JPH09208598A

JPH09208598A - 抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH09208598A
Application number: JP8037482A
Authority: JP
Inventors: Motoyuki Nakamura; 基之中村; Tetsuo Nakasumi; 哲郎中隅; Toyokichi Yoshizawa; 豊吉吉澤; Yumiko Minagawa; 優美子皆川
Original assignee: Nippon Mektron KK
Current assignee: Nippon Mektron KK
Priority date: 1995-11-30
Filing date: 1996-01-31
Publication date: 1997-08-12

Abstract

(57)【要約】【解決手段】フリーデラン-3-β-オール、β-シトス
テロール、β-シトステロール-3-O-6-パルミトイル-β-
D-グルコシドまたはβ-シトステロール-3-O-β-D-グル
コシドを有効成分とする抗潰瘍剤。【効果】エスピニェイラ・サンタのアルコール抽出物
の１成分であるフリーデラン-3-β-オールおよびβ-シ
トステロール化合物類は、抗潰瘍作用、特に急性胃潰瘍
モデルに対する塩酸エタノール胃粘膜病変に対して顕著
な改善効果を示す。特に、フリーデラン-3-β-オール
は、抗潰瘍作用の点で市販の抗潰瘍剤よりも若干劣る
が、同時に鎮痛抗炎症活性を有することが確認されてお
り、この化合物は非ステロイド性消炎鎮痛剤が示す胃腸
障害(潰瘍の発生)などといった副作用を起こすことな
く、抗潰瘍剤を兼ねた鎮痛抗炎症剤としても使用可能で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗潰瘍剤に関す
る。更に詳しくは、植物からの抽出成分を有効成分とす
る抗潰瘍剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日迄に抗潰瘍作用を示す数多くの化合
物が報告されているが、それらの多くは化学的手段によ
り合成されたものであり、それらの性質上連続的な服用
による様々な副作用を避け得ないのが現状である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副作
用のない植物からの抽出物を有効成分とする抗潰瘍剤を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる本発明の目的は、
フリーデラン-3-β-オール、β-シトステロール、β-シ
トステロール-3-O-6-パルミトイル-β-D-グルコシドま
たはβ-シトステロール-3-O-β-D-グルコシドを有効成
分とする抗潰瘍剤によって達成される。

【０００５】

【発明の実施の形態】これらの化合物は、エスピニェイ
ラ・サンタ(Maytenus ilicifolia)のアルコール抽出エ
キス中に含まれ、そこから分離される。エスピニェイラ
・サンタは、ブラジルにおいて民間薬として用いられ、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸内発酵などの特効薬として知
られているニシキギ科の植物である。本発明において
は、抽出に際してその葉部を用いるが、その抽出物が抗
潰瘍作用を有することは全く知られていない。

【０００６】アルコール抽出は、エスピニェイラ・サン
タの生の葉部または乾燥、粉砕した葉部について、メタ
ノール、エタノ−ル、n-ブタノール等のアルコール、好
ましくはメタノールを用いて、一般に還流条件下で行わ
れる。抽出液からアルコールを留去し、濃緑色粉末状の
アルコール抽出エキスを得る。

【０００７】このアルコール抽出エキスを、クロロホル
ムと水との間で溶媒間分配し、そのクロロホルム層から
溶媒を留去すると濃緑色の油状物が得られ、水層から溶
媒を留去すると黄褐色の粉末がそれぞれ得られる。この
クロロホルム層からの油状物をn-ヘキサンに溶解させ、
その可溶部から溶媒を留去することにより濃緑色の油状
物が、また不溶部から黒色の油状物が得られる。

【０００８】このn-ヘキサン不溶性の黒色油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
で溶出し、各20mlずつのフラクション1〜100に分画する
と、フラクション10〜15からはフリーデラン-3-オン(フ
リーデリン)が、またフラクション24〜50からはフリー
デラン-3-β-オール(エピフリーデリノール)がそれぞれ
得られた。これらの各化合物はいずれも公知の化合物で
あり、抗潰瘍作用のみられるフリーデラン-3-β-オール
の同定は、それの理化学的性質を比較することによって
行われた。

【０００９】また、n-ヘキサン不溶性の濃緑色油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出し、各20mlずつのフラクション1〜100に分画
すると、フラクション50〜60からはβ-シトステロール
が得られた。更に、n-ヘキサン不溶性の黒色油状物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムまたはクロロホルム：メタノール(50：1、30：1、1
0：1または8：1)混合溶媒で順次溶出し、各20mlずつの
フラクション1〜250に分画すると、フラクション190〜2
10からはβ-シトステロール-3-O-6-パルミトイル-β-D-
グルコシドが、またフラクション240〜250からはβ-シ
トステロール-3-O-β-D-グルコシドがそれぞれ得られ
た。これらの各化合物はいずれも公知の化合物であり、
それらの同定は理化学的性質を比較することによって行
われた。 β-シトステロール R：H β-シトステロール-3-O-6-パルミトイル-β-D-グルコシ
ド β-シトステロール-3-O-β-D-グルコシド

【００１０】フリーデラン-3-β-オールおよびこれらの
β-シトステロール化合物類は、いずれもエタノール胃
粘膜病変に対する抗潰瘍作用を有することが見出され
た。

【００１１】これらの抗潰瘍作用を有する化合物は、散
剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、液剤などの形で提
供され、経口投与、非経口投与、吸入、経直腸投与、局
所投与などにより投与される。非経口投与には、皮下注
射、静脈内注射、筋肉内投与、鼻孔内投与又は注入など
が含まれる。用いられる量は、一般に１回当たり約0.1
〜500mg/kg体重の範囲内であり、通常１日に1〜5回投与
される。ただし、正確な用量は、患者の年令、体重、症
状、投与経路などを考慮して、前記範囲内から決められ
る。また、その毒性は低く、経口投与での急性毒性をウ
ィスター系雄性ラットについて調べたところ、3000mg/k
g(p.o.)でも死亡例はみられなかった。

【００１２】

【発明の効果】エスピニェイラ・サンタのアルコール抽
出物の１成分であるフリーデラン-3-β-オールおよびβ
-シトステロール化合物類は、抗潰瘍作用、特に急性胃
潰瘍モデルに対する塩酸エタノール胃粘膜病変に対して
顕著な改善効果を示している。特に、フリーデラン-3-
β-オールにおいては、抗潰瘍作用の点では市販の抗潰
瘍剤よりも若干劣るものの、同時に鎮痛抗炎症活性を有
することが確認されており、従ってこの化合物は非ステ
ロイド性消炎鎮痛剤が示す胃腸障害(潰瘍の発生)などと
いった副作用を起こすことなく、抗潰瘍剤を兼ねた鎮痛
抗炎症剤としても使用可能である。

【００１３】

【実施例】次に、実施例について本発明を説明する。

【００１４】実施例野生エスピニェイラ・サンタの乾燥葉3.2kgを、30Ｌの
メタノールを用いて還流温度で２回加熱抽出し、溶媒を
留去して、濃緑色粉末状のメタノール抽出エキス153.3g
(試料１)を得た。このメタノール抽出エキスを、クロロ
ホルムと水で溶媒間分配し、それぞれの溶媒を留去し
て、クロロホルム層からは58.0gの濃緑色の油状物(試料
２)を、また水層からは82.9gの黄褐色粉末(試料３)をそ
れぞれ得た。更に、試料２をn-ヘキサンに溶解させ、そ
の可溶部から溶媒を留去することにより、12.0gの濃緑
色の油状物(試料４)を、またその不溶部から41.9gの黒
色の油状物(試料５)をそれぞれ得た。

【００１５】(1)試料５ 11gをシリカゲルカラム(メルク
社製品 Kieselgel Art 7734)1000mlを用いたクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルムで溶出し、各20mlずつの
フラクション1〜100に分画した。

【００１６】フラクション10〜15からは、116mgの淡黄
色結晶を得、これをクロロホルムで再結晶して、90mgの
無色の針状晶(試料６)を得た。 C¹³-MNR(CDCl₃-d)δ：213.2(s)，59.5(d)，58.2(d)，5
3.1(d)，42.8(d)，42.1(s)，41.5(t)，41.3(t)，39.7
(s)，39.2(t)，38.3(s)，37.4(s)，36.0(t)，35.6(t)，
35.3(t)，35.0(q)，32.7(t)，32.4(t)，32.1(q)，31.8
(q)，30.5(t)，30.0(s)，28.2(s)，22.3(t)，20.2(q)，
18.7(q)，18.2(t)，17.9(q)，14.6(q)，6.8(q)

【００１７】このような理化学的性質は、Magn．Reso
n．Chem．第23巻第616頁(1985)および同誌第25巻第39頁
(1987)記載のフリーデラン-3-オン(フリーデリン)の理
化学的性質と一致した。

【００１８】

【化１】

【００１９】また、フラクション24〜50からは、550mg
の淡黄緑色の粉末が得られ、これをクロロホルムで再結
晶し、470mgの無色の結晶(試料７)を得た。 [α]_D21.4°(c＝0.33，CHCl₃) HR-MS：m/z 428.4024[M] C¹³-NMR(CDCl₃-d)δ：72.8(d)，61.4(d)，53.2(d)，49.
2(d)，42.9(d)，41.8(t)，39.7(s)，39.3(t)，38.4
(s)，37.9(s)，37.1(s)，36.1(t)，35.6(t)，35.4(t)，
35.2(t)，35.0(q)，32.8(t)，32.4(t)，32.1(q)，31.8
(q)，30.7(t)，30.0(s)，28.2(s)，20.1(q)，18.7(q)，
18.3(q)，17.6(t)，16.4(q)，15.8(t)，11.6(q)

【００２０】このような理化学的性質は、QUIM ICA NOV
A 第13巻第4号(1990)およびJ．Am．Chem．Soc．第78巻
第5041頁(1956)記載のフリーデラン-3-β-オール(エピ
フリーデリノール)の理化学的性質と一致した。

【００２１】

【化２】

【００２２】エタノール胃粘膜病変に対する作用：試料
７を0.5%ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＣＭ
Ｃ)水溶液にけん濁したものを、0.5ml/匹(125mg/kgに相
当するように調製したもの)の投与量で、ラット(6週令
の雄性 CrJ Wister を購入後、1週間検疫馴化したもの)
に金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与し、胃潰瘍誘発
剤投与の前処理を行った。なお、Control群には、0.5%
ＣＭＣ水溶液を同用量投与し、また対照薬群には、市販
の抗潰瘍剤であるセトラキサート(Cetraxate)の0.5%Ｃ
ＭＣ水溶液を125mg/kgの投与量で投与した。

【００２３】ラットを24時間絶食絶水後、塩酸エタノー
ル(150mM塩酸＋60%エタノール)1.5mlを経口投与し、そ
の１時間後にエーテル麻酔下で放置致死させ、胃を摘出
して3%ホルマリン液中に簡易固定した。その後、大湾部
に沿って切開し、潰瘍発生の有無を肉眼的に観察すると
共に、写真撮影してコンピュータによる画像処理を行
い、潰瘍率(胃体部面積に対する潰瘍部面積の百分率)を
測定した。なお、被検物質は、塩酸エタノール投与１時
間前に経口投与した。

【００２４】得られた結果(n＝5)は、次の表１および図
１に示される。表１試料潰瘍率(平均値±標準偏差，%) Control 8.46±3.89 Cetraxate 0.77±0.44 試料７ 2.57±1.11

【００２５】(2)試料４ 10gをシリカゲルカラム(Kiesel
gel Art 7734)1000mlを用いたクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出し、各20mlずつのフラクション
1〜100に分画した。

【００２６】フラクション50〜60からは、120mgの淡黄
色粉末(試料８)が得られた。このものの理化学的性質は
下記の如くであり、市販β-シトステロール(タマ生化学
製品)のそれと一致することから、同定が行われた。¹³ C-NMR(CDCl₃-d)δ：141.0(s)，121.7(d)，71.9(d)，5
7.0(d)，56.5(d)，50.5(d)，46.2(d)，42.5(s)，42.5
(t)，40.1(t)，37.5(t)，36.7(s)，36.3(d)，34.3(t)，
32.2(t)，32.1(t)，31.9(d)，29.6(d)，28.3(t)，26.7
(t)，24.4(t)，23.4(t)，21.3(t)，19.8(q)，19.5(q)，
19.2(q)，18.9(q)，12.1(q)，12.0(q)

【００２７】また、試料５ 11gをシリカゲルカラム(Kie
selgel Art 7734)1000mlを用いたクロマトグラフィーに
付し、の各(混合)溶媒１Ｌずつで溶出し、各20mlずつのフラク
ション1〜250に分画した。

【００２８】フラクション190〜210からは、84mgの淡黄
色粉末(試料９)が得られた。 FAB-MS(Positive)：m/z 837[M+Na]¹³ C-NMR(Pyridine-d₅)δ：174.3(s)，140.3(s)，122.0
(d)，101.2(d)，79.6(d)，76.1(d)，73.8(d)，73.4
(d)，70.3(d)，63.4(t)，56.7(d)，56.1(d)，50.1(d)，
45.8(d)，42.3(s)，39.7(t)，38.9(t)，37.2(t)，36.6
(s)，36.1(d)，34.2(t)，33.9(t)，31.8(t)，31.8(d)，
29.7(t)，29.6(t)，29.4(t)，29.3(t)，29.2(t)，29.1
(d)，28.2(t)，26.1(t)，24.9(t)，24.2(t)，23.0(t)，
22.6(t)，21.0(t)，19.7(q)，19.3(q)，19.0(q)，18.7
(q)，14.0(q)，11.9(q)，11.8(q)

【００２９】このような理化学的性質は、J. Nat. Pro
d. 第5巻第881頁(1987)および Phytochemistry 第27巻
第6号第1895頁(1988)記載のβ-シトステロール-3-O-6-
パルミトイル-β-D-グルコシドの理化学的性質と一致し
た。

【００３０】また、フラクション240〜250からは、112m
gの淡黄緑色粉末(試料１０)が得られた。¹³ C-NMR(Pyridine-d₅)δ:141.0(s)，121.9(d)，102.6
(d)，78.6(d)，78.5(d),78.2(d)，75.4(d)，71.8(d)，6
2.9(t)，56.9(d)，56.3(d)，50.3(d)，46.1(d)，42.5
(d)，40.0(t)，39.4(t)，37.5(t)，37.0(s)，36.4(d)，
34.3(t)，32.2(t)，32.1(d)，30.3(t)，29.5(d)，28.5
(t)，26.5(t)，24.5(t)，23.4(t)，21.3(t)，20.0(q)，
19.4(q)，19.3(q)，19.0(q)，12.2(q)，12.0(q)

【００３１】このような理化学的性質は、Zhongcaoyao
第19巻第4号第154頁(1988)およびGaodeng Xuexiao Huax
ue Xuebao 第11巻第8号第828頁(1990)記載のβ-シトス
テロール-3-O-β-D-グルコシドの理化学的性質と一致し
た。

【００３２】エタノール胃粘膜病変に対する作用：試料
８〜１０について、試料７と同様に潰瘍率が測定され
た。ただし、各試料は24時間絶食絶水後のラットに強制
経口投与された。得られた結果(n＝5)は、次の表２およ
び図２に示される。表２試料潰瘍率(平均値±標準偏差，%) Control 11.89±5.00 Cetraxate 2.80±1.90 試料８ 4.36±0.96 〃９ 0.80±0.53 〃 10 2.90±2.57

【図面の簡単な説明】

【図１】Control、Cetraxateおよび試料７をそれぞれ投
与したときの抗潰瘍作用を示すグラフである。

【図２】Control、Cetraxateおよび試料８〜１０をそれ
ぞれ投与したときの抗潰瘍作用を示すグラフである。

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【手続補正書】

【提出日】平成８年４月１９日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】このような理化学的性質は、ＱＵＩＭ
ＩＣＡＮＯＶＡ第１３巻第４号第２５４頁（１９９
０）およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第７８巻第５
０４１頁（１９５６）記載のフリーデラン−３−β−オ
ール（エピフリーデリノール）の理化学的性質と一致し
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】フリーデラン-3-β-オールを有効成分と
してなる抗潰瘍剤。
【請求項２】 β-シトステロールを有効成分としてな
る抗潰瘍剤。
【請求項３】 β-シトステロール-3-O-6-パルミトイル
-β-D-グルコシドを有効成分としてなる抗潰瘍剤。
【請求項４】 β-シトステロール-3-O-β-D-グルコシ
ドを有効成分としてなる抗潰瘍剤。