JPH09208545A - アルコールまたはアルデヒド誘導体およびその用途 - Google Patents

アルコールまたはアルデヒド誘導体およびその用途

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JPH09208545A
JPH09208545A JP8292418A JP29241896A JPH09208545A JP H09208545 A JPH09208545 A JP H09208545A JP 8292418 A JP8292418 A JP 8292418A JP 29241896 A JP29241896 A JP 29241896A JP H09208545 A JPH09208545 A JP H09208545A
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cathepsin
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Takashi Soda
隆 左右田
Yukio Fujisawa
幸夫 藤沢
Tsuneo Yasuma
常雄 安間
Junji Mizoguchi
順二 溝口
Masaki Kori
郡　　正城
Masayuki Takizawa
正之 瀧澤
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】一般式１ 〔Ｒ1は水素または置換されてもよいアリールアルキ
ル、複素環アルキルまたは低級アルキル基、Ｒ2とＲ3は
同一または異なって水素または置換されてもよい炭化水
素残基、Ｒ4は置換されてもよいアルカノイル、スルホ
ニル、カルボニルオキシ、カルバモイルまたはチオカル
バモイル基、Ｘは−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＢ（Ｂは水
素または水酸基の保護基を示す）の基、ｍとｎは０また
は１を示し、Ｒ1が無置換の低級アルキル、アリールア
ルキルもしくはメチルチオエチル基で、Ｒ2とＲ3が無置
換の低級アルキルもしくはアリールアルキル基で、Ｘが
−ＣＨＯで、ｍが１で、ｎが０もしくは１であるときは
Ｒ4はアリール置換アルカノイル基、Ｃ９以上のアリー
ルもしくは低級アルキル置換スルホニル基またはカルバ
モイルもしくはチオカルバモイル基である〕の化合物ま
たはその塩。 【効果】本化合物はカテプシンＬ阻害および骨吸収抑制
作用を有し、骨粗鬆症予防，治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルコールまたはアル
デヒド誘導体もしくはその塩を有効成分として含有して
なるカテプシンＬ阻害剤および骨吸収抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨粗鬆症は、骨の量的減少がある程度以
上に進んで、そのために何らかの症状または危険性を起
こしている病的状態あるいは疾患である。その主要症状
は脊椎の後彎、腰背骨ならびに椎体、大腿骨頸部、橈骨
下端、肋骨、上腕骨上端等の骨折である。骨組織では、
常に骨形成と骨吸収による骨破壊がバランスを保ちなが
ら繰り返されており、骨形成では骨芽細胞が、骨吸収で
は破骨細胞が中心的な役割を担っている。その骨形成と
骨吸収による骨破壊のバランスがくずれ骨吸収が骨形成
よりも強く起きるとき、骨の量的減少を伴う。従って骨
吸収を抑制する薬剤は、骨粗鬆症の予防および治療に有
用と考えられ、エストロゲン剤、カルシトニン等の骨吸
収抑制物質が骨粗鬆症の治療薬として投与されている。
しかしながら、これらの治療薬を投与する場合、投与対
象が限定されたり、効果が不確実である場合もあり、十
分な効果が得られていない。従って、新しい骨吸収亢進
の予防治療法の開発が望まれている。近年、骨支持タン
パクであるコラ−ゲンの分解に、骨吸収の過程において
破骨細胞より分泌されるプロテア−ゼ、カテプシンＬが
大きな関与をすることが明らかにされた。従って、カテ
プシンＬの活性を阻害することで、骨吸収による骨コラ
−ゲンの分解を防ぐことが可能であり、骨粗鬆症の予防
治療に有用と考えられる。既に公開特許公報平２−３０
４０７４，平２−３０４０７５，平２−３０４０８５等
に開示のエポキシコハク酸誘導体に、その阻害作用の１
つとしてカテプシンＬ阻害作用が知られている。
【０００３】従来プロテアーゼ阻害作用をもつ化合物と
してロイペプチン(leupeptin)、アンチパイン(antipai
n) が知られており、アミノ酸由来のアルデヒド誘導体
として種々の化合物が合成されてきた。例えば、バイオ
ケミカル バイオフィジカルリサ−チ コミュニケ−シ
ョンズ(Biochemical and Biophysical Research Commun
ications)、49 巻、３４３頁（１９７２年）には、アセ
チル-Leu-Leu-トリプトファナ−ル、アセチル-Leu-Leu-
フェニルアラニナ−ル等がキモトリプシン(Chymotrypsi
n) 阻害剤として、PCT Int. Appl. WO 84 00,365 はペ
プチド性のフェニルアラニナ−ル、トリプトファナ−ル
誘導体をキモトリプシン(Chymotrypsin) 阻害剤および
筋ジストロフィ−治療薬として開示している。また、PC
T Int.Appl. WO 9214696 は、ペプチド性のフェニルア
ラニナ−ル誘導体について抗 HIV 活性を、PCT Int. Ap
pl. WO 9204045 は、N-アシルトリプトファナ−ルの CC
K(cholecystokinin) アンタゴニスト活性を開示してい
る。EP-A2-O 504938には血中カルシウム低下作用を有す
るペプチド性アルデヒド誘導体が開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記エポキシ
コハク酸誘導体は、該特許公報に開示されたごとくカテ
プシンＬ以外のプロテア−ゼの阻害作用を併有し、骨粗
鬆症の予防治療薬として実用化に至っていない。また上
記ペプチド誘導体には、カテプシンＬ阻害作用を開示し
たものはない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カテプシ
ンＬに選択的阻害作用を有し、骨に直接作用して骨吸収
を抑制する、より一般的な薬剤の開発を目的として鋭意
研究を行った。その結果、下記の一般式（Ｉ）で表され
るアルコールおよびアルデヒド誘導体が、強いカテプシ
ンＬ阻害作用を有し、骨に直接作用してすぐれた骨吸収
抑制作用を示すことを見いだし本発明を完成した。
【０００６】すなわち本発明は、（１）一般式
【化８】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
キル基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって
水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4
は置換されていてもよいアルカノイル、スルホニル、カ
ルボニルオキシ、カルバモイルまたはチオカルバモイル
基を、Ｘは式−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＢ（Ｂは水素ま
たは水酸基の保護基を示す）で表される基を、ｍおよび
ｎはそれぞれ０または１を示す。但し、Ｒ1が無置換の
低級アルキル、アリールアルキルもしくはメチルチオエ
チル基で、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ無置換の低級アルキ
ルもしくはアリールアルキル基で、Ｘが−ＣＨＯで、ｍ
が１で、ｎが０もしくは１であるときは、Ｒ4はアリー
ル置換アルカノイル基、炭素数９以上のアリールもしく
は低級アルキル置換スルホニル基または置換されていて
もよいカルバモイルもしくはチオカルバモイル基であ
る〕で表される化合物またはその塩を含有してなるカテ
プシンＬ阻害剤、 （２）一般式（I）で表される化合物またはその塩を含
有してなる骨吸収抑制剤、（３）一般式（I）で表され
る化合物またはその塩、（４）Ｒ1がインドリル低級ア
ルキルである（３）記載の化合物、（５）Ｒ1がナフチ
ル低級アルキルである（３）記載の化合物、（６）Ｒ1
がフェニル低級アルキルである（３）記載の化合物、
（７）Ｒ1が水素または低級アルキルである（３）記載
の化合物、（８）Ｒ2が分枝状低級アルキルである
（３）記載の化合物、（９）Ｒ2がフェニル低級アルキ
ルである（３）記載の化合物、（１０）Ｒ3が分枝状ア
ルキルである（３）記載の化合物、（１１）Ｒ3が水素
である（３）記載の化合物、（１２）Ｒ4がアルキル、
アリール、アリールアルキルもしくは脂環炭化水素アル
キル基で置換されたアルカノイル、スルホニル、カルボ
ニルオキシ、カルバモイルまたはチオカルバモイル基で
ある（３）記載の化合物、
【０００７】（１３）Ｒ4がアリール置換アルカノイ
ル、炭素数９以上のアリールもしくは低級アルキル置換
スルホニル、カルバモイルもしくはチオカルバモイル基
である（１２）記載の化合物、（１４）Ｘが−ＣＨＯま
たは−ＣＨ2ＯＨである（３）記載の化合物、（１５）
ｍが１でｎが１である（３）記載の化合物、（１６）ｍ
が１でｎが０である（３）記載の化合物、（１７）ｍが
０でｎが０である（３）記載の化合物、（１８）Ｒ1が
インドリルで置換されていてもよい低級アルキルで、Ｒ
2が低級アルキルで、Ｒ4がナフチルスルホニルまたはジ
ベンジルアセチルで、Ｘが−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＨ
で、ｍが０もしくは１でｎが０である（３）記載の化合
物、（１９）Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）
−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトファナールである
（３）記載の化合物、（２０）Ｎ−（ジベンジルアセチ
ル）−（Ｌ）−トリプトファナールである（３）記載の
化合物、（２１）Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−アラニナールである
（３）記載の化合物、（２２）Ｎ−（１−ナフチルスル
ホニル）−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトフ
ァノールである（３）記載の化合物、および（２３）式
【化９】 〔式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって水
素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4′
は置換されていてもよいアルカノイル、スルホニルまた
はカルボニルオキシ基を、ｍおよびｎはそれぞれ０また
は１を示す〕で表される化合物またはその反応性誘導体
と式
【化１０】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
キル基を示す〕で表される化合物とを反応させ、所望に
より酸化反応または水酸基の保護反応に付すことを特徴
とする（３）記載の化合物の製造法、および（２４）式
【化１１】 〔式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって水
素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｍはア
ミノ基の保護基を、ｍおよびｎは０または１を示す〕で
表される化合物またはその反応性誘導体と式
【化１２】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
キル基を示す〕で表される化合物とを反応させ、ついで
脱保護基反応に付した後アシル化、スルホニル化、オキ
シカルボニル化、カルバモイル化またはチオカルバモイ
ル化反応を行い、所望により酸化反応または水酸基の保
護反応に付すことを特徴とする（３）記載の化合物の製
造法、および（２５）３記載の化合物を含有してなる骨
粗鬆症予防治療剤、に関する。
【０００８】本明細書中における構成アミノ酸は、特記
しない限りＬ−型を意味し、略号で示す場合はＧｌｙ：
グリシン；Ｌｅｕ：ロイシン；Ｉｌｅ：イソロイシンの
ようにＩＵＰＡＣ(International Union of Pure and A
pplied Chemistry)−ＩＵＢ(International Union of B
iochemistry) の命名規約に従って記載する。またアミ
ノ保護基としては、当該分野で公知のアミノ保護基が使
用される。例えば、アセチル、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル、フタリル、ホルミルなどが好ましく使
用され、とりわけベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルが好ましい。上記一般式（I）中 、Ｒ1
で表される置換されていてもよいアリールアルキル基と
しては、たとえばフェニル、ナフチル、アントリル、フ
ェナントリル、アセナフチレニルなど、単環式または縮
合多環式芳香族炭化水素基で炭素数６〜１４の芳香族炭
化水素環残基と炭素数１〜４の低級アルキレンの結合し
たもの、例えばベンジル、２−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニル
プロピル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、
β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなどが挙げら
れる。
【０００９】Ｒ1で表される置換されていてもよい複素
環アルキル基としては、以下に例示する芳香族複素環残
基と炭素数１〜４の低級アルキルとが結合したものが挙
げられる。芳香族複素環残基としては、たとえば１個の
硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素
環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、１
〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸素原子
を含む５〜６員芳香族複素環基が用いられ、これらの芳
香族複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベ
ンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合して
いてもよい。芳香族複素環基の具体例としては、例え
ば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾ−ル−
３−イル、１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テト
ラゾ−ル−５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、
インド−ル−３−イル、1H-インダゾリル、ベンゾ〔b〕
フラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チエニ
ル、１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−イル、
１Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられ
る。Ｒ1で表される置換されていてもよい低級アルキル
基としては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のも
の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチ
ルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
【００１０】Ｒ1で表される置換されていてもよいアリ
ールアルキル基または芳香族複素環アルキル基における
アリール基または芳香族複素環残基は、その環上の任意
の位置に、Ｒ1で表される置換されていてもよい低級ア
ルキル基はその任意の位置に置換基を１〜３個有してい
てもよい。かかる置換基としては、脂肪族鎖式炭化水素
基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複素環基、
非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル
基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよ
いチオ−ル基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基が挙げられる。かかる脂肪族鎖式炭化水素基として
は、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば
アルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、
アルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル
基、アルキニル基などが挙げられる。アルキル基の好適
な例としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-
ペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジ
メチルブチル、2-エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1
-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテ
ニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテ
ニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペン
テニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、
4-ヘキセニル、5-ヘキセニルなどが挙げられる。アルキ
ニル基の好適な例としては、例えばエチニル、1-プロピ
ニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチ
ニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-
ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニ
ル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニルなどが挙げられる。
【００１１】該脂環式炭化水素基としては、飽和または
不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙
げられる。シクロアルキル基の好適な例としては、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ〔2.2.2〕オクチル、
ビシクロ〔3.2.1〕オクチル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニ
ル、ビシクロ〔3.3.1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニ
ル、ビシクロ〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シク
ロアルケニル基の好適な例としては、例えば2-シクロペ
ンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル、2-シクロヘ
キセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イルなどが挙げら
れる。シクロアルカジエニル基の好適な例としては、例
えば2,4-シクロペンタジエン-1-イル、2,4-シクロヘキ
サジエン-1-イル、2,5-シクロヘキサジエン-1-イルなど
が挙げられる。該アリール基とは、単環式または縮合多
環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、例
えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニ
ル、1-ナフチル、2-ナフチルなどが好ましい。
【００１２】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オ
キサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニ
ル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,
3,4-チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単
環式複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラ
ニル、ベンゾ〔b〕チエニル、インドリル、イソインド
リル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリ
アゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キ
ナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-
カルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、ア
クリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フ
ェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フ
ェナントリジニル、フェナントロリニル、インドリジニ
ル、ピロロ〔1,2-b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5-a〕
ピリジル、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,5
-a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2-b〕ピリダジニル、イミ
ダゾ〔1,2-a〕ピリミジニル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-
a〕ピリジル、1,2,4-トリアゾロ〔4,3-b〕ピリダジニル
などの芳香族縮合複素環基などが挙げられる。該ハロゲ
ンの例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげ
られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。
【００１３】該水酸基としては、水酸基およびこの水酸
基に適宜の置換基、特に水酸基の保護基として用いられ
るものを有した、例えばアルコキシ、アルケニルオキ
シ、アラルキルオキシ、アシルオキシなどに加えてアリ
−ルオキシがあげられる。該アルコキシとしては、炭素
数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、
イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘ
プチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロ
ペントキシ、シクロヘキシルオキシなど）が好ましい。
アルケニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、ク
ロチルオキシ、２ーペンテニルオキシ、３−ヘキセニル
オキシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘ
キセニルメトキシなど炭素数１〜１０のものが、アラル
キルオキシとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキル
オキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど）
があげられる。アシルオキシとしては、炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ
など）が好ましい。アリ−ルオキシとしてはフェノキ
シ、４−クロロフェノキシなどがあげられる。
【００１４】該チオ−ル基としては、チオ−ル基および
このチオ−ル基に適宜の置換基、特にチオ−ル基の保護
基として用いられるものを有した、例えばアルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。ア
ルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキル
チオとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルチオ
（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられ
る。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイル
チオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチ
リルチオ、iso−ブチリルチオなど）が好ましい。該ア
ミノ基としては、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１
〜１０のアルケニル芳香族基またはアシル基が１または
２個アミノ基（−ＮＨ2基）に置換したもの（例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾ
イルアミノ等）があげられる。該アシルとしては、ホル
ミルまたは炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０
のアルケニルまたは芳香族基とカルボニル基の結合した
もの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサ
ノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタノイ
ル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロ
ヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボ
ニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられる。
【００１５】該エステル化されたカルボキシル基（カル
ボニルオキシ基）としては、カルボキシル基と炭素数１
〜６のアルキル基の結合したもの、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert.-
ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等、カルボキシル基と炭素数３〜６の
アルケニル基の結合したもの、アリル(allyl)オキシカ
ルボニル、クロチルオキシカルボニル、2-ペンテニルオ
キシカルボニル、3-ヘキセニルオキシカルボニル等、カ
ルボニル基とアラルキル基の結合したもの、例えばベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等
が挙げられる。
【００１６】上記一般式 (I) 中 、R2 および R3 で表
される置換されていてもよい炭化水素残基としては、置
換されていてもよいアリールアルキル基や置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素基が挙げられる。該置換されて
いてもよいアリールアルキル基としては、R1 で表され
る置換されていてもよいアリールアルキル基として例示
したものと同様のものが挙げられる。該置換されていて
もよい脂肪族炭化水素基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチルなど直鎖状または分枝状の炭素数１〜８
の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエテニル、1-プロ
ペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブ
テニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2ーペ
ンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-
ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジ
エニル、5-ヘキセニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、
エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、
2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニ
ル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、3-ヘ
キシニル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘキシニル、1-ヘプ
チニル、1-オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族
炭化水素残基、たとえばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
など炭素数３〜７の飽和脂環族炭化水素残基、たとえば
1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロ
ペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニ
ル、3-シクロヘキセニル、1-シクロヘプテニル、2-シク
ロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2,4-シクロヘプタ
ジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残
基、たとえば上記脂環族炭化水素残基と飽和脂肪族炭化
水素残基とが結合したもののうち、炭素数４〜９のも
の、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、2-
シクロペンテニルメチル、3-シクロペンテニルメチル、
シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキセニルメチル、3-
シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘ
プチルエチルなどが挙げられる。
【００１７】R2 および R3 で表される置換されていて
もよい脂肪族炭化水素基は、その任意の位置に置換基を
１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、R1
で表される置換されていてもよいアリールアルキル基
または芳香族複素環アルキル基におけるアリールまたは
芳香族複素環残基の環上の置換基として例示したものと
同様のハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオ
−ル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が
挙げられる。R4 または R4′で表されるアルカノイル基
は -COR5、カルボニルオキシ基は-COOR6、スルホニル基
は -SO2R7、R4で表わされるカルバモイル基は -CONH
R8、チオカルバモイル基は -CSNHR9 〔R5, R6, R7, R8
および R9 は、それぞれ同一または異なって置換されて
いてもよい炭化水素残基を示す。〕でそれぞれ表され
る。
【００１８】R5, R6, R7, R8, R9 で表される置換され
ていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基として
は、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素環基等
があげられる。該脂肪族炭化水素基としては、R2, R3
で表される置換されていてもよい脂肪族炭化水素基とし
て例示したものと同様のものがあげられる。該芳香族炭
化水素基としては、R1, R2, R3 で表される置換されて
いてもよいアリールアルキル基におけるアリール基とし
て例示したものと同様のものがあげられる。該複素環基
としては、R1 で表される置換されていてもよい芳香族
複素環アルキル基における芳香族複素環残基として例示
したものと同様のものの他、オキシラニル、アゼチジニ
ル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラ
ヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロ
ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジ
ニル、ホモピペリジル、ピロリニル、イミダゾリジニル
等の非芳香族複素環基があげられる。これら非芳香族複
素環基は、ベンゼン環、２個以下の窒素原子を含む６員
環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していても
よい。該縮合非芳香族複素環基の具体例としては、例え
ば、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソ
インドリニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル等
が挙げられる。R5, R6, R7, R8, R9 で表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基として挙げた脂肪族炭化水
素基、芳香族炭化水素基、複素環基は、その任意の位置
に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基と
しては、R1 で表される置換されていてもよいアリール
アルキル基におけるアリール基上の置換基として例示し
たものと同様のものがあげられる。上記Ｘに関し、式−
ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＢで表される基におけるＢで示
される水酸基の保護基は、前記Ｒ1に関して示した低級
アルキル基の置換基としての置換されていてもよい水酸
基における水酸基の保護基と同様のものが挙げられ、と
りわけ炭素数２〜１０のアルカノイル基が好ましい。Ｍ
で表されるアミノ基の保護基としては前記したアミノ保
護基が挙げられる。
【００１９】本発明における一般式 (I) の化合物の塩
としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無
機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸
との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げら
れる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；なら
びにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ
る。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、
エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジ
ルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸と
の塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との
塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が
挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として
は、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩
が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げ
られる。化合物（I）において、Ｒ1としてはインドリル
もしくはアリールで置換されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基が好ましく、インドール−３−イルメチル，(置換)
ベンジル，メチル，イソプロピル，１−ナフチルメチル
などが、Ｒ2としては分枝状Ｃ3-6アルキル、フェニル−
Ｃ1-6アルキル、水素が好ましく、とりわけsec−ブチ
ル，ベンジル，水素などが、Ｒ3としては分枝状Ｃ3-6ア
ルキルが好ましく、とりわけsec−ブチル，水素などが
好ましく、Ｒ4としてはそれぞれ前記したＲ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9がアリール，脂環式炭化水素などで置換
されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル，置換されて
いてもよいアリールであることが好ましく、アルキル、
アリール、アリールアルキルもしくはシクロアルキルで
置換されたＣ2-6アルカノイル、スルホニル、カルボニ
ルオキシ、カルバモイルまたはチオカルバモイル基がよ
り好ましく、とりわけＣ9-12アリールで置換されたアル
カノイル、炭素数９以上のアリールもしくはＣ1-6アル
キルで置換されたスルホニル、カルバモイルもしくはチ
オカルバモイル基が好ましい。Ｒ4′としてはそれぞれ
前記したＲ5，Ｒ6，Ｒ7がアリール，脂環式炭化水素な
どで置換されていてもよい低級（Ｃ1-6）アルキル，置
換されていてもよいアリールであることが好ましく、ア
ルキル、アリール、アリールアルキルもしくはシクロア
ルキルで置換されたＣ2-6アルカノイル、スルホニルま
たはカルボニルオキシ基がより好ましく、とりわけＣ
9-12アリールで置換されたアルカノイル、炭素数９以上
のアリールもしくはＣ1-6アルキルで置換されたスルホ
ニル基が好ましい。
【００２０】Ｘとしては、−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＨ
が好ましく、ｍおよびｎについては、ｍが０または１で
ｎが０である化合物が好ましい。化合物（I）中、特に
好ましい化合物として以下のものが例示される。 ・Ｎ−（４−トルエンスルホニル）−(Ｌ)−イソロイシ
ル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−(Ｌ)−イソロイシ
ル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−(Ｌ)−イソロイシ
ル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−(Ｌ)−イソロイシル
−(Ｌ)−イソロイシル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−(Ｌ)−イソロイシ
ル−(Ｌ)−イソロイシル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−ベンジルカルバモイル−(Ｌ)−イソロイシル−
(Ｌ)−トリプトファノール ・Ｎ−〔（２−シクロヘキシルエチル）カルバモイル〕
−(Ｌ)−イソロイシル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）−(Ｌ)−イソロイシル−(Ｌ)−トリプトファナール ・Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−（Ｌ）−トリプ
トファナール ・Ｎ−ジベンジルアセチル−（Ｌ）−トリプトファナー
ル ・Ｎ−ジベンジルアセチル−（Ｌ）−フェニルアラニナ
ール ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシ
ル−（Ｌ）−フェニルアラニナール
【００２１】・Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−フェニルアラニナール ・Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイ
シル−（Ｌ）−アラニナール ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−ロイシル−
（Ｌ）−ロイシルグリシナール ・Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−（Ｌ）−アラニ
ル−（Ｌ）−トリプトファナール ・Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−（Ｌ）−バリル
−（Ｌ）−トリプトファナール ・Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイ
シル−（Ｌ）−トリプトファノール ・Ｎ−ジベンジルアセチル−（Ｌ）−トリプトファノー
ル ・Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイ
シル−（Ｌ）−アラニノール
【００２２】以下に、化合物（I）の製造法を詳述す
る。Ａ法
【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。
例えば、酸化クロム-硫酸-ピリジンからなるジョ−ンズ
(Jones)酸化、酸化クロム-ピリジン錯体を用いるコリン
ズ(Collins)酸化、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)に
よる酸化，二クロム酸ピリジニウム(PDC)による酸化等
のクロム酸酸化、活性化 DMSO による酸化、オキソアン
モニウム塩による酸化等が用いられる。光学活性体の場
合は活性化ジメチルスルホキシド(DMSO)酸化により有利
に行われる。活性化 DMSO 酸化は、DMSO と親電子試薬
の共存下溶媒中で行われる。該溶媒としては、エチルエ
−テル、イソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエ−テル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド
(DMF)、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素類、ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げ
られ、親電子試薬の種類により適宜選択されて使用され
る。活性化 DMSO 酸化には、用いられる親電子試薬によ
り、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)法、無水酢
酸法、五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄-ピリジン
法、ケテンイミン-エナミン法、酢酸水銀(II)法等と呼
ばれるものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄-ピ
リジン法により有利に行われる。すなわちトリエチルア
ミンの存在下、三酸化硫黄-ピリジン錯体を DMSO の活
性化試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメ
チルスルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリ
エチルアミンおよび三酸化硫黄-ピリジン錯体の使用量
は、化合物 (I−１) に対し１〜１０モル等量、好まし
くは２〜５モル等量であり、−７０℃〜８０℃，好まし
くは−２０℃〜４０℃で行われる。反応時間は、０．５
〜１０時間である。このようにして得られるアルデヒド
誘導体 (I−２) は公知の分離精製手段例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。
【００２３】Ａ法の原料化合物は例えば次のような方法
で製造することができる。Ｂ法
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (III) またはその反応性誘導体また
はその塩を、化合物 (IV) またはアミノ基におけるその
反応性誘導体またはその塩と反応させることにより (I
−３) を製造する。化合物 (IV) のアミノ基における好
適な反応性誘導体としては、化合物 (IV) とアルデヒ
ド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によっ
て生成するシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互
変異性体；化合物 (IV) とビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、
ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物
との反応によって生成するシリル誘導体；化合物 (IV)
と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生成する
誘導体等が挙げられる。化合物 (IV) およびその反応性
誘導体の好適な塩類については、化合物 (I) について
例示した酸付加塩を参照すればよい。
【００２４】化合物 (III) のカルボキシル基における
好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反
応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化
物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の
置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、
例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の
脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カル
ボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イ
ミダゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−
ル、トリアゾ−ルまたはテトラゾ−ルとの活性化アミ
ド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、p-ニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、p-ニトロフ
ェニルエステル、p-クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、8-キノリルチオエステル等
の活性化エステル、または例えば N,N-ジメチルヒドロ
キシアミン、1-ヒドロキシ-2-(1H)-ピリドン、N-ヒドロ
キシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、1-ヒ
ドロキシ-1H-ベンゾトリアゾ−ル等の N-ヒドロキシ化
合物とのエステル等が挙げられる。これら反応性誘導体
は、使用する化合物 (III) の種類によって任意に選択
することができる。化合物 (III) の反応性誘導体の好
適な塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩
等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N-ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が
挙げられる。反応は通常、水、例えばメタノ−ル、エタ
ノ−ル等のアルコ−ル類、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これら
常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。
【００２５】この反応において、化合物 (III) を遊離
酸の形またはその塩の形で使用する場合には、N,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-N'-
モルホリノエチルカルボジイミド；N-シクロヘキシル-
N'-（4-ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド；N,N'-ジエチルカルボジイミド、N,N'-ジイソプロピ
ルカルボジイミド、N-エチル-N'-（3-ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド；N,N'-カルボニルビス（2-メ
チルイミダゾ−ル）；ペンタメチレンケテン-N-シクロ
ヘキシルイミン；ジフェニルケテン-N-シクロヘキシル
イミン；エトキシアセチレン；1-アルコキシ-1-クロロ
エチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；
ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化リン；ジフェニル
ホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；例
えばクロロギ酸エチル；クロロギ酸イソプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；2-エチ
ル-7-ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、2-エチ
ル-5-（m-スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロ
キシド分子内塩；N-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル；1-
(p-クロロベンゼンスルホニルオキシ）-6-クロロ-1H-ベ
ンゾトリアゾ−ル;N,N'-ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキ
シ塩化リン等との反応によって調製したいわゆるビルス
マイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を
行うのが望ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩
トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、N-（低級)-ア
ルキルモルホリン、N,N-ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っ
てもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。
【００２６】化合物（I−１）および（I−３）は、アシ
ル化等により化合物（I−４）とすることができる。Ｃ法
【化１５】 〔式中、Ｂは水酸基の保護基を、他の記号は前記と同意
義を有する。〕 本反応は、Ｂ−ＯＨまたはその反応性誘導体またはその
塩を化合物（I−１），（Ｉ−３）またはその塩と反応
させることにより行われる。本反応は、Ｂ法における化
合物（III）またはカルボキシル基における反応性誘導
体と化合物（IV）との反応と同様にして行われる。Ｄ法
【化１６】 〔式中、L はカルボキシ基保護基を示し、他の記号は前
記と同意義を有する。〕 L で表されるカルボキシ保護基としては、ペプチド合成
の分野で通常用いられる保護基、たとえばエステル誘導
体が挙げられる。本法では、化合物 (V) またはカルボ
キシル基における反応性誘導体またはその塩を、化合物
(VI) またはアミノ基におけるその反応性誘導体または
その塩と反応させることにより (VII) を製造した後、
カルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (III−１)
を製造する。化合物 (V) またはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体またはその塩と、化合物 (VI) またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩との反応
は、Ｂ法と同様にして行われる。
【００２７】化合物 (VII) のカルボキシ保護基脱離反
応は、カルボキシ保護基の脱離反応に用いられるすべて
の慣用的方法、例えば加水分解、還元、ルイス酸を用い
ての脱離などを適用できる。カルボキシ保護基がエステ
ルの場合、加水分解またはルイス酸を用いる脱離によっ
て脱離することができる。加水分解は、塩基または酸の
存在下で行うことが好ましい。好適な塩基としては、た
とえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物
（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえ
ば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ
金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムな
ど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム等）、アルカリ土類金属リン酸塩（たとえ
ばリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム等）、アルカ
リ金属水素リン酸塩（たとえばリン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸水素二カリウムなど）などの無機塩基、トリ
アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミンなど）、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メ
チルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノン-5-
エン、1,4-ジアザビシクロ〔2,2,2〕ノン-5-エン、1,8-
ジアザビシクロ〔5,4,0〕-7-ウンデセンなどの有機塩基
が挙げられる。塩基を用いての加水分解は、水または親
水性有機溶媒あるいは混合溶媒中で行われることが多
い。好適な酸としては、有機酸（たとえばギ酸、臭化水
素酸、硫酸など）を挙げることができる。
【００２８】本加水分解は、通常有機溶媒、水またはこ
れらからなる混合溶媒中で行う。反応温度は特に限定さ
れず、カルボキシ保護基の種類ならびに脱離方法の応じ
て適宜選択される。ルイス酸を用いる脱離は、化合物
(VII) またはその塩を、ルイス酸、たとえば三ハロゲン
化ホウ素（たとえば三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素な
ど）、四ハロゲン化チタニウム（たとえば四塩化チタニ
ウム、四臭化チタニウムなど）、ハロゲン化アルミニウ
ム（たとえば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムな
ど）、トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸など）などと反応させることにより行われ
る。この脱離反応は、カチオン捕捉剤（たとえばアニソ
−ル、フェノ−ルなど）の存在下で行うことが好まし
く、また通常、ニトロアルカン（たとえばニトロメタ
ン、ニトロエタンなど）、アルキレンハライド（たとえ
ば塩化メチレン、塩化エチレンなど）、ジエチルエ−テ
ル、二硫化炭素、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒
などの溶媒中で行われる。これらの溶媒は、それらの混
合物として使用してもよい。還元による脱離は、ハロゲ
ン化アルキル（たとえば2-ヨ−ドエチル、2,2,2-トリク
ロロエチルなど）エステル、アラルキル（たとえばベン
ジルなど）エステルなどの保護基の脱離に適用するのが
好ましい。本脱離反応に用いる還元方法としては、たと
えば金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）または
クロム化合物の塩（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一
クロムなど）と有機または無機酸（たとえば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸など）との組み合わせ；慣用の金属触媒
（たとえばパラジウム炭素、ラネ−ニッケルなど）の存
在下での慣用の接触還元などを挙げることができる。反
応温度は、特に限定されず、通常、冷却下、室温または
加温下で反応は行われる。
【００２９】Ｅ法
【化１７】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (IX) またはカルボキシル基における
反応性誘導体またはその塩を、化合物 (VIII) またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応さ
せることにより (X) を製造した後、カルボキシ保護基
の脱離反応に付し、化合物 (III-２) を製造する。本法
は、Ｄ法と同様に行われる。
【００３０】Ｆ法
【化１８】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XI) またはその塩を、化合物 (VII
I) またはその塩と反応させることにより (XII) を製造
した後、カルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物
(III-３) を製造する。(VIII) と (XI) の反応は、適宜
の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエ−
テル類、メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどの
アルコ−ル類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、アセ
トン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられ
る。 (VIII) と (XI) の反応は水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエ
チルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの適宜の塩基の
存在下に行われ、これら塩基の使用量は化合物 (VIII)
に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−２０
゜Ｃ〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜Ｃ〜１００゜
Ｃで行われる。このようにして得た化合物 (XII) は、
脱保護基反応に付すことにより化合物（III-３）を製造
する。本脱保護基反応は、Ｄ法における脱保護基反応と
同様に行われる。
【００３１】Ｇ法
【化１９】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (X
I) またはその塩と反応させることにより化合物 (III-
３) を製造する。本スルホニル化反応は、通常、アミノ
酸誘導体 (XIII) をナトリウム塩とし、化合物 (XI) を
反応させた後、酸性化する、いわゆるショッテン バウ
マン(Schotten Baumann) の条件下で行われる。
【００３２】Ｈ法
【化２０】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (XI
V) またはその塩と反応させることにより化合物 (III-
４) を製造する。本アシル化反応は、Ｇ法と同様にして
行われる。
【００３３】Ｉ法
【化２１】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (XIII) またはその塩を、化合物 (X
V) またはその塩と反応させることにより化合物 (III-
５) を製造する。本法は、Ｈ法と同様に行われる。
【００３４】Ｊ法
【化２２】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (VIII) またはその塩を、化合物 (XV
I) と反応させることにより (XVII) を製造した後、カ
ルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (III-６) を
製造する。化合物 (VIII) またはその塩と化合物 (XVI)
と反応は、適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエ
タンなどのエ−テル類、酢酸エチル、アセトニトリル、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタ
ン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶媒があ
げられる。化合物 (XVI) の使用量は化合物 (VIII)に対
し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常−２０゜Ｃ
〜１５０゜Ｃ、好ましくは約−１０゜Ｃ〜１００゜Ｃで
行われる。このようにして得た化合物 (XVII) は、脱保
護基反応に付すことにより化合物 (III-６) を製造す
る。本脱保護基反応は、Ｄ法における脱保護基反応と同
様に行われる。
【００３５】Ｋ法
【化２３】 〔式中の各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物 (VIII) またはその塩を、化合物 (XV
III) と反応させることにより (XIX) を製造した後、カ
ルボキシ保護基の脱離反応に付し、化合物 (III-７) を
製造する。本反応は、Ｊ法と同様に行われる。
【００３６】Ａ法およびＣ法の原料化合物 (I−１)
は、次ぎの方法でも製造される。Ｌ法
【化２４】 〔式中、M はアミノ基保護基を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕 M で表されるアミノ保護基としては、ペプチド合成の分
野で通常用いられる保護基、たとえばオキシカルボニル
誘導体が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニ
ルが用いられる。本法では、化合物 (XX) またはカルボ
キシル基における反応性誘導体またはその塩を、化合物
(IV) またはアミノ基におけるその反応性誘導体または
その塩と反応させることにより (XXI) を製造した後、
アミノ保護基の脱離反応に付し、化合物 (XXII) を製造
する。化合物 (XX) またはカルボキシル基における反応
性誘導体またはその塩と、化合物 (IV) またはアミノ基
におけるその反応性誘導体またはその塩との反応は、Ｂ
法と同様にして行われる。化合物 (XXI) のアミノ保護
基脱離反応は、アミノ保護基の脱離反応に用いられるす
べての慣用的方法によって脱離することができる。たと
えば、ベンジルオキシカルボニル基の脱離は、慣用の金
属触媒（たとえばパラジウム炭素、ラネ−ニッケルな
ど）の存在下での接触還元により行われる。反応温度
は、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下
で反応は行われる。ついで化合物 (XXII) を、Ｅ法にお
ける化合物(VIII) と化合物 (IX) の反応またはＨ法に
おける化合物 (XIII) と化合物 (XIV) の反応と同様に
してアシル化を、Ｆ法における化合物 (VIII) と化合物
(XI)の反応と同様にしてスルホニル化を、Ｉ法におけ
る化合物 (XIII) と化合物 (XV) の反応と同様にしてオ
キシカルボニル化を、Ｊ法における化合物 (VIII) と化
合物 (XVI) の反応と同様にしてカルバモイル化を、Ｋ
法における化合物 (VIII) と化合物 (XVIII) の反応と
同様にしてチオカルバモイル化を行い、化合物 (I−１)
を製造する。
【００３７】本発明において、一般式（I）の化合物
は、その有効量を生理学的に許容される担体と配合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；また
はシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または
非経口的に投与することができる。薬学的に許容される
担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは
無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとし
て配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、
着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもでき
る。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ
-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合
剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、
Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、
例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられ
る。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化
剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ
ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適
な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ
-マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例と
しては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩
などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例と
しては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸
エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など
が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３８】
【作用】一般式（I）の化合物は、強いカテプシンＬ阻
害作用と共に、すぐれた骨吸収抑制作用を有し、かつ毒
性が低い。したがって、一般式（I）の化合物は、哺乳
動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、
豚、ヒト等）の骨粗鬆症の予防または治療に用いること
ができる。本化合物（I）またはその塩を骨粗鬆症予防
治療剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量
は、経口投与の場合１〜５００mg、好ましくは、１０〜
２００mgである。
【００３９】以下に実験例を挙げ、化合物（I）の作用
について説明する。 実験例１ （ヒト腎臓由来カテプシンＬのcDNAクローニ
ング） PCR法によってヒトカテプシンLcDNAを増幅させるため、
既報のヒト腎臓由来カテプシンＬの塩基配列〔S. Galと
M. M. Gottesman，Biochem. J., 253, 303 (1988)〕を
参考にして以下に示す４種類のプライマーを合成した。 センス・プライマーNo.1： 5'-TTTTCAGGGGGCAGTAAGAT-3' 〔配列番号：１〕 センス・プライマーNo.2： 5'-pCCGGATCCGGCTTTTTAGGATTGGTCTA-3' 〔配列番号：２〕 アンチセンス・プライマーNo.3： 5'-GGGGGCTGGTAGACTGAAGA-3' 〔配列番号：３〕 アンチセンス・プライマーNo.4： 5'-pCCGGATCCATTCCTCCCATGCATGCGCC-3' 〔配列番号：４〕 ヒト腎臓由来 cDNAライブラリーλgt11溶液（CLONTECH
Laboratories, Inc.)3μlと蒸留水 50μlとを混合し、9
5℃で５分間保温した後、氷中で急冷した。２種類のプ
ライマー（上記No.1とNo.3；各50pmol）を加え、シータ
ス／パーキンエルマー(Cetus/Perkin-Elmer)より供給さ
れたキットの指示書に従い、94℃、１分間、55℃、２分
間、72℃、３分間の反応を50回繰り返す反応を行った。
さらに、その反応液に別の２種類のプライマー（上記N
o.2とNo.4；各50pmol）を加え、同様に反応を行った。P
CR産物を1.2％アガロースゲル電気泳動で分離したとこ
ろ、ヒト腎臓由来カテプシンＬ塩基配列から予想される
大きさ(1132bp)に相当する位置に、増幅された DNA断片
を確認した。このＤＮＡ断片をゲルから回収し、プラス
ミドベクター pBluescriptR II SK+（STRATAGENE社製）
にサブクローニングした。cDNA部分の塩基配列をジデオ
キシヌクレオチド合成鎖停止法〔J. Messingら、Nuclei
c Acids Res., 9, 309, (1981)〕により決定し、既報の
配列と同一のものであることを確認した。このcDNA断片
を含むプラスミドを、pHCL-5と命名した。
【００４０】実験例２ （ヒトカテプシンＬの大腸菌MM
294(DE3)における発現） 実験例１のcDNAを制限酵素EcoRIで切断し、798bpの断片
（ヒトカテプシンＬのpro体の一部分と成熟体のすべて
をコードする）を回収した。この断片の両側にBamHIの
リンカー(5'-pCCCGGATCCGGG-3'； 配列番号：５)を結
合させ、大腸菌発現用プラスミドベクター pET-3c〔メ
ソッズ・イン・エンザイモロジー(Methodsin Enzymolog
y, ed. D. V. Goeddel), 185巻、68頁、アカデミック・
プレス(Academic Press), 1990年〕に挿入した。構築し
たプラスミドをpET-HCLαと命名した。大腸菌MM294(DE
3)をpET-HCLαで形質転換し、T7プロモターの支配下で
ヒトカテプシンＬの発現を行った〔Methods in Enzymol
ogy, 185, 60 (1990)〕。形質転換した大腸菌〔プラス
ミドpTBN-HCLneoを保持するエシェリヒア・コリ（Esche
richia coli）JM109/pTBN-HCLneoは、平成４年６月１２
日から財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ
15341として、平成４年６月２２日から工業技術院微生
物工業技術研究所（ＦＲＩ）に受託番号ＦＥＲＭＢＰ３
８９７として寄託されている。〕を培養し、得られた菌
体を超音波破砕したものをSDS-PAGEに供しところ、30kD
al付近にヒトカテプシンＬに相当する特異的なバンドが
検出された。また、発現した産物はインクルージョンボ
ディを形成したので、形質転換体の超音波破砕物の沈澱
画分からヒトカテプシンＬを粗精製した。
【００４１】実験例３ （組換え体ヒトカテプシンＬに
対する抗血清の作製） 実験例２で記載した粗精製の組換え体ヒトカテプシンＬ
を等量の完全フロイントアジュバントと混合し、約１ml
をウサギに接種した。その後、粗精製ヒトカテプシンＬ
標品と等量の不完全フロイントアジュバントとを混合し
たものを10日おきに３回注射し、最後の注射後の７日目
に採血した。得られた血液を37℃で30分間、続いて４℃
で一晩静置した後、遠心分離法によってヒトカテプシン
Ｌ抗血清を調製した。
【００４２】実験例４ （ヒトカテプシンＬ遺伝子を動
物細胞で発現させるための組換えDNA の作製） 実験例１に記載のプラスミドpHCL-5を制限酵素BamHIで
消化した後、ヒトカテプシンＬcDNAの断片をアガロース
ゲル電気泳動法により回収した。次に、動物細胞におけ
る一過性発現用のベクターpTB551〔Onoら、Science, 23
6, 1116 (1989)に記載のプラスミドpTB389のEcoRI部位
をBglII部位に変換したもの〕の制限酵素BglII部位に、
T4 DNAリガーゼとATPとの作用によって上述のcDNA断片
を挿入し、発現プラスミドpTB-HCLを作製した。pTB-HCL
の制限酵素HindIII部位とClaI部位の間にMuLV-LTRを挿
入し、発現プラスミドpTBN-HCLを作製した（図１）。
【００４３】実験例５ （ヒトカテプシンＬ遺伝子を動
物細胞で発現させるための組換えDNA の作製） ヒトカテプシンＬの動物細胞における安定発現株を得る
ために、実験例４に記載した組換えベクター pTBN-HCL
に薬剤耐性マーカーneoの遺伝子を以下のように組み込
んだ。すなわち、プラスミドpTBN-HCLの制限酵素ClaI部
位とSalI部位の間に、SV40初期プロモーターとneoの遺
伝子から成る断片を挿入し、プラスミドpTBN-HCLneoを
作製した（図１）。
【００４４】実験例６ （ヒトカテプシンＬ遺伝子の動
物細胞における発現） 実験例５記載のプラスミド(pTBN-HCLneo)を用いて、マ
ウスミエローマSp2/0細胞の形質転換を以下のように行
った。５％ FCSを添加したASF104 (5％ FCS/ASF)培地で
培養したSp2/0細胞をPBS(-)〔DullbeccoのPBSからCaCl2
とMgCl2を除いたもの〕で1×107 cells/mlになるように
調整した。この細胞懸濁液500μlをキュベットに注入
し、10μgの該プラスミドDNAを加えて５分間氷上に静置
した。この液にジーンパルサー（バイオラッド社製）を
用いて125μF、300Vの条件下でパルスを加えた後、氷上
に戻して10分間静置した。この液を10mlの5％ FCS/ASF1
04培地に移植し、５％二酸化炭素の存在下、37℃で培養
した。48時間後、選択培地(200 μg/ml G418を含む5％
FCS/ASF104培地)に移植し、24穴プレートで２週間培養
した。複数のコロニーの形成を確認し、それぞれを200
μg/ml G418を含むASF104培地に植え継いで培養した
後、培養上清を実験例３で作製したヒトカテプシンＬ抗
血清を用いるウェスタンブロット分析に供したところ、
該抗血清と反応する分子量約40,000〜約30,000およびそ
れらよりも小さい分子量の特異的なバンドが検出され、
その分子量からヒトカテプシンＬのプロ体とそのプロセ
スされた産物と推測された。培養上清におけるカテプシ
ンＬの活性をA. J. BarrettとH. Kirschkeの方法〔Meth
ods in Enzymology, 80，535(1981)〕に従って測定した
ところ、ヒトカテプシンＬの活性が検出された。これら
の結果から、カテプシンＬを発現する形質転換マウスミ
エローマ細胞が得られたことを確認し、マウスミエロー
マSp-HCL26と命名した。
【００４５】実験例７ （ヒトカテプシンＬの精製） 実験例６で得られたカテプシンＬ高発現株（プラスミド
pTBN-HCLneoで形質転換体されたマウスミエローマSp-HC
L26は、平成４年６月１６日から財団法人発酵研究所
（ＩＦＯ）に受託番号ＩＦＯ 50371として、 平成４年６
月２４日から工業技術院微生物工業技術研究所（ＦＲ
Ｉ）に受託番号ＦＥＲＭＢＰ３９０２として寄託されて
いる。）を10％ FCSと200μg/ml G418とを添加したASF1
04培地20 ml中で培養した後、無血清の選択培地（200μ
g/ml G418を添加したASF104培地）50mlに移植して５日
間培養した。培養上清をCM-Sephadex C-50カラム(25×
4.4cm)に負荷した後、緩衝液Ａ(20mM 酢酸ナトリウム、
1mM EDTA, pH5.5)でカラムを洗浄した。続いて、0Mから
1Mまでの塩化ナトリウム(NaCl)の濃度勾配で溶出したと
ころ、ヒトカテプシンＬは約0.4MのNaCl濃度付近で溶出
された。この画分をFPLCシステム（ファルマシア社製）
のMono S (HR5/5)に負荷し、カラムの洗浄とヒトカテプ
シンＬの溶出を上記と同様に行った。約0.36MのNaCl 濃
度付近で溶出されたヒトカテプシンＬ画分を濃縮して精
製標品を調製した。
【００４６】実験例８ （ヒトカテプシンＬ阻害活性の
測定） 実験例７で精製した組換え体ヒトカテプシンＬをdiluen
t〔0.1％ Brij35(Sigma社製)〕で希釈して１μg/mlの濃
度に調整した。この酵素希釈液１μlにdiluent46μl、
0.1M DTT ２μlおよび２５μlのアクチベーター／緩衝
液（340mM 酢酸ナトリウム、 60mM 酢酸、4mM EDTA・２ナ
トリウム塩、pH 5.5）を加えて混合した。これに、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）で10-2Ｍに希釈した検体を１
μl、２０μＭ Z-Phe-Arg-NMec（酵素基質溶液）２５μ
lを加えて３０℃で１０分間保温した後、反応停止液（1
00mM モノクロロ酢酸ナトリウム、30mM 酢酸ナトリウ
ム、70mM 酢酸、pH 4.3）100μlを加えた。なお、上記
反応は96穴フルオロプレート（ラボシステムズ社製）上
で行った。反応停止後、蛍光測定機ＦＣＡ（Baxter社
製）を用いて、遊離したaminomethylcoumarinの蛍光度
を波長365 nmの励起で得られる波長450 nmの蛍光を測定
した。なお、検体を含まないDMSOを１μl加えたものを
実験の対照とし、この反応で得られた蛍光測定値を１０
０％活性とした。残存活性が１０％以下のものについて
は、さらに希釈した検体溶液を用いて、上記手順に従っ
て残存活性を測定し、ＩＣ50値を算出し、結果を〔表
１〕に示した。
【表１】
【００４７】実験例９ （骨吸収抑制作用） 骨吸収作用の測定はロイスの方法〔ジャーナル・オブ・
クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inves
t.), 44，103-116(1965)〕によった。すなわち、妊娠 1
8日目の Sprague-Dawley 系ラット１匹に 45Ca（カルシ
ウムの同位元素、CaCl2溶液）を 50μCi 皮下注射し、
翌日開腹し、無菌的に胎児ラットを取り出し、解剖顕微
鏡下で胎児ラットの左右の前腕骨（橈骨、尺骨）を躯幹
より切り離し、さらに可能な限り結合織、軟骨を除いて
骨培養サンプルとした BGJb メディム（Fitton-Jackson
modification；GIBCO Laboratories,米国) に牛血清ア
ルブミン（終濃度 2 mg/ml)を添加した培地 0.6ml に、
骨を１片ずつ加えて 37℃で24 時間前培養した。この骨
を、化合物（終濃度 10μg/mlまたは10μM）を加えた上
記メディウムに移しかえて、さらに 2 日間本培養した。
骨からメデイウム中へ放出した45Ca の比率（％）は、
メディウム中の45Caの放射活性と骨中の45Caの放射活性
を測定して次式に従って求めた。
【数１】 同腹の胎仔から得た骨を化合物を加えないで同様に 2
日間培養したものを対照群とした。各群 5 個の骨から
得られた値の平均値±標準偏差を求め、この値の対照群
の値に対する比率（％）を求め〔表２〕に示した。
【表２】 ─────────────────────────────── 化合物 化合物 骨吸収抑制作用 （実施例番号） 濃 度 〔45Ca 放出率(対照群の値に対する％)〕 ─────────────────────────────── ３ 10μg/ml ４９ ２６ 10μM ７９ ３８ 10μM ７６ ５９ 10μM ６７ ８４ 10μM ７４ １０３ 10μg/ml ４９ １０８ 10μg/ml ４２ １０９ 10μg/ml ３８ １１０ 10μg/ml ４６ １１１ 10μg/ml ３２ １１２ 10μg/ml ４３ １２２ 10μM ７３ １２４ 10μM ７９ １２８ 10μM ７３ １３２ 10μM ７４ １３４ 10μM ６６ １３５ 10μM ４５ １４４ 10μM ６０ １５３ 10μM ７４ １５７ 10μM ７２ １５８ 10μM ６５ ───────────────────────────────
【００４８】
【実施例】
参考例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシル
−（Ｌ）−トリプトファン メチルエステル（11.3
ｇ）、パラジウム−炭素（５％，５０％wet, 3.0g）お
よびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50ml）の混合物を
室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（50ml）に溶
かし、氷冷下１−ナフタレンスルホニル クロリド（5.
8g）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
（ＤＭＡＰ）（3.2g）を加え、氷冷下３時間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル
を加えた。酢酸エチル層は、１０％クエン酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水の順に洗浄後乾
燥（ＭgＳＯ4）、溶媒を留去し、Ｎ−（１−ナフチルス
ルホニル）−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプト
ファン メチルエステル（9.8g, 77％）を得た。融点
１７２−１７４℃。 参考例２ Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイシ
ル−（Ｌ）−トリプトファン メチルエステル（6.9g）
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（40ml）−メタノール
（20ml）の氷冷溶液に水酸化カリウム（1.5g）の水（10
ml）溶液を滴下した。同温度で２０時間かきまぜた後１
Ｎ ＨＣl（35ml）で酸性化し、水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥（ＭgＳＯ4）、
溶媒を留去し、Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトファン（6.6
g, 98％）を得た。融点 １６７−１６８℃。
【００４９】参考例３ ｐ−ニトロベンジル クロリド（15g）およびベンジル
マロン酸ジエチルエステル（22g）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）（150ml）溶液に油性水素化ナ
トリウム（60％，3.8g）を加え、室温で２日間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル
を加えた。酢酸エチル層は、１０％クエン酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水の順に洗浄後乾
燥（ＭgＳＯ4）、溶媒を留去した。残留物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：６，v/v）で溶出する部分から、ベンジル−
（４−ニトロベンジル）マロン酸 ジエチルエステル
（24g, 71％）を得た。融点 ７０−７１℃。 参考例４ ベンジル−（４−ニトロベンジル）マロン酸 ジエチル
エステル（24g）、水酸化カリウム（14g）および水（10
0ml）−エタノール（150ml）の混合物を９０−１００℃
で７時間かきまぜた後減圧下に濃縮した。残留物を１Ｎ
ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は水洗後乾燥（ＭgＳＯ4）、溶媒を留去した。残留
物をピリジン（100ml）に溶かし９０℃で１６時間かき
まぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物を１Ｎ
ＨＣlで酸性化、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗後乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル
−ヘキサン（１：３，v/v）で溶出する部分から、２−
ベンジル−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸
（10.5g, 59％）を得た。融点 １０４−１０５℃。
【００５０】参考例５ 実施例１と同様の方法で、２−ベンジル−３−（４−ニ
トロフェニル）プロピオン酸よりＮ−〔２−ベンジル−
３−（４−ニトロフェニル）プロピオニル〕−（Ｌ）−
トリプトファノールを不定形固体として得た。NMR(δ p
pm in CDCl3):2.3-3.1(7H,m), 3.2-3.4(2H,m), 3.9-4.1
(1H,m), 5.20&5.34(1H,each d,J=7.2Hz), 6.58&6.62(1
H,each d,J=2.0Hz), 7.0-7.4(11H,m), 7.92&8.02(2H,ea
ch d,J=8.2Hz), 8.04(1H,broad s)。 〔α〕D：−１２.５°（c 0.78, CHCl3）。 元素分析 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，70.19 ； Ｈ， 6.00 ； Ｎ， 9.09 分析値：Ｃ，70.00 ； Ｈ， 6.25 ； Ｎ， 8.88 参考例６ ベンジルマロン酸 ジエチルエステル（24g）および４
−アミノベンジルホスホン酸 ジエチルエステル（10
g）の混合物を１６０℃で２４時間かきまぜた。冷却後
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−メタノール（１００：１，v/v）
で溶出する部分から、２−（４−ジエトキシホスホリル
メチルフェニルアミノカルボニル）−３−フェニルプロ
ピオン酸エチルエステル（8.3g, 45％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １１
５−１１６℃。
【００５１】参考例７ ２−（４−ジエトキシホスホリルメチルフェニルアミノ
カルボニル）−３−フェニルプロピオン酸 エチルエス
テル（6.0g）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（30ml）
−エタノール（10ml）の氷冷溶液に水酸化カリウム（0.
9g）の水（10ml）溶液を滴下した。４℃〜室温で１５時
間かきまぜた後１Ｎ ＨＣlで酸性化し、水に注いで酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥（Ｍg
ＳＯ4）、溶媒を留去し、２−（４−ジエトキシホスホ
リルメチルフェニルアミノカルボニル）−３−フェニル
プロピオン酸（5.3g, 94％）を得た。融点 １６０−１
６１℃。 参考例８ Ｎ−（２−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピオ
ニル）−（Ｌ）−トリプトファノール（15g）のテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（40ml）−メタノール（30ml）
の氷冷溶液に水酸化カリウム（2.5g）の水（10ml）溶液
を滴下した。４℃〜室温で２０時間かきまぜた後１Ｎ
ＨＣlで酸性化し、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗後乾燥（ＭgＳＯ4）、溶媒を留去
し、Ｎ−（２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニ
ル）−（Ｌ）−トリプトファノール（13.5g, 97％）を
得た。融点 １３０−１３１℃。
【００５２】実施例１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-(L)-トリプトファノ−
ル(0.974g) のメタノ−ル(10ml) 溶液にパラジウム-炭
素(10％,0.195g) を加えて、1 気圧、室温で接触還元を
行った。パラジウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧下に濃
縮し油状物を得た。この油状物およびＮ−ベンジルオキ
シカルボニル-(L)-フェニルアラニン(0.90g)のテトラヒ
ドロフラン(THF)(20ml) 溶液に、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾ−ル(HOBt)(0.506g) および 1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)
(0.69g) を０℃で加えた。反応混合物を室温で 21 時間
かきまぜたのち、酢酸エチルに注いだ。酢酸エチル層
は、10％ クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(MgSO4) した。溶
媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−に付した。酢酸エチル-ヘキサン(2:1) で溶出
する部分より、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-(L)-フ
ェニルアラニル-(L)-トリプトファノ−ル(0.878g, 62
％) を得た。融点 154-156℃。〔α〕D=-24.2°(c 0.2
4,DMSO)。 元素分析 C28H29N3O4・0.2H2O として 計算値 : C,70.78; H, 6.24; N, 8.84 分析値 : C,70.86; H, 6.25; N, 8.70
【００５３】実施例２〜実施例１１ 実施例１と同様にして、〔表３〕の化合物を得た。
【００５４】
【表３】 注1) 不定形固体。 NMR(δppm in CDCl3)：2.69(2H,dd,J=4&6Hz), 3.35(2H,
d,J=6Hz), 3.25-3.49(3H,m), 4.06-4.14(1H,m), 6.32(1
H,t,J=6Hz), 6.71(1H,d,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=2Hz),
7.04(1H,dt,J=1&7Hz), 7.13(1H,dt,J=1&7Hz), 7.26(1H,
d,J=8Hz), 7.39(1H,t,J=8Hz), 7.49(1H,d,J=10Hz), 7.5
0(2H,dd,J=7&9Hz), 7.86(1H,dd,J=3&7Hz), 7.96(1H,d,J
=8Hz), 8.11(1H,dd,J=1&7Hz),8.27(1H,d,J=2Hz), 8.50
(1H,dd,J=3&6Hz). 注2) 不定形固体。 NMR(δppm in d6-DMSO)：0.76-0.82(12H,m), 1.00-1.18
(2H,m), 1.28-1.47(2H,m), 1.37(9H,s), 1.60-1.75(2H,
m), 2.67-2.96(2H,m), 3.31-3.36(2H,m), 3.77-3.85(1
H,m), 3.93-4.04(1H,m), 4.13-4.22(1H,m), 4.65(1H,t,
J=5.2Hz), 6.87-7.09(4H,m), 7.32(1H,d,J=7.4Hz), 7.5
9-7.78(3H,m), 10.75(1H,brs). SI-MS m/z：517（M
H+）． 注3) 不定形固体。 NMR(δppm in d6-DMSO)：0.74-0.83(12H,m), 0.98-1.16
(2H,m), 1.28-1.90(21H,m), 2.68-2.95(2H,m), 3.25-3.
42(2H,m), 3.83-4.21(5H,m), 4.65(1H,t,J=5.6Hz), 6.9
2-7.16(4H,m), 7.31(1H,d,J=7.4Hz), 7.62(1H,d,J=7.0H
z), 7.69-7.75(2H,m), 10.74(1H,brs). SI-MS m/z：623
(MH+).
【００５５】実施例１２ 実施例１と同様にして、N-(1-ナフチルスルホニル)-(L)
-イソロイシル-(L)-イソロイシル-(DL)-(1-ナフチル)ア
ラニノ−ルを得た。酢酸エチルから再結晶した。融点 1
98-200℃。
【００５６】実施例１３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（L）−イソロイシル
−（Ｌ）−トリプトファノ−ル(2.14g) 、パラジウム−
炭素（５％，50％wet, 1.0g）およびメタノール−テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５：１，30ml）の混合物を
室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物およ
びバルプロイル酸〔(C3H7)2CHCOOH〕（0.71g）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（20ml）に溶かし、
氷冷下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）
（0.82g）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣ
l）（1.13g）のジクロロメタン溶液（20ml）を加え、０
℃で１時間、室温で１５時間かきまぜた。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えた。酢酸エ
チル層は、１０％クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液、水の順に洗浄後乾燥（ＭgＳＯ4）、溶
媒を留去し、Ｎ−（２−プロピルペンタノイル）−
（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトファノール
（1.78g, 84.8％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。融点 １９０−１９１℃。
〔α〕D＝−６０.８°(c 0.50, CH3OH) 元素分析 Ｃ25Ｈ39Ｎ3Ｏ3として 計算値 : Ｃ，69.90 ; Ｈ， 9.15 ; Ｎ， 9.78 分析値 : Ｃ，69.69 ; Ｈ， 9.14 ; Ｎ， 9.50
【００５７】実施例１４ ベンジルオキシカルボニル-(L)-トリプトファノ−ル(1.
0g) のエタノ−ル(20ml)-ジオキサン(40ml) 溶液にパラ
ジウム-炭素(5％,0.5g) を加えて、1 気圧、室温で接触
還元を行った。パラジウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧
下に濃縮し油状物を得た。この油状物を N,N-ジメチル
ホルムアミド(10ml) に溶かし、1-ナフタレンスルホニ
ル クロリド(0.77g) を加え、ついで トリエチルアミ
ン(0.39g)を０℃で加えた。反応混合物を室温で 1 夜か
きまぜたのち、水に注いでエ−テルで抽出した。エ−テ
ル層は、10％ クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥(MgSO4) し
た。溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に付した。酢酸エチル-ヘキサン(1:1)で
溶出する部分より N-(1-ナフチルスルホニル)-(L)-トリ
プトファノ−ル(0.8g,68％) の粉末を得た。融点 85-87
℃。〔α〕D=-104.9°(c 0.5,CHCl3)。
【００５８】実施例１５ ベンジルオキシカルボニル-(DL)-（１−ナフチル）アラ
ニン(6.0g) の酢酸エチル(200ml) 溶液をジアゾメタン
のエ−テル溶液で処理し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル-(DL)-（１−ナフチル）アラニン メチルエステルを
油状物として得た。この油状物をエタノ−ル(60ml)-テ
トラヒドロフラン(THF)(40ml)に溶かし、水素化ホウ素
ナトリウム(1.3g) および塩化リチウム(LiCl)(1.5g) を
アルゴン気流下に加えた。混合物は室温で１時間かきま
ぜた後、減圧下に濃縮し残留物を酢酸エチルに注いだ。
酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和
食塩水の順に洗浄後、乾燥(MgSO4) した。溶媒を留去
し、ベンジルオキシカルボニル-(DL)-（１−ナフチル）
アラニノ−ル(5.3g, 91％) を無色固体として得た。1H-
NMR(δ ppm in CDCl3): 3.29(1H,dd,J=8.2&12.8Hz), 3.
42(1H,dd,J=7.2&12.8Hz), 3.5-3.8(2H,m), 4.0-4.2(1H,
m), 5.11(2H,s), 7.3-7.9(12H,m), 8.21(1H,d,J=7.2H
z)。
【００５９】実施例１６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｌ）−イソロイシル
−（Ｌ）−トリプトファノール（55g）、パラジウム−
炭素（５％，50％wet, 30g）およびエタノール（50ml）
−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（300ml）の混合物を
室温、１気圧で接触還元反応に付した。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮して油状物を得た。この油状物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（300ml）に
溶かし、氷冷下１−ナフタレンスルホニル クロリド
（30g）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン（ＤＭＡＰ）（17g）を加え、０℃で２時間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチル
を加えた。酢酸エチル層は、１０％クエン酸水溶液、
水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水の順に洗浄後乾
燥（ＭgＳＯ4）、溶媒を留去した。残留物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサ
ン（３：２，v/v）で溶出する部分からＮ−（１−ナフ
チルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−ト
リプトファノール（51g, 82％）を得た。
【００６０】実施例１７ Ｎ−tert.ブトキシカルボニル-(L)-イソロイシル-(L)-
トリプトファノ−ル(1.0g) のクロロホルム(10ml) 氷冷
溶液にトリフルオロ酢酸(15ml) を加えて、同温度で 4
時間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物
に酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS
O4)後溶媒を留去し、(L)-イソロイシル-(L)-トリプトフ
ァノ−ルを油状物として得た。この油状物をクロロホル
ム(20ml)に溶かし、p-トルエンスルホニル クロリド
（トシル クロリド）(0.52g) を加え、ついでトリエチ
ルアミン(1.4ml) を０℃で加えた。反応混合物を室温で
2日かきまぜたのち、水に注いでクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は、乾燥(MgSO4)後溶媒を留去し、
残留油状物を酢酸エチルから結晶化し、N-(p-トルエン
スルホニル)-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノ−
ル(0.32g, 28％) を得た。融点 217-219℃。〔α〕D=-3
2.7°(c 0.695,CH3OH)。
【００６１】実施例１８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-(L)-イソロイシル-(L)-
トリプトファノ−ル(0.7g) のエタノ−ル(30ml)-テトラ
ヒドロフラン(20ml) 溶液にパラジウム-炭素(5％,0.5g)
を加えて、1 気圧、室温で接触還元を行った。パラジ
ウム-炭素をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮し油状物を得
た。この油状物をジクロロメタン(15ml)-テトラヒドロ
フラン(5ml) に溶かし、m-メチルフェニルイソシアネ−
ト(0.225g)を４℃で加えた。反応混合物を室温で 1.5
時間かきまぜたのち、クロロホルム-メタノ−ルに注い
で不溶物をろ別した。ろ液を減圧下に濃縮し、残留固体
をジクロロメタン-メタノ−ル-ヘキサンから再結晶し N
-(3-メチルフェニルカルバモイル)-(L)-イソロイシル-
(L)-トリプトファノ−ル(0.43g, 61％) を得た。融点18
5-186℃。 元素分析 C25H32N4O3 として 計算値 : C,68.78; H, 7.39; N, 12.83 分析値 : C,68.35; H, 7.41; N, 12.91
【００６２】実施例１９ 実施例１８と同様にしてN-ベンジルカルバモイル-(L)-
イソロイシル-(L)-トリプトファノールを得た。融点 13
2-133℃。 〔α〕D＝-42.9°(c 0.34,DMSO) 実施例２０ 実施例１８と同様にしてN-〔(2-シクロヘキシルエチル)
カルバモイル〕-(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノ
ールを得た。融点 182-184℃。〔α〕D=-27.7°(c 0.3
7,DMSO)。 実施例２１ 実施例１８と同様にしてN-イソプロピルカルバモイル-
(L)-イソロイシル-(L)-トリプトファノールを得た。融
点 211-213℃。 実施例２２ 実施例１８と同様にしてN-〔(2-トリフルオロメチルフ
ェニル)カルバモイル〕-(L)-イソロイシル-(L)-トリプ
トファノールを得た。 融点 232-234℃。
【００６３】実施例２３〜実施例５３ 実施例１，１３，１６および１８と同様にして、〔表
４〕〔表５〕〔表６〕の化合物を得た。
【００６４】
【表４】
【００６５】
【表５】
【００６６】
【表６】 注１）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 2.45(1H,
m), 2.58-3.00(4H,m),3.50(1H,m), 3.72(1H,m), 4.19(1
H,m), 5.00(1H,m), 6.48(1H,m), 6.60-6.70(2H,m), 7.0
6-7.59(6H,m), 7.87-8.21(5H,m)。 注２）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.93(3H,
d,J=7Hz), 2.69-2.80(1H,m), 2.74(1H,dd,J=7&4Hz), 2.
90(1H,dd,J=7&15Hz), 3.34-3.52(2H,m), 3.64(1H,quint
et,J=7Hz), 4.10-4.14(1H,m), 5.45(1H,d,J=7Hz), 6.61
(1H,d,J=8Hz), 7.00(1H,d,J=2Hz), 7.11(1H,dt,J=1&8H
z), 7.20(1H,dt,J=1&8Hz), 7.34(1H,dd,J=1&7Hz), 7.47
(1H,dt,J=8&7Hz), 7.56(2H,dd,J=1&8Hz), 7.58-7.68(1
H,m), 7.92-7.97(1H,m), 8.06(1H,d,J=8Hz), 8.20(1H,d
d,J=1&7Hz), 8.22(1H,s), 8.53(1H,dd,J=2&8Hz)。 注３）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.7-1.2(7
H,m), 1.3-1.6(1H,m),1.7-2.0(1H,m), 2.3-2.5(1H,m),
2.85(2H,d,J=6.2Hz), 3.3-3.6(2H,m), 3.9-4.1(1H,m),
4.4-4.6(1H,m), 4.71(2H,broad d,J=8.4Hz), 6.63(1H,b
road d,J=8.0Hz), 7.00(1H,d,J=1.8Hz), 7.1-7.4(8H,
m), 7.56(1H,d,J=7.4Hz), 8.10(1H,s)。 注４）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.50(6H,
t,J=7Hz), 1.92-2.03(1H,m), 2.48-2.54(1H,m), 2.62(1
H,dd,J=7&15Hz), 2.80(1H,dd,J=7&15Hz),3.39(2H,dd,J=
5&7Hz), 4.03-4.09(1H,m), 5.40(1H,d,J=7Hz), 6.32(1
H,d,J=8Hz), 6.98(1H,d,J=2Hz), 7.12(1H,dt,J=1&7Hz),
7.20(1H,dt,J=1&7Hz), 7.34(1H,d,J=7Hz), 7.47(1H,d
d,J=7&8Hz), 7.53(1H,d,J=8Hz), 7.60(1H,dd,J=1&8Hz),
7.68(1H,ddd,J=2&7&8Hz), 7.92(1H,dd,J=1&7Hz), 8.66
(1H,d,J=9Hz)。 注５）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.7-1.1(7
H,m), 1.2-1.5(1H,m),1.8-2.0(1H,m), 2.80(1H,t,J=5.4
Hz), 3.00(2H,d,J=6.8Hz), 3.5-3.8(2H,m), 4.2-4.4(1
H,m), 4.78(1H,t,J=7.4Hz), 6.47(1H,d,J=7.8Hz), 6.71
(1H,d,J=8.0Hz), 7.0-7.4(9H,m), 7.61(1H,d,J=7.4Hz),
8.23(1H,broad s), 8.26(1H,d,J=10.0Hz)。 注６）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.6-0.9(7
H,m), 1.0-1.3(1H,m),1.6-1.9(1H,m), 2.73(1H,t,J=6.2
Hz), 2.9-3.1(2H,m), 3.5-3.8(2H,m), 4.1-4.3(1H,m),
4.74(1H,t,J=7.8Hz), 6.17(1H,d,J=8.0Hz), 6.36(1H,d,
J=7.8Hz), 7.0-8.0(12H,m), 8.16(1H,broad s), 8.22(1
H,broad s)。 注７）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.16(3H,
d,J=6Hz), 0.56(3H,d,J=6Hz), 1.04-1.19(2H,m), 1.25-
1.34(1H,m), 2.68-2.79(1H,m), 2.73(1H,dd,J=7&15Hz),
2.89(1H,dd,J=7&14Hz), 3.35-3.56(3H,m), 4.07-4.18
(1H,m),5.39(1H,d,J=6Hz), 6.55(1H,d,J=8Hz), 7.03(1
H,d,J=2Hz), 7.12(1H,dt,J=1&7Hz), 7.21(1H,dt,J=1&7H
z), 7.36(1H,d,J=7Hz), 7.49(1H,dd,J=7&8Hz),7.58(1H,
d,J=7Hz), 7.59(1H,dt,J=2&7Hz), 7.68(1H,dt,J=2&7H
z), 7.95(1H,dd,J=2&8Hz), 8.07(1H,d,J=8Hz), 8.22(1
H,d,J=1Hz), 8.24(1H,dd,J=1&7Hz), 8.61(1H,d,J=8Hz)。
【００６７】実施例５４〜実施例６８ 実施例１および１６と同様にして、〔表７〕〔表８〕
〔表９〕の化合物を得た。
【００６８】
【表７】
【００６９】
【表８】
【００７０】
【表９】
【００７１】実施例６９〜実施例７３ 実施例１と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。
【００７２】
【表１０】
【００７３】実施例７４ 実施例１と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｄ）−トリプトファノール
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１
９８−１９９℃。〔α〕D＝＋３１．８°（ｃ０．９４
５，ＤＭＳＯ） 実施例７５ 実施例１６と同様にして、Ｎ−（１−ナフチルスルホニ
ル）−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｄ）−トリプトファノ
ールを不定形固体として得た。〔α〕D＝−１６．０°
（ｃ０．３４，ＣＨＣl3）。ＮＭＲ（δppm in CDC
l3）：0.4-0.9(7H,m), 1.1-1.3(1H,m), 1.5-1.7(1H,m),
2.6-2.8(1H,m), 2.74(2H,d,J=7.0Hz), 3.2-3.4(2H,m),
3.45(1H,dd,J=6.0&8.2Hz), 3.9-4.2(1H,m), 5.7-5.9(1
H,m), 6.1-6.3(1H,m), 7.00(1H,d,J=1.6Hz), 7.0-7.7(7
H,m), 7.90(1H,d,J=8.0Hz), 7.99(1H,d,J=8.4Hz), 8.20
(2H,d,J=7.2Hz), 8.67(1H,d,J=8.2Hz)。
【００７４】実施例７６〜９７ 実施例１および１３と同様にして〔表１１〕〔表１２〕
〔表１３〕の化合物を得た。
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】 １）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.29&2.31(3
H,each s), 2.34-2.52(1H,m), 2.60-3.08(6H,m), 3.18-
3.42(2H,m), 3.93-4.11(1H,m), 5.10-5.20(1H,m), 6.42
&6.50(1H,each d,J=2.2Hz), 7.00-7.40(13H,m), 7.89(1
H,broad)。 ２）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.32-2.50(1
H,m), 2.60-3.07(4H,m),3.20-3.43(2H,m), 3.75&3.78(3
H,each s), 3.92-4.15(1H,m), 5.04-5.20(1H,m), 6.31&
6.43(1H,each d,J=2.3Hz), 6.79(2H,d,J=8.5Hz), 7.02-
7.46(9H,m), 7.87-8.00(1H,broad)。 ３）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.22(3H,t,J=
6.0Hz), 1.23(3H,t,J=6.0Hz), 2.70-3.60(10H,m), 3.90
-4.10(4H,m), 4.1-4.30(1H,m), 6.70&6.83(1H,each d,J
=2.2Hz), 6.82&6.88(1H,each d,J=8.0Hz), 7.0-7.4(12
H,m),7.52&7.58(1H,each d,J=7.4Hz), 8.37&8.46(1H,ea
ch broad s), 9.29&9.31(1H,each broad s)。 ４）油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.10&1.12(3H,eac
h t,J=7.0Hz), 2.40-2.60(1H,m), 2.91-3.22(5H,m), 3.
41-3.70(2H,m), 3.98-4.30(3H,m), 6.50-6.65(1H,m),
6.89&6.98(1H,each d,J=2.2Hz), 7.07-7.37(8H,m), 7.5
7&7.65(1H,each d,J=7.8Hz), 8.15(1H,broad)。 ５）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.6-3.4(5H,
m), 3.5-3.9(3H,m), 4.0-4.5(4H,m), 6.65(1H,d,J=6.8H
z), 6.71&6.75(1H,each d,J=2.8Hz), 6.9-7.4(18H,m),
7.68(1H,d,J=7.0Hz), 8.07(1H,broad s)。 ６）Ｎ−〔２−ベンジル−（４−ニトロフェニル）プロ
ピオニル〕−（Ｌ）−トリプトファノール（参考例５）
を接触還元後、ベンゾイル クロリドとの反応で合成し
た。 ７）Ｎ−〔２−ベンジル−（４−ニトロフェニル）プロ
ピオニル〕−（Ｌ）−トリプトファノール（参考例５）
を接触還元後、アセチル クロリドとの反応で合成し
た。 ８）Ｎ−〔２−ベンジル−（４−ニトロフェニル）プロ
ピオニル〕−（Ｌ）−トリプトファノール（参考例５）
を接触還元後、トシル クロリドとの反応で合成した。 ９）実施例１の方法に従い、Ｎ−（２−カルボキシ−３
−フェニルプロピオニル）−（Ｌ）−トリプトファノー
ル（参考例８）とジベンジルアミンとの反応で合成し
た。 10）実施例１の方法に従い、Ｎ−（２−カルボキシ−３
−フェニルプロピオニル）−（Ｌ）−トリプトファノー
ル（参考例８）とベンジルアミンとの反応で合成した。
【００７８】実施例９８ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-(L)-フェニルアラニル-
(L)-トリプトファノ−ル(0.60g)およびトリエチルアミ
ン(0.53ml) のジメチルスルホキシド(DMSO)(7ml) 溶液
に、ピリジン-三酸化イオウ(Pyridine・SO3) 錯体の DMS
O(7ml) 溶液を滴下した。混合物は室温で１時間かきま
ぜた後、氷-水に注いでエチルエ−テルで抽出(60ml×3)
した。エチルエ−テル層は、10％ クエン酸水溶液、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥(MgSO4) した。溶媒を留去し、残留物を THF-
ヘキサン-エチルエ−テルから固化し、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル-(L)-フェニルアラニル-(L)-トリプトフ
ァナ−ル(0.44g, 74％)を無色粉末として得た。融点 74
-77℃。〔α〕D=+18.0°(c 0.05,CHCl3)(31℃)。
【００７９】実施例９９〜実施例１１７ 実施例９８と同様にして、〔表１４〕〔表１５〕の化合
物を得た。
【００８０】
【表１４】
【００８１】
【表１５】 注1)不定形固体。NMR(δppm in CDCl3)：0.84-0.90(12
H,m), 0.98-1.17(2H,m), 1.36-1.51(2H,m), 1.81-1.94
(2H,m), 3.27-3.33(2H,m), 4.00(1H,dd,J=6.8&8.6Hz),
4.30(1H,dd,J=6.8&8.6Hz), 4.80(1H,dd,J=6.6&13.2Hz),
5.10(2H,s), 5.28(1H,d,J=7.6Hz), 6.48(1H,d,J=8.6H
z), 6.62(1H,d,J=6.6Hz), 7.03-7.40, 7.55-7.60(10H,
m), 8.25(1H,brs), 9.63(1H,s). SI-MS m/z：549(MH+). 注2)不定形固体。NMR(δppm in d6-DMSO)：0.75-0.81(1
2H,m), 0.98-1.13(2H,m), 1.33-1.47(2H,m), 1.66-1.75
(2H,m), 2.40-2.51(4H,m), 2.93-3.25(2H,m), 3.56(3H,
s), 4.16-4.26(2H,m), 4.41(1H,dd,J=7.0&13.0Hz), 6.9
4-7.17(3H,m), 7.34(1H,d,J=8.0Hz), 7.52(1H,d,J=7.6H
z), 7.79(1H,d,J=8.6Hz), 7.96(1H,d,J=8.8Hz), 8.42(1
H,d,J=6.4Hz), 9.47(1H,s), 10.86(1H,brs). SI-MS m/
z：529(MH+). 注3)不定形固体。NMR(δppm in CDCl3)：0.85-0.91(12
H,m), 1.02-1.19(2H,m), 1.36-1.96(21H,m), 3.20-3.41
(2H,m), 3.93-4.02(1H,m), 4.09-4.16(2H,m), 4.32(1H,
dd,J=6.8&8.4Hz), 4.82(1H,dd,J=7.0&13.4Hz), 5.12(1
H,d,J=8.2Hz), 6.48(1H,d,J=8.6Hz), 6.63(1H,d,J=7.0H
z), 7.03-7.25(3H,m), 7.37(1H,d,J=7.4Hz),7.59(1H,d,
J=7.2Hz), 8.28(1H,brs), 9.63(1H,s). SI-MS m/z：621
(MH+).
【００８２】実施例１１８ 実施例９８と同様にして、N-(1-ナフチルスルホニル)-
(L)-イソロイシル-(L)-イソロイシル-(DL)-(1-ナフチ
ル)アラニナ−ルを得た。酢酸エチル-テトラヒドロフラ
ン-ヘキサンから再結晶した。融点 169-174℃。NMR(δ
ppm in CD3OD):0.2-1.7(8H,m), 3.0-3.2(1H,m), 3.45(1
H,dd,J=7.2&18.0Hz), 3.61(1H,dd,J=4.0&14.2Hz), 3.87
(1H,dd,J=7.2&24.6Hz), 4.2-4.4(1H,m), 7.3-8.3(13H,
m), 8.74(1H,t,J=8.6Hz)。
【００８３】実施例１１９〜実施例１４９ 実施例９８と同様にして、〔表１６〕〔表１７〕の化合
物を得た。
【００８４】
【表１６】
【００８５】
【表１７】 注１）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.8-1.2(7
H,m), 1.3-1.5(1H,m),1.8-2.0(1H,m), 3.23(1H,dd,J=6.
6&15.0Hz), 3.34(1H,dd,J=6.0&15.0Hz),4.77(1H,q,J=6.
6&13.0Hz), 4.91(1H,t,J=8.0Hz), 6.65(1H,d,J=6.6Hz),
6.73(1H,d,J=8.4Hz), 7.0-7.4(9H,m), 7.57(1H,d,J=8.4
Hz), 8.18(1H,broads), 9.60(1H,s)。 注２）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.6-1.3(8
H,m), 1.7-1.9(1H,m),3.26(2H,dd,J=4.8&6.4Hz), 4.70
(1H,q,J=6.6&13.0Hz), 4.88(1H,t,J=8.4Hz), 6.23(1H,
d,J=8.4Hz), 6.62(1H,d,J=7.0Hz), 7.1-8.3(14H,m),9.5
8(1H,s)。 注３）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 3.30(2H,
d,J=7.0Hz), 4.07(2H,d,J=5.0Hz), 4.76(1H,q,J=7.0H
z), 6.98(1H,d,J=2.0Hz), 7.01(1H,s), 7.07(1H,dt,J=
1.0&8.0Hz), 7.17(1H,dt,J=1.0&8.0Hz), 7.30(1H,d,J=
7.0Hz), 7.41(1H,t,J=7.0Hz), 7.43(1H,d,J=7.0Hz), 7.
45(2H,d,J=8.0Hz), 7.54(1H,d,J=7.0Hz), 7.73(2H,d,J=
8.0Hz), 8.28(1H,s), 9.61(1H,s)。 注４）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.89(6H,
d,J=6.0Hz), 1.45-1.50(1H,m), 1.56-1.66(2H,m), 3.28
(2H,t,J=7.0Hz), 4.18-4.28(1H,m), 4.74(1H,q,J=6.0H
z), 5.04(2H,s), 5.12(1H,d,J=9.0Hz), 6.68(1H,d,J=6.
0Hz), 6.95(1H,s), 7.11(1H,dt,J=1.0&7.0Hz), 7.19(1
H,dt,J=1.0&7.0Hz), 7.31(1H,d,J=1.0Hz), 7.34(5H,s),
7.57(1H,d,J=8.0Hz), 8.08(1H,s), 9.60(1H,s)。 注５）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 1.93(2H,q
uintet,J=7.6Hz), 2.18(2H,t,J=7.6Hz), 2.61(2H,t,J=
7.6Hz), 3.24(1H,dd,J=15.0&7.0Hz), 3.38(1H,dd,J=15.
0&5.4Hz), 4.83(1H,m), 6.03(1H,d,J=4.0Hz), 6.90-7.3
0(8H,m),7.60(1H,d,J=7.8Hz), 8.19(1H,broad s), 9.62
(1H,s)。
【００８６】実施例１５０〜実施例１６４ 実施例９８と同様にして、〔表１８〕〔表１９〕の化合
物を得た。
【００８７】
【表１８】
【００８８】
【表１９】 注１）不定形固体。 NMR(δ ppm in CDCl3): 0.4-0.7(6
H,m), 0.7-1.0(1H,m),1.0-1.2(1H,m), 1.5-1.8(1H,m),
2.58(1H,dd,J=7.0&14.0Hz), 2.74(1H,dd,J=6.6&14.0H
z), 3.59(1H,dd,J=5.6&7.8Hz), 4.38(1H,q,J=6.6&13.6H
z), 5.81(1H,d,J=8.0Hz), 6.5-7.0(6H,m), 7.4-7.7(3H,
m), 7.91(1H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,d,J=8.0Hz), 8.23(1
H,d,J=7.4Hz), 8.68(1H,d,J=8.0Hz), 9.16(1H,s)。
【００８９】実施例１６５〜実施例１６９ 実施例９８と同様にして、〔表２０〕の化合物を得た。
【００９０】
【表２０】
【００９１】実施例１７０ 実施例９８と同様にして、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｄ）−トリプトファナー
ルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点
１６３−１６４℃。〔α〕D＝＋３７．２°（ｃ０．６
３５，ＤＭＳＯ） 実施例１７１ 実施例９８と同様にして、Ｎ−（１−ナフチルスルホニ
ル）−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｄ）−トリプトファナ
ールを不定形固体として得た。〔α〕D＝−３９．３°
（ｃ０．３０，ＣＨＣl3）。ＮＭＲ（δppm in CDC
l3）：0.50(3H,d,J=6.8Hz), 0.62(3H,t,J=7.6Hz), 0.7-
0.9(1H,m), 1.2-1.4(1H,m), 1.5-1.8(1H,m),2.90(1H,d
d,J=7.4&14.8Hz), 3.12(1H,dd,J=8.0&14.8Hz), 3.53(1
H,dd,J=5.4&7.8Hz), 4.36(1H,dd,J=6.2&13.0Hz), 5.47
(1H,d,J=8.0Hz), 6.50(1H,d,J=6.6Hz),7.0-8.3(12H,m),
8.63(1H,d,J=8.4Hz), 9.19(1H,s)。
【００９２】実施例１７２〜実施例１９３ 実施例９８と同様にして〔表２１〕〔表２２〕〔表２
３〕の化合物を得た。
【表２１】
【００９３】
【表２２】
【００９４】
【表２３】 １）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 0.86(3H,t,J=
7.4Hz), 1.80(1H,m),2.17(1H,m), 3.13-3.37(3H,m), 4.
64(1H,q,J=6.6Hz), 6.06(1H,d,J=5.8Hz),6.75(1H,d,J=
2.0Hz), 7.00-7.40(7H,m), 7.55(1H,d,J=7.8Hz), 8.07
(1H,broad s), 9.53(1H,s)。 ２）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.27&2.30(3
H,each s), 2.46-2.66(1H,m), 2.72-3.24(6H,m), 5.53-
5.70(1H,m), 6.37-6.52(1H,m), 6.88-7.50(13H,m), 7.9
5(1H,broad), 9.19&9.21(1H,each s)。 ３）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.35-3.20(7
H,m), 3.75&3.77(3H,eachs), 4.42-4.58(1H,m), 5.50-
5.62(1H,m), 6.32&6.38(1H,each d,J=2.4Hz),6.72-6.88
(2H,m), 7.00-7.60(11H,m), 7.92(1H,broad s), 9.19&
9.25(1H,each broad s)。 ４）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.30(3H,s),
2.5-3.1(7H,m), 4.2-4.4(1H,m), 5.72(1H,d,J=6.6Hz),
6.25(1H,d,J=1.8Hz), 6.8-7.4(15H,m), 7.59(2H,d,J=8.
2Hz), 8.32(1H,broad s), 9.13(1H,s)。 ５）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.21(3H,t,J=
7.0Hz), 1.22(3H,t,J=7.0Hz), 3.0-3.3(6H,m), 3.5-3.7
(1H,m), 3.8-4.1(4H,m), 4.5-4.7(1H,m),6.65&6.71(1H,
each d,J=1.6Hz), 7.0-7.6(13H,m), 8.44&8.61(1H,each
broad s), 9.27&9.39(1H,each broad s), 9.42&9.47(1
H,each s)。 ６）油状物。NMR(δ ppm in CDCl3): 1.12(3H,t,J=6.2H
z), 3.1-3.6(5H,m),4.02(2H,q,J=14.2&6.2Hz), 4.6-4.8
(1H,m), 6.81&6.92(1H,each d,J=2.2Hz), 7.0-7.4(9H,
m), 7.49&7.59(1H,each d,J=7.4Hz), 8.22(1H,broad
s),9.51&9.54(1H,each s)。 ７）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 3.0-3.4(4H,
m), 3.85(1H,dt,J=10.4&4.2Hz), 4.0-4.5(4H,m), 4.6-
4.8(1H,m), 6.6-6.8(2H,m), 6.9-7.3(17H,m),7.4-7.7(2
H,m), 8.33&8.38(1H,each s), 9.56(1H,s)。 ８）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 2.9-3.3(4H,
m), 3.54(1H,t,J=7.2Hz),4.0-4.5(3H,m), 6.9-7.5(15H,
m), 8.23(1H,d,J=7.0Hz), 8.29(1H,t,J=7.0Hz), 9.43&
9.47(1H,each s), 10.86(1H,s)。
【００９５】実施例１９４ Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイシ
ル−（Ｌ）−トリプトファノール（１．０ｇ）およびア
セチルクロリド（０．１７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）（６ml）氷冷溶液に４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン（０．２８ｇ）を加え、同
温度で３時間かきまぜた。反応混合物を氷水に注いで酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、クエン酸水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄、乾燥（ＭgＳＯ4）後溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（２：３，v／v）で溶出する部分より、Ｎ−
（１−ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイシル−
（Ｌ）−トリプトファノールのＯ−アセチル体（〔表２
２〕の実施例番号１９４）（０．８３ｇ，７６％）を不
定形固体として得た。NMR(δ ppm in CDCl3): 0.5-0.9
(7H,m), 1.0-1.2(1H,m), 1.6-1.8(1H,m), 2.01(3H,s),
2.53(1H,dd,J=14.8&6.2Hz), 2.63(1H,dd,J=14.8&7.0H
z), 3.52(1H,dd,J=8.2&5.2Hz), 3.68(1H,dd,J=11.4&6.4
Hz), 3.79(1H,dd,J=11.4&6.6Hz), 4.1-4.3(1H,m), 5.55
(1H,d,J=8.2Hz), 6.10(1H,d,J=8.4Hz), 6.91(1H,d,J=2.
2Hz), 7.0-7.7(7H,m), 7.89(1H,d,J=8.4Hz), 8.02(1H,
d,J=8.2Hz), 8.22(1H,dd,J=7.2&1.2Hz),8.29(1H,broad
s), 8.67(1H,d,J=8.4Hz)。〔α〕D −３１.４°（ｃ 0.
39, ＣＨＣl3） 元素分析 Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，63.95； Ｈ，6.29； Ｎ，7.71 分析値：Ｃ，64.17； Ｈ，6.20； Ｎ，7.55
【００９６】実施例１９５〜実施例１９８ 実施例１９４と同様にして〔表２４〕の化合物を得た。
【表２４】 １）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 0.5-0.9(7H,
m), 1.00(3H,t,J=7.6Hz),1.0-1.2(1H,m), 1.5-1.8(1H,
m), 2.28(2H,q,J=7.6Hz), 2.51(1H,dd,J=14.6&6.2Hz),
2.61(1H,dd,J=14.6&7.2Hz), 3.53(1H,dd,J=8.0&5.4Hz),
3.68(1H,dd,J=11.4&6.2Hz), 3.79(1H,dd,J=11.4&4.8H
z), 4.1-4.3(1H,m), 5.64(1H,d,J=8.0Hz), 6.14(1H,d,J
=8.4Hz), 6.90(1H,d,J=2.0Hz), 7.0-7.7(7H,m), 7.88(1
H,d,J=7.8Hz), 8.01(1H,d,J=8.2Hz), 8.21(1H,d,J=7.2H
z), 8.38(1H,broad s), 8.67(1H,d,J=8.4Hz)。 ２）不定形固体。NMR(δ ppm in CDCl3): 0.50(3H,t,J=
7.2Hz), 0.59(3H,d,J=6.8Hz), 0.6-0.9(1H,m), 1.0-1.2
(1H,m), 1.5-1.8(1H,m), 2.53(1H,dd,J=14.6&6.2Hz),
2.64(1H,dd,J=14.6&7.2Hz), 3.57(1H,dd,J=8.4&5.4Hz),
3.87(1H,dd,J=11.4&6.8Hz), 3.97(1H,dd,J=11.4&4.6
z), 4.2-4.4(1H,m), 5.70(1H,d,J=8.4Hz), 6.19(1H,d,J
=8.4Hz), 6.91(1H,d,J=2.4Hz), 7.0-7.6(10H,m), 7.8-
8.0(4H,m), 8.17(1H,dd,J=7.4&1.0Hz), 8.40(1H,broad
s), 8.67(1H,d,J=8.6Hz)。
【００９７】
【発明の効果】化合物（I）はカテプシンＬ阻害作用お
よび骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症の予防・治療など
として有用である。
【００９８】
【配列表】
配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎo 配列: TTTTCAGGGGGCAGTAAGAT
【００９９】配列番号：２ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎo 配列: CCGGATCCGGCTTTTTAGGATTGGTCTA
【０１００】配列番号：３ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙes 配列: GGGGGCTGGTAGACTGAAGA
【０１０１】配列番号：４ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙes 配列: CCGGATCCATTCCTCCCATGCATGCGCC
【０１０２】配列番号：５ 配列の長さ：１２ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎo 配列: CCCGGATCCGGG
【０１０３】
【図面の簡単な説明】
【図１】は、実験例４と５で得られたプラスミドの構築
図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＦ 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 231/12 ＡＥＤ 9547−4Ｈ 233/18 Ｃ０７Ｃ 231/12 9547−4Ｈ 233/22 233/18 9547−4Ｈ 237/10 233/22 7419−4Ｈ 303/40 237/10 7419−4Ｈ 311/19 303/40 7106−4Ｈ 337/02 311/19 Ｃ０７Ｄ 209/14 337/02 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｄ 209/14 Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＦ Ｃ０７Ｋ 5/06 ＡＥＤ (72)発明者 溝口 順二 大阪府吹田市津雲台５丁目18番Ｄ75−206 号 (72)発明者 郡 正城 兵庫県三木市志染町青山５丁目20番地の４ (72)発明者 瀧澤 正之 兵庫県神戸市灘区篠原伯母野山町１丁目１ 番１−709号

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
    いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
    キル基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって
    水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4
    は置換されていてもよいアルカノイル、スルホニル、カ
    ルボニルオキシ、カルバモイルまたはチオカルバモイル
    基を、Ｘは式−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＢ（Ｂは水素ま
    たは水酸基の保護基を示す）で表される基を、ｍおよび
    ｎはそれぞれ０または１を示す。但し、Ｒ1が無置換の
    低級アルキル、アリールアルキルもしくはメチルチオエ
    チル基で、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ無置換の低級アルキ
    ルもしくはアリールアルキル基で、Ｘが−ＣＨＯで、ｍ
    が１で、ｎが０もしくは１であるときは、Ｒ4はアリー
    ル置換アルカノイル基、炭素数９以上のアリールもしく
    は低級アルキル置換スルホニル基または置換されていて
    もよいカルバモイルもしくはチオカルバモイル基であ
    る〕で表される化合物またはその塩を含有してなるカテ
    プシンＬ阻害剤。
  2. 【請求項２】Ｒ1がインドリル低級アルキルである化合
    物を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  3. 【請求項３】Ｒ1がナフチル低級アルキルである化合物
    を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  4. 【請求項４】Ｒ1がフェニル低級アルキルである化合物
    を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  5. 【請求項５】Ｒ1が水素または低級アルキルである化合
    物を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  6. 【請求項６】Ｒ2が分枝状低級アルキルである化合物を
    含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  7. 【請求項７】Ｒ2がフェニル低級アルキルである化合物
    を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  8. 【請求項８】Ｒ3が分枝状アルキルである化合物を含有
    する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  9. 【請求項９】Ｒ3が水素である化合物を含有する請求項
    １記載のカテプシンＬ阻害剤。
  10. 【請求項１０】Ｒ4がアルキル、アリール、アリールア
    ルキルもしくは脂環炭化水素アルキル基で置換されたア
    ルカノイル、スルホニル、カルボニルオキシ、カルバモ
    イルまたはチオカルバモイル基である化合物を含有する
    請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  11. 【請求項１１】Ｒ4がアリール置換アルカノイル、炭素
    数９以上のアリールもしくは低級アルキル置換スルホニ
    ル、カルバモイルもしくはチオカルバモイル基である化
    合物を含有する請求項１０記載のカテプシンＬ阻害剤。
  12. 【請求項１２】Ｘが−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＨである
    化合物を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  13. 【請求項１３】ｍが１でｎが１である化合物を含有する
    請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  14. 【請求項１４】ｍが１でｎが０である化合物を含有する
    請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  15. 【請求項１５】ｍが０でｎが０である化合物を含有する
    請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  16. 【請求項１６】Ｒ1がインドリルで置換されていてもよ
    い低級アルキルで、Ｒ2が低級アルキルで、Ｒ4がナフチ
    ルスルホニルまたはジベンジルアセチルで、Ｘが−ＣＨ
    Ｏまたは−ＣＨ2ＯＨで、ｍが０もしくは１でｎが０で
    ある化合物を含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害
    剤。
  17. 【請求項１７】Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
    （Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトファナールを
    含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  18. 【請求項１８】Ｎ−（ジベンジルアセチル）−（Ｌ）−
    トリプトファナールを含有する請求項１記載のカテプシ
    ンＬ阻害剤。
  19. 【請求項１９】Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
    （Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−アラニナールを含有す
    る請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  20. 【請求項２０】Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
    （Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトファノールを
    含有する請求項１記載のカテプシンＬ阻害剤。
  21. 【請求項２１】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
    いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
    キル基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって
    水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4
    は置換されていてもよいアルカノイル、スルホニル、カ
    ルボニルオキシ、カルバモイルまたはチオカルバモイル
    基を、Ｘは式−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＢ（Ｂは水素ま
    たは水酸基の保護基を示す）で表される基を、ｍおよび
    ｎはそれぞれ０または１を示す。但し、Ｒ1が無置換の
    低級アルキル、アリールアルキルもしくはメチルチオエ
    チル基で、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ無置換の低級アルキ
    ルもしくはアリールアルキル基で、Ｘが−ＣＨＯで、ｍ
    が１で、ｎが０もしくは１であるときは、Ｒ4はアリー
    ル置換アルカノイル基、炭素数９以上のアリールもしく
    は低級アルキル置換スルホニル基または置換されていて
    もよいカルバモイルもしくはチオカルバモイル基であ
    る〕で表される化合物またはその塩を含有してなる骨吸
    収抑制剤。
  22. 【請求項２２】一般式 【化３】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
    いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
    キル基を、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって
    水素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4
    は置換されていてもよいアルカノイル、スルホニル、カ
    ルボニルオキシ、カルバモイルまたはチオカルバモイル
    基を、Ｘは式−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＢ（Ｂは水素ま
    たは水酸基の保護基を示す）で表される基を、ｍおよび
    ｎはそれぞれ０または１を示す。但し、Ｒ1が無置換の
    低級アルキル、アリールアルキルもしくはメチルチオエ
    チル基で、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ無置換の低級アルキ
    ルもしくはアリールアルキル基で、Ｘが−ＣＨＯで、ｍ
    が１で、ｎが０もしくは１であるときは、Ｒ4はアリー
    ル置換アルカノイル基、炭素数９以上のアリールもしく
    は低級アルキル置換スルホニル基または置換されていて
    もよいカルバモイルもしくはチオカルバモイル基であ
    る〕で表される化合物またはその塩（但し、Ｎ−（１−
    ナフチルスルホニル）−（Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）
    −トリプトファナールまたはその塩を除く）。
  23. 【請求項２３】Ｒ1がインドリル低級アルキルである請
    求項２２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｒ1がナフチル低級アルキルである請求
    項２２記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｒ1がフェニル低級アルキルである請求
    項２２記載の化合物。
  26. 【請求項２６】Ｒ1が水素または低級アルキルである請
    求項２２記載の化合物。
  27. 【請求項２７】Ｒ2が分枝状低級アルキルである請求項
    ２２記載の化合物。
  28. 【請求項２８】Ｒ2がフェニル低級アルキルである請求
    項２２記載の化合物。
  29. 【請求項２９】Ｒ3が分枝状アルキルである請求項２２
    記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｒ3が水素である請求項２２記載の化合
    物。
  31. 【請求項３１】Ｒ4がアルキル、アリール、アリールア
    ルキルもしくは脂環炭化水素アルキル基で置換されたア
    ルカノイル、スルホニル、カルボニルオキシ、カルバモ
    イルまたはチオカルバモイル基である請求項２２記載の
    化合物。
  32. 【請求項３２】Ｒ4がアリール置換アルカノイル、炭素
    数９以上のアリールもしくは低級アルキル置換スルホニ
    ル、カルバモイルもしくはチオカルバモイル基である請
    求項３１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】Ｘが−ＣＨＯまたは−ＣＨ2ＯＨである
    請求項２２記載の化合物。
  34. 【請求項３４】ｍが１でｎが１である請求項２２記載の
    化合物。
  35. 【請求項３５】ｍが１でｎが０である請求項２２記載の
    化合物。
  36. 【請求項３６】ｍが０でｎが０である請求項２２記載の
    化合物。
  37. 【請求項３７】Ｒ1がインドリルで置換されていてもよ
    い低級アルキルで、Ｒ2が低級アルキルで、Ｒ4がナフチ
    ルスルホニルまたはジベンジルアセチルで、Ｘが−ＣＨ
    Ｏまたは−ＣＨ2ＯＨで、ｍが０もしくは１でｎが０で
    ある請求項２２記載の化合物。
  38. 【請求項３８】Ｎ−（ジベンジルアセチル）−（Ｌ）−
    トリプトファナールである請求項２２記載の化合物。
  39. 【請求項３９】Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
    （Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−アラニナールである請
    求項２２記載の化合物。
  40. 【請求項４０】Ｎ−（１−ナフチルスルホニル）−
    （Ｌ）−イソロイシル−（Ｌ）−トリプトファノールで
    ある請求項２２記載の化合物。
  41. 【請求項４１】式 【化４】 〔式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって水
    素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｒ4′
    は置換されていてもよいアルカノイル、スルホニルまた
    はカルボニルオキシ基を、ｍおよびｎはそれぞれ０また
    は１を示す〕で表される化合物またはその反応性誘導体
    と式 【化５】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
    いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
    キル基を示す〕で表される化合物とを反応させ、所望に
    より酸化反応または水酸基の保護反応に付すことを特徴
    とする請求項２２記載の化合物の製造法。
  42. 【請求項４２】式 【化６】 〔式中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または異なって水
    素または置換されていてもよい炭化水素残基を、Ｍはア
    ミノ基の保護基を、ｍおよびｎは０または１を示す〕で
    表される化合物またはその反応性誘導体と式 【化７】 〔式中、Ｒ1は水素またはそれぞれ置換されていてもよ
    いアリールアルキル、複素環アルキルもしくは低級アル
    キル基を示す〕で表される化合物とを反応させ、ついで
    脱保護基反応に付した後アシル化、スルホニル化、オキ
    シカルボニル化、カルバモイル化またはチオカルバモイ
    ル化反応を行い、所望により酸化反応または水酸基の保
    護反応に付すことを特徴とする請求項２２記載の化合物
    の製造法。
  43. 【請求項４３】請求項２２記載の化合物を含有してなる
    骨粗鬆症予防治療剤。
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