BG97915A - (-)-//4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил/хидразоно/пропандинитрил - Google Patents
(-)-//4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил/хидразоно/пропандинитрил Download PDFInfo
- Publication number
- BG97915A BG97915A BG97915A BG9791593A BG97915A BG 97915 A BG97915 A BG 97915A BG 97915 A BG97915 A BG 97915A BG 9791593 A BG9791593 A BG 9791593A BG 97915 A BG97915 A BG 97915A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- tartaric acid
- phenyl
- oxo
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Продуктът се използва като кардиотоничен, антихипертензивен агент и вазодилатор за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност. Той представлява оптически чист /-/ енантиомер на //4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил/х идразоно/пропандинитрил или негова фармацевтично приемлива сол. 9 претенции
Description
Настоящето изобретение се отнася до чист /-/ енантиомер на ! 14-/ Д ,4,5,6-тетрахвдро-4-мето-6-оксо-3-пиридазини^Фенил!хидразоно|пропанданитрил с формула
НС
НС
СН5 н - нн
Изобретението се отнася също до соли и състави и до метод за получаване на този енантиомер, както и до нови междинни съединение на този метод.
Съединението, съгладно изобретението е полезно като кардиотоничен, анхихипертензивен агент и вазодалатор за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност.
Ранемичната смес на Д4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6оксо-3-пиридазинил/р!енил!хидразоно!пропандинитрШ1 с формула X и с точка на топене 258-263°С е описана по-рано в патентна заявка GB 22280U4. теше показано, че съединение с формула X е ефикасно за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност и има изразен е-ρβκτ на свързване на тропонин, зависим от калция. Заши следващи изследвания сега неочаквано показаха, че кардиотоничната активност е определена главно от оптически • · * · »··· · · · · · ·» · · · * »· ··· · м У· * · · · ♦ ···
V· ···· ·· · · «· «· активния /-/ енантиомер на това съединение. Освен това беше установено, че разтворимостта на /-/ енантиомера във вода е повече от 30 пъти по-голяма, в сравнение с тази на рацемата. Следователно, чистият /-/ енантиомер е особено подходящ, в сравнение с рацемичното съединение за приложение като лекарствено средство за лечение на конжестивна сърдечна недостатъчност.
/+/ и /-/ енантиомерите на П4-/1,4,8,6-тетрахидро-4метил-6-оксо-З-пиридазинил/фенил!хидразоно|пропанданитрил с формула I могат да бъдат разделени чрез провеждане на рацемичното съединение през хроматографска колона с хирална ^аза. Обаче, този метод е бавен,-ако е необходимо получаването на по-големи количества от веществото.
Друга възможност за получаване на чисти енантиомера на съединение с формула 1 е използването на съответните оптически активни енантиомери на 6-/4-аминофенил/-5-1аетилпиридазин3/211/—он като меадинен продукт. Радемичният 6-/4-аминофенил/5-метил-пиридазин-3/21У-он с формула
може да се синтезира по метода, описани в литературата /ф* мео. Сйегг ., 1Ζ. 273-281 /1974//. Разделянето на рацемичната смес на съединение с формула II, обаче, се осъществява много трудно, поради това, че 4-амино групата в молекулата е слабо алкална. Солите на 6-/4-аминофенил/-5-б1етшширидазин-3/2Н/-он с оптично активни киселини се хидролизират при кристализация! лесно отново до съединението с формула II, което се разтваря, и влияе върху процеса на разделяне, или го прави напълно
• ·
неосъществим.
Разделянето на чистите енантиомери на съединение с формула II чрез високоефективна течна хроматография, при използване на хирални колони е описано в заявка за Европейски патент 208518. Този метод, обаче не е приложим за индустриални цели. В литературата е описан също и енантио-селективен седем-етапен метод за синтез на /-/-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2*|/он, при който като изходен продукт се използва А/-2-хлорпропионова киселина /’1 Orq. Сйек ., 56, 1963 /1991//. Общият добив при този метод е само 12 /, като се получава /-/-6-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он с оптична чистота 97.2 X .
Сега е установено, че може да се получи добро разделяне на енантиомерите на съединение с формула II, при използване на излишък от L- или 1>-винена киселина, който е за предпочитане около 2 до около 3 еквивалента, спрямо съединение с формула II, като разделянето се провежда в 2-пропанол. нри този процес кристализират киселинните соли на ААб-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2й/-он с L-винена киселина 2-пропанол солват с формула НЮ или съответно /+/-б-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он с I-винена киселина 2-пропанол солват с ^ормула
Ша, с добър добив и практически оптична чистота.
Ь-винена киселина · 2-пропанол ! солват
Ша СНХ /-/ ! Ι^Γΐ/^Χ ч= м-нн
L-винена киселина
2-пропанол солват!
НЮ
Освен това, сега е установено, че компонентът, които е в по-малко количество в частично обогатената енантиемерна смес може да изкристализира аз диоксан като рацемично съединение с формула II, при което в разтвора остава излишъка от компонента, който е бил в по-голямо количество, 1ю този начин солите с формала П1а или Illb, съответно получени при крастализационния процес описан по-горе след филтриране се обработват е разтвор на каги-зв карбонат при което се освобождава свободната база и полученият продукт се обработва с диоксан. По този начин двата енантиомера с формула I се получават при този двуфазен кристализационен процес с висока оптическа чистота над 99 /. , Добивът при този метод също е много добър, защото рацемичното съединение с формула X се получава из диоксан в кристално състояние и може да бъде рециклирано. при описания по-горе процес на разделяне могат да се използват алтернативно двете съединения - I- или I винена киселина, но използването на естествената L - винена киселина е за предпочитане, тъй като тя е много по-евтина.
Оптически чисти по същество /-/ и А/ енантиомери на съединението с формула I могат да се получат от съответните по същество оптически чисти /-/ и А/ енантиомера на съединение с формула II при използване на познатия метод, описан в заявка за патент Qo 2228004, с висока оптическа чистота и почти количествен добив. ..етодът, описан в GL 2228004 за получаване на съединение с формула I се състои в обработване на съединение с формула II с натриев натрит и малонов натрил в киселинни условия. Понятието оптически чисти по същество” означава оптическа чистота на съединението над около 90 / , най-често над 95 / и за предпочитане над 99 / .
Соли на енантиомерите с формула I могат да се получат · * · « · · * · · · · · · £-, · ···· ··· '· ·· ·· ·· по позната методи. Фармацевтично приемливите соли са полезни като активно вещество в лекарствени средства, обаче предпочитани са солите е алкални и алкалоземни метали.
Разтворимост
Iauwx/LA 1
Разтворимост във вода на /-/ енантиомера и на рацвмична смес на //4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил/хидразоно/пропанданитрил /съединение с формула I/ в 67 ‘г фосфатен буфер /рН 2/.
Съединение Разтворимост /^559
9-9 енантиомер 0.029 рацемична смес 0.0007
Кардаотонична активност
Кардиотояичната активност на /-/ и /+/ енантиомерите на //4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил/хидразсно/продаздшштрдл с формула I се изследва в изолиран електрически пропусклив десен вентрикуларен папиларен мускул от морско свинче, изследванията се провеждат в нормална баня на Тирод, както е описано от Отани и др. в жара<% 7. Pharmacol. 45, 425, 1957.
Резултатите от проведените изследвания са представени в Таблица 2. Те показват, че /-/ енантиомер е 47 пъти по-активен в сравнение с /+/ енантиомера.
/кхл/хЯцА 2
Кардиотонична ефективност на /-/ и /+/ енантиомерите на //4-/1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил/хидразоно/пропанданитрил в папиларен мускул на морско свинче.
···· ··« · · · • · · · · · » · · ·· • ··· * · ·· ·· ···· ,-. · · · · · · · ·· (J··* ·· ·· ·· ···· жнантиомер н-ардиотоничен ефект /ЕСзд, ,6’ /-/0.06 /+/2.8 биологична пригодност
Тоталната концентралдя на //4-/1,4,5,б-тетрахидро-4-метил6-оксо-3-пиридазл1шл/фенил/хадразоно/пропанданитрил в плазма на куче след орално приложение на единична доза от рацемична смес /1 г^· -,/к.^ / и /-/ енантиомер /0.5 --.^/к^/ е показана на Фиг. 1. Гривата А показва концентрацията при приложение на /-/ енантиомера, а кривата Ь показва концентрацията при приложение на рацемичния //4-/1,4,5,б-тетрахадро-4-метил-б-оксо-З-пиридазинил/реняд/хидразоно/пропандинитрил. Фигурата показва, че когато се използва /-/-енантиомера вместо рацемата, то е необходима о по-малко от по^ин доза,за да се получи същото ниво на плазмената концентрация на лекарственото вещество.
Фармацевтично активното вещество, съгласно настоящето изобретение се приготвя в подходящи форми за дозиране при използване на познатите за тани цел принципи. То се прилага на млекопитаещи, включително и на болни хора самостоятелно или в комбинация с подходящи -фармацевтични добавки под формата на таблети, дражета, капсули, супозитории, емулсии, суспензии или разтвори. Съставите, съгласно изобретението съдържат терапевтично ефективно количество от фармацевтично активното съединение, съгласно изобретението, съдържанието на активното съединение в тези състави е от около 0.5 до 100 тегл. / · Лзобщо, съединението, съгласно изобретението може да се прилага при хората в орални дози в граници от около 1 до 50 ь- > на ден. Ьодборът • · · · е·· ··· ·· « · * · · · · · · • ··· · · · е ·· ···· · ···· · · · „и, · γ· ·«,»· · ·· ···· ·· на подходящи добавки в съставите е рутинна работа за специалистите в таза област. Очевидно е, че могат да се използват подходяща носители, разтворители, съставки спомагащи за образуването на гел. съставки образуващи дисперсии, антиоксиданти, оцветители, подсладители, омокрящи вещества и други съставки, каквито се използват обичало при този вид технологии. Стойността «а IJ^q за /-/ енантиомера, приложен интравенозно на плъхове е 67 ‘-ф/к^ ·
Съставите се приготвят1 в подходящи форми за дозиране, в зависимост от целите на медицината, обикновено като таблети без специално покритие, които дават задоволителни резултати. Понякога е за препоръчване да се използват таблети с покритие, напр. тъи-наречените ентеротаблети, за да може да се осигури достигане на лекарственото вещество до желана част на гастроинтестдналшдх тракт...хлат да се използват също и дражета или капсули.
upilsiep 1 хазделяне на раде^чен 6-/4-еииинофенал/-Ь-метил1шридазин3/2iv-oH с L -винена киселина /^/-о-/4-аминофенил/-Ь-детихп1иридазин-3/21|/-он /203 у , мол/ се разтваря в 2-кропанол /40 ohn?/ при нагряване. Към този разтвор се прибавя постепенно разтвор на L -винена киселина /300 q, б мола/. Получената смес се нагрява при разбъркване докато се получи бистър разтвор. Разтворът се охлажда бавно до стайна температура при разбъркване. След като се бърка в продължение на една нощ при 20°С, полученият кристален продукт с формула ШЬ се филтрира. Влажната сол се разтваря
Q във вода /1.6 dv’. °/ и кш разтвора при разбъркване се прибавя разтвор на калиев кароонат /19о q ίν,ΟΟ^ в 0.76 d^° вода/. Получената свободна база се филтрира, промива се с вода и се • · · · ···· ··· · · · ·· * · »«·· · · · .·“ · · · · · · ·· ·· ··· · «I *) » « ♦··· ··· ···· ·· · · · · ·· · ·
Q суши. Продуктът /104 <j/ се разтваря в даоксан /0.6 dmu/ при нагряване и се оставя да се охлади до стайна температура.
ганемичният 6-/4-а 1инофенил/-Ь-метилпиридазин-3/2Ь/'-он се филтрира /74.6 ц/ и филтратът се изпарява до сухо във вакуум при което се получава /-/-6-/4-а1далофен1^-5-метилпиридазан3/211/-он под формата на кристално вещество /23.8 q/ с оптическа чистота 99.5 14 , т.т. 207-210°С, М » -383°/етанол: вода:конц. HCI в съотношение 17:2:1/.
2-Пропаноловият разтвор, съдържащ /+/ енантиомера, заедно с рацемата на съединение с формула I се изпарява до сухо, във вакуум. Полученият остатък се обработва с разтвор на калиев карбонат, както е’ описано по-горе до получаване на смес от /-»/ енантиомер и рацемат /87.3/с/ който се разтваря при нагряване в даоксан /8.48 cl· V. Рацематът се филтрира след охлаждане /48.0 о/ и филтратът се изпарява във вакуум до сухо при което се получава /+Аб-/4-аминофенил/-5-метилпиридазин3/2Н/-ОН под формата на кристално вещество /26.1 ^/ с оптическа чистота 99.5 / , т.т. 206-209°С, (.1 1^« +391°/етанол:вода: КОНЦ.НС1 в отношение 17:2:1/. Общо се получават 122.6 рацемат. Добивът на /-/ енантиомер на съединението с формула I е 59.2 Z , а добивът на А/енантиомера на съединението с формула I е 64.9 X .
Пример 2 /+/-//4-/1,4,5,6-тетрахадро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/Фенад/хидразоно/пропандинитрил
Съединението, посочено в заглавието се получава по начина описан в заявка за патент Сп 2228004, при използване на /+/-6-/4-а&1Инойенил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он. добивът на продукта е 98 Z , т.т. 210-214°С, IΛ1^= 568°/тетрахидрофуран: метанол в отношение 1:1/.
Пример 3 /-/-//4-/1,4,5,6-тетрахадро-4-тетил-6-оксо-3-пиридазинил/фенил/хидразоно/пронандинптрил
Съединението, посочено в заглавието ое получава,както е описано по-горе от ААб-/4-аминоуе.йил/-Ь-метидниридазин-3/2Н/он. Добив 97 /, т.т. 21О-214°С, -Ь36°/тетрахидрофураи:
метанол в съотношение 1:1/·
Пример 4
Получаване на чиста диастереомерна сол /с формула Ша/
от чист А/-6-/4-аминоф,енил/-&-14етш1пирадазин-3/2й/-он, получен по начина описан в Пример 1 се разтваря в 100 v ( 2-пропанол. Добавя се 750 ----./5.0 D-вин-зна киселина и сместа ое загрява до капене. При охлаждане се получава кристален ААб-/4-аздинофенил/-5-!у1етилпиридазин-3/2Н/он D-тартарат моно 2-пропанол солват с т.т. 97-105°С./800> /.
Пример 5
Получаване на чиста диастереомерна сол /с уормула Шо/ Описаният по-горе метод се повтаря, като се използва /-/-6_/4-аюноденил/-5-метюп1иридазин-3/21 Аон и L-винена киселина. Полученият продукт има т.т. 98-106°С.
Пример 6
Получаване на /-Аб-/4-аонофенилА5-метилпиридазин-3/2ПА он, чрез разделяне на съотвентия рацемат с Ь-винена киселина /±/-6-/4-амино4онил/-5-метилпиридазин-3/2Н/-он /203 ο., 1 мол/ се разтваря в 2-пропанол /10 Пря загряване. Към този разтвор се прибавя постепенно Ьгвинена киселина /300 q, 2 мола/. Сместа се бърка при загряване до получаване на бистър разтвор и след това бавно се охлажда в продължение на 3 часа до 50°С и след това в продължение на една нощ се разбърква при 50°С. Полученият кристален продукт се филтрира и след това • · · ·
се повтаря процедурата, опасана в пример 1. добивът на /-/-6-/4-аг;д1но4.енил/-5-1^етилпирадазин-3/21|/-он е 30.3 q /97.4 X от теоретичния/· Оптическата чистота на продукта е 99.7 X. Общо е използван 140.8 Q от рацемата.
Оптичната чистота на съединенията ое определя чрез високоефективна течна хроматография. язползва се уреда ·Γ ίοο ώ с градаентна помпа с ротодиод W’ .it'- » s 991-детектор и Wu ' > - 700 сателитен иняоктор ДяIX* pore Со/, контролиран от ШС Ро^егт.аи 9χ и компютър, ьнантисдерите на 6-/4-аминофенил/-5-юетллпиридазин-3/м^'-она се разделят при използване на хирални колони от целулозен тип Дирацел - 09» 4.6 х 250 V'. ·.·'·.-» &kU/.L Che»r. s„ ,·· ДО./. 1.одви>Д1ата *аза представлява 97 / 2-пропанол и 3 / хексак. Скоростта·ка потока е 0.3 с. ' /мин. кнантиомерите на //4-/1,4,0,6-тетрахадро-4-метил-6оксо-З-пиридазинил/Фенил/хидразоно/пропанданитрила се разделят при използване на колона о 9· -циклсдзкотдин /^'СХО^ОШ Ιο, 4.6 х 250 Advance Separation ϊβαΐηοίοψ·^ Inc./ подвижната фаза представлява 41. X метанол дьв вода» бурерирана до pH 4.0 с 1 X триетиламаниев ацетат. Скоростта на потока е 0.3 п t Дин.
Claims (7)
1. /-/-Z/4-/1»4,5,6,-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил/фвнид/хидразоно/пропанцзнитрил л негови фармацевтично приемливи соли.
2. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1, и фармацевтично приемлив носител.
3. метод за оптическо разделяне на /'-/ —6—/ 4—ами 1 ю^енил/-&-метилпиридазин-3/2Д/‘-он, характеризиращ се с това, че състои във взаимодействие на смес от ехшнтиомерите с ]> или 15-винена киселина в излишък на 2-пропанол, отделяне яа сол и в даден случаи получонста кристална шшалдзлране на солта до освобождаване на □аз а.
съответната свободна претенция 3, характеризиращ ое с това, че
4. ^етод, съгласно свободната база след съдържащ оптически активната свободна база ое регенерира.
5. ьвтод, съгласно претенции 3 или 4, дарактердзнращ се с това, че L - или В -винената киселина са използва в количество около 2 до около 3 еквивалента от киселината за еквивалент това оа разтваря в даоксан д филтратът, от от /·* о· енантиомерите.
:;.етод, съгласно претенции 3, 4 или 5, характеризиращ се о това, че кристалната .сол включва диастерзомерна .ложданна сол с формула /Ша/ или /ШО/ б
, , Г\ /+/ ! firjN.- /=о'· р^-винена киселина · 2-пропанол солват]
N-MH
Ша • ·
1.
• · · · · · · • « ·· ··· · • · · · « ·
L-винена*киселина · 2-пропанол солват!
ШЪ
7. л.етод за получаване на /-/-//4-/1, 1,5,6-тетрахидро-4-метилб-оксо-З-пиридазинид/фенил/хидразоао/пропанданитрил или на /+/-/ZW1 ,4,5 ,6-тетрахидро-4-метю1-6-оксо-3-паридазанил/фени^хадразоно/пронандинитрил с оптическа чистота над около 90 / , характеризиращ се с това, че се състои в обработване на /-/ или /+/енантиомера на о-/4-£ЦйИноц.)енил/-5-{йети1Ширидазин-3/23/-он с оптическа чистота над около 9и / , получен съгласно всяка от претенции 3 до 6, с натриев нитрит и малононитрил.
3. диастереомерна междинна сол с формула /Ша/ или /НХЬ/ сн3 %
/-/ ! Ιί,κ/Λ/“4 Γθ ’ H-iVh
9. „етод за лечение на в бозайници, характеризиращ се с това, че се състои в приложение на ефективно количество от съединение, съгласно претенция 1, към организма на бозайника, който се нуждае от такова лечение.
^-винена киселина · 2-проиааол солват! Ша
L -винена киселина · 2-пропанол солват!
JLllb конжестивна сърдечна недостатъчност
C (ng/ml)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919100049A GB9100049D0 (en) | 1991-01-03 | 1991-01-03 | (-)-6-(4-(dicyanomethylidenehydrazino)phenyl)-4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3(2h)one |
| GB919118947A GB9118947D0 (en) | 1991-09-05 | 1991-09-05 | Method for the optical resolution of racemic 6-(4-amino-phenyl)-methyl-pyridazin-3(2h)one and preparation of optically active derivatives thereof |
| PCT/FI1992/000003 WO1992012135A1 (en) | 1991-01-03 | 1992-01-03 | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG97915A true BG97915A (bg) | 1994-04-29 |
| BG62002B1 BG62002B1 (bg) | 1998-12-30 |
Family
ID=26298204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG97915A BG62002B1 (bg) | 1991-01-03 | 1993-06-29 | (-)-[[4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]хидразоно]пропандинитрил |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5424428A (bg) |
| EP (1) | EP0565546B1 (bg) |
| JP (2) | JP2635445B2 (bg) |
| KR (1) | KR100207145B1 (bg) |
| AT (1) | ATE119525T1 (bg) |
| AU (1) | AU645399B2 (bg) |
| BG (1) | BG62002B1 (bg) |
| BR (1) | BR1100737A (bg) |
| CA (2) | CA2099262C (bg) |
| CY (1) | CY1878A (bg) |
| DE (1) | DE69201640T2 (bg) |
| DK (1) | DK0565546T3 (bg) |
| EE (1) | EE02946B1 (bg) |
| ES (1) | ES2070627T3 (bg) |
| FI (1) | FI105183B (bg) |
| GB (1) | GB2251615B (bg) |
| GE (1) | GEP19991868B (bg) |
| HK (1) | HK117395A (bg) |
| HR (1) | HRP921251B1 (bg) |
| HU (1) | HU218659B (bg) |
| IE (1) | IE72101B1 (bg) |
| IL (2) | IL114028A (bg) |
| LU (1) | LU90920I2 (bg) |
| LV (1) | LV11174B (bg) |
| NO (2) | NO300682B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ241194A (bg) |
| PL (2) | PL169415B1 (bg) |
| RO (1) | RO111847B1 (bg) |
| RU (1) | RU2118317C1 (bg) |
| SI (1) | SI9112003A (bg) |
| WO (1) | WO1992012135A1 (bg) |
| YU (1) | YU48767B (bg) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
| GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
| JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
| AU3855995A (en) * | 1994-11-11 | 1996-06-06 | Nippon Soda Co., Ltd. | Optically active compound |
| GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
| GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
| FI973804A7 (fi) * | 1997-09-26 | 1999-03-27 | Orion Yhtymae Oy | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
| FI974578L (fi) | 1997-12-19 | 1999-06-20 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä levosimendaanin antamiseksi |
| FI980902A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
| FI980901A7 (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
| FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
| US5905078A (en) * | 1998-06-19 | 1999-05-18 | Orion Corporation | Use of a pyridazinone derivative |
| FI981473L (fi) * | 1998-06-25 | 1999-12-26 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä pulmonaalihypertension hoitamiseksi |
| GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Orion Corp | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
| FI109659B (fi) * | 1999-09-10 | 2002-09-30 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin farmaseuttisia liuoksia |
| CA2387920C (en) | 1999-10-22 | 2008-08-26 | Orion Corporation | A new use of levosimendan |
| FI20001542L (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
| FI20002525A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Tulehduksenvastaisia aineita |
| FI20002526A7 (fi) * | 2000-11-17 | 2002-05-18 | Orion Yhtymae Oyj | Pyridatsinonijohdannaisten uusi käyttö |
| FI20002755A0 (fi) * | 2000-12-15 | 2000-12-15 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen |
| FI20010233A0 (fi) | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20011464A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Yhdistelmäterapia sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
| FI20030015A0 (fi) * | 2003-01-03 | 2003-01-03 | Orion Corp | Menetelmä munuaisten vajaatoiminnan hoitamiseksi |
| JPWO2004087641A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2006-06-29 | 第一製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
| DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) * | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| FI20040675A0 (fi) * | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
| FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
| AU2005249498B2 (en) * | 2004-05-28 | 2010-06-24 | Orion Corporation | Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest |
| JP2008533109A (ja) | 2005-03-14 | 2008-08-21 | オリオン コーポレーション | 利尿を促進するための複合治療 |
| HUE033546T2 (hu) | 2005-11-14 | 2017-12-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pimobendán alkalmazása aszimptómás (rejtett) szívelégtelenség kezelésére |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| WO2008087248A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-24 | Orion Corporation | Levosimendan for use in treating chronic valvular disease |
| CN102223882B (zh) | 2008-11-25 | 2016-02-03 | 贝林格尔.英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 用于治疗肥厚型心肌病的III 型磷酸二酯酶(PPE III)抑制剂或Ca2+敏化剂 |
| EP2454241B1 (en) | 2009-07-14 | 2014-04-02 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
| EP3167876B1 (en) | 2012-03-15 | 2021-09-08 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
| JP6511430B2 (ja) | 2013-03-11 | 2019-05-15 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | がんの治療のための化合物および組成物 |
| EP3021832B9 (en) | 2013-07-19 | 2023-03-15 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition |
| CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
| CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
| CN103554033A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种消旋体(±)- 6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的拆分方法 |
| CA2930033C (en) | 2013-12-04 | 2022-12-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Improved pharmaceutical compositions of pimobendan |
| CA2995375C (en) | 2015-08-13 | 2024-06-18 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12 |
| CN105784895B (zh) * | 2015-10-30 | 2018-05-22 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种用高效液相色谱仪检测左西孟旦中杂质的方法 |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| EP3424908A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-09 | Melody Healthcare Pvt. Ltd. | Process for preparation of levosimendan |
| US9962384B1 (en) * | 2017-09-07 | 2018-05-08 | Korea Institute Of Science And Technology | Levosimendan compound for preventing or treating tau-related diseases |
| CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
| CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
| US11760730B2 (en) | 2021-01-11 | 2023-09-19 | Navinta, Llc | Process for the preparation of high purity Levosimendan |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB228004A (en) * | 1924-01-24 | 1925-01-29 | Daimler Co Ltd | Improvements in locking devices for sliding windows |
| JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
| JPS6193169A (ja) * | 1984-10-12 | 1986-05-12 | Sankyo Co Ltd | ピリダジノン誘導体及びその製法 |
| US4946842A (en) * | 1985-07-05 | 1990-08-07 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants |
| JPH0629254B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1994-04-20 | 帝国臓器製薬株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| GB8824458D0 (en) * | 1988-10-19 | 1988-11-23 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
-
1991
- 1991-12-20 GB GB9127145A patent/GB2251615B/en not_active Revoked
- 1991-12-27 SI SI9112003A patent/SI9112003A/sl unknown
- 1991-12-27 YU YU200391A patent/YU48767B/sh unknown
- 1991-12-30 IL IL11402891A patent/IL114028A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-30 IL IL10055391A patent/IL100553A/en active Protection Beyond IP Right Term
-
1992
- 1992-01-03 AU AU11535/92A patent/AU645399B2/en not_active Expired
- 1992-01-03 US US08/081,360 patent/US5424428A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 HU HU9301911A patent/HU218659B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-01-03 GE GEAP19922483A patent/GEP19991868B/en unknown
- 1992-01-03 KR KR1019930701800A patent/KR100207145B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 WO PCT/FI1992/000003 patent/WO1992012135A1/en not_active Ceased
- 1992-01-03 CA CA002099262A patent/CA2099262C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 EP EP92901317A patent/EP0565546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 RU RU93052411A patent/RU2118317C1/ru active
- 1992-01-03 DK DK92901317.5T patent/DK0565546T3/da active
- 1992-01-03 RO RO93-00896A patent/RO111847B1/ro unknown
- 1992-01-03 ES ES92901317T patent/ES2070627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 CA CA002314115A patent/CA2314115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 AT AT92901317T patent/ATE119525T1/de active
- 1992-01-03 JP JP4501428A patent/JP2635445B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-03 DE DE69201640T patent/DE69201640T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-06 NZ NZ241194A patent/NZ241194A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-12 HR HR921251A patent/HRP921251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-09 FI FI932618A patent/FI105183B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-06-25 IE IE920002A patent/IE72101B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 PL PL92310250A patent/PL169415B1/pl unknown
- 1993-06-25 PL PL92299920A patent/PL169435B1/pl unknown
- 1993-06-28 NO NO932367A patent/NO300682B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 BG BG97915A patent/BG62002B1/bg unknown
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400252A patent/EE02946B1/xx unknown
-
1995
- 1995-05-31 US US08/455,035 patent/US5512571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 US US08/454,856 patent/US5569657A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 HK HK117395A patent/HK117395A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-11-30 LV LVP-95-358A patent/LV11174B/en unknown
-
1996
- 1996-04-05 CY CY187896A patent/CY1878A/xx unknown
- 1996-11-19 JP JP8308528A patent/JP3015748B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 BR BR1100737A patent/BR1100737A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-20 NO NO2001021C patent/NO2001021I1/no unknown
-
2002
- 2002-05-17 LU LU90920C patent/LU90920I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG97915A (bg) | (-)-//4-(1,4,5,6-тетрахидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил/хидразоно/пропандинитрил | |
| EP4155313B1 (en) | Five-membered heteroaromatic imidazole compound and use thereof | |
| EP3950688B1 (en) | Nitrogen-containing spiro derivative as ret inhibitor | |
| JP7473642B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤としてのピロロピリミジン系化合物およびその使用 | |
| JP2022537772A (ja) | 新規ｅｇｆｒ阻害剤 | |
| CN114761407A (zh) | 作为高选择性ros1抑制剂的化合物及其应用 | |
| JP7395762B2 (ja) | Ｊａｋキナーゼ関連疾患の治療のための薬物の調製におけるｊａｋ阻害剤の使用 | |
| JP2023506809A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤 | |
| JP7663605B2 (ja) | ピリミジン系三環式化合物及びその使用 | |
| WO2022237797A1 (zh) | 烷基羧酸化合物及其应用 | |
| US4302455A (en) | 2-(4-Aminopiperidino)pyrazines | |
| KR20240103022A (ko) | 피라졸로 융합 고리 화합물 및 이의 용도 | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| EP3325454A1 (en) | Deuterated meclizine | |
| WO2025166707A1 (zh) | 一种乙烯基吡喃酮类化合物 | |
| JP2023539331A (ja) | ピラゾロピリジン系化合物の結晶型及びその調製方法 | |
| WO2021190502A1 (zh) | 吡啶并嘧啶酮类化合物 |