JPH09183767A - （±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２ｈ）オンの光学的な分離方法およびその方法における中間体 - Google Patents
（±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２ｈ）オンの光学的な分離方法およびその方法における中間体Info
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- JPH09183767A JPH09183767A JP8308528A JP30852896A JPH09183767A JP H09183767 A JPH09183767 A JP H09183767A JP 8308528 A JP8308528 A JP 8308528A JP 30852896 A JP30852896 A JP 30852896A JP H09183767 A JPH09183767 A JP H09183767A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （±）−６−（４−アミノフェニル）−５−
メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンを効率よく光学活性
鏡像異性体に分離する方法を提供すること。 【解決手段】 ２−プロパノール中で過剰量のＬ−また
はＤ−酒石酸と鏡像異性体混合物を接触させること、え
られた結晶性の塩を回収することおよび任意にその塩を
塩基として、対応する遊離塩基を形成させることを含ん
でなる（±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチ
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンの光学的な分離のための
方法。
メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンを効率よく光学活性
鏡像異性体に分離する方法を提供すること。 【解決手段】 ２−プロパノール中で過剰量のＬ−また
はＤ−酒石酸と鏡像異性体混合物を接触させること、え
られた結晶性の塩を回収することおよび任意にその塩を
塩基として、対応する遊離塩基を形成させることを含ん
でなる（±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチ
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンの光学的な分離のための
方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（±）−６−（４
−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２
Ｈ）オンの光学的な分離方法および前記方法における新
規な中間体に関する。
−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２
Ｈ）オンの光学的な分離方法および前記方法における新
規な中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の
治療のための強心剤、抗高血圧剤および血管拡張剤とし
て有用である。
（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリルは、うっ血性心不全の
治療のための強心剤、抗高血圧剤および血管拡張剤とし
て有用である。
【０００３】融点２５８〜２６３℃の式（Ｉ）：
【０００４】
【化５】
【０００５】で表わされる［［４−（１，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルのラ
セミ混合物は、本出願人らの以前の特許出願ＧＢ２２２
８００４中に記載されている。化合物（Ｉ）は、うっ血
性心不全の治療に効力を有し、有意なカルシウム依存性
のトロポニン結合能を有することが示された。今回我々
のさらなる研究で、予期せぬことに強心作用の能力は、
おもに化合物（Ｉ）の光学活性を有する（−）鏡像異性
体によるものであることが明らかになった。さらに、
（−）鏡像異性体の水溶性は、ラセミ体に比較して、３
０倍をこえるものであることが見出された。（−）鏡像
異性体のバイオアベイラビリティーもまた、ラセミ体と
比較してすぐれていることがわかった。それゆえに、う
っ血性心不全治療のための医薬として用いられるには、
純粋な（−）鏡像異性体が、ラセミ化合物よりもとくに
好適である。
テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジ
ニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルのラ
セミ混合物は、本出願人らの以前の特許出願ＧＢ２２２
８００４中に記載されている。化合物（Ｉ）は、うっ血
性心不全の治療に効力を有し、有意なカルシウム依存性
のトロポニン結合能を有することが示された。今回我々
のさらなる研究で、予期せぬことに強心作用の能力は、
おもに化合物（Ｉ）の光学活性を有する（−）鏡像異性
体によるものであることが明らかになった。さらに、
（−）鏡像異性体の水溶性は、ラセミ体に比較して、３
０倍をこえるものであることが見出された。（−）鏡像
異性体のバイオアベイラビリティーもまた、ラセミ体と
比較してすぐれていることがわかった。それゆえに、う
っ血性心不全治療のための医薬として用いられるには、
純粋な（−）鏡像異性体が、ラセミ化合物よりもとくに
好適である。
【０００６】［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（＋）お
よび（−）の鏡像異性体は、ラセミ化合物をキラル相ク
ロマトグラフィーカラムにとおすことにより分離するこ
とができる。しかしながら、この方法は大量の物質を必
要とするばあいには冗長である。
−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニ
ル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（＋）お
よび（−）の鏡像異性体は、ラセミ化合物をキラル相ク
ロマトグラフィーカラムにとおすことにより分離するこ
とができる。しかしながら、この方法は大量の物質を必
要とするばあいには冗長である。
【０００７】化合物（Ｉ）の純粋な鏡像異性体をうるほ
かの可能性は、中間体として対応する６−（４−アミノ
フェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの
光学活性鏡像異性体を用いることである。式（II）
かの可能性は、中間体として対応する６−（４−アミノ
フェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの
光学活性鏡像異性体を用いることである。式（II）
【０００８】
【化６】
【０００９】の６−（４−アミノフェニル）−５−メチ
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンのラセミ体は、文献（ジ
ャーナル オブ メディカル ケミストリー（Ｊ． Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１７巻、２７３〜２８１頁（１９
７４））で知られる方法によって合成することができ
る。しかしながら、分子内の４−アミノ基が弱塩基性で
あるためにラセミ化合物（II）の分離は、非常に困難で
あることがわかった。結晶化の際に６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの光
学活性酸との塩が加水分解して、化合物（II）と分離用
化合物に容易にもどってしまい、分離工程を妨害するか
または完全に分離不能にしてしまう。
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンのラセミ体は、文献（ジ
ャーナル オブ メディカル ケミストリー（Ｊ． Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１７巻、２７３〜２８１頁（１９
７４））で知られる方法によって合成することができ
る。しかしながら、分子内の４−アミノ基が弱塩基性で
あるためにラセミ化合物（II）の分離は、非常に困難で
あることがわかった。結晶化の際に６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの光
学活性酸との塩が加水分解して、化合物（II）と分離用
化合物に容易にもどってしまい、分離工程を妨害するか
または完全に分離不能にしてしまう。
【００１０】キラルＨＰＬＣカラムでの化合物（II）の
純粋な鏡像異性体の分離がヨーロッパ特許出願ＥＰ２０
８５１８に記載されている。しかしながら、この方法は
工業的な規模には適用できない。（＋）−２−クロロプ
ロピオン酸から開始する、（−）−６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの鏡
像選択的な７段階の合成も、文献（ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．）、５６巻、１９６３頁（１９９１））に記載され
ている。この方法では、光学純度９７．２％の（−）−
６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−
３（２Ｈ）オンをうる総収率は、わずか１２％である。
純粋な鏡像異性体の分離がヨーロッパ特許出願ＥＰ２０
８５１８に記載されている。しかしながら、この方法は
工業的な規模には適用できない。（＋）−２−クロロプ
ロピオン酸から開始する、（−）−６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの鏡
像選択的な７段階の合成も、文献（ジャーナル オブ
オーガニック ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．）、５６巻、１９６３頁（１９９１））に記載され
ている。この方法では、光学純度９７．２％の（−）−
６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−
３（２Ｈ）オンをうる総収率は、わずか１２％である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、２−プロパノ
ール中で過剰量のＬ−またはＤ−酒石酸と鏡像異性体混
合物を接触させること、えられた結晶性の塩を回収する
ことおよび任意にその塩を塩基として、対応する遊離塩
基を形成させることを含んでなる（±）−６−（４−ア
ミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オ
ンの光学的な分離のための方法に関し、とくに遊離塩基
をさらにジオキサンに溶解し、光学活性を有する遊離塩
基を含む濾液を回収するばあい、Ｌ−またはＤ−酒石酸
を、鏡像異性体の当量あたり約２から約３酸当量用いる
ばあい、および／または結晶性の塩が式（IIIａ）：
ール中で過剰量のＬ−またはＤ−酒石酸と鏡像異性体混
合物を接触させること、えられた結晶性の塩を回収する
ことおよび任意にその塩を塩基として、対応する遊離塩
基を形成させることを含んでなる（±）−６−（４−ア
ミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オ
ンの光学的な分離のための方法に関し、とくに遊離塩基
をさらにジオキサンに溶解し、光学活性を有する遊離塩
基を含む濾液を回収するばあい、Ｌ−またはＤ−酒石酸
を、鏡像異性体の当量あたり約２から約３酸当量用いる
ばあい、および／または結晶性の塩が式（IIIａ）：
【００１２】
【化７】
【００１３】または式（IIIｂ）：
【００１４】
【化８】
【００１５】で表わされるジアステレオマー中間体の塩
を含むばあいが好ましい。
を含むばあいが好ましい。
【００１６】さらに本発明は、前記方法においてえられ
る式（IIIａ）：
る式（IIIａ）：
【００１７】
【化９】
【００１８】または（IIIｂ）：
【００１９】
【化１０】
【００２０】で表わされるジアステレオマー中間体塩に
関する。
関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】２−プロパノール中で、Ｌ−また
はＤ−酒石酸を過剰に、好ましくは化合物（II）に対し
て約２から約３当量用いることにより、化合物（II）の
良好な鏡像異性体分離物をうることができることが、今
回見出された。（−）−６−（４−アミノフェニル）−
５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンのＬ−酒石酸と
の酸塩の２−プロパノール溶媒和物（IIIｂ）または対
応する（＋）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチ
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンのＤ−酒石酸との酸塩の
２−プロパノール溶媒和物（IIIａ）は、良好な収率
で、また実用的な光学的純度をもって結晶化する。
はＤ−酒石酸を過剰に、好ましくは化合物（II）に対し
て約２から約３当量用いることにより、化合物（II）の
良好な鏡像異性体分離物をうることができることが、今
回見出された。（−）−６−（４−アミノフェニル）−
５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンのＬ−酒石酸と
の酸塩の２−プロパノール溶媒和物（IIIｂ）または対
応する（＋）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチ
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンのＤ−酒石酸との酸塩の
２−プロパノール溶媒和物（IIIａ）は、良好な収率
で、また実用的な光学的純度をもって結晶化する。
【００２２】
【化１１】
【００２３】
【化１２】
【００２４】さらに、部分的に濃くなった鏡像異性体混
合物中の少ない方の成分は、ラセミ化合物（II）とし
て、残りの多い方の成分を溶液に残してジオキサンから
結晶化されることが見出された。したがって、前記のよ
うに結晶化してえられる（IIIａ）または（IIIｂ）の塩
を濾取し、炭酸カリウム溶液を用いてそのフリーの塩基
を遊離させ、その産物をジオキサンで処理した。こうし
て、この２相の結晶化の手順によって、（II）の両方の
鏡像異性体が９９％をこえる高い光学的純度をもってえ
られる。ラセミ化合物（II）がジオキサンより結晶状態
でえられ、これは再利用可能であるので、この工程にお
ける収率もまた、非常にすぐれている。分離用の化合物
であるＬ−またはＤ−酒石酸のいずれでも、どちらかを
前記の方法に用いてよいが、天然のＬ−酒石酸がより安
価であるために好ましい。
合物中の少ない方の成分は、ラセミ化合物（II）とし
て、残りの多い方の成分を溶液に残してジオキサンから
結晶化されることが見出された。したがって、前記のよ
うに結晶化してえられる（IIIａ）または（IIIｂ）の塩
を濾取し、炭酸カリウム溶液を用いてそのフリーの塩基
を遊離させ、その産物をジオキサンで処理した。こうし
て、この２相の結晶化の手順によって、（II）の両方の
鏡像異性体が９９％をこえる高い光学的純度をもってえ
られる。ラセミ化合物（II）がジオキサンより結晶状態
でえられ、これは再利用可能であるので、この工程にお
ける収率もまた、非常にすぐれている。分離用の化合物
であるＬ−またはＤ−酒石酸のいずれでも、どちらかを
前記の方法に用いてよいが、天然のＬ−酒石酸がより安
価であるために好ましい。
【００２５】つぎに光学的に実質上純粋な化合物（Ｉ）
の（−）および（＋）の鏡像異性体は、本出願人らの特
許出願ＧＢ２２２８００４において開示された通常の方
法で、高い光学純度およびほぼ定量的な収率にて、それ
ぞれ対応する化合物（II）の光学的に実質上純粋な
（−）および（＋）の鏡像異性体から製造することがで
きる。化合物（Ｉ）を製造するための特許出願ＧＢ２２
２８００４に記載された工程は、式（II）の化合物を酸
性条件下で、硝酸ナトリウムとマロン酸ニトリルとで処
理することを含んでなる。「光学的に実質上純粋」とい
う語は、ここでは光学純度が約９０％より大、好ましく
は９５％より大、さらに好ましくは９９％より大である
ことを意味する。
の（−）および（＋）の鏡像異性体は、本出願人らの特
許出願ＧＢ２２２８００４において開示された通常の方
法で、高い光学純度およびほぼ定量的な収率にて、それ
ぞれ対応する化合物（II）の光学的に実質上純粋な
（−）および（＋）の鏡像異性体から製造することがで
きる。化合物（Ｉ）を製造するための特許出願ＧＢ２２
２８００４に記載された工程は、式（II）の化合物を酸
性条件下で、硝酸ナトリウムとマロン酸ニトリルとで処
理することを含んでなる。「光学的に実質上純粋」とい
う語は、ここでは光学純度が約９０％より大、好ましく
は９５％より大、さらに好ましくは９９％より大である
ことを意味する。
【００２６】化合物（Ｉ）の鏡像異性体の塩は、既知の
方法で製造されてよい。薬学的に許容しうる塩は、活性
な医薬として有用であるが、好ましいのは、アルカリま
たはアルカリ土類金属の塩である。
方法で製造されてよい。薬学的に許容しうる塩は、活性
な医薬として有用であるが、好ましいのは、アルカリま
たはアルカリ土類金属の塩である。
【００２７】溶解性 表１．［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒ
ドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）鏡像異性
体とラセミ体混合物の６７ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２）
における水溶性
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒ
ドラゾノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）鏡像異性
体とラセミ体混合物の６７ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ２）
における水溶性
【００２８】
【表１】
【００２９】強心作用 ［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾ
ノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）および（＋）鏡
像異性体の強心作用を、単離され電気的にペースを施さ
れたモルモットの右心室乳頭筋で研究した。実験は、オ
ータニ（Ｏｔａｎｉ）ら、ジャパニーズジャーナル オ
ブ ファーマコロジー（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．）４５巻、４２５頁、１９８７に記載されるよ
うに、通常のタイロード氏浴液中で行なった。
−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾ
ノ］プロパンジニトリル（Ｉ）の（−）および（＋）鏡
像異性体の強心作用を、単離され電気的にペースを施さ
れたモルモットの右心室乳頭筋で研究した。実験は、オ
ータニ（Ｏｔａｎｉ）ら、ジャパニーズジャーナル オ
ブ ファーマコロジー（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．）４５巻、４２５頁、１９８７に記載されるよ
うに、通常のタイロード氏浴液中で行なった。
【００３０】その結果を表２に示す。その結果より、
（−）鏡像異性体が（＋）鏡像異性体よりも強心作用が
４７倍強いことが示される。
（−）鏡像異性体が（＋）鏡像異性体よりも強心作用が
４７倍強いことが示される。
【００３１】表２．モルモット乳頭筋における［［４−
（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オ
キソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロ
パンジニトリルの（−）および（＋）鏡像異性体の強心
作用
（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オ
キソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロ
パンジニトリルの（−）および（＋）鏡像異性体の強心
作用
【００３２】
【表２】
【００３３】バイオアベイラビリティー ラセミ体（１ｍｇ／ｋｇ）および（−）鏡像異性体
（０．５ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与したのちの犬血漿
中の［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒド
ラゾノ］プロパンジニトリルの総濃度を図１に示す。曲
線Ａは［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒ
ドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）鏡像異性体に、
曲線Ｂはそのラセミ体に対するものである。図より
（−）鏡像異性体がラセミ体のかわりに用いられたばあ
いには、全体の薬物物質の血漿濃度レベルを同じにする
のに半分より少ない量しか必要としないことが示され
る。
（０．５ｍｇ／ｋｇ）を単回経口投与したのちの犬血漿
中の［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒド
ラゾノ］プロパンジニトリルの総濃度を図１に示す。曲
線Ａは［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−
メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒ
ドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）鏡像異性体に、
曲線Ｂはそのラセミ体に対するものである。図より
（−）鏡像異性体がラセミ体のかわりに用いられたばあ
いには、全体の薬物物質の血漿濃度レベルを同じにする
のに半分より少ない量しか必要としないことが示され
る。
【００３４】
実施例１ Ｌ−酒石酸を用いた６−（４−アミノフェニル）−５−
メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンのラセミ体の分離 （±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オン（２０３ｇ、１モル）を、２−
プロパノール（４０ｄｍ3）中に、加熱下に溶解した。
この溶液に（Ｌ）−酒石酸（３００ｇ、２モル）を徐々
に加えた。混液を、清澄な液がえられるまで加熱下に攪
拌した。その溶液を、攪拌しながらゆっくりと室温にま
で冷却した。２０℃で一晩攪拌したのち、結晶性の産物
（IIIｂ）を濾取した。その湿った塩を水（１．５ｄ
ｍ3）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（水０．７５ｄｍ3
中１９０ｇＫ2ＣＯ3）を攪拌しながら加えた。遊離塩基
を濾取し、水洗ののち、乾燥した。産物（１０４．６
ｇ）はジオキサン（０．６ｄｍ3）中に加熱下で溶解
し、室温まで冷却した。６−（４−アミノフェニル）−
５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンのラセミ体を濾
取し（７４．６ｇ）、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて
（−）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オンを光学純度９９．５％、融点２
０７〜２１０℃、
メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンのラセミ体の分離 （±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オン（２０３ｇ、１モル）を、２−
プロパノール（４０ｄｍ3）中に、加熱下に溶解した。
この溶液に（Ｌ）−酒石酸（３００ｇ、２モル）を徐々
に加えた。混液を、清澄な液がえられるまで加熱下に攪
拌した。その溶液を、攪拌しながらゆっくりと室温にま
で冷却した。２０℃で一晩攪拌したのち、結晶性の産物
（IIIｂ）を濾取した。その湿った塩を水（１．５ｄ
ｍ3）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（水０．７５ｄｍ3
中１９０ｇＫ2ＣＯ3）を攪拌しながら加えた。遊離塩基
を濾取し、水洗ののち、乾燥した。産物（１０４．６
ｇ）はジオキサン（０．６ｄｍ3）中に加熱下で溶解
し、室温まで冷却した。６−（４−アミノフェニル）−
５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンのラセミ体を濾
取し（７４．６ｇ）、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて
（−）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オンを光学純度９９．５％、融点２
０７〜２１０℃、
【００３５】
【数１】
【００３６】（エタノール−水−濃塩酸／１７：２：
１）の結晶性固形物（２３．８ｇ）としてえた。
１）の結晶性固形物（２３．８ｇ）としてえた。
【００３７】化合物（II）のラセミ体とともに（＋）−
鏡像異性体を含む２−プロパノール溶液を減圧下で蒸発
乾燥させた。残渣は、前記と同様に炭酸カリウム水溶液
で処理し、（＋）−鏡像異性体とラセミ体の混合物（８
７．３ｇ）をえて、加熱下でジオキサン（０．４８ｄｍ
3）中に溶解した。ラセミ体は冷却ののち濾取し（４
８．０ｇ）、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて、（＋）−
６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−
３（２Ｈ）オンを光学純度９９．５％、融点２０６〜２
０９℃、
鏡像異性体を含む２−プロパノール溶液を減圧下で蒸発
乾燥させた。残渣は、前記と同様に炭酸カリウム水溶液
で処理し、（＋）−鏡像異性体とラセミ体の混合物（８
７．３ｇ）をえて、加熱下でジオキサン（０．４８ｄｍ
3）中に溶解した。ラセミ体は冷却ののち濾取し（４
８．０ｇ）、濾液を減圧下で蒸発乾燥させて、（＋）−
６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−
３（２Ｈ）オンを光学純度９９．５％、融点２０６〜２
０９℃、
【００３８】
【数２】
【００３９】（エタノール−水−濃塩酸／１７：２：
１）の結晶性固形物（２６．１ｇ）としてえた。合計で
１２２．６ｇのラセミ体を回収した。したがって化合物
（Ｉ）の（−）−鏡像異性体の収率は５９．２％で、
（＋）−鏡像異性体の収率は６４．９％であった。
１）の結晶性固形物（２６．１ｇ）としてえた。合計で
１２２．６ｇのラセミ体を回収した。したがって化合物
（Ｉ）の（−）−鏡像異性体の収率は５９．２％で、
（＋）−鏡像異性体の収率は６４．９％であった。
【００４０】参考例１ （＋）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリル 表題の化合物を、特許出願ＧＢ２２２８００４に記載の
ように、（＋）−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チルピリダジン−３（２Ｈ）オンから調製した。収率は
９８％で、融点２１０〜２１４℃、
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリル 表題の化合物を、特許出願ＧＢ２２２８００４に記載の
ように、（＋）−６−（４−アミノフェニル）−５−メ
チルピリダジン−３（２Ｈ）オンから調製した。収率は
９８％で、融点２１０〜２１４℃、
【００４１】
【数３】
【００４２】（テトラヒドロフラン−メタノール／１：
１）であった。
１）であった。
【００４３】参考例２ （−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリル 表題の化合物を、前記と同様に、（−）−６−（４−ア
ミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オ
ンからえた。収率は９７％で、融点２１０〜２１４℃、
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリル 表題の化合物を、前記と同様に、（−）−６−（４−ア
ミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オ
ンからえた。収率は９７％で、融点２１０〜２１４℃、
【００４４】
【数４】
【００４５】（テトラヒドロフラン−メタノール／１：
１）であった。
１）であった。
【００４６】実施例２ 純粋なジアステレオマー塩（IIIａ）の調製 実施例１でえられた純粋な（＋）−６−（４−アミノフ
ェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オン５０
８ｍｇ（２．５ミリモル）を、１００ｍｌの２−プロパ
ノール中に溶解した。Ｄ−酒石酸７５０ｍｇ（５．０ミ
リモル）を加え、混合物を沸騰するまで加熱した。冷却
して、８００ｍｇの（＋）−６−（４−アミノフェニ
ル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンＤ−酒石
酸塩モノ２−プロパノール溶媒和物の結晶がえられ、融
点は９７〜１０５℃であった。
ェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オン５０
８ｍｇ（２．５ミリモル）を、１００ｍｌの２−プロパ
ノール中に溶解した。Ｄ−酒石酸７５０ｍｇ（５．０ミ
リモル）を加え、混合物を沸騰するまで加熱した。冷却
して、８００ｍｇの（＋）−６−（４−アミノフェニ
ル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンＤ−酒石
酸塩モノ２−プロパノール溶媒和物の結晶がえられ、融
点は９７〜１０５℃であった。
【００４７】実施例３ 純粋なジアステレオマー塩（IIIｂ）の調製 （−）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オンとＬ−酒石酸を用いて前記の方
法を繰り返した。融点は９８〜１０６℃であった。
ダジン−３（２Ｈ）オンとＬ−酒石酸を用いて前記の方
法を繰り返した。融点は９８〜１０６℃であった。
【００４８】実施例４ Ｌ−酒石酸を用いた対応するラセミ体の分離による
（−）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オンの調製 （±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オン（２０３ｇ、１モル）を、加熱
下で２−プロパノール（１０ｄｍ3）中に溶解した。こ
の溶液に（Ｌ）−酒石酸（３００ｇ、２モル）を徐々に
添加した。混合物を、清澄な溶液がえられるまで、加熱
下に攪拌し、３時間のあいだに５０℃にまでゆっくりと
冷却し、さらに５０℃で一晩攪拌した。結晶性の産物を
濾取し、実施例１に記載した方法を繰り返した。（−）
−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン
−３（２Ｈ）オンの収量は３０．３ｇ（理論値は９７．
４％）であった。光学純度は９９．７％であった。合計
で１４０．８ｇのラセミ体がえられた。
（−）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オンの調製 （±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリ
ダジン−３（２Ｈ）オン（２０３ｇ、１モル）を、加熱
下で２−プロパノール（１０ｄｍ3）中に溶解した。こ
の溶液に（Ｌ）−酒石酸（３００ｇ、２モル）を徐々に
添加した。混合物を、清澄な溶液がえられるまで、加熱
下に攪拌し、３時間のあいだに５０℃にまでゆっくりと
冷却し、さらに５０℃で一晩攪拌した。結晶性の産物を
濾取し、実施例１に記載した方法を繰り返した。（−）
−６−（４−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン
−３（２Ｈ）オンの収量は３０．３ｇ（理論値は９７．
４％）であった。光学純度は９９．７％であった。合計
で１４０．８ｇのラセミ体がえられた。
【００４９】化合物の光学純度は、高速液体クロマトグ
ラフィーによって測定した。装置はＮＥＣパワーメイト
（Ｐｏｗｅｒｍａｔｅ） ＳＸ Ｐｌｕｓ コンピュー
ターによって制御される、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒ
ｓ）９９１フォトダイオードアレイ検出機とウォーター
ズ７００サテライトウィスプ（Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ Ｗ
ｉｓｐ）インジェクタ−（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏ
ｒｅ Ｃｏ．）製）を装備したウォーターズ６００Ｅグ
ラジエントポンプであった。６−（４−アミノフェニ
ル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの鏡像異
性体は、セルロースタイプのキラルカラム（キラセル＝
ＯＪ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ＝ＯＪ）、４．６×２５０ｍ
ｍ、ダイセル ケミカル インダストリーズ社（Ｄａｉ
ｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌ
ＴＤ．）製）を用いて分離した。移動相は９７％２−プ
ロパノールおよび３％ヘキサンからなるものであった。
流量は０．３ｍｌ／ｍｉｎであった。［［４−（１，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジ
ニトリルの鏡像異性体は、β−シクロデキストリンカラ
ム（シクロボンドｌｂ（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ ｌｂ）、
４．６×２５０ｍｍ、アドバンス セパレーションテク
ノロジーズ社（Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）製）を用い
て、分離した。移動相は１％トリエチルアンモニウム酢
酸でｐＨ４．０に緩衝能を付与した４１％メタノール水
溶液からなるものであった。流量は０．３ｍｌ／ｍｉｎ
であった。
ラフィーによって測定した。装置はＮＥＣパワーメイト
（Ｐｏｗｅｒｍａｔｅ） ＳＸ Ｐｌｕｓ コンピュー
ターによって制御される、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒ
ｓ）９９１フォトダイオードアレイ検出機とウォーター
ズ７００サテライトウィスプ（Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ Ｗ
ｉｓｐ）インジェクタ−（ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏ
ｒｅ Ｃｏ．）製）を装備したウォーターズ６００Ｅグ
ラジエントポンプであった。６−（４−アミノフェニ
ル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）オンの鏡像異
性体は、セルロースタイプのキラルカラム（キラセル＝
ＯＪ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ＝ＯＪ）、４．６×２５０ｍ
ｍ、ダイセル ケミカル インダストリーズ社（Ｄａｉ
ｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌ
ＴＤ．）製）を用いて分離した。移動相は９７％２−プ
ロパノールおよび３％ヘキサンからなるものであった。
流量は０．３ｍｌ／ｍｉｎであった。［［４−（１，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−
３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジ
ニトリルの鏡像異性体は、β−シクロデキストリンカラ
ム（シクロボンドｌｂ（Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ ｌｂ）、
４．６×２５０ｍｍ、アドバンス セパレーションテク
ノロジーズ社（Ａｄｖａｎｃｅ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）製）を用い
て、分離した。移動相は１％トリエチルアンモニウム酢
酸でｐＨ４．０に緩衝能を付与した４１％メタノール水
溶液からなるものであった。流量は０．３ｍｌ／ｍｉｎ
であった。
【００５０】
【発明の効果】本発明にしたがえば、（±）−６−（４
−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２
Ｈ）オンを効率よく光学活性鏡像異性体に分離すること
ができる。
−アミノフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２
Ｈ）オンを効率よく光学活性鏡像異性体に分離すること
ができる。
【図１】［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリルのラセミ体および
（−）鏡像異性体のバイオアベイラビリティーを示すグ
ラフである。
−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］
ヒドラゾノ］プロパンジニトリルのラセミ体および
（−）鏡像異性体のバイオアベイラビリティーを示すグ
ラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ベックストレム、レイヨ フィンランド共和国、00360 ヘルシンキ、 ポウタメンチエ 14 エフ 68 (72)発明者 ウィクベルグ、トム フィンランド共和国、02210 エスポー、 メテオリンラタ ３ ベー 37 (72)発明者 ハイカラ、ヘイモ フィンランド共和国、02180 エスポー、 セイリメキ 18 アー ４ (72)発明者 ハーララ、ヨルマ フィンランド共和国、00720 ヘルシンキ、 イソンカイボンチエ ８ アー ５
Claims (5)
- 【請求項１】 ２−プロパノール中で過剰量のＬ−また
はＤ−酒石酸と鏡像異性体混合物を接触させること、え
られた結晶性の塩を回収することおよび任意にその塩を
塩基として、対応する遊離塩基を形成させることを含ん
でなる（±）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチ
ルピリダジン−３（２Ｈ）オンの光学的な分離のための
方法。 - 【請求項２】 遊離塩基をさらにジオキサンに溶解し、
光学活性を有する遊離塩基を含む濾液を回収する請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｌ−またはＤ−酒石酸を、鏡像異性体の
当量あたり約２から約３酸当量用いる請求項１または２
記載の方法。 - 【請求項４】 結晶性の塩が式（IIIａ）： 【化１】 または式（IIIｂ）： 【化２】 で表わされるジアステレオマー中間体の塩を含む請求項
１、２または３記載の方法。 - 【請求項５】 式（IIIａ）： 【化３】 または式（IIIｂ）： 【化４】 で表わされるジアステレオマー中間体塩。
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