／緑色の変
化をおこすそのコロニーは改善された構成性菌株から成
る。
（casamino acid）のような炭素源による異化産物抑制
を受けやすい。その種の異化産物抑制を受けにくい改良
された構成性菌株は前述のとおりの処理によるさらにそ
の後の構成性菌株突然変異によつて得てもよい。この改
良構成性菌株は、炭素源としてグルコースおよびカサミ
ノ酵の混合物を含む寒天培地上の突然変異処理にかけら
れた構成性菌株のコロニーを増殖することによつて検出
することができ、カテコールへ露出時に黄色／緑色の変
化をおこすそのコロニーは改善された構成性菌株から成
る。
第一突然変異体が本発明の特許出願の方法によつて生
成されるときには、その突然変異体菌株の細胞は慣用的
な増殖培地（誘導物質化合物を含むよう変性された）の
中で、連続式、回分式、あるいは供給式バツチ（fed−b
atch）式の技法で増殖させてよい。
成されるときには、その突然変異体菌株の細胞は慣用的
な増殖培地（誘導物質化合物を含むよう変性された）の
中で、連続式、回分式、あるいは供給式バツチ（fed−b
atch）式の技法で増殖させてよい。
本発明の方法において用いるための第一突然変異体菌
株が増殖され得る増殖培地は鉱物塩水溶液と適当な炭素
源とから成る。炭素源は例えば酢酸、グルコースまたは
エタノールであつてよい。炭素源の濃度は広い範囲にわ
たつて変えることができるが、一般的には１％（重量／
重量）と20％（重量／重量）の間にある。酸素または酸
素含有ガスがこの増殖期間中に存在せねばならない。増
殖期間中の培地温度は相当に変動してもよいが、普通は
25℃から35℃の範囲にある。培地のpHは増殖中に5.5か
ら8.0、好ましくは6.5から7.5の範囲に保たれる。培養
の大きさは例えば1.5と500との間でかなり変えられ
る。
株が増殖され得る増殖培地は鉱物塩水溶液と適当な炭素
源とから成る。炭素源は例えば酢酸、グルコースまたは
エタノールであつてよい。炭素源の濃度は広い範囲にわ
たつて変えることができるが、一般的には１％（重量／
重量）と20％（重量／重量）の間にある。酸素または酸
素含有ガスがこの増殖期間中に存在せねばならない。増
殖期間中の培地温度は相当に変動してもよいが、普通は
25℃から35℃の範囲にある。培地のpHは増殖中に5.5か
ら8.0、好ましくは6.5から7.5の範囲に保たれる。培養
の大きさは例えば1.5と500との間でかなり変えられ
る。
増殖期間に続いて、細胞は本発明の方法の中で使用さ
れる。細胞は例えば遠心分離または凝集沈澱によつて収
穫してもよく、あるいは直接に本発明の方法の中で使用
してよい。細胞を収獲するときには、細胞を、著しい細
胞増殖を支持することがない鉱物塩溶液、例えば燐酸塩
または緩衝剤の溶液の中、あるいは、慣用的ではあるが
一種または一種以上の必須要素に欠けるかまたはほとん
ど含まない増殖培地の中、で再度懸濁させる。代表的に
は、基懸濁細胞の濃度は乾燥重量で１から30g/であ
る。細胞は20℃から40℃の温度に保たれ、pHは6.5と8.5
の間に保たれる。酸素または酸素含有ガスは、酸素溶解
ガス濃度が飽和の１％より大きく保たれるよう、細胞懸
濁液へ添加される。適当であるエネルギーは、その濃度
が適当濃度、好ましくは0.05％（重量／重量）と0.5％
（重量／重量）の間で保たれるよう、細胞懸濁液へ供給
される。
れる。細胞は例えば遠心分離または凝集沈澱によつて収
穫してもよく、あるいは直接に本発明の方法の中で使用
してよい。細胞を収獲するときには、細胞を、著しい細
胞増殖を支持することがない鉱物塩溶液、例えば燐酸塩
または緩衝剤の溶液の中、あるいは、慣用的ではあるが
一種または一種以上の必須要素に欠けるかまたはほとん
ど含まない増殖培地の中、で再度懸濁させる。代表的に
は、基懸濁細胞の濃度は乾燥重量で１から30g/であ
る。細胞は20℃から40℃の温度に保たれ、pHは6.5と8.5
の間に保たれる。酸素または酸素含有ガスは、酸素溶解
ガス濃度が飽和の１％より大きく保たれるよう、細胞懸
濁液へ添加される。適当であるエネルギーは、その濃度
が適当濃度、好ましくは0.05％（重量／重量）と0.5％
（重量／重量）の間で保たれるよう、細胞懸濁液へ供給
される。
本発明の方法において突然変異体菌株の培養体へ置換
芳香族化合物を添加する速度は毎時、細胞乾燥重量1gあ
たり、代表的には約0.5から10gである。エネルギー源添
加速度は転化中に変えてもよいが、代表的には、毎年、
細胞乾燥重量1gあたり0.1から2.0gの範囲にある。この
期間の後、細胞を遠心分離および／または凝集沈澱によ
つて除く。新しい細胞が上澄液へ添加し、この工程を繰
返す。この工程の終りにおいて、上澄液は代表的には本
発明の化合物を約10g/と50g/の間で含む。
芳香族化合物を添加する速度は毎時、細胞乾燥重量1gあ
たり、代表的には約0.5から10gである。エネルギー源添
加速度は転化中に変えてもよいが、代表的には、毎年、
細胞乾燥重量1gあたり0.1から2.0gの範囲にある。この
期間の後、細胞を遠心分離および／または凝集沈澱によ
つて除く。新しい細胞が上澄液へ添加し、この工程を繰
返す。この工程の終りにおいて、上澄液は代表的には本
発明の化合物を約10g/と50g/の間で含む。
本発明の方法によつて生成される新しい環状ジヒドロ
キシ化合物は好ましくはその水性反応混合物から適当な
極性溶剤による溶剤抽出によつて抽出される。使用して
よい極性溶剤の例は、なかでも、酢酸エチル，ジエチル
エーテル，および塩化メチンを含む。さらに好ましく
は、連続式抽出法を用いる。しかし、例えば水性培地を
細胞分離後に蒸発させ、残留物を適当溶剤、例えばメタ
ノール，エタノールまたは塩化メチレンの中で溶解する
ことの可能性を、我々は排除するものではない。
キシ化合物は好ましくはその水性反応混合物から適当な
極性溶剤による溶剤抽出によつて抽出される。使用して
よい極性溶剤の例は、なかでも、酢酸エチル，ジエチル
エーテル，および塩化メチンを含む。さらに好ましく
は、連続式抽出法を用いる。しかし、例えば水性培地を
細胞分離後に蒸発させ、残留物を適当溶剤、例えばメタ
ノール，エタノールまたは塩化メチレンの中で溶解する
ことの可能性を、我々は排除するものではない。
本発明の方法によつてつくられるジヒドロキシ化合物
はそれらの誘導体、例えば酢酸塩、安息香酸、ピバリン
酸塩、炭酸塩へ転化させてもよく、それらの誘導体はそ
れらのポリマーおよびコポリマーへ転化させることがで
きる。
はそれらの誘導体、例えば酢酸塩、安息香酸、ピバリン
酸塩、炭酸塩へ転化させてもよく、それらの誘導体はそ
れらのポリマーおよびコポリマーへ転化させることがで
きる。
本発明の新しい化合物は、薬、除草剤および殺虫剤の
製造中間体として、あるいは、例えばある種の天然産物
が合成され得るキラル・シンソン（chiral synthon）と
して有用である。フエノール類およびカテコール類を製
造するのに使用できる。
製造中間体として、あるいは、例えばある種の天然産物
が合成され得るキラル・シンソン（chiral synthon）と
して有用である。フエノール類およびカテコール類を製
造するのに使用できる。
突然変異体の調製および実施例において使用する増殖培
地 1. バウシヨツプ・エルスドン培地 Journal of General Microbiology,1960,23巻,457−4
69頁の記載のとおり。
地 1. バウシヨツプ・エルスドン培地 Journal of General Microbiology,1960,23巻,457−4
69頁の記載のとおり。
2. ルリア液状培地 J.H.ミラーによる“Experiments in Molecular Genet
ics"〔1972年、ゴールド・スプリング・ハーバー研究所
（ニユーヨーク）出版〕に記載のとおり。
ics"〔1972年、ゴールド・スプリング・ハーバー研究所
（ニユーヨーク）出版〕に記載のとおり。
本発明において使用するためのシユードモナス・プチダ
NCIB11767の突然変異体菌株の調製 シユードモナス・プチダNCIB11767をルリア液状媒体
中で初期指数生長相まで増殖させた。細胞を遠心分離に
よつて収獲し、1mgのＮ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−
ニトロソ−グアニジン（NTG）を含むpH5.5の25ミリモル
濃度のクエン酸ナトリウム緩衝液の20mlの中で、乾燥細
胞重量で0.2g/の濃度で再懸濁させた。45分後30℃に
おいて、細胞を遠心分離によつて収獲し、ボウシヨツプ
・エルスドン培地で以て２回洗滌し、次に一晩この培地
中で、30℃において0.3％（重量／容積）ピルビン酸ナ
トリウムを含むときに、増殖させた。連続稀釈を行なつ
たのち、0.3ミリモル濃度のピルビン酸ナトリウムを含
むバウシヨツプ・エルスドン培地寒天上にのせ、パイン
ト缶（paint tin）中で保温した。各々は管壜中に0.5ml
のベンゼンを含んでいた。30℃で３日後、144個の将来
性のある突然変異体、すなわち直径が0.5mm以下のコロ
ニーを取出し、0.2％（重量／容積）ピルビン酸ナトリ
ウムのバウシヨツプ・エルスドン培地寒天上で再増殖さ
せた。
NCIB11767の突然変異体菌株の調製 シユードモナス・プチダNCIB11767をルリア液状媒体
中で初期指数生長相まで増殖させた。細胞を遠心分離に
よつて収獲し、1mgのＮ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−
ニトロソ−グアニジン（NTG）を含むpH5.5の25ミリモル
濃度のクエン酸ナトリウム緩衝液の20mlの中で、乾燥細
胞重量で0.2g/の濃度で再懸濁させた。45分後30℃に
おいて、細胞を遠心分離によつて収獲し、ボウシヨツプ
・エルスドン培地で以て２回洗滌し、次に一晩この培地
中で、30℃において0.3％（重量／容積）ピルビン酸ナ
トリウムを含むときに、増殖させた。連続稀釈を行なつ
たのち、0.3ミリモル濃度のピルビン酸ナトリウムを含
むバウシヨツプ・エルスドン培地寒天上にのせ、パイン
ト缶（paint tin）中で保温した。各々は管壜中に0.5ml
のベンゼンを含んでいた。30℃で３日後、144個の将来
性のある突然変異体、すなわち直径が0.5mm以下のコロ
ニーを取出し、0.2％（重量／容積）ピルビン酸ナトリ
ウムのバウシヨツプ・エルスドン培地寒天上で再増殖さ
せた。
これらの突然変異体の90個を、260nmにおいて吸収を
もつ化合物をベンゼンから生成させるために、液状培養
（liquid culture）で選別した。260ナノメートルにお
いて37の最大吸収をもつ上澄液を与えた一つの突然変異
体を、以後は便宜上突然変異体菌株Ｂとよぶ。
もつ化合物をベンゼンから生成させるために、液状培養
（liquid culture）で選別した。260ナノメートルにお
いて37の最大吸収をもつ上澄液を与えた一つの突然変異
体を、以後は便宜上突然変異体菌株Ｂとよぶ。
突然変異体Ｂから構成性菌株の調製 突然変異誘発用に用いる手順は前述のとおりである。
NTGで処理したのち、洗滌および稀釈した細胞をバウシ
ヨツプ・エルスドン培地寒天と10ミリモル濃度のピルビ
ン酸ナトリウムとの上にひろげた。30℃で２日後、コロ
ニーにカテコールの水中溶液（0.5モル濃度）でスプレ
ーを施こし、５分後に黄色／緑色の変色をおこしたもの
を選んだ。選別した合計1.8×105コロニーから、35個の
黄色／緑色コロニーを選んだ。これらの各々を0.3％
（重量／容積）ピルビン酸ナトリウムを加えたバウシヨ
ツプ・エルスドン培地の16mlの中で一晩増殖させた。細
胞を収獲し、0.4％（容積／容積）エタノールを含むpH
7.8の25mM燐酸カリウム緩衝液の10mlの中で再懸濁させ
た。これらの培養地は250mlの円錐フラスコの中で、各
々0.5mlのトルエンの存在下において一晩保温した。上
澄液をその後、265nmに吸収をもつ化合物について検査
した。265nmにおいて250の吸収を与える構成突然変異体
を選び、以後は便宜上、突然変異体菌株Ｃとよぶ。
NTGで処理したのち、洗滌および稀釈した細胞をバウシ
ヨツプ・エルスドン培地寒天と10ミリモル濃度のピルビ
ン酸ナトリウムとの上にひろげた。30℃で２日後、コロ
ニーにカテコールの水中溶液（0.5モル濃度）でスプレ
ーを施こし、５分後に黄色／緑色の変色をおこしたもの
を選んだ。選別した合計1.8×105コロニーから、35個の
黄色／緑色コロニーを選んだ。これらの各々を0.3％
（重量／容積）ピルビン酸ナトリウムを加えたバウシヨ
ツプ・エルスドン培地の16mlの中で一晩増殖させた。細
胞を収獲し、0.4％（容積／容積）エタノールを含むpH
7.8の25mM燐酸カリウム緩衝液の10mlの中で再懸濁させ
た。これらの培養地は250mlの円錐フラスコの中で、各
々0.5mlのトルエンの存在下において一晩保温した。上
澄液をその後、265nmに吸収をもつ化合物について検査
した。265nmにおいて250の吸収を与える構成突然変異体
を選び、以後は便宜上、突然変異体菌株Ｃとよぶ。
突然変異菌株Ｃを30℃においてルリア液状培地中で初
期指数的生長相まで増殖させ、収獲後、細胞を40mlの0.
1モルMgSO4−7H2Oの中で再懸濁させた。5mlのアリコー
トをガラス製ペトリ皿中で45秒間1.6μW/cm2×100の線
量でUV照射した。細胞を次に、10ミリモルの濃度のピル
ビン酸ナトリウムを加えたバウシヨツプ・エルスドン培
地の５個の20mlアリコートの中で暗所において増殖させ
た。
期指数的生長相まで増殖させ、収獲後、細胞を40mlの0.
1モルMgSO4−7H2Oの中で再懸濁させた。5mlのアリコー
トをガラス製ペトリ皿中で45秒間1.6μW/cm2×100の線
量でUV照射した。細胞を次に、10ミリモルの濃度のピル
ビン酸ナトリウムを加えたバウシヨツプ・エルスドン培
地の５個の20mlアリコートの中で暗所において増殖させ
た。
30℃において２日後、培養体に連続稀釈を施こし、75
ミリモル濃度のグリコースおよび１％（重量／容積）ビ
タミン遊離カサミノ酸（casamino acid）（例えば米国
ミシガン州デトロイトのデイフコ社）を含むバウシヨツ
プ・エルスドン培地の上にひろげ、さらに２日間30℃に
おいて保温した。次に、コロニーの前述のとおりカテコ
ールでスプレーを施こし、黄色／緑色コロニーを選別し
た。合計で４×104個の選別コロニーから、10個を選
び、75ミリモル濃度のグリコースおよび１％（重量／容
積）カサミノ酸を含むバウシヨツプ・エルスドン培地の
10mlの中で一晩、30℃で増殖させた。異変産物抑制によ
る影響を突然変異体Ｃより受けることが少ない構成性突
然変異体が選ばれ、それは265nmにおいて61.2の吸収を
与えた（同等条件下の突然変異体菌株Ｃは15.6吸収を示
した）。この突然変異体は以後は便宜上、突然変異体菌
株Ｄとよぶ。
ミリモル濃度のグリコースおよび１％（重量／容積）ビ
タミン遊離カサミノ酸（casamino acid）（例えば米国
ミシガン州デトロイトのデイフコ社）を含むバウシヨツ
プ・エルスドン培地の上にひろげ、さらに２日間30℃に
おいて保温した。次に、コロニーの前述のとおりカテコ
ールでスプレーを施こし、黄色／緑色コロニーを選別し
た。合計で４×104個の選別コロニーから、10個を選
び、75ミリモル濃度のグリコースおよび１％（重量／容
積）カサミノ酸を含むバウシヨツプ・エルスドン培地の
10mlの中で一晩、30℃で増殖させた。異変産物抑制によ
る影響を突然変異体Ｃより受けることが少ない構成性突
然変異体が選ばれ、それは265nmにおいて61.2の吸収を
与えた（同等条件下の突然変異体菌株Ｃは15.6吸収を示
した）。この突然変異体は以後は便宜上、突然変異体菌
株Ｄとよぶ。
本発明は以下の実施例によつて例証する。
実施例 本発明の方法による、シス−１、２−ジヒドロキシ−３
−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−3,5−ジエンの
製造 突然変異体Ｄを、１％（重量／容積）ピルビン酸ナト
リウムを含むバウシヨツプ・エルスドン培地の200ml中
で振とうしながら30℃で一晩増殖させた。その200mlの
培養体を次に、濃燐酸（2.2g/、MgSO4・7H2O（0.8g/
）,K2SO4（0.45g/），（NH4）2SO4（5g/）,FeSO4
・7H2O（0.04g/）,CuSO4・5H2O（1mg/）,MnSO4・4H
2O（5mg/）,CaCO3（65mg/）を含み、4Mの水酸化ナ
トリウムで以てpH6.8へ調製した培地の10に接種する
ために使用した。これを50rpmにおいて撹拌し、28℃で
保ち、1/4vvm.空気を添加した。グルコースを40％（重
量／容積）濃厚溶液から1g/／時の速度で添加し、pH
を4M・NaOHによる自動滴定によつて6.8に保つた。全溶
液を121℃で１時間オートクレーブ処理することによ
り、使用前に殺菌した。
−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−3,5−ジエンの
製造 突然変異体Ｄを、１％（重量／容積）ピルビン酸ナト
リウムを含むバウシヨツプ・エルスドン培地の200ml中
で振とうしながら30℃で一晩増殖させた。その200mlの
培養体を次に、濃燐酸（2.2g/、MgSO4・7H2O（0.8g/
）,K2SO4（0.45g/），（NH4）2SO4（5g/）,FeSO4
・7H2O（0.04g/）,CuSO4・5H2O（1mg/）,MnSO4・4H
2O（5mg/）,CaCO3（65mg/）を含み、4Mの水酸化ナ
トリウムで以てpH6.8へ調製した培地の10に接種する
ために使用した。これを50rpmにおいて撹拌し、28℃で
保ち、1/4vvm.空気を添加した。グルコースを40％（重
量／容積）濃厚溶液から1g/／時の速度で添加し、pH
を4M・NaOHによる自動滴定によつて6.8に保つた。全溶
液を121℃で１時間オートクレーブ処理することによ
り、使用前に殺菌した。
16時間後、醗酵槽中の細胞濃度は5g/であつた。
この培養体の５へ、20mlの無水アルコールを添加し
た。pHを7.3へ上げ、温度と撹拌をそれぞれ28℃と50rpm
で維持した。空気を1/4vvm.で添加した。1,1,1−トリフ
ルオロトルエンを培養体へ液として12ml/時の速度で添
加した。10mlと7.5mlのエタノールの別のアルコールを
2.5時間跡と3.5時間後に添加した。７時間後、醗酵槽内
容物を遠心分離（10,000G,30分間）にかけ、上澄液を取
り出した。これを60℃の回転蒸発により真空下で５か
ら0.5へ濃縮し、次に２の塩化メチレンで以て24時
間、連続的に抽出した。この塩化メチレン溶液を真空下
で200mlへ濃縮し、十分なペンタンを添加して結晶化を
おこさせた。結晶（34g）を過により集め、真空下で
乾燥した。
た。pHを7.3へ上げ、温度と撹拌をそれぞれ28℃と50rpm
で維持した。空気を1/4vvm.で添加した。1,1,1−トリフ
ルオロトルエンを培養体へ液として12ml/時の速度で添
加した。10mlと7.5mlのエタノールの別のアルコールを
2.5時間跡と3.5時間後に添加した。７時間後、醗酵槽内
容物を遠心分離（10,000G,30分間）にかけ、上澄液を取
り出した。これを60℃の回転蒸発により真空下で５か
ら0.5へ濃縮し、次に２の塩化メチレンで以て24時
間、連続的に抽出した。この塩化メチレン溶液を真空下
で200mlへ濃縮し、十分なペンタンを添加して結晶化を
おこさせた。結晶（34g）を過により集め、真空下で
乾燥した。
註記：シス−1,2−ジヒドロキシ−３−トリフルオロメ
チル−シクロヘキサ−3,5−ジエンは次の構成式をもつ 生成物は次の特性をもつていた： 1.融点 90−91.5℃（補正せず） 2.C7F3O2についてのCH分析 期待値 実測値 Ｃ 46.67 46.9 Ｈ 3.92 4.0 3.赤外線（主バンド）ν max（液体フイルム）3340（−OH）,1662,1600（Ｃ＝
Ｃ）,1310,1275,1175,1110,1000および800cm-1 4.N.m.r 5.質量分光分析 m/z180においてモルイオン,162,151,143および134に
おいてフラグメント。
チル−シクロヘキサ−3,5−ジエンは次の構成式をもつ 生成物は次の特性をもつていた： 1.融点 90−91.5℃（補正せず） 2.C7F3O2についてのCH分析 期待値 実測値 Ｃ 46.67 46.9 Ｈ 3.92 4.0 3.赤外線（主バンド）ν max（液体フイルム）3340（−OH）,1662,1600（Ｃ＝
Ｃ）,1310,1275,1175,1110,1000および800cm-1 4.N.m.r 5.質量分光分析 m/z180においてモルイオン,162,151,143および134に
おいてフラグメント。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:40）
Claims (10)
- 【請求項１】一般式 をもち、Ｒが−Ｃトリハライド、−Ｏアルキルあるいは
−Ｏフェニル基である、化合物。 - 【請求項２】ＲがCF3である、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 - 【請求項３】一般式 をもち、Ｒが−Ｃトリハライド、−Ｏアルキルあるいは
−Ｏフェニル基である環状ジヒドロキシ化合物の製造方
法であって、 一般式 をもつ相当置換芳香族化合物とエネルギー源とを、シュ
ードモナス・プチダの第一突然変異体菌株あるいは構成
性突然変異体菌株である菌株へ、その菌株の細胞の増殖
がほとんどまたは全く行われない培地の中で供給するこ
とから成り、上記第一突然変異体菌株は、 （ａ）その菌株中では、芳香族または置換芳香族化合物
を相当する環状ジヒドロキシ化合物へ転化できる酵素を
誘導することができ、 （ｂ）その菌株はベンゼンおよびトルエンのいずれによ
っても増殖することができず、そして、 （ｃ）その菌株はベンゼンまたはトルエンによって増殖
できるシュードモナス・プチダの菌株から誘導され、 上記構成性突然変異体菌株は、上記シュードモナス・プ
チダの第一突然変異体菌株から生成され、芳香族または
置換芳香族化合物を相当する環状ヒドロキシ化合物へ転
化する酵素について構成性である、 ことを特徴とする前記方法。 - 【請求項４】置換芳香族化合物と生成物がＲが−CF3で
ある式をもつ、特許請求の範囲第３項に記載の方法。 - 【請求項５】エネルギー源がエタノールまたは酢酸であ
る、特許請求の範囲第３項または第４項に記載の方法。 - 【請求項６】第一突然変異体菌株がシュードモナス・プ
チダ菌株NCIB11680またはNCIB11767から誘導される、特
許請求の範囲第３項から第５項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項７】培地中の細胞濃度が１から30g乾燥重量／
の範囲にある、特許請求の範囲第３項から第６項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項８】温度が20℃から40℃の範囲にある、特許請
求の範囲第３項から第７項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】培地pHが6.5と8.5の範囲にある、特許請求
の範囲第３項から第８項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１０】酸素または酸素含有ガスを培地へ供給し
て酸素ガス溶液濃度を飽和の１％より大きく保つ、特許
請求の範囲第３項から第９項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868614925A GB8614925D0 (en) | 1986-06-19 | 1986-06-19 | Cyclic dihydroxy compounds |
| GB8614925 | 1986-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS635044A JPS635044A (ja) | 1988-01-11 |
| JPH089560B2 true JPH089560B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=10599706
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62153210A Expired - Lifetime JPH089560B2 (ja) | 1986-06-19 | 1987-06-19 | 環状ジヒドロキシ化合物 |
| JP62153209A Pending JPS633785A (ja) | 1986-06-19 | 1987-06-19 | 細胞の製造 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62153209A Pending JPS633785A (ja) | 1986-06-19 | 1987-06-19 | 細胞の製造 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4740638A (ja) |
| EP (2) | EP0250122B1 (ja) |
| JP (2) | JPH089560B2 (ja) |
| AT (2) | ATE79366T1 (ja) |
| DE (2) | DE3778431D1 (ja) |
| GB (1) | GB8614925D0 (ja) |
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| EP0253438B1 (en) * | 1986-07-08 | 1992-12-23 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | New strains of pseudomonas putida and their use |
| ATE85040T1 (de) * | 1986-07-08 | 1993-02-15 | Shell Int Research | Organofluorverbindungen und ihr biochemisches herstellungsverfahren. |
| JPH01174270U (ja) * | 1988-05-31 | 1989-12-11 | ||
| GB2222176A (en) * | 1988-07-29 | 1990-02-28 | Shell Int Research | P. putida cells for microbial production of catechols |
| GB8823977D0 (en) * | 1988-10-13 | 1988-11-23 | Ici Plc | Cyclic dihydroxy compounds |
| EP0477359B1 (en) * | 1990-04-16 | 1995-07-05 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Synthesis of cyclitols from substituted arene diols |
| US5824540A (en) * | 1995-06-20 | 1998-10-20 | Merck & Co., Inc. | Pseudomonas putida strain with dioxygenase activity |
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| US10563440B2 (en) | 2017-04-07 | 2020-02-18 | Amesbury Group, Inc. | Inverted constant force window balance |
| US11193318B2 (en) | 2017-09-21 | 2021-12-07 | Amesbury Group, Inc. | Window balance shoes for a pivotable window |
| US11352821B2 (en) | 2019-01-09 | 2022-06-07 | Amesbury Group, Inc. | Inverted constant force window balance having slidable coil housing |
| US11560743B2 (en) | 2019-04-02 | 2023-01-24 | Amesbury Group, Inc. | Window balance systems |
Family Cites Families (9)
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|---|---|---|---|---|
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| GB773402A (en) * | 1953-06-01 | 1957-04-24 | Nat Res Dev | Manufacture of condensation products of fluoro-ketones |
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| GB1043507A (en) * | 1964-02-25 | 1966-09-21 | Marchon Products Ltd | Cyclo-aliphatic diols and process for their preparation |
| SU520343A1 (ru) * | 1974-04-29 | 1976-07-05 | Институт Органической Химии Ан Украинской Сср | Способ получени стереоизомеров трифтор-п-ментанола-3-7,7,7-трифтор -неоментола и 7,7,7-трифтор- -неозометола |
| DE3268971D1 (en) * | 1981-10-06 | 1986-03-20 | Ici Plc | Biochemical process |
| US4863861A (en) * | 1986-07-08 | 1989-09-05 | Shell Oil Company | Biochemical process to produce catechol or 1,2-dihydroxycyclohexa-3,5-diene compound(s) |
| ATE85040T1 (de) * | 1986-07-08 | 1993-02-15 | Shell Int Research | Organofluorverbindungen und ihr biochemisches herstellungsverfahren. |
| GB8630051D0 (en) * | 1986-12-16 | 1987-01-28 | Shell Int Research | Preparation of catechols |
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-
1987
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- 1987-06-02 AT AT87304878T patent/ATE75257T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1987-06-09 US US07/060,071 patent/US4877740A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1988-12-30 US US07/292,348 patent/USRE33307E/en not_active Expired - Lifetime
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|---|---|
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