JPH0912471A - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 皮膚組織におけるレドックス制御機構を正常
化し、より活性化して、種々の生理活性を有する皮膚外
用剤を得る。 【構成】 細菌，植物或いは動物由来のチオレドキシン
と、チオレドキシンリダクターゼとを含有させて皮膚外
用剤とする。さらにニコチン酸アミドアデニンジヌクレ
オチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を配合しても良い。紫外線
等により生じる酸化ストレスから皮膚を保護し、皮膚細
胞を賦活して優れた老化防止，改善作用を発揮し、さら
にチロシナーゼの生合成を阻害することにより、優れた
美白作用を示す。
化し、より活性化して、種々の生理活性を有する皮膚外
用剤を得る。 【構成】 細菌，植物或いは動物由来のチオレドキシン
と、チオレドキシンリダクターゼとを含有させて皮膚外
用剤とする。さらにニコチン酸アミドアデニンジヌクレ
オチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）を配合しても良い。紫外線
等により生じる酸化ストレスから皮膚を保護し、皮膚細
胞を賦活して優れた老化防止，改善作用を発揮し、さら
にチロシナーゼの生合成を阻害することにより、優れた
美白作用を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、紫外線等により生じた
酸化ストレスから皮膚を保護し、さらに皮膚の線維芽細
胞の増殖を促進して皮膚の老化を防止し、またチロシナ
ーゼ生成阻害作用により優れた美白効果を発揮し得る、
非常に生理活性の高い皮膚外用剤に関する。さらに詳し
くは、チオレドキシンとチオレドキシンリダクターゼの
複合体、或いは前記複合体と還元型ニコチン酸アミドア
デニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰＨ）とを含有して成る
皮膚外用剤に関する。
酸化ストレスから皮膚を保護し、さらに皮膚の線維芽細
胞の増殖を促進して皮膚の老化を防止し、またチロシナ
ーゼ生成阻害作用により優れた美白効果を発揮し得る、
非常に生理活性の高い皮膚外用剤に関する。さらに詳し
くは、チオレドキシンとチオレドキシンリダクターゼの
複合体、或いは前記複合体と還元型ニコチン酸アミドア
デニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰＨ）とを含有して成る
皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】紫外線，放射線，重金属などにより生じ
た活性酸素種は、動物の生体内において様々な反応を惹
き起こすが、皮膚組織においても、これらの損傷や老化
に深く関与することが知られている。このような酸化ス
トレスに対して、生体内ではさまざまな機構でレドック
ス制御が行われている。そして、かかるレドックス制御
に関わる物質を皮膚外用剤に応用しようとする試みも見
られ、グルタチオンエステルの配合（特公昭４８−１５
０５）、チオレドキシンの金属により触媒される酸化傷
害への応用（特開昭６２−２４６５２０，同６３−２３
０６３７）が知られている。
た活性酸素種は、動物の生体内において様々な反応を惹
き起こすが、皮膚組織においても、これらの損傷や老化
に深く関与することが知られている。このような酸化ス
トレスに対して、生体内ではさまざまな機構でレドック
ス制御が行われている。そして、かかるレドックス制御
に関わる物質を皮膚外用剤に応用しようとする試みも見
られ、グルタチオンエステルの配合（特公昭４８−１５
０５）、チオレドキシンの金属により触媒される酸化傷
害への応用（特開昭６２−２４６５２０，同６３−２３
０６３７）が知られている。
【０００３】しかしながら、上記した従来用いられてい
る技術においては、主としてグルタチオンやチオレドキ
シンの有する還元作用を利用したものであって、生体の
有するレドックス制御機構の正常化といった観点に立っ
たものではなかった。
る技術においては、主としてグルタチオンやチオレドキ
シンの有する還元作用を利用したものであって、生体の
有するレドックス制御機構の正常化といった観点に立っ
たものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】今回、本発明では、皮
膚組織において生体の有するレドックス制御機構を正常
化し、より活性化することにより、酸化ストレスに対す
る抵抗性を向上させ、酸化ストレスにより生じる種々の
傷害反応を防止するという観点に立って、全く新しいタ
イプの皮膚外用剤を得ることを目的とした。
膚組織において生体の有するレドックス制御機構を正常
化し、より活性化することにより、酸化ストレスに対す
る抵抗性を向上させ、酸化ストレスにより生じる種々の
傷害反応を防止するという観点に立って、全く新しいタ
イプの皮膚外用剤を得ることを目的とした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明において、われわ
れは特にチオレドキシンを中心としたレドックス制御系
に着目し、チオレドキシンとその還元酵素であるチオレ
ドキシンリダクターゼの複合体を皮膚外用剤に配合する
ことにより、酸化ストレスに対する抵抗性の向上，活性
酸素種により生じる皮膚傷害の防止，改善作用の他に、
優れた生理活性が得られることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。また、さらに水素供与体である還元
型ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰ
Ｈ）を加えることにより、前記の生理活性がさらに高め
られることを見い出した。
れは特にチオレドキシンを中心としたレドックス制御系
に着目し、チオレドキシンとその還元酵素であるチオレ
ドキシンリダクターゼの複合体を皮膚外用剤に配合する
ことにより、酸化ストレスに対する抵抗性の向上，活性
酸素種により生じる皮膚傷害の防止，改善作用の他に、
優れた生理活性が得られることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。また、さらに水素供与体である還元
型ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰ
Ｈ）を加えることにより、前記の生理活性がさらに高め
られることを見い出した。
【０００６】チオレドキシンは、分子量１０，０００〜
１３，０００のチオール（ＳＨ）基を有する電子伝達タ
ンパク質で、リボヌクレオチドリダクターゼがリボヌク
レオチド二リン酸をデオキシリボヌクレオチド二リン酸
に還元する際の直接の電子供与体として作用する。生体
内においては、チオレドキシンリダクターゼとともにレ
ドックス制御系を形成する。本発明においては、細菌，
植物及び動物由来のチオレドキシン，チオレドキシンリ
ダクターゼ及びＮＡＤＰＨを用いることができる。チオ
レドキシン及びチオレドキシンリダクターゼは精製した
ものを用いてもよいが、細菌や植物より調製したこれら
の活性を有する分画成分をそのまま用いることができ
る。
１３，０００のチオール（ＳＨ）基を有する電子伝達タ
ンパク質で、リボヌクレオチドリダクターゼがリボヌク
レオチド二リン酸をデオキシリボヌクレオチド二リン酸
に還元する際の直接の電子供与体として作用する。生体
内においては、チオレドキシンリダクターゼとともにレ
ドックス制御系を形成する。本発明においては、細菌，
植物及び動物由来のチオレドキシン，チオレドキシンリ
ダクターゼ及びＮＡＤＰＨを用いることができる。チオ
レドキシン及びチオレドキシンリダクターゼは精製した
ものを用いてもよいが、細菌や植物より調製したこれら
の活性を有する分画成分をそのまま用いることができ
る。
【０００７】チオレドキシン及びチオレドキシンリダク
ターゼ含有画分の調製方法の一例を以下に示す。まずモ
ルモット肝臓より得たアセトンパウダー３gを５０mMリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中にて４℃で３時間
抽出した。抽出液を０．５N塩酸で処理しｐＨを調製し
た後熱処理（６５℃）し、Ｒｅｄ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
ＣＬ-６Ｂカラムにてチオレドキシンとチオレドキシ
ンリダクターゼとを分離した。チオレドキシンリダクタ
ーゼ画分は、ＤＥＡＥ-Ｓｅｐｈａｃｅｌカラムにて０
〜０．３Ｍ、ついで０．３〜１．０Ｍの濃度勾配の塩化
カリウムにて溶出させてさらに精製した。一方チオレド
キシン画分についても、ＤＥＡＥ-Ｓｅｐｈａｃｅｌカ
ラムにて０〜０．３Ｍの塩化カリウムにて溶出させ、イ
ンシュリン還元活性を有する画分を得た。その結果、表
１に示すようなチオレドキシン画分及びチオレドキシン
リダクターゼ画分を得た。ここで、チオレドキシンリダ
クターゼ活性は、１分間に１nmolのＮＡＤＰＨを酸化す
る時１unitとして表した。
ターゼ含有画分の調製方法の一例を以下に示す。まずモ
ルモット肝臓より得たアセトンパウダー３gを５０mMリ
ン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．２）中にて４℃で３時間
抽出した。抽出液を０．５N塩酸で処理しｐＨを調製し
た後熱処理（６５℃）し、Ｒｅｄ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ
ＣＬ-６Ｂカラムにてチオレドキシンとチオレドキシ
ンリダクターゼとを分離した。チオレドキシンリダクタ
ーゼ画分は、ＤＥＡＥ-Ｓｅｐｈａｃｅｌカラムにて０
〜０．３Ｍ、ついで０．３〜１．０Ｍの濃度勾配の塩化
カリウムにて溶出させてさらに精製した。一方チオレド
キシン画分についても、ＤＥＡＥ-Ｓｅｐｈａｃｅｌカ
ラムにて０〜０．３Ｍの塩化カリウムにて溶出させ、イ
ンシュリン還元活性を有する画分を得た。その結果、表
１に示すようなチオレドキシン画分及びチオレドキシン
リダクターゼ画分を得た。ここで、チオレドキシンリダ
クターゼ活性は、１分間に１nmolのＮＡＤＰＨを酸化す
る時１unitとして表した。
【表１】
【０００８】上記のチオレドキシン及びチオレドキシン
リダクターゼには、種々の生理活性が認められた。それ
らについて以下に示す。なお、チオレドキシンリダクタ
ーゼ画分としては、表１の(B)画分を用いた。
リダクターゼには、種々の生理活性が認められた。それ
らについて以下に示す。なお、チオレドキシンリダクタ
ーゼ画分としては、表１の(B)画分を用いた。
【０００９】(1)紫外線照射による細胞傷害に対する保
護効果 マウスケラチノサイトを喜多野らによる修正ＭＣＤＢ１
５３培地にて３７℃で２４時間培養した後、リン酸緩衝
塩類溶液にて２回洗浄後、Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液に交換し
て、１００μg/mlとしたチオレドキシン及びチオレドキ
シンリダクターゼ画分各１００μｌを添加し、ＦＬ-２
０Ｓ・Ｅランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ2の中波
長紫外線（ＵＶＢ）を照射した。照射後、ケラチノサイ
トをＭＣＤＢ１５３培地中で３７℃で２４時間インキュ
ベートし、ニュートラルレッド法により細胞生存率を求
めた。結果は、図１において、ＵＶＢを照射しない対照
培養系（１）の生存率を１００％として、チオレドキシ
ン及びチオレドキシンリダクターゼを添加しないでＵＶ
Ｂを照射した系（２）、１００μg/mlのＮＡＤＰＨのみ
を添加してＵＶＢを照射した系（３）と比較して示し
た。
護効果 マウスケラチノサイトを喜多野らによる修正ＭＣＤＢ１
５３培地にて３７℃で２４時間培養した後、リン酸緩衝
塩類溶液にて２回洗浄後、Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液に交換し
て、１００μg/mlとしたチオレドキシン及びチオレドキ
シンリダクターゼ画分各１００μｌを添加し、ＦＬ-２
０Ｓ・Ｅランプを光源として３００ｍＪ／ｃｍ2の中波
長紫外線（ＵＶＢ）を照射した。照射後、ケラチノサイ
トをＭＣＤＢ１５３培地中で３７℃で２４時間インキュ
ベートし、ニュートラルレッド法により細胞生存率を求
めた。結果は、図１において、ＵＶＢを照射しない対照
培養系（１）の生存率を１００％として、チオレドキシ
ン及びチオレドキシンリダクターゼを添加しないでＵＶ
Ｂを照射した系（２）、１００μg/mlのＮＡＤＰＨのみ
を添加してＵＶＢを照射した系（３）と比較して示し
た。
【００１０】図１より、チオレドキシン画分及びチオレ
ドキシンリダクターゼ画分を添加した系（４）では、こ
れらを添加しなかった対照培養系（２）に比べて、ＵＶ
Ｂ照射後の細胞生存率は約１３０％に上昇していた。な
お、ＮＡＤＰＨのみを添加した系（３）では、有意な細
胞生存率の上昇は認められなかった。
ドキシンリダクターゼ画分を添加した系（４）では、こ
れらを添加しなかった対照培養系（２）に比べて、ＵＶ
Ｂ照射後の細胞生存率は約１３０％に上昇していた。な
お、ＮＡＤＰＨのみを添加した系（３）では、有意な細
胞生存率の上昇は認められなかった。
【００１１】(2)線維芽細胞増殖促進効果 ヒト線維芽細胞を１０重量％の牛胎仔血清を添加したＤ
ＭＥＭ培地にて３７℃で２４時間培養し、１００μg/ml
のチオレドキシン画分及びチオレドキシンリダクターゼ
画分或いはさらに１００μg/mlＮＡＤＰＨを各１００μ
ｌ添加し、さらに３７℃で２４時間培養した後、細胞数
をチオレドキシン等を加えない対照（１）、及びＮＡＤ
ＰＨのみを添加した系（３）と比較して、図２に示し
た。
ＭＥＭ培地にて３７℃で２４時間培養し、１００μg/ml
のチオレドキシン画分及びチオレドキシンリダクターゼ
画分或いはさらに１００μg/mlＮＡＤＰＨを各１００μ
ｌ添加し、さらに３７℃で２４時間培養した後、細胞数
をチオレドキシン等を加えない対照（１）、及びＮＡＤ
ＰＨのみを添加した系（３）と比較して、図２に示し
た。
【００１２】図２より、チオレドキシン画分及びチオレ
ドキシンリダクターゼ画分を添加した系（４）では、対
照（１）に比べて１１２％の細胞増殖促進効果が認めら
れた。さらにＮＡＤＰＨを加えた系（５）ではほぼ１２
０％の細胞増殖促進が見られた。一方、ＮＡＤＰＨのみ
を加えた系（３）では、有意な細胞の増殖は認められな
かった。
ドキシンリダクターゼ画分を添加した系（４）では、対
照（１）に比べて１１２％の細胞増殖促進効果が認めら
れた。さらにＮＡＤＰＨを加えた系（５）ではほぼ１２
０％の細胞増殖促進が見られた。一方、ＮＡＤＰＨのみ
を加えた系（３）では、有意な細胞の増殖は認められな
かった。
【００１３】(3)チロシナーゼ生合成阻害効果 １００μg/mlのチオレドキシン画分及びチオレドキシン
リダクターゼ画分或いはさらに１００μg/mlのＮＡＤＰ
Ｈを、マウスＢ１６メラノーマ細胞の懸濁液（細胞数５
０，０００程度）に添加し、１０重量％牛胎仔血清を添
加したＤＭＥＭ培地にて２４時間培養を行った後、以下
の方法により細胞中のチロシナーゼ活性を測定した。す
なわち、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２mlに
１．０重量％のドーパ水溶液０．５ml及び培養細胞液
０．５mlを混合し、３７℃にて１時間インキュベートし
た後、４０５nmにおける吸光度（Ａs）を測定した。対
照として、精製水を添加して同様に培養し、培養細胞液
とドーパ水溶液とをインキュベートして吸光度（Ａb）
を測定し、式（１）によりチロシナーゼ生合成阻害率を
求めた。なお、ポジティブコントロールとして乳酸ナト
リウムを最終濃度が０．３mMとなるように添加した系
（６）、及びチオレドキシン画分を単独で添加した系
（７）についても、同様にチロシナーゼ生合成阻害率を
測定した。結果は図３に示した。
リダクターゼ画分或いはさらに１００μg/mlのＮＡＤＰ
Ｈを、マウスＢ１６メラノーマ細胞の懸濁液（細胞数５
０，０００程度）に添加し、１０重量％牛胎仔血清を添
加したＤＭＥＭ培地にて２４時間培養を行った後、以下
の方法により細胞中のチロシナーゼ活性を測定した。す
なわち、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２mlに
１．０重量％のドーパ水溶液０．５ml及び培養細胞液
０．５mlを混合し、３７℃にて１時間インキュベートし
た後、４０５nmにおける吸光度（Ａs）を測定した。対
照として、精製水を添加して同様に培養し、培養細胞液
とドーパ水溶液とをインキュベートして吸光度（Ａb）
を測定し、式（１）によりチロシナーゼ生合成阻害率を
求めた。なお、ポジティブコントロールとして乳酸ナト
リウムを最終濃度が０．３mMとなるように添加した系
（６）、及びチオレドキシン画分を単独で添加した系
（７）についても、同様にチロシナーゼ生合成阻害率を
測定した。結果は図３に示した。
【数１】
【００１４】図３より明らかなように、チオレドキシン
画分及びチオレドキシンリダクターゼ画分をともに添加
した系（４）においては、細胞中のチロシナーゼ量は対
照（１）の約６０％まで減少していた。また、さらにＮ
ＡＤＰＨを添加した系（５）においても同程度のチロシ
ナーゼ生合成の阻害が認められた。一方、チオレドキシ
ン画分を単独で添加した系（７）では、対照（１）に比
べて有意なチロシナーゼ生合成量の減少は認められなか
った。
画分及びチオレドキシンリダクターゼ画分をともに添加
した系（４）においては、細胞中のチロシナーゼ量は対
照（１）の約６０％まで減少していた。また、さらにＮ
ＡＤＰＨを添加した系（５）においても同程度のチロシ
ナーゼ生合成の阻害が認められた。一方、チオレドキシ
ン画分を単独で添加した系（７）では、対照（１）に比
べて有意なチロシナーゼ生合成量の減少は認められなか
った。
【００１５】本発明においては、チオレドキシン及びチ
オレドキシンリダクターゼを水溶液として、或いはこれ
らを含有する植物，動物の抽出画分の状態で外用剤基剤
に添加し、皮膚外用剤とする。皮膚外用剤の剤形として
は、ローション状，ゲル状，乳剤，軟膏等の形態をとる
ことができる。また、柔軟性化粧水，収斂性化粧水，洗
浄用化粧水等の化粧水、エモリエントクリーム，モイス
チュアクリーム，マッサージクリーム，クレンジングク
リーム，メイクアップクリーム等のクリーム類、エモリ
エント乳液，モイスチュア乳液，ナリシング乳液，クレ
ンジング乳液等の乳液類、ゼリー状パック，ピールオフ
パック，粉末パック等のパック類及び洗顔料類といった
種々の製剤形態の化粧料としても提供することができ
る。配合量としては、チオレドキシン及びチオレドキシ
ンリダクターゼを各０．５μg／ml含有する水溶液にし
て、ほぼ皮膚外用剤全量の０．０１〜１０．０重量％程
度が適当である。チオレドキシン及びチオレドキシンリ
ダクターゼとともに配合し得るＮＡＤＰＨの配合量とし
ても、０．０１〜１０．０重量％程度が適当である。
オレドキシンリダクターゼを水溶液として、或いはこれ
らを含有する植物，動物の抽出画分の状態で外用剤基剤
に添加し、皮膚外用剤とする。皮膚外用剤の剤形として
は、ローション状，ゲル状，乳剤，軟膏等の形態をとる
ことができる。また、柔軟性化粧水，収斂性化粧水，洗
浄用化粧水等の化粧水、エモリエントクリーム，モイス
チュアクリーム，マッサージクリーム，クレンジングク
リーム，メイクアップクリーム等のクリーム類、エモリ
エント乳液，モイスチュア乳液，ナリシング乳液，クレ
ンジング乳液等の乳液類、ゼリー状パック，ピールオフ
パック，粉末パック等のパック類及び洗顔料類といった
種々の製剤形態の化粧料としても提供することができ
る。配合量としては、チオレドキシン及びチオレドキシ
ンリダクターゼを各０．５μg／ml含有する水溶液にし
て、ほぼ皮膚外用剤全量の０．０１〜１０．０重量％程
度が適当である。チオレドキシン及びチオレドキシンリ
ダクターゼとともに配合し得るＮＡＤＰＨの配合量とし
ても、０．０１〜１０．０重量％程度が適当である。
【００１６】
【作用】本発明に係る皮膚外用剤においては、チオレド
キシン及びチオレドキシンリダクターゼの有する細胞保
護作用，線維芽細胞増殖促進作用及びチロシナーゼ生合
成阻害作用により、紫外線による皮膚の炎症や老化症状
の防止及び改善、皮膚の創傷治癒促進，皮膚のしわ，た
るみの消失，皮膚弾力性の回復等の皮膚細胞の賦活作
用、しみやそばかすの改善や日焼け等の防止，改善とい
った皮膚の美白作用が認められる。
キシン及びチオレドキシンリダクターゼの有する細胞保
護作用，線維芽細胞増殖促進作用及びチロシナーゼ生合
成阻害作用により、紫外線による皮膚の炎症や老化症状
の防止及び改善、皮膚の創傷治癒促進，皮膚のしわ，た
るみの消失，皮膚弾力性の回復等の皮膚細胞の賦活作
用、しみやそばかすの改善や日焼け等の防止，改善とい
った皮膚の美白作用が認められる。
【００１７】
【実施例】さらに本発明の特徴について、実施例により
詳細に説明する。
詳細に説明する。
【００１８】 ［実施例１］ 皮膚用クリーム (1)ステアリン酸 １．００（重量％） (2)ステアリルアルコール ４．００ (3)モノステアリン酸グリセリル ３．００ (4)硬化ヒマシ油 ７．００ (5)流動パラフィン １４．００ (6)サフラワー油 ２．００ (7)セスキオレイン酸ソルビタン １．００ (8)水酸化ナトリウム ０．０５ (9)カルボキシビニルポリマー ０．１０ (10)チオレドキシン・チオレドキシンリダクターゼ ０．１０ 水溶液（各０．５mg／ml） (11)パラオキシ安息香酸メチル ０．１０ (12)香料 ０．２０ (13)精製水 ６７．４５ 製法：(1)〜(7)の油相を７５℃に加熱溶解する。一方、
(8)，(11)を(13)の一部に加えて７５℃に加熱溶解し、
これに前述の油相を加えて乳化させた後、(13)の残部に
溶解させて増粘させた(9)を加え、ついで冷却し、４０
℃にて(10)，(12)を添加し、さらに室温まで冷却する。
(8)，(11)を(13)の一部に加えて７５℃に加熱溶解し、
これに前述の油相を加えて乳化させた後、(13)の残部に
溶解させて増粘させた(9)を加え、ついで冷却し、４０
℃にて(10)，(12)を添加し、さらに室温まで冷却する。
【００１９】 ［実施例２］ 液状皮膚外用剤 (1)グリセリン ５．０ （重量％） (2)プロピレングリコール ４．０ (3)エタノール １０．０ (4)チオレドキシン・チオレドキシンリダクターゼ ０．２ 水溶液（各０．５mg／ml） (5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (6)精製水 ８０．７ 製法：(5)を(3)に溶解して(6)に加え、(1)，(2)，(4)を
順次加えて混合，均一化する。
順次加えて混合，均一化する。
【００２０】 ［実施例３］ 液状皮膚外用剤 (1)グリセリン ５．０ （重量％） (2)エタノール １０．０ (3)チオレドキシン・チオレドキシンリダクターゼ ０．２ 水溶液（各０．５mg／ml） (4)ＮＡＤＰＨ ０．２ (5)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (6)精製水 ８４．５ 製法：(5)を(2)に溶解して(6)に加え、(1)，(3)，(4)を
順次加えて混合，均一化する。
順次加えて混合，均一化する。
【００２１】 ［実施例４］ 化粧水 (1)1,3-ブチレングリコール ３．０ （重量％） (2)ソルビトール ２．０ (3)エタノール ２．０ (4)ピロリドンカルボン酸ナトリウム ３．０ (5)胎盤抽出物のチオレドキシン含有画分 １．０ (6)胎盤抽出物のチオレドキシンリダクターゼ含有画分 １．０ (7)カルボキシビニルポリマー１．０重量％水溶液 ２．０ (8)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (9)香料 ０．２ (10)精製水 ８５．７ 製法：(8)を(3)に溶解して(10)に加え、(1)，(2)，(4)
〜(7)，(9)を順次加えて混合，均一化する。
〜(7)，(9)を順次加えて混合，均一化する。
【００２２】 ［実施例５］ Ｏ／Ｗ型皮膚用乳剤 (1)白色ワセリン ２５．０ （重量％） (2)ステアリルアルコール ２５．０ (3)ラウリル硫酸ナトリウム １．０ (4)チオレドキシン・チオレドキシンリダクターゼ ０．５ 水溶液（各０．５mg／ml） (5)ＮＡＤＰＨ ０．５ (6)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (7)精製水 ４７．９ (1)〜(3)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃
に加熱する。一方、(6)及び(7)の水相成分を混合，溶解
して７５℃に加熱する。ついで前記水相成分に油相成分
を加えて乳化し、冷却後４０℃にて(4)，(5)を添加，混
合した後、さらに冷却する。
に加熱する。一方、(6)及び(7)の水相成分を混合，溶解
して７５℃に加熱する。ついで前記水相成分に油相成分
を加えて乳化し、冷却後４０℃にて(4)，(5)を添加，混
合した後、さらに冷却する。
【００２３】 ［実施例６］ 乳液 (1)スクワラン ５．０ （重量％） (2)白色ワセリン ２．０ (3)ミツロウ ０．５ (4)セスキオレイン酸ソルビタン ０．８ (5)ポリオキシエチレン(20E.O)オレイン酸ソルビタン １．２ (6)プロピレングリコール ５．０ (7)エタノール ５．０ (8)胎盤抽出物のチオレドキシン含有画分 １．５ (9)胎盤抽出物のチオレドキシンリダクターゼ含有画分 １．５ (10)ＮＡＤＰＨ ０．１ (11)カルボキシビニルポリマー１．０重量％水溶液 ２０．０ (12)パラオキシ安息香酸メチル ０．１ (13)水酸化カリウム ０．１ (14)香料 ０．２ (15)精製水 ５７．０ 製法：(1)〜(5)の油相成分を混合，溶解して均一とし、
７５℃に加熱する。一方、(6)，(12)，(15)の水相成分
を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分
を添加して予備乳化し、これに(11)を添加した後ホモミ
キサーにて均一に乳化する。その後冷却し、(13)を加え
てｐＨを調整した後、４０℃にて(7)〜(10)及び(14)を
添加，混合し、さらに冷却する。
７５℃に加熱する。一方、(6)，(12)，(15)の水相成分
を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに前記油相成分
を添加して予備乳化し、これに(11)を添加した後ホモミ
キサーにて均一に乳化する。その後冷却し、(13)を加え
てｐＨを調整した後、４０℃にて(7)〜(10)及び(14)を
添加，混合し、さらに冷却する。
【００２４】上記実施例について、紫外線による皮膚の
老化の防止効果，創傷治癒効果及び美白効果を評価し
た。
老化の防止効果，創傷治癒効果及び美白効果を評価し
た。
【００２５】まず、紫外線による皮膚の老化防止効果に
ついては、戸外で作業する２０才〜５０才の男女パネラ
ー２０名を１群とし、各群にそれぞれ実施例及び比較例
をブラインドにて顔面及び手に使用させ、しわ及び皮膚
弾性の変化を肉眼観察と写真撮影、及び皮膚弾性率の測
定により評価した。使用期間は紫外線照射量の多い４月
〜９月の６カ月間とし、朝と夕方の１日２回使用させ
た。評価は、しわについては「減少」，「やや減少」，
「変化なし」，「増加」の４段階、皮膚弾性については
「上昇」，「やや上昇」，「変化なし」，「低下」の４
段階にて行い、各評価を得たパネラー数にて表２に示し
た。なお、各実施例においてチオレドキシン・チオレド
キシンリダクターゼ水溶液或いはチオレドキシン含有画
分及びチオレドキシンリダクターゼ含有画分を精製水に
代替したものをそれぞれ比較例１〜比較例６とした。
ついては、戸外で作業する２０才〜５０才の男女パネラ
ー２０名を１群とし、各群にそれぞれ実施例及び比較例
をブラインドにて顔面及び手に使用させ、しわ及び皮膚
弾性の変化を肉眼観察と写真撮影、及び皮膚弾性率の測
定により評価した。使用期間は紫外線照射量の多い４月
〜９月の６カ月間とし、朝と夕方の１日２回使用させ
た。評価は、しわについては「減少」，「やや減少」，
「変化なし」，「増加」の４段階、皮膚弾性については
「上昇」，「やや上昇」，「変化なし」，「低下」の４
段階にて行い、各評価を得たパネラー数にて表２に示し
た。なお、各実施例においてチオレドキシン・チオレド
キシンリダクターゼ水溶液或いはチオレドキシン含有画
分及びチオレドキシンリダクターゼ含有画分を精製水に
代替したものをそれぞれ比較例１〜比較例６とした。
【表２】
【００２６】表２より、しわについては、本発明の実施
例使用群において実施例４使用群で「変化なし」と評価
されたパネラーが１例認められたのみで、他の実施例使
用群ではいずれも減少傾向が見られた。特にチオレドキ
シン・チオレドキシンリダクターゼ水溶液の添加量の多
い実施例２，実施例３及び実施例５使用群においては、
しわの減少効果は顕著であった。また、チオレドキシン
画分及びチオレドキシンリダクターゼ画分を配合した化
粧料である実施例４及び実施例６使用群においても、３
５％及び４０％のパネラーにおいてしわの明確な減少を
認めていた。
例使用群において実施例４使用群で「変化なし」と評価
されたパネラーが１例認められたのみで、他の実施例使
用群ではいずれも減少傾向が見られた。特にチオレドキ
シン・チオレドキシンリダクターゼ水溶液の添加量の多
い実施例２，実施例３及び実施例５使用群においては、
しわの減少効果は顕著であった。また、チオレドキシン
画分及びチオレドキシンリダクターゼ画分を配合した化
粧料である実施例４及び実施例６使用群においても、３
５％及び４０％のパネラーにおいてしわの明確な減少を
認めていた。
【００２７】また、皮膚弾性については、実施例使用群
では皮膚弾性の改善されなかったパネラーは認められな
かった。特に実施例２使用群では８５％、実施例３使用
群では９５％、実施例５使用群ではすべてのパネラーに
おいて皮膚弾性の明らかな上昇が認められていた。
では皮膚弾性の改善されなかったパネラーは認められな
かった。特に実施例２使用群では８５％、実施例３使用
群では９５％、実施例５使用群ではすべてのパネラーに
おいて皮膚弾性の明らかな上昇が認められていた。
【００２８】一方、比較例使用群ではしわ及び皮膚弾性
について改善傾向の認められたパネラーは見られず、し
わの増加，皮膚弾性の低下と、皮膚の老化症状が促進さ
れ、皮膚症状の悪化したパネラーも認められていた。
について改善傾向の認められたパネラーは見られず、し
わの増加，皮膚弾性の低下と、皮膚の老化症状が促進さ
れ、皮膚症状の悪化したパネラーも認められていた。
【００２９】次に、本発明の各実施例と上記した比較例
１〜比較例６について、創傷治癒効果及び抗炎症作用に
ついて評価した。評価は、人工的に創傷又は炎症を生じ
させたマウス各５匹を用い、実施例及び比較例の各試料
を創傷部位又は炎症部位に０．５gずつ１日２回７日間
塗布し、７日目に創傷又は炎症部位の状態を観察して行
った。創傷の治癒については「完全治癒」，「ほぼ治
癒」，「治癒が不完全」の３段階で、抗炎症作用につい
ては「有効」，「やや有効」，「無効」の３段階で評価
した。ここで、創傷の治癒過程の７０〜８０％程度まで
進行している場合に「ほぼ治癒」と評価し、炎症の改善
が７０〜８０％程度認められた場合に「やや有効」と評
価した。結果は各評価を得たマウスの数にて表３に示し
た。
１〜比較例６について、創傷治癒効果及び抗炎症作用に
ついて評価した。評価は、人工的に創傷又は炎症を生じ
させたマウス各５匹を用い、実施例及び比較例の各試料
を創傷部位又は炎症部位に０．５gずつ１日２回７日間
塗布し、７日目に創傷又は炎症部位の状態を観察して行
った。創傷の治癒については「完全治癒」，「ほぼ治
癒」，「治癒が不完全」の３段階で、抗炎症作用につい
ては「有効」，「やや有効」，「無効」の３段階で評価
した。ここで、創傷の治癒過程の７０〜８０％程度まで
進行している場合に「ほぼ治癒」と評価し、炎症の改善
が７０〜８０％程度認められた場合に「やや有効」と評
価した。結果は各評価を得たマウスの数にて表３に示し
た。
【表３】
【００３０】表３において、本発明の実施例塗布群で
は、創傷治癒が不完全であると認められたマウスは見ら
れなかった。また、有効な抗炎症作用が見られなかった
マウスも０であった。特に実施例５塗布群においては、
５匹中４匹において完全に創傷の治癒が認められ、全マ
ウスにおいて有効な抗炎症作用が認められた。牛胎盤抽
出物のチオレドキシン画分及びチオレドキシンリダクタ
ーゼ画分をそのまま配合した化粧料である実施例４及び
実施例６塗布群においても、創傷の治癒傾向は全マウス
で認められており、炎症の改善においてもかなり有効で
あった。
は、創傷治癒が不完全であると認められたマウスは見ら
れなかった。また、有効な抗炎症作用が見られなかった
マウスも０であった。特に実施例５塗布群においては、
５匹中４匹において完全に創傷の治癒が認められ、全マ
ウスにおいて有効な抗炎症作用が認められた。牛胎盤抽
出物のチオレドキシン画分及びチオレドキシンリダクタ
ーゼ画分をそのまま配合した化粧料である実施例４及び
実施例６塗布群においても、創傷の治癒傾向は全マウス
で認められており、炎症の改善においてもかなり有効で
あった。
【００３１】これに対し、比較例塗布群では、いずれに
おいても完全治癒を認めたマウスは見られず、抗炎症作
用についてもほとんど無効と評価された。
おいても完全治癒を認めたマウスは見られず、抗炎症作
用についてもほとんど無効と評価された。
【００３２】続いて、ヒトにおける皮膚の美白効果を使
用試験により評価した。使用試験は、しみ，そばかす，
日焼け等の色素沈着が顕著に認められる３０才〜５０才
代の女性パネラー２０名ずつを１群とし、各群について
実施例及び比較例の各試料をブラインドにて朝夕各１
回、色素沈着の認められる部位に３カ月間継続して使用
させて行った。美白効果は使用試験終了後の色素沈着部
位のようすを観察して評価した。なお、実施例１〜実施
例３及び実施例５において、各０．５mg／mlのチオレド
キシン・チオレドキシンリダクターゼ水溶液を１．０mg
／mlのチオレドキシン水溶液に代替したものをそれぞれ
比較例７〜比較例９及び比較例１１とし、実施例４及び
実施例６において、チオレドキシンリダクターゼ画分を
配合せずにチオレドキシン画分を倍量配合したものを比
較例１０及び比較例１２とした。結果を表４に示す。
用試験により評価した。使用試験は、しみ，そばかす，
日焼け等の色素沈着が顕著に認められる３０才〜５０才
代の女性パネラー２０名ずつを１群とし、各群について
実施例及び比較例の各試料をブラインドにて朝夕各１
回、色素沈着の認められる部位に３カ月間継続して使用
させて行った。美白効果は使用試験終了後の色素沈着部
位のようすを観察して評価した。なお、実施例１〜実施
例３及び実施例５において、各０．５mg／mlのチオレド
キシン・チオレドキシンリダクターゼ水溶液を１．０mg
／mlのチオレドキシン水溶液に代替したものをそれぞれ
比較例７〜比較例９及び比較例１１とし、実施例４及び
実施例６において、チオレドキシンリダクターゼ画分を
配合せずにチオレドキシン画分を倍量配合したものを比
較例１０及び比較例１２とした。結果を表４に示す。
【表４】
【００３３】表４より明らかなように、本発明の実施例
使用群においては、実施例４使用群で１例のみ変化を認
めなかったのみで、その他は色素沈着症状の改善が認め
られた。特に実施例２，実施例３及び実施例５使用群で
は、７５％〜９０％のパネラーにおいて色素沈着の消失
が認められた。チオレドキシン及びチオレドキシンリダ
クターゼの絶対配合量が少ない化粧料である実施例４及
び実施例６使用群でも、３０％及び３５％のパネラーに
おいて色素沈着の完全な消失が認められた。
使用群においては、実施例４使用群で１例のみ変化を認
めなかったのみで、その他は色素沈着症状の改善が認め
られた。特に実施例２，実施例３及び実施例５使用群で
は、７５％〜９０％のパネラーにおいて色素沈着の消失
が認められた。チオレドキシン及びチオレドキシンリダ
クターゼの絶対配合量が少ない化粧料である実施例４及
び実施例６使用群でも、３０％及び３５％のパネラーに
おいて色素沈着の完全な消失が認められた。
【００３４】これに対し、比較例使用群では、若干の色
素沈着の改善は認められるが、実施例使用群に比べて改
善の度合いは低く、全く変化を認めないパネラーも全比
較例使用群において認められ、特に比較例１０使用群及
び比較例１２使用群では、半数以上のパネラーにおいて
色素沈着症状の改善が認められなかった。
素沈着の改善は認められるが、実施例使用群に比べて改
善の度合いは低く、全く変化を認めないパネラーも全比
較例使用群において認められ、特に比較例１０使用群及
び比較例１２使用群では、半数以上のパネラーにおいて
色素沈着症状の改善が認められなかった。
【００３５】なお、本発明の実施例については、上記使
用試験の間に皮膚刺激性や感作性を認めたパネラーは全
く見られなかった。
用試験の間に皮膚刺激性や感作性を認めたパネラーは全
く見られなかった。
【００３６】
【発明の効果】以上詳述したように、本発明により、紫
外線による皮膚の老化や炎症を防止し、良好な皮膚の賦
活作用により優れた創傷治癒作用及び抗炎症作用を有
し、さらに優れた美白作用を有する皮膚外用剤を得るこ
とができた。
外線による皮膚の老化や炎症を防止し、良好な皮膚の賦
活作用により優れた創傷治癒作用及び抗炎症作用を有
し、さらに優れた美白作用を有する皮膚外用剤を得るこ
とができた。
【図１】 紫外線による細胞傷害防止作用を示す図であ
る。
る。
【図２】 線維芽細胞増殖促進作用を示す図である。
【図３】 チロシナーゼ生合成阻害作用を示す図であ
る。
る。
１ 対照 ２ Ｈａｎｋ’ｓ緩衝液のみを添加した系 ３ ＮＡＤＰＨのみを添加した系 ４ チオレドキシン画分及びチオレドキシンリダクター
ゼ画分を添加した系 ５ チオレドキシン画分，チオレドキシンリダクターゼ
画分及びＮＡＤＰＨを添加した系 ６ 乳酸ナトリウムを添加した系 ７ チオレドキシン画分のみを添加した系
ゼ画分を添加した系 ５ チオレドキシン画分，チオレドキシンリダクターゼ
画分及びＮＡＤＰＨを添加した系 ６ 乳酸ナトリウムを添加した系 ７ チオレドキシン画分のみを添加した系
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年７月２８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、紫外線等により生じた
酸化ストレスから皮膚を保護し、さらに皮膚の線維芽細
胞の増殖を促進して皮膚の老化を防止し、またチロシナ
ーゼ生成阻害作用により優れた美白効果を発揮し得る、
非常に生理活性の高い皮膚外用剤に関する。さらに詳し
くは、チオレドキシンとチオレドキシンリダクターゼの
複合体、或いは前記複合体と還元型ニコチン酸アミドア
デニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）とを含有し
て成る皮膚外用剤に関する。
酸化ストレスから皮膚を保護し、さらに皮膚の線維芽細
胞の増殖を促進して皮膚の老化を防止し、またチロシナ
ーゼ生成阻害作用により優れた美白効果を発揮し得る、
非常に生理活性の高い皮膚外用剤に関する。さらに詳し
くは、チオレドキシンとチオレドキシンリダクターゼの
複合体、或いは前記複合体と還元型ニコチン酸アミドア
デニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）とを含有し
て成る皮膚外用剤に関する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明において、われわ
れは特にチオレドキシンを中心としたレドックス制御系
に着目し、チオレドキシンとその還元酵素であるチオレ
ドキシンリダクターゼの複合体を皮膚外用剤に配合する
ことにより、酸化ストレスに対する抵抗性の向上，活性
酸素種により生じる皮膚傷害の防止，改善作用の他に、
優れた生理活性が得られることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。また、さらに水素供与体である還元
型ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸（Ｎ
ＡＤＰＨ）を加えることにより、前記の生理活性がさら
に高められることを見い出した。
れは特にチオレドキシンを中心としたレドックス制御系
に着目し、チオレドキシンとその還元酵素であるチオレ
ドキシンリダクターゼの複合体を皮膚外用剤に配合する
ことにより、酸化ストレスに対する抵抗性の向上，活性
酸素種により生じる皮膚傷害の防止，改善作用の他に、
優れた生理活性が得られることを見い出し、本発明を完
成させるに至った。また、さらに水素供与体である還元
型ニコチン酸アミドアデニンジヌクレオチドリン酸（Ｎ
ＡＤＰＨ）を加えることにより、前記の生理活性がさら
に高められることを見い出した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 (3)チロシナーゼ生合成阻害効果 １００μg/mlのチオレドキシン画分及びチオレドキシン
リダクターゼ画分或いはさらに１００μg/mlのＮＡＤＰ
Ｈを、マウスＢ１６メラノーマ細胞の懸濁液（細胞数５
０，０００程度）に添加し、１０重量％牛胎仔血清を添
加したＤＭＥＭ培地にて２４時間培養を行った後、以下
の方法により細胞中のチロシナーゼ活性を測定した。す
なわち、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２mlに
１．０重量％のドーパ水溶液０．５ml及び培養細胞液
０．５mlを混合し、３７℃にて１時間インキュベートし
た後、４０５nmにおける吸光度（Ａs）を測定した。対
照として、精製水を添加して同様に培養し、培養細胞液
とドーパ水溶液とをインキュベートして吸光度（Ａb）
を測定し、式（１）によりチロシナーゼ生合成阻害率を
求めた。なお、ポジティブコントロールとして乳酸ナト
リウムを最終濃度が０．３mMとなるように添加した系
（６）、及びチオレドキシン画分を単独で添加した系
（７）についても、同様にチロシナーゼ生合成阻害率を
測定した。結果は図３に示した。
リダクターゼ画分或いはさらに１００μg/mlのＮＡＤＰ
Ｈを、マウスＢ１６メラノーマ細胞の懸濁液（細胞数５
０，０００程度）に添加し、１０重量％牛胎仔血清を添
加したＤＭＥＭ培地にて２４時間培養を行った後、以下
の方法により細胞中のチロシナーゼ活性を測定した。す
なわち、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）２mlに
１．０重量％のドーパ水溶液０．５ml及び培養細胞液
０．５mlを混合し、３７℃にて１時間インキュベートし
た後、４０５nmにおける吸光度（Ａs）を測定した。対
照として、精製水を添加して同様に培養し、培養細胞液
とドーパ水溶液とをインキュベートして吸光度（Ａb）
を測定し、式（１）によりチロシナーゼ生合成阻害率を
求めた。なお、ポジティブコントロールとして乳酸ナト
リウムを最終濃度が０．３mMとなるように添加した系
（６）、及びチオレドキシン画分を単独で添加した系
（７）についても、同様にチロシナーゼ生合成阻害率を
測定した。結果は図３に示した。
【数１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/44 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 37/50 ＡＤＡ
Claims (4)
- 【請求項１】 チオレドキシン及びチオレドキシンリダ
クターゼを含有することを特徴とする皮膚外用剤。 - 【請求項２】 チオレドキシン及びチオレドキシンリダ
クターゼと、還元型ニコチン酸アミドアデニンジヌクレ
オチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）とを含有することを特徴と
する、皮膚外用剤。 - 【請求項３】 皮膚外用剤が化粧料であることを特徴と
する、請求項１に記載の皮膚外用剤。 - 【請求項４】 皮膚外用剤が化粧料であることを特徴と
する、請求項２に記載の皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7188029A JPH0912471A (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | 皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7188029A JPH0912471A (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | 皮膚外用剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0912471A true JPH0912471A (ja) | 1997-01-14 |
Family
ID=16216425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7188029A Pending JPH0912471A (ja) | 1995-06-29 | 1995-06-29 | 皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0912471A (ja) |
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6024942A (en) * | 1996-02-09 | 2000-02-15 | The Procter & Gamble Company | Photoprotective compositions |
| JP2000103743A (ja) * | 1998-09-29 | 2000-04-11 | Jiyunji Yodoi | チオレドキシン活性を有するファミリーに属するポリペプチド類を含有する食品、化粧品及び医薬 |
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