JPH09132590A

JPH09132590A - １０位含窒素置換メチル１４員環マクロライド誘導体

Info

Publication number: JPH09132590A
Application number: JP29390295A
Authority: JP
Inventors: Kenji Takenuki; 健二竹貫; Takehiko Sasahara; 剛彦笹原
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1995-11-13
Filing date: 1995-11-13
Publication date: 1997-05-20

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式［１］【化１】（式中、Ｒはアジド基またはアミノ基を示す）で表され
る１０位含窒素置換メチル１４員環マクロライド誘導体
またはその酸付加塩、およびその医薬用途。【効果】本目的化合物は、強力な抗菌作用を有し、抗
菌剤として極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は抗菌剤として有用な
新規化合物、およびその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、放線菌サッカロポリスポラ−エス
ピーＬ５３−１８Ａによって産生される式［２］

【０００３】

【化３】

【０００４】で表されるスポレアマイシン（化合物２と
略記することがある）および、下記式

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｘは＝ＣＯ、＝ＣＨＯＨまたは＝
ＣＨＮＨ₂を示す）で表されるエリスロマイシン誘導
体、例えば（９Ｓ）−９−デオキシ−９，１２−エポキ
シ−１１−オキソエリスロマイシンＡ（Ｘが＝ＣＯに該
当する誘導体）、（９Ｓ，１１Ｓ）−９−デオキシ−１
２−デオキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ
（Ｘが＝ＣＨＯＨに該当する誘導体）および（９Ｓ，１
１Ｓ）−１１−アミノ−９−デオキシ−１１，１２−デ
オキシ−９，１２−エポキシエリスロマイシンＡ（Ｘが
＝ＣＨＮＨ₂に該当する誘導体）は、グラム陽性菌、嫌
気性菌およびマイコプラズマなどに対して抗菌作用を示
すことが知られている（特開平２−１９０１８９号公
報、ＷＯ９０／１１２８８国際公開明細書、特表平４−
５０４２５９号公報）。

【０００７】また下記式

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｘは＝ＣＯ、＝ＣＨＯＨまたは＝
ＣＨＮＨ₂を示し、Ｒ′は低級アルカノイル基を示
す。）で表される９，１０−ジヒドロ−抗生物質スポレ
アマイシン誘導体、例えば６−Ｏ−アセチル−１１−ア
ミノ−９，１０−ジヒドロ−１１−ヒドロキシ−スポレ
アマイシン（Ｘが＝ＣＨＮＨ₂に該当する誘導体）も、
抗菌活性を有することが知られている（特開平６−３４
５７９３号公報）。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、さら
に、より優れた感染治療効果を有する新規化合物の提供
が望まれている。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するため、スポレアマイシンに注目し、その誘導
体について鋭意研究を行った結果、優れた抗菌活性を有
する新規化合物を見いだし、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は次の式［１］

【００１２】

【化６】

【００１３】（式中、Ｒはアジド基またはアミノ基を示
す）で表される１０位含窒素置換メチル１４員環マクロ
ライド誘導体またはその塩を提供するものである。本発
明の式［１］で示される化合物を製造するに際しては、
例えば、前述の式［２］で表される化合物２を出発原料
とする下記の製造方法

【００１４】

【化７】

【００１５】により製造することができる。化合物２か
ら式〔３〕で表される９ーヒドロー１０ーヒドロキシメ
チルスポレアマイシン（以下、化合物３と略記すること
がある）を製造する工程としては、例えば、スポレアマ
イシン（特開平２−１９０１８９号公報、ＷＯ９０／１
１２８８国際公開明細書、特表平４−５０４２５９号公
報；化合物２）に、水素化ジイソブチルアルミニウム
と、蟻酸または蟻酸塩を反応させる方法が例示される。
この反応は、通常、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中で行うことが好ましく、反応温度は、通常室温以下、
好ましくは、−８０℃〜−２０℃の温度条件下で行うこ
とが例示される。用いる水素化ジイソブチルアルミニウ
ムの量は、化合物２に対して、通常１当量以上、好まし
くは５当量以上が例示され、上限としては、通常５０当
量程度が例示される。また、用いる蟻酸または蟻酸塩の
量は、化合物２に対して、通常１当量以上、好ましくは
５当量以上が例示され、上限としては、通常５０当量程
度が例示される。蟻酸塩としては、蟻酸のナトリウム
塩、カリウム塩等が例示される。上記反応は、大過剰量
の水素化ジイソブチルアルミニウムに蟻酸又は蟻酸塩を
加え、次に時間をおかず化合物２を滴下する方法が好ま
しい。

【００１６】上記反応の反応時間は、適宜に選択するこ
とができるが、通常は、目的の化合物３の収量が最大に
なる時点で終了することが好ましく、その他の反応条件
にもよるが、通常は２〜５時間程度が例示される。この
際、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの手段により追跡する
ことができる。

【００１７】上記反応液から、化合物３を採取するに
は、該反応液に少量の水を添加することにより、過剰量
の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解することが好
ましい。次いで、攪拌後沈殿を濾去し濾液を得る。得ら
れた濾液中の溶媒を減圧下で留去せしめ、化合物３を含
有する残査を得る。ここで得られた化合物３を含む残渣
はこのまま次の反応に用いることもできるが、更に精製
を必要とする場合には、公知のマクロライド系抗生物質
を分離、精製する手段、例えばシリカゲル、活性アルミ
ナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるカラムクロマトグラ
フィーまたは分取ＨＰＬＣなどの手段により行うことが
出来る。

【００１８】次に化合物３から式〔４〕で表される９−
ヒドロ−１０−（２，４，６−トリメチルフェニル）ス
ルホメチルスポレアマイシン（以下、化合物４と略記す
ることがある）を合成するには、例えば、化合物３に、
好ましくは、メシチレンスルホン酸クロライドを反応さ
せる方法が挙げられる。前記の反応においては、メシチ
レンスルホン酸クロライドを反応させる他に、メチルス
ルホン酸クロライド、トシルクロライド、およびトリフ
ルオロメチルスルホン酸クロライド等を用いる方法も挙
げられる。この反応は、塩化メチレン等の不活性溶媒の
存在下で行うことが好ましい。メシチレンスルホン酸ク
ロライドの添加量としては、通常、１〜５当量、好まし
くは１．５当量程度が例示され、メチルスルホン酸クロ
ライド、トシルクロライド、およびトリフルオロメチル
スルホン酸クロライド等の場合には、通常、１〜３当
量、好ましくは１当量程度が例示される。反応温度とし
ては、通常−２０〜１０℃の条件が例示される。反応の
終了は、適宜選択すればよいが、通常、化合物４の収量
が最大になる時点で終了することが好ましく、反応条件
にもよるが、通常は２〜５時間程度が例示される。上記
反応はＴＬＣ、ＨＰＬＣなどの手段により追跡できる。
目的物を反応液から採取するには、少量の水で過剰量の
メシチレンスルホン酸クロライドを分解し、攪拌後クロ
ロホルムなどの有機溶媒と水で分液し、有機層の溶媒を
減圧下で留去せしめ、化合物４を含有する残査を得る。
このようにして得られた化合物４は、更に精製を必要と
する場合には、公知のマクロライド系抗生物質を分離、
精製する手段、例えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着
樹脂などの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーま
たは分取ＨＰＬＣなどの手段により行うことが出来る。

【００１９】式［１］の式中Ｒがアジド基である化合物
（９−ヒドロ−１０−アジドメチルスポレアマイシン；
以下、化合物１ａと略記することがある）を、前述より
得た化合物４から製造するには例えば以下の方法が用い
られる。化合物４をジメチルホルムアミドに溶解し、１
〜５当量のアジ酸塩を加え好ましくは２０〜８０℃で反
応させることにより化合物１ａを合成することができ
る。アジ酸塩としては、アジ化ナトリウム、アジ化カリ
ウムなどが例示される。上記反応はＴＬＣ、ＨＰＬＣな
どの手段により追跡できるので、化合物１ａの収量が最
大になる時点で適宜反応を終了すればよい。通常は２〜
１０時間程度で終了する。化合物１ａを反応液から採取
するには、クロロホルムなどの有機溶媒と水で分液し、
有機層の溶媒を減圧下で留去せしめ、化合物１ａを含有
する残査を得る。このようにして得られた化合物１ａ
は、更に精製を必要とする場合には、公知のマクロライ
ド系抗生物質を分離、精製する手段、例えばシリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用いるカラ
ムクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣなどの手段に
より行うことが出来る。

【００２０】この化合物１ａは、公知のマクロライド系
抗生物質に用いられている還元法により容易にアジド基
をアミノ基へと変換することができ、式［１］の式中Ｒ
がアミノ基である化合物（９ーヒドロー１０ーアミノメ
チルスポレアマイシン；以下、化合物１ｂと略記するこ
とがある）を得ることができる。このアジド基をアミノ
基へと変換する還元法としては、例えば含水ピリジン
中、トリフェニルフォスフィンと処理する方法が用いら
れる。すなわち１０％含水ピリジンに化合物１ａを溶解
し１〜５当量のトリフェニルフォスフィンを加え０〜１
００℃好ましくは２０〜８０℃で反応させればよい。上
記反応はＴＬＣ、ＨＰＬＣなどの手段により追跡できる
ので、化合物１ｂの収量が最大になる時点で適宜反応を
終了すればよい。通常は２〜１０時間程度で終了する。
化合物１ｂを反応液から採取するには、反応液を濃縮
し、更にクロロホルムなどの有機溶媒と水を加え分液
し、有機層を濃縮し化合物１ｂを含む残渣を得る。この
ようにして得られた化合物１ｂは、更に精製を必要とす
る場合には、公知のマクロライド系抗生物質を分離、精
製する手段、例えばシリカゲル、活性アルミナ、吸着樹
脂などの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィーまた
は分取ＨＰＬＣなどの手段により行うことが出来る。

【００２１】かくして得られた化合物１ａおよび化合物
１ｂは、本発明の式［１］で表される１０位含窒素置換
メチル１４員環マクロライド誘導体であり、さらに必要
に応じて、その酸付加塩とすることができる。酸付加塩
としては、薬学的に許容される酸付加塩が好ましい例と
して挙げられるが、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、
安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラ
ウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハ
ク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サ
リチル酸等の酸に対する酸付加塩が例示される。酸付加
塩となす場合には、本発明の式［１］で表される１０位
含窒素置換メチル１４員環マクロライド誘導体をメタノ
ール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、当量も
しくは数倍量の上記に説明した酸成分を加えることによ
り、それらの酸付加塩を得ることができる。

【００２２】化合物１ａおよび化合物１ｂをマウスに２
００ｍｇ／Ｋｇの経口投与しても死亡例は認められず、
本発明の化合物の安全性が確認された。本発明の化合物
は、優れた抗菌力を有する新規な化合物であって、その
医薬としての用途が初めて確認されたものである。した
がって、本発明は、式［１］（式中、Ｒはアジド基また
はアミノ基を示す）で表される１０位含窒素置換メチル
１４員環マクロライド誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分とする医薬を提供するものであ
る。

【００２３】本発明の医薬とする場合には、薬学上許容
される担体を添加することが好ましく、この薬学上許容
される担体としては、例えば希釈液、賦形剤、増粘剤、
ｐＨ調製剤等が挙げられる。また、公知の方法により、
適当な剤形とすることができ、注射剤または経口剤が特
に好ましい例として挙げられるが、例えば、注射用蒸留
水、ブドウ糖、ショ糖、グリセリン、食塩、リン酸ナト
リウム等の希釈液、増粘剤、等張剤、ｐＨ調整剤等を加
えることが例示される。

【００２４】本発明の化合物の有効量として、成人１回
当りの投与量は、年齢、性別、体重、症状などによって
異なるが、一般に約１０〜２０００ｍｇであり、１日当
り１回または必要に応じて数回投与することができる。
本発明の医薬は、例えば、抗菌物質として有用であっ
て、各種の感染症の予防・治療剤として用いることがで
きる。

【００２５】

【発明の効果】本発明の一般式［１］で表される化合物
の各種菌株に対する抗菌力を日本化学療法学会標準法に
基づき試験管内で測定した。その結果を表１に示した
（単位はμｇ／ｍｌ）。

【００２６】

【表１】

【００２７】なお表１において、検定菌１はＳ．ａｕｒ
ｅｕｓＦＤＡ２０９ＰＪＣ−１、検定菌２はＳ．
ａｕｒｅｕｓＳｍｉｔｈ、検定菌３はＳ．ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓＳ−２３、検定菌４はＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｅＮＣＴＣ９６３２、検定菌５はＳ．ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅＳＰＣ−８６、検定菌６はＳ．ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅＳＰＣ−９２、検定菌７はＭ．ｃａｔａｒｒ
ｈａｌｉｓＡＴＣＣ２５２３８、検定菌８はＥ．ｆａ
ｅｃａｌｉｓＡＴＣＣ２９２１２を示す。

【００２８】一般式［１］で表される化合物は、スポレ
アマイシン（化合物２）に比較して優れた抗菌力を有し
ており、またエリスロマイシンに匹敵する抗菌力であっ
た。この結果から明らかな様に、本目的化合物は強力な
抗菌作用を有し、抗菌剤として極めて有用である。

【００２９】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらによって、なんら限定される
ものではない。なお実施例により製造した化合物に関す
る物性値は、後記の表２に示した。質量スペクトルは日
本電子社ＪＭＳ−ＳＸ１０２を用いて測定した。また、
¹ＮＭＲは日本電子社ＪＮＭＥＸ−２７０を用いて測
定した。Ｒｆ値はメルク社シリカゲル６０ＴＬＣプレー
トを用いクロロホルム：メタノ−ル：アンモニア水＝１
００：１０：１の展開系で測定した。

【００３０】

【実施例１】９ーヒドロー１０ーヒドロキシメチルスポレアマイシン
（化合物３）の製造水素化ジイソブチルアルミニウム（製造会社アルドリッ
チ：１．５規定トルエン溶液２０ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−７８
℃に冷却した。蟻酸（０．３８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を
加えそのまま５分間攪拌した後、スポレアマイシン（特
表平４−５０４２５９号公報に記載の化合物６；７１３
ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
溶液をカニューレを用いて滴下した。３時間後、蒸留水
（２ｍｌ）を加えて過剰の水素化ジイソブチルアルミニ
ウムを分解した後、室温に戻し無水硫酸マグネシウムを
加え、余分な水分を吸着した後反応液を濾過した。濾液
を減圧濃縮し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル
６０、５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で
溶出）で精製して表記の化合物（５３６ｍｇ、収率７２
％）を得た。

【００３１】

【実施例２】９ーヒドロー１０ー（２，４，６−トリメチルフェニ
ル）スルホメチルスポレアマイシン（化合物４）の製造化合物３（３．７３ｇ，５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン
（１００ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却した。４ージ
メチルアミノピリジン（２４４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ト
リエチルアミン（０．８４ｍｌ，６ｍｍｏｌ）、メシチ
レンスルホン酸クロリド（１．３１ｇ，６ｍｍｏｌ）を
加え撹拌した。１０時間後蒸留水（２ｍｌ）を加え、余
分なメシチレンスルホン酸クロリドを分解した後、更に
０．１規定アンモニア水（１００ｍｌ）を加え分液し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲル６
０、１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：１で
溶出）で精製して表記の化合物（３．１５ｇ、収率６８
％）を得た。

【００３２】

【実施例３】９ーヒドロー１０ーアジドメチルスポレアマイシン（化
合物１ａ）の製造化合物４（４．６４ｇ，５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎージメチ
ルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリ
ウム（０．６５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４
時間撹拌した。反応液を室温に戻しクロロホルム（１０
０ｍｌ）と０．１規定アンモニア水（１００ｍｌ）を加
え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲル（メルク社シリカ
ゲル６０、１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２
５：１で溶出）で精製して表記の化合物（３．３１ｇ、
収率８６％）を得た。

【００３３】

【実施例４】９ーヒドロー１０ーアミノメチルスポレアマイシン（化
合物１ｂ）の製造化合物１ａ（３．８５ｇ，５ｍｍｏｌ）を１０％含水ピ
リジン（１００ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィ
ン（２．６２ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時
間撹拌した。反応液を室温に戻しクロロホルム（１００
ｍｌ）と０．１規定アンモニア水（１００ｍｌ）を加え
分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残査をシリカゲル（メルク社シリカゲ
ル６０、１００ｇ）カラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール：アンモニア水＝１０００：２５：
１で溶出）で精製して表記の化合物（２．９０ｇ、収率
７８％）を得た。

【００３４】

【表２】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［１］【化１】（式中、Ｒはアジド基またはアミノ基を示す）で表され
る１０位含窒素置換メチル１４員環マクロライド誘導体
またはその酸付加塩。
【請求項２】式［１］【化２】（式中、Ｒはアジド基またはアミノ基を示す）で表され
る１０位含窒素置換メチル１４員環マクロライド誘導体
またはその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る医薬。
【請求項３】医薬が、抗菌剤である請求項２に記載の
医薬。