JPH10237093A - マツホド抽出成分を含む抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、ラノスタン骨格または３,４−セ
コラノスタン骨格を有する化合物の少なくとも一種を有
効成分とする抗炎症剤に関する。 【解決手段】 式Ｉまたは式II： 【化１】 で示されるラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少
なくとも１種、または式IIIまたは式IV： 【化２】 で示される３,４−セコラノスタン骨格を有するトリテ
ルペン類の少なくとも１種を有効成分として含む抗炎症
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】マツホドの抽出成分に含まれ
るラノスタン骨格または３,４−セコラノスタン骨格を
有するトリテルペン類を有効成分とする抗炎症剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】炎症
は主に外界の刺激によって惹起される重要な生体防衛反
応であり、血管拡張、血管透過性亢進、白血病遊走、結
合組織増殖等の組織反応が、キニン、アミン、ペプチ
ド、エイコサノイド等のchemical mediatorによって惹
起され、発赤、発熱、腫脹、疼痛等の炎症症状が発現す
る。抗炎症薬はこのような疾病を軽減または治癒する薬
物であり、非ステロイド性抗炎症薬はchemical mediato
rの生成阻害、あるいは拮抗阻害をメカニズムとするも
のが多く、特に酸性非ステロイド性抗炎症剤はchemical
mediatorであるプロスタグランジンの生成阻害薬とし
て説明されている。一方、非ステロイド性抗炎症薬は標
的細胞に作用して、抗炎症タンパクを誘導し、これを介
して抗炎症作用を発揮するもので、抗炎症タンパクのリ
ポコルチンが知られている。リポコルチンはホスホリパ
ーゼＡ₂の阻害作用を有し、chemical mediatorであるア
ラキドン酸およびその代謝物であるプロスタグランジン
やロイコトリエンの生合成を阻害する。

【０００３】本発明者らはこのたび生薬茯苓の原料であ
るマツホドの抽出成分が抗炎症作用を有するとの知見を
得た。マツホド（Poria cocos Wolf）は伐採後３〜５年
を経た枯れたマツ類（Ｐinus spp.、アカマツなど）の
根の周囲に生じるサルノコシカケ科の菌類であり、不定
形の塊状で表面は暗褐色で松膚状、内部は白色または淡
紅色である。菌核の外層をはいで乾燥したものが漢方薬
の茯苓である。漢方では茯苓は利水、鎮静薬として、利
尿異常、心悸亢進などの治療に用いられている。味はや
や粘稠性で新鮮なものは特異な微かなにおいがある。本
発明において分離精製された化合物はすでに知られてい
るが、これらの化合物がアラキドン酸に対する抗炎症活
性を有することはかつて報告されていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の抗炎症剤は下記
の化合物を有効成分として含むものである。ラノスタン
骨格を有する、式Ｉまたは式II：

【化３】 ［式中、Ｒ₁は、Ｈ、またはＣＨ₃であり、Ｒ_2Aは、β−
ＯＨ、β−ＯＣＯＣＨ₃、α−ＯＨ、α−ＯＣＯＣＨ₃で
あるか、または環を構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを
形成し、Ｒ₃およびＲ₅は、同一または異なって、Ｈ、ま
たはＯＨであり、Ｒ₄は、−Ｃ(＝ＣＨ₂)−Ｃ(ＣＨ₃)₂−
Ｒa（ここで、Ｒaは、ＨまたはＯＨを示す）、または−
ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)−Ｒb（ここで、Ｒbは、ＣＨ₃またはＣ
Ｈ₂ＯＨを示す）であり、Ｒ₆は、ＣＨ₃、またはＣＨ₂Ｏ
Ｈである。］で示されるトリテルペン類であり、さらに
具体的には、例えば、式Ｉ−ａ:

【化４】 で示されるポリポレン酸Ｃ、式II−ａ：

【化５】 で示されるパキマ酸、または式Ｉ−ｂ：

【化６】 で示されるデヒドロパキマ酸、式II−ｂ：

【化７】 で示される３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシトラ
メテノール酸、および式Ｉ−ｃ：

【化８】 で示される３β−ヒドロキシラノスタ−７,９(１１),２
４−トリエン−２１−オイックアシッドを挙げることが
できる。

【０００５】さらに、３,４−セコラノスタン骨格を有
する、式IIIまたは式IV：

【化９】 ［式中、Ｒ₁およびＲ_2Bは、Ｈ、またはＣＨ₃であり、Ｒ
₃およびＲ₅は、同一または異なって、Ｈ、またはＯＨで
あり、Ｒ₄は、−Ｃ(＝ＣＨ₂)−Ｃ(ＣＨ₃)₂−Ｒa（ここ
で、Ｒaは、ＨまたはＯＨを示す）、または−ＣＨ＝Ｃ
(ＣＨ₃)−Ｒb（ここで、Ｒbは、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨ
を示す）であり、Ｒ₆は、ＣＨ₃、またはＣＨ₂ＯＨであ
る］で示されるトリテルペン類、さらに具体的には、例
えば、式III−ａ：

【化１０】 で示されるポリコ酸Ａ、式III−ｂ：

【化１１】 で示されるポリコ酸Ｂを挙げることができる。

【０００６】本発明はさらに、式Ｉ〜IV(式中、Ｒ₁、Ｒ
_2A、Ｒ_2B、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は、前記と同じ意味
である)で示されるラノスタン骨格または３,４−セコラ
ノスタン骨格を有する化合物の少なくとも１種を含むマ
ツホドの抽出エキスを有効成分とする抗炎症剤に関す
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】マツホドには茯苓および茯苓皮が
含まれる。茯苓はマツホドから外層をはいで乾燥したも
ので市販されており、茯苓皮はその外層である。抽出溶
媒としては、低級アルコール、例えば、メタノール、エ
タノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ルなど、およびこれらの水性媒体、エーテル、およびこ
れらの溶媒の混合物を挙げることができる。好ましく
は、メタノール、エタノールまたはエーテルである。抽
出溶媒がメタノール、エタノールおよびエーテルである
場合は上記の化合物がより選択的に抽出されるため、メ
タノール、エタノールおよびエーテル抽出エキスは強い
抗炎症活性を示す。

【０００８】本発明の化合物は、マツホドから例えば次
のようにして得ることができる。マツホドをメタノール
など、メタノールなどを含む水性溶媒、または水を用い
て、還流しながら１〜３時間かけて抽出する。濾過後得
られた抽出液を減圧下で溶媒を留去し、得られた抽出エ
キスを各種のクロマトグラフィーを用いて分離精製す
る。また場合によっては、Ｎ−クロロメチルフタルイミ
ドによりエステル化を行ない、分離後、加水分解し精製
する。（また得られた化合物はエステル化、アシル化等
で誘導体化する。） 例えば、ポリポレン酸Ｃ、パキマ酸、デヒドロパキマ
酸、３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシトラメテノ
ール酸、ポリコ酸Ａおよびポリコ酸Ｂは次のようにして
分離精製する。

【０００９】ポリポレン酸Ｃ、パキマ酸およびデヒドロ
パキマ酸および３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシ
トラメテノール酸の分離精製方法 分離精製操作を下記の表１に示す。

【表１】

【００１０】茯苓１５ｋｇを水浴上メタノールで還流し
ながら１時間抽出する。濾過後得られた抽出液を減圧下
で溶媒留去し、メタノール抽出エキス８６.４ｇを得
た。ついで、内径１２ｃｍ、長さ８０ｃｍのシリカゲル
カラムクロマトを用い、クロロホルム−メタノール（５
０：１）で順次溶出し、フラクションＡ〜Ｄを得た。フ
ラクションＡは過剰のクロロホルムを加えると沈殿を生
じた。この沈殿物を９０％メタノール溶液を溶媒とし
て、逆相系分取高速液体クロマトグラフィーに繰り返し
付し、ポリポレン酸Ｃ（３３ｍｇ）、パキマ酸（５００
ｍｇ）およびデヒドロパキマ酸（１００ｍｇ）を得た。
さらにフラクションＢの沈殿物の一部をアセトニトリル
に懸濁し、Ｎ−クロロメチルフタルイミドとトリエチル
アミンを加え１時間還流した。冷却後、減圧下にて溶媒
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトを用い、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で順次溶出し、メチル
フタルイミドエステル体を得た。０.１Ｎ ＮａＯＨ−Ｅ
ｔＯＨで部分加水分解を行い、３−Ｏ−アセチル−１６
α−ヒドロキシトラメテノール酸（１００ｍｇ）を得
た。

【００１１】ポリコ酸Ａおよびポリコ酸Ｂの分離精製方
法（表１参照） 上記のフラクションＤをさらにシリカゲルカラムクロマ
ト及び逆相系分取高速液体クロマトグラフィーに繰り返
し付し、ポリコ酸Ａ（１００ｍｇ）およびポリコ酸Ｂ
（３０ｍｇ）を得た。 また、必要に応じ、通常用いられる適当な溶媒を使って
再結晶による精製を行ってもよい。

【００１２】ポリポレン酸Ｃ 無色針状結晶 ｍｐ：２７３〜２７５° [α]_D ²⁵ ＋２°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：４８２［Ｍ⁺］ ＨＲ−ＭＳ（m/z）：４８２.３３８３［Ｍ⁺］(Ｃ₃₁Ｈ₄₆
Ｏ₄) （計算値４８２.３３９８） ＵＶλmax(MeOH) nm：２４２(logε＝４.２５) ＩＲνmax(KBr) cm^-1：１７１０，１６８０

【００１３】パキマ酸 無色針状結晶 ｍｐ：２９６〜２９８° [α]_D ²⁵ ＋６°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：５２８［Ｍ⁺］ ＨＲ−ＭＳ（m/z）：５２８.３８２６［Ｍ⁺］(Ｃ₃₃Ｈ₅₂
Ｏ₅) （計算値５２８.３８１７） ＩＲνmax(KBr) cm^-1：１７３０，１６８０

【００１４】 デヒドロパキマ酸 無色針状晶 ｍｐ：２６８〜２７０° [α]_D ²⁵ ＋４１°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：５２６［Ｍ⁺］，５０８，４９３，４３３ 元素分析 Ｃ₃₃Ｈ₅₀Ｏ₅ 計算値 Ｃ；７５.２５，Ｈ；９.５９ 実測値 Ｃ；７５.０４，Ｈ；９.６１ ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２(logε＝４.１０) ＩＲνmax(KBr) cm^-1：１７３０，１６８０

【００１５】３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシト
ラメテノール酸 無色針状晶 ｍｐ＞３００℃ [α]_D ²⁵ ＋７°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：５１４［Ｍ⁺］，４８１，４２１，
３１６ ＨＲ−ＭＳ（m/z）：５１４.３６２９［Ｍ⁺］(Ｃ₃₂Ｈ₅₀
Ｏ₅) （計算値５１４.３６５８） ＩＲνmax(KBr) cm^-1：１７３７，１７０７

【００１６】３β−ヒドロキシラノスタ−７,９(１１),
２４−トリエン−２１−オイックアシッド 無色針状結晶 ｍｐ：２５４−２５５゜ [α]_D ²⁵ ＋２９゜（ピリジン） ＵＶλmax nm（log ε）：２３５(３.８)，２４２(４.
１)，２５３(３.８) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：４５４［Ｍ］⁺，４３６，４２１ ＨＲ−ＭＳ（m/z）：４５４.３４５３［Ｍ⁺］（Ｃ₃₀Ｈ
₄₆Ｏ₃） （計算値４５４.３４４７） ＩＲνmax cm^-1：１７０２

【００１７】ポリコ酸Ａ 無色針状晶 ｍｐ：２４８〜２４９° [α]_D ²⁵ ＋２２°(メタノール) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：４９８［Ｍ⁺］，４８０，４２５，
４０７ ＨＲ−ＭＳ（m/z）：４９８.３３６２［Ｍ⁺］(Ｃ₃₁Ｈ₄₆
Ｏ₅) （計算値４９８.３３４５） ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２(logε＝４.１１) ＩＲνmax(KBr) cm^-1：１７０３，１６４０

【００１８】ポリコ酸Ｂ 無晶形粉末 [α]_Ｄ＋１５°(メタノール) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：４８４［Ｍ⁺］，４６６，４１１，
３９３ ＨＲ−ＭＳ（m/z）：４８４.３１２３［Ｍ⁺］(Ｃ₃₀Ｈ₄₄
Ｏ₅) （計算値４８４.３１８９） ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２（logε＝４.０９） ＩＲνmax(KBr) cm^-1：１７０７，１６３９

【００１９】本発明の化合物には一般に生体内において
遊離形と実質的に同様の生理活性または薬理活性を発揮
するもの、例えば、本発明の化合物の誘導体、具体的に
は、酢酸エステルなどのエステル体、およびＫ、Ｎａな
どの医薬的に許容され得る塩、また付加塩、水和物など
は本発明の技術的範囲に含まれるものである。

【００２０】薬理学的試験 Ａ．急性毒性試験 (1)試験化合物 ポリコ酸Ａ (2)試験方法 ＢＤＦ₁雄性マウス４週令５匹を使用し、１週間動物室
で馴化後、１８時間絶食させてから試験化合物を０.５
％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、経口投与した（投与容量
０.１ｍｌ／１０ｇ体重）。 (3)試験結果 １０００ｍｇ／ｋｇの用量をマウスに投与しても死亡例
はなく、異常症状も認められなかった。従って、試験化
合物の毒性は低い。

【００２１】Ｂ．抗炎症試験 抗炎症活性を検討するためにＴＰＡ（12-O-tetradecano
ylphorbol-13-acetate）が誘発する炎症に対する抑制試
験およびアラキドン酸（arachidonic acid：ＡＡ）が誘
発する炎症に対する抑制試験を行った １．ＴＰＡ誘発による炎症に対する抑制試験 (1)使用動物 ７週齢のＩＣＲ系雌性マウスを、日本エスエルシーより
購入し、ＳＰＦ室で室温２２−２３℃、湿度５０±５
％、照明８時から２０時の条件下で飼育した。

【００２２】(2)被検化合物 パキマ酸（１）、デヒドロパキマ酸（２）、３β−ヒド
ロキシラノスタ−７,９(１１),２４−トリエン−２１−
オイックアシッド（３）、ツムロ酸（５）、デヒドロエ
ブリコン酸（７）、３−エピデヒドロツムロ酸（９）、
ポリコ酸Ａ（１０）、ポリコ酸ＡＭ（１０ａ）、ポリコ
酸Ｂ（１１）およびポリコ酸Ｄ（１２）は上記の分離方
法と同様にして茯苓あるいは茯苓皮より単離したものを
用いた。パキマ酸メチル（１ａ）およびポリコ酸Ａジメ
チル（１０ｂ）は、（１）と（１０）をそれぞれジアゾ
メタン処理により製造した。３−Ｏ−アセチル−１６α
−ヒドロキシトラメテノール酸（４）およびポリポレン
酸Ｃ（８）はそれぞれのＮ−フタルイミドメチルエステ
ルの加水分解により調製した（田井孝明ら、 Phyt，oche
mistry，３０, ２７９６−２７９７(１９９１)、３１,
２５４８−２５４９(１９９２)、３２, １２３９−１２
４４(１９９３)、Ｐhytochemistry，３９，１１６４−
１１６９（１９９５）およびＰhytochemistry，４０，
２２５−２３１（１９９５）参照）。１６−Ｏ−アセチ
ルポリコ酸 Ａ（１０ｃ）は（１０）のアセチル化によ
り調製した。

【００２３】(3)被験溶液の調製 ＴＰＡはアセトンに溶解し、被験化合物はクロロホルム
とメタノール（１：１）の混液に溶解し調製した。

【００２４】(4)ＴＰＡの誘発する炎症に対する抑制試
験 マウスの右耳の内外耳殻に１μｇのＴＰＡを塗布し、最
高腫張である６時間後に耳殻腫張をポケットシックネス
ゲージで測定した。被験化合物はＴＰＡの塗布の３０分
前に塗布した（ｎ＝４〜６）。

【００２５】(5)ＴＰＡの誘発する炎症に対する抑制効
果の表現方法 ５０％抑制投与量（ＩＤ₅₀）の算出 ＩＤ₅₀の算出はプロビット法に従った。

【００２６】(6)結果 マウスにおけるＴＰＡ−誘発炎症に対するトリテルペン
類および茯苓もしくは茯苓皮抽出エキスの抑制効果

【表２】 被験化合物 ＩＤ₅₀(μｇ／耳） パキマ酸（１） ４４ パキマ酸メチル(1a) ２１２ ３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシトラメテノール酸(4) １５ ツムロ酸(5) ２１３ デヒドロパキマ酸(2) ２０ デヒドロパキマ酸メチル(2a) １９２ 3-エピデヒドロツムロ酸(9) ９１ 3β−ヒト゛ロキシラノスタ-7,9(11),24-トリエン-21-オイックアシット゛(3) ２６ ポリポレン酸Ｃ(8) ９７ デヒドロエブリコン酸(7) ２７ ポリコ酸Ａ(10) ２８ ポリコ酸Ｂ(11) １７ ポリコ酸Ｄ(12) １２５ ポリコ酸ＡＭ(10a) ７６ ポリコ酸Ａジメチル(10b) ４９ １６−Ｏ−アセチルポリコ酸Ａ(10c) ８１ 茯苓皮エーテル抽出エキス ６２ 茯苓エーテル抽出エキス１ １０１ 茯苓エーテル抽出エキス２ ４８ 茯苓皮エタノール抽出エキス ３１ 茯苓皮水抽出エキス ２７４ (陽性対照化合物) ヒドロコルチゾン ３０ 試料はＴＰＡの塗布の３０分前に塗布した。ＴＰＡの塗
布６時間後に耳殻腫張を測定した。

【００２７】(7)ＴＰＡの誘発する炎症に対する抑制効
果の評価 パキマ酸を中心とするトリテルペン類及びそのセコ体
は、ＴＰＡによる炎症に対して極めて強い抑制効果を示
した。すなわち、３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキ
シトラメテノール酸、ポリコ酸Ｂ、デヒドロパキマ酸、
ポリコ酸Ａ、3β−ヒト゛ロキシラノスタ-7,9(11),24-トリエン-21-オイッ
クアシット゛およびデヒドロエブリコン酸の６種の化合物は、
ＩＤ₅₀が１５〜２８μｇ／耳であり、対照化合物のヒド
ロコルチゾンの３０μｇ／耳よりも高い抑制効果を示し
た。ついで、パキマ酸、ポリコ酸Ａジメチル、ポリコ酸
ＡＭ、１６−Ｏ−アセチルポリコ酸Ａ、３−エピデヒド
ロツムロ酸、ポリポレン酸Ｃも４４〜９７μｇ／耳の高
い抑制効果を示した。また、茯苓および茯苓皮のエタノ
ール抽出エキスおよびエーテル抽出エキスについても対
照化合物であるヒドロコルチゾンと同レベルの抑制効果
が得られた。上記の結果から、これらの化合物はＴＰＡ
による耳殻炎症抑制効果をスクリーニングテストとする
抗炎症効果を有することが明らかである。

【００２８】２．アラキドン酸誘発による炎症に対する
抑制試験 (1)使用動物 ddＹ６週齢雄性マウスを使用した。

【００２９】(2)被検化合物 パキマ酸、３β−ヒドロキシラノスタ−７,９(１１),２
４−トリエン−２１−オイックアシッド、ポリコ酸Ａは
上記の分離方法と同様にして茯苓あるいは茯苓皮より単
離したものを用いた。

【００３０】(3)被験溶液の調製 ＡＡはアセトンに溶解し、被験化合物はアセトンまたは
エタノールに溶解し調製した。

【００３１】(4)ＡＡの誘発する炎症に対する抑制試験 マウスの耳の内外にＡＡ２mg／耳アセトン溶液を塗布
し、被験化合物のアセトンまたはエタノール溶液は、Ａ
Ａ塗布３０分前に同じ耳に塗布した。最高膨張であるＡ
Ａ塗布１時間後に耳の厚さを０.０１mmの精度のゲージ
で計測し、対照に対する抑制率を表示する。

【００３２】(5)ＡＡの誘発する炎症に対する抑制効果
の表現方法

【００３３】(6)結果

【表３】 マウスにおけるＡＡ−誘発炎症に対するトリテルペン類および茯苓および茯苓 皮抽出エキスの抑制効果 処置 用量 平均±Ｓ.Ｄ. 抑制率 対照 ２６.８±３.９６ パキマ酸 ０.０２ ２６.５±６.１４ １ ０.１ ２４.６±１.６７ ８ ０.５ ２３.４±６.８０ １３ ポリコ酸Ａ ０.０４ １９.０±６.７８ ２９ ０.２ ２１.３±１.５０* ２１ １.０ １３.０±３.５６** ５１ 3β-ヒト゛ロキシラノスタ-7,9(11),24 -トリエン-21-オイックアシット゛ ０.０４ １５.０±６.０６** ４４ ０.２ １５.４±１０.５４ ４３ １.０ １２.０±６.２０** ５５ 茯苓皮メタノールエキス １.０ ２１.０±４.４７ ２２ 茯苓メタノールエキス １.０ ６.２±２.５９** ７７ （陽性対照化合物） インドメタシン ０.２ １８.６±２.９７ ３０ インドメタシン ０.５ １１.０±７.４２ ５９ インドメタシン １.０ ８.６±４.５６ ６８ ヒドロコルチゾン １.０ ２４.４±０.８９ ８ ステューデントｔ検定 *０.１％ **０.０５％以下 (7)ＡＡの誘発する炎症に対する抑制効果の評価 ポリコ酸Ａおよび３β−ヒドロキシラノスタ−７,９
（１１）,２４−トリエン−２１−オイックアシッドは
投与量依存的にＡＡ誘発炎症抑制効果を示している。陽
性対照化合物の効果を考慮すれば、これらの化合物が優
れた効果を示していることが理解される。パキマ酸は投
与量依存的ではあるが殆ど抑制効果を示さない。また茯
苓皮メタノール抽出エキスも抑制効果を示さない。パキ
マ酸および茯苓皮エタノール抽出エキスがＴＰＡ誘発炎
症に対しては顕著な抑制効果を示したのと対照的であ
る。同時に、ＴＰＡ誘発炎症と異なり、陽性対照化合物
のヒドロコルチゾンには活性がなかった。このことは作
用機序の違いを示している。茯苓メタノールエキスは陽
性対照化合物と比較すれば、非常に顕著な抑制効果を有
することがはっきりしている。

【００３４】有効な投与量及び投与方法 本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物及び人に投与することができる。投与形態とし
ては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用す
ることができ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、経皮吸収剤、ローション剤、クリーム
剤、軟膏剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

【００３５】経口剤としての有効量は、患者の年令、体
重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化
合物の重量として１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜
５００ｍｇを、１日数回に分けての服用が適当である。
経口剤は、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、ブドウ
糖、マンニトール、コンスターチ、無機塩類等を用いて
常法に従って製造される。

【００３６】これらの製剤には、必要に応じて上記の賦
形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、乳化剤、滑
沢剤、湿潤剤、流動化剤、保存剤、矯味剤、着色剤、香
料等を使用することができる。

【００３７】例えば、結合剤にはデンプン、デキストリ
ン、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルスターチ、結
晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドンを挙げること
ができる。

【００３８】崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンがある。

【００３９】界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、卵黄レシチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ポリソルベート８０が挙げられる。

【００４０】滑沢剤の例には、タルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミ
ニウムがある。

【００４１】流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウムを挙げることができる。

【００４２】また、本発明の化合物は、懸濁液、乳化
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの剤形には、矯味矯臭剤、着色剤が含まれ
ていてもよい。

【００４３】非経口剤として発癌予防効果を発揮するた
めには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なる
が、通常成人で本発明の化合物の重量として１日０.１
ｍｇ〜５ｍｇまでの皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

【００４４】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に応じ
て、殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えてもよい。

【００４５】その他の非経口剤としては、外用液剤、ゲ
ル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等が
挙げられ、常法に従って製造される。

【００４６】例えば、ローション剤には、通常用いられ
る添加剤が含まれていてもよく、懸濁剤として、アラビ
アゴム、トラガント、デキストリン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ベントナ
イト、ビーガム、無水ケイ酸等が挙げられる。

【００４７】乳化剤として、石ケン、ラウリル硫酸ナト
リウム、ソルビタン、脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビタン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
モノグリセリド等が挙げられる。

【００４８】湿潤剤として、グリセリン、プロピレング
リコール、ソルビトール、１，３−ブチレングリコー
ル、dl-ピロリドンカルボン酸、乳酸ナトリウム等が挙
げられる。

【００４９】保存剤として、パラオキシ安息香酸エステ
ル類、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。これらを
用いて、常法に従ってローション剤を調製する。

【００５０】次に、本発明の製剤例を示して、本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限
されるものではない。

【００５１】実施例１ 上記の処方に従って均一に混合し、打錠機にて圧縮成形
して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、
ポリポレン酸Ｃが２０ｍｇ含まれており、成人一日３〜
６錠を数回に分けて服用する。

【００５２】実施例２ 上記の処方に従って、、およびの一部を均一に
混合し、成形圧縮した後、粉砕し、、およびの残
量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠２００
ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、ポリコ酸Ａが２
０ｍｇ含まれており、成人一日３〜６錠を数回に分けて
服用する。

【００５３】実施例３ 上記の処方に従って均一に混合し、ねつ和した。押し出
し造粒機により造粒後、乾燥し、１２号のふるいを通し
て顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇにはパキマ酸が２０ｍ
ｇ含まれており、成人１日３〜６ｇを数回に分けて服用
する。

【００５４】実施例４ 上記の処方に従って均一に混合し、圧縮成形機で圧縮成
形後、破砕機で砕き、３０号のふるいを通して細粒剤を
得た。この細粒剤１ｇにはデヒドロパキマ酸が２０ｍｇ
含まれており、成人１日３〜６ｇを数回に分けて服用す
る。

【００５５】実施例５ 上記の処方に従って均一に混合し、２２０ｍｇを２号カ
プセルに充填した。このカプセル剤１粒には、ポリポレ
ン酸Ｃが２０ｍｇ含まれており、成人１日３〜６粒を数
回に分けて服用する。

【００５６】実施例６ 上記の処方に従ってをとに溶解し、これにを加
えて乳化し、注射剤を得た。

【００５７】実施例７ 上記の処方に従ってにとを加えて混合する。これ
に別にをの１部で膨潤させたものに加え均一に混和
した後、撹拌下にさらにの残部を加えて、十分に練り
会わせてゲル状軟膏剤を得た。

【００５８】実施例８ 上記の処方に従ってをに加えて溶解分散させ、これ
にを加えて溶融させてから、十分に練り合わせる。さ
らに金型に充填し、冷却させて１個約１.８ｇの坐剤を
得た。

【００５９】 実施例９ ３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシトラメテノール酸 １.０ｇ サラシミツロウ ０.１ｇ セタノール １.５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０.５ｇ グリセリン ５.０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０.２ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０.２ｇ精製水 適量 計 １００.０ｇ 上記の処方に従って、原料、、、およびを水
浴上で約７０℃に加温して溶かす。別におよびを全
量の約２／３容量の精製水に溶かし、これを約７０℃に
加温し、この混液を絶えずかきまぜつつある油相中に加
え、４０℃になるまでかきまぜたのち、残りの精製水を
加えて全量とし、十分に混和して製し、３−Ｏ−アセチ
ル−１６α−ヒドロキシトラメテノール酸を１％含有す
るローション剤を得た。

【００６０】 実施例１０ クリーム剤 (1)ポリコ酸Ｂ １.０ｇ (2)スクワラン １０.０ｇ (3)ミリスチン酸イソプロピル ７.０ｇ (4)ベヘニルアルコール １.０ｇ (5)セトステアリルアルコール ５.５ｇ (6)ステアリン酸モノグリセリン ２.０ｇ (7)ｄ−α−トコフェロール ０.０５ｇ (8)ＰＯＥ（２０）モノステアリン酸ソルビタン ２.０ｇ (9)キサンタンガム ０.１ｇ (10)１，３−ブチレングリコール ２.０ｇ (11)グリセリン ３.０ｇ (12)ソルビトール ５.０ｇ (13)パラベン ０.２ｇ (14)ｐＨ調製剤 適量(15)精製水 適量 計 １００.０ｇ 上記の処方に従って、原料(2)〜(8)を秤量し、８０〜９
０℃に加温溶解し、油相とする。原料(9)、(10)を混和
し、原料(11)〜(13)、(15)を加え、８０〜９０℃に加
温、撹拌、溶解し、水相賭する。水相に原料(1)、(14)
を加え、撹拌下、油相を水相に添加し、ホモミキサーを
用いて乳化後、撹拌しながら室温まで冷却し、ポリコ酸
Ｂを１％含有するクリーム剤を得た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉまたは式II： 【化１】 ［式中、Ｒ₁は、Ｈ、またはＣＨ₃であり、 Ｒ_2Aは、β−ＯＨ、β−ＯＣＯＣＨ₃、α−ＯＨ、α−
   ＯＣＯＣＨ₃であるか、または環を構成する炭素原子と
   ともにＣ＝Ｏを形成し、 Ｒ₃およびＲ₅は、同一または異なって、Ｈ、またはＯＨ
   であり、 Ｒ₄は、−Ｃ(＝ＣＨ₂)−Ｃ(ＣＨ₃)₂−Ｒa（ここで、Ｒa
   は、ＨまたはＯＨを示す）、または−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)
   −Ｒb（ここで、Ｒbは、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨを示す）
   であり、 Ｒ₆は、ＣＨ₃、またはＣＨ₂ＯＨである。］で示される
   ラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少なくとも１
   種、または式IIIまたは式IV： 【化２】 ［式中、Ｒ₁およびＲ_2Bは、Ｈ、またはＣＨ₃であり、 Ｒ₃およびＲ₅は、同一または異なって、Ｈ、またはＯＨ
   であり、 Ｒ₄は、−Ｃ(＝ＣＨ₂)−Ｃ(ＣＨ₃)₂−Ｒa（ここで、Ｒa
   は、ＨまたはＯＨを示す）、または−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ₃)
   −Ｒb（ここで、Ｒbは、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＯＨを示す）
   であり、 Ｒ₆は、ＣＨ₃、またはＣＨ₂ＯＨである］で示される３,
   ４−セコラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少な
   くとも１種を有効成分として含む抗炎症剤。
2. 【請求項２】 上記ラノスタン骨格を有するトリテルペ
   ン類が、ポリポレン酸Ｃ、パキマ酸、デヒドロパキマ
   酸、３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒドロキシトラメテノ
   ール酸、３β−ヒドロキシラノスタ−７,９(１１),２４
   −トリエン−２１−オイックアシッド、または上記３,
   ４−セコラノスタン骨格を有するトリテルペン類が、ポ
   リコ酸Ａもしくはポリコ酸Ｂである、請求項１記載の抗
   炎症剤。
3. 【請求項３】 上記有効成分がマツホドのエタノール抽
   出エキス、エーテル抽出エキスまたはメタノール抽出エ
   キスに含まれるものである、請求項１記載の抗炎症剤。