JPH09291031A

JPH09291031A - 脂質代謝改善剤

Info

Publication number: JPH09291031A
Application number: JP10287896A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Shibazaki; 雅之柴崎; Reiko Hirayama; 礼子平山; Akiyoshi Shimatani; 彰良島谷; Kunihiro Niigata; 邦宏新形
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1996-04-24
Publication date: 1997-11-11

Abstract

(57)【要約】【課題】動脈硬化性疾患の危険因子である脂質代謝
異常（例えば、高脂血症）を改善する、副作用の少ない
脂質代謝改善剤。殊に、糖尿病に合併する高脂血症に有
用な、高血糖値の低下作用と脂質代謝異常の改善作用を
併せ持つ薬剤。【解決手段】 1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オ
キサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテ
ン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脂
質代謝改善剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、1,4-ビス[4-[(3,5
-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]
フェノキシ]-2-ブテン又はその製薬学的に許容される塩
を有効成分とする脂質代謝改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化性疾患は死亡原因の高順位に位
置付けられる疾患であり、食生活の変化とともに増加傾
向を呈し、その予防・治療の研究が進められている。動
脈硬化性疾患や閉塞性心疾患の第一の危険因子として高
脂血症が知られている。１９９３年の米国コレステロー
ル教育プログラム専門委員会の第二次報告（ATP II)に
よれば、冠動脈疾患の正のリスクファクターとして、
高ＬＤＬコレステロール、年齢（男性４５歳以上、女
性５５歳以上或いは早期に閉経を迎えた女性でエストロ
ゲン補充療法を受けていない人）、冠動脈疾患の家族
歴、喫煙、高血圧、低ＨＤＬコレステロール(35m
g/dl以下）、糖尿病、が挙げられ、また、負のリスク
ファクターとして高ＨＤＬコレステロール(≧60mg/dl)
が示されている。すなわち、脂質代謝の異常である高Ｌ
ＤＬコレステロールと低ＨＤＬコレステロール(35mg/dl
以下）が冠動脈疾患の大きな要因となり、反対に高ＨＤ
Ｌコレステロール(≧60mg/dl)は冠動脈疾患の予防に働
くと報告されている。

【０００３】従って、高脂血症における脂質代謝の改
善、即ちＬＤＬ値の低下とＨＤＬ値の上昇を含む脂質代
謝の正常化は、動脈硬化性疾患のリスクを低減させるも
のと期待されている。特に、前記の冠動脈疾患の正のリ
スクファクターとして更に糖尿病が挙げられているよう
に、糖尿病患者においては心・脳の動脈硬化性疾患がそ
の直接死因となることが多く、糖尿病に合併する高脂血
症の予防・治療の重要性が指摘されている（診断と治療
Vol.80(9),1692-1696(1992)）。

【０００４】糖尿病に合併する高脂血症の治療の第一段
階は食事療法であるが、多くの場合は更に薬物療法を必
要とし、各種高脂血症治療薬が使用されている。しかし
ながら、市販の高脂血症治療薬では、副作用や他剤との
併用の安全性の点で注意を必要とする場合も多い（診断
と治療 Vol.80(9),1692-1696(1992)）。インスリン感
受性増強作用を有する血糖低下剤として、開発が進めら
れているチアゾリジンジオン化合物であるピオグリタゾ
ン(pioglitazone)或いはトログリタゾン(troglitazon
e）が、血中トリグリセライド低下作用を有することが
知られている（Arzneim.-forsch./Drug Res. 40(I),Nr.
2(1990)及びDiabetes,Vol.37,1549-58 (1988))ものの、
ＬＤＬやＨＤＬ等の脂質代謝に及ぼす影響については報
告が無い。すなわち、血糖低下作用に加えて十分な脂質
代謝異常の改善作用を併せ持つ薬剤は未だ知られていな
い。

【０００５】一方、国際公開WO94/25448号公報には、前
記のチアゾリジンジオン化合物とは全く構造の異なる、
1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン
-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテンを含む新規なビス
オキサジアゾリジン誘導体が、インスリン感受性増強作
用を有し血糖低下剤として有用であることが開示されて
いる。しかしながら、これらの化合物の脂質代謝改善作
用については何ら開示も示唆もされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】動脈硬化性疾患の危険
因子である脂質代謝異常（例えば、高脂血症）を改善す
る、副作用の少ない薬剤の創製が望まれる。殊に、糖尿
病に合併する高脂血症に有用な、高血糖値の低下作用と
脂質代謝異常の改善作用を併せ持つ薬剤の創製が切望さ
れている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記国際
公開WO94/25448号公報に記載の一連のビスオキサジアゾ
リジン誘導体について薬理作用を検討したところ、1,4-
ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-
イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン（化合物Ｉ）又はそ
の製薬学的に許容される塩が、意外にも、良好な脂質代
謝改善作用を有することを見出し本発明を完成した。化
合物Ｉの脂質代謝改善作用としては、特にＨＤＬ値の改
善作用が顕著である。

【０００８】すなわち、本発明は1,4-ビス[4-[(3,5-ジ
オキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェ
ノキシ]-2-ブテン（化合物Ｉ）又はその製薬学的に許容
される塩を有効成分とする脂質代謝改善剤である。ま
た、本発明は化合物Ｉ又はその製薬学的に許容される塩
を有効成分とする低ＨＤＬ血症予防・治療剤に関する。
さらに、本発明は化合物Ｉが強力な血糖低下作用を併せ
持つことより、化合物Ｉ又はその製薬学的に許容される
塩を有効成分とする、糖尿病に合併する高脂血症の予防
・治療剤に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明を更に説明すると以下の通
りである。（有効成分）本発明医薬の有効成分は、1,4-ビス[4-
[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メ
チル]フェノキシ]-2-ブテン（化合物Ｉ）又はその製薬
学的に許容される塩であり、国際公開WO94/25448号公報
にその製造法と共に開示されている公知化合物である。

【００１０】化合物Ｉは、二重結合の存在に基づくシス
（Ｚ）体及びトランス（Ｅ）体が存在し、本発明医薬の
有効成分としてはこれらの分離したものあるいは混合物
を用いることが出来る。好ましくは下記式で示されるシ
ス（Ｚ）体（化合物Ｉａ）である。

【００１１】

【化１】

【００１２】化合物Ｉの製薬学的に許容される塩として
は、オキサジアゾリジン環に酸性プロトンを有するの
で、塩基との塩であり、具体的には、例えば、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の三価金属
等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、ジ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミ
ン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩が挙げられ
る。本発明医薬の有効成分である化合物Ｉ又はその製薬
学的に許容される塩は、水和物、各種溶媒和物として、
または結晶多形の物質として単離される場合もあり、本
発明にはこれらの単離されたもの及び混合物の全てが包
含される。

【００１３】実際、化合物Ｉのシス（Ｚ）体には複数の
結晶多形が確認されており、上記国際公開WO94/25448号
公報の実施例１０に開示された融点が１３９〜１４４℃
の結晶Ａの他、融点が１６６〜７℃の結晶Ｂ、及び１４
７〜８℃の結晶Ｃも本発明の化合物Ｉに包含される。中
でも、安定で吸湿性を有さない結晶Ｂが好ましい。本発
明の化合物Ｉは前記公報により公知であり、前記公報に
記載された方法に基づいて容易に入手できる。また、化
合物Ｉの製薬学的に許容される塩は常法により製造でき
る。化合物Ｉの水和物、溶媒和物、又は結晶多形が存在
する場合は、当業者に公知の分離・精製方法を用いてこ
れらを単離することができる。

【００１４】（医薬用途）本発明の脂質代謝改善剤と
は、何らかの理由により生ずる脂質代謝の異常を改善す
る薬剤である。脂質代謝の異常としては、例えば、高脂
血症と診断される血清コレルテロール値の異常及び／又
は血清トリグリセライドの増加が挙げられる。ここで血
清コレステロールの異常としては、総コレステロールの
増加、血清リポ蛋白のバランス異常として認められる超
低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ−コレステロール）、低非常
リポ蛋白（ＬＤＬ−コレステロール）の増加、高比重リ
ポ蛋白（ＨＤＬ−コレステロール）（特にＨＤＬ２−コ
レステロール）の減少、レムナントリポ蛋白の増加等の
単独、或いは複数の組み合わされた異常が挙げられる
（臨床と研究 72巻８号,1873-1879頁）。本発明の薬剤
は、これらの脂質代謝異常を改善する作用、殊にＨＤＬ
−コレステロールの代謝改善作用を有する。

【００１５】更に、糖尿病患者においては、その１／３
に脂質代謝異常が合併し、１０％は低ＨＤＬ血症を呈す
ることが知られており（診断と治療 Vol.80(9),1692-1
696(1992)）、本発明の薬剤は、血糖低下作用を合わせ
持つことから、これらの糖尿病に合併した高脂血症の予
防・治療に有用である。従って、本発明の脂質代謝改善
剤としては、好ましくは糖尿病に合併する高脂血症の予
防・治療剤である。

【００１６】本発明薬剤の具体的な適応症としては、脂
質代謝の異常を呈する疾患であり、例えば、高脂血症
（例えば、高トリグリセライド血症、高コレステロール
血症、低ＨＤＬ血症等）、肥満症等が挙げられる。特に
低ＨＤＬ血症の予防・治療剤として有用である。更に、
脂質代謝異常に起因して症状の悪化が予想される疾患と
して、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾
患、脳梗塞等の脳動脈硬化症或いは動脈瘤、ネフローゼ
症候群をはじめとする腎疾患等が挙げられ、これらの疾
患の予防・治療剤としても使用しうる。

【００１７】（製剤化法、投与方法、投与量）本発明の
医薬は、化合物Ｉ又はその製薬学的に許容される塩と、
製薬学的に許容される製薬用の担体とを配合して、経
口、非経口の固体、液体等の医薬組成物として調製され
る。

【００１８】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤等
が挙げられる。このような固体組成物においては、一つ
又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な
希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、結晶セルロース、各種でんぷ
ん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸又はアスパラギン酸のような溶解乃至溶解補助剤
を含有していてもよい。また、錠剤、丸剤、顆粒剤、顆
粒を含有するカプセル剤の顆粒は、必要により、しょ
糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートなどのような
糖衣、又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被覆
してもよい。また、製剤の溶解性を向上させるために、
公知の可溶化処理を施して製剤化を行うこともできる。

【００１９】経口投与のための液体組成物としては、製
薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ
剤、エリキシル剤等を製剤形態を含み、組成物の成分と
して一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノール等を含む。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁化剤などの補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００２０】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の、溶液剤、懸濁剤及び乳濁剤を包含
する。水性の溶液剤や懸濁剤には、例えば注射剤用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤
には、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよう
な製薬学的に許容されるアルコール類、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステルのような界面活性剤が含
まれる。このような水性、非水性の組成物はこれらの添
加剤以外に湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（例えばラクトース）、溶解乃至溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸やアスパラギン酸など）などの補助剤
や防腐剤を含有していてもよい。これらは例えばバクテ
リア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射
によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物
として製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に
溶解して使用する形態とすることもできる。

【００２１】本発明を上記の疾患の予防・治療目的で用
いるには、通常経口又は非経口で投与される。投与量は
患者の年齢、体重、症状、治療効果、投与ルート等によ
り異なり、これらを考慮して適宜設定されるが、通常成
人一日当たり、経口投与で１〜１０００ｍｇ、好ましく
は１０〜３００ｍｇ、また、非経口投与で０．１〜１０
０ｍｇが好ましく、これを１日１回であるいは２〜数回
に分けて投与される。投与量は予防目的やその他の種々
の条件によって変動するので、上記投与量範囲より少な
い量で十分な場合もある。

【００２２】

【実施例】以下に実施例を掲記し、本発明を更に詳細に
説明する。なお、本発明が実施例記載の技術に限定され
るべきものでないことは勿論である。本発明の有効成分
として使用しうる(Z)-1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,
4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-
ブテン（化合物Ｉａ）の新規結晶形の製造方法を製造例
に示す。

【００２３】（製造例１） (Z)-1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリ
ジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン（化合物Ｉ
ａ）結晶Ｂの製造 (Z)-1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリ
ジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン４．６８ｇ
を水１００ｍｌに懸濁し攪拌下に、水酸化リチウム・１
水和物９．０ｇを加えて溶解させた後、１Ｎ塩酸１１０
ｍｌを加えてｐＨ１〜２に調整した。２時間攪拌を続け
た後、晶出した結晶を濾取し、水１００ｍｌで水洗いし
た後乾燥して目的とする結晶Ｂ４．５ｇを得た。融点１６６〜１６７℃

【００２４】（製造例２） (Z)-1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリ
ジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン（化合物Ｉ
ａ）結晶Ｃの製造 (Z)-1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリ
ジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン１．８０ｇ
にアセトン２０ｍｌを加え加熱して溶解させた。溶液に
水２０ｍｌを加え攪拌しながら放冷した。析出した結晶
を濾取した後乾燥して目的とする結晶Ｃ１．６４ｇを
得た。融点１４７〜１４８℃

【００２５】本発明の有効成分の薬理作用は以下の試験
によって確認されたものである。（試験例１）遺伝的インスリン抵抗性モデル動物である
Zucker fatty ラット（自然発症肥満を有するラット：
高インスリン血症、高トリグリセライド血症、軽度の高
血糖を有する）（雄、９週齢）を投与開始前に飽食下尾
静脈より採血し、トリグリセライド、総コレステロー
ル、血糖値、インスリン値を測定した。これらの測定値
が群間に差のないように群分けし、製造例１で得た(Z)-
1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン
-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン結晶Ｂ（以下化
合物１）100mg/kg及び300mg/kg、若しくはトログリタゾ
ン(以下CS-045) 100mg/kg及び300mg/kgを０．５％メチ
ルセルロース懸濁液として１日１回１４日間連続して強
制的に経口投与した。投与５、８、１５日目にも同様に
採血し、トリグリセライド(ＴＧ)を測定した。更に１５
日目に解剖・採血し、各コレステロール画分（総コレス
テロール(ＴＣ)、ＨＤＬ-コレステロール(ＨＤＬ)、Ｈ
ＤＬ以外の-コレステロール画分(non-ＨＤＬ)）を測定
した。なお、薬剤未処理群をコントロールとし、コント
ロールを100とした変化率（平均値：％）を算出した。

【００２６】（結果及び考察）１４日間連投後の血漿ト
リグリセライドの濃度変化を表１に、１４日連投後の血
漿コレステロール濃度変化を表２に示す。化合物１は連
投により投与５日目から有意なＴＧの低下を示し、その
作用はＣＳ−０４５より強かった。化合物１は１４日間
連投してもＴＣには変化を与えなかった。これは、ＨＤ
Ｌが軽度増加し、non-ＨＤＬが低下したために、見かけ
上ＴＣに変化を与えなかったためと考えられる。一方、
ＣＳ−０４５はＨＤＬには変化を与えなかったが、non-
ＨＤＬが低下を示したため、ＴＣも低下傾向を示したと
考えられる。これらの結果より、ＴＧ低下作用が知られ
る公知の血糖低下剤ＣＳ−０４５に比較して、化合物１
は強力なＴＧ低下作用を有すると共に、non-ＨＤＬを低
下させる一方ＨＤＬを増加させる作用を有し、良好な脂
質代謝改善作用を有することが示された。

【００２７】表１１４日連投後の血漿トリグリセライドの濃度変化＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿被験薬剤例数ＴＧ(mg /dl) (変化率:%) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿コントロール 6 766.64±128.83 (100) 化合物１ 100mg/kg 5 285.68± 55.27 （３７）化合物１３００ｍｇ／ｋｇ 6 150.28± 16.32 * (20) CS-045 100mg/kg 6 528.22± 76.71 (69) CS-045 300mg/kg 6 396.86± 48.14 (52) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿ *:p<0.01 vs コントロール

【００２８】表２１４日連投後の血漿コレステロール濃度変化＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿被験薬剤ＴＣ(mg/dl) HDL(mg/dl) non-HDL(mg/dl) (変化率:%) (変化率:%) (変化率:%) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿コントロール 101.10±5.58 67.37±5.37 33.73±4.66 (100) (100) (100) 化合物１300mg/kg 102.05±6.43 85.02±5.45 17.03±1.43 (101) (126) ( 50) CS-045 300mg/kg 83.80±5.94 69.92±5.02 13.88±1.43 ( 83) (104) ( 41) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

【００２９】（試験例２）試験例１と同様にして、Zuck
er fatty ラット（雄、９週齢）を投与開始前に飽食下
尾静脈より採血し、トリグリセライド、総コレステロー
ル、血糖値、インスリン値を測定した。これらの測定値
が群間に差のないように群分けし、被験薬剤として化合
物１ 300mg/kgを０．５％メチルセルロース懸濁液とし
て１日１回３０日間連続して強制的に経口投与した。投
与１、２、および４週間後に同様に採血し、トリグリセ
ライド（ＴＧ）、血糖値（ＢＧ）及びインスリン（ＩＲ
Ｉ）の各パラメーターを測定した。更に３１日目に解剖
・採血し、各コレステロール画分を測定した。

【００３０】（結果及び考察）４週間連続投与後の各パ
ラメーターの濃度変化を表３に、及び３０日連投後の血
漿コレステロール濃度変化を表４に示す。化合物１の連
投により投与１週間後からコントロール群に比較して有
意なＴＧの低下を示し、高トリグリセライド血症の改善
が見られた。試験例１と同様にＴＣには変化を与えずに
ＨＤＬの有意な増加及びnon-ＨＤＬの減少を示した。更
に、本試験において化合物１投与群では投与１週間後よ
りコントロール群に比してインスリン（ＩＲＩ）の低下
を示し、高インスリン血症の改善が認められ、また、血
糖値（ＢＧ）の低下が見られた。これらの結果は、遺伝
的インスリン抵抗性モデル動物であるZucker fatty ラ
ットにおいて、化合物１がインスリンの感受性を増強し
高インスリン血症を改善し血糖値を低下させると同時
に、脂質代謝異常を改善する作用を有することを示して
おり、化合物１がインスリン非依存性糖尿病に合併した
脂質代謝異常において、脂質代謝の異常を改善する有用
な薬剤となる可能性を示唆する。

【００３１】表３４週間連投後の各パラメーター濃度変化＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿被験薬剤ＴＧ(mg/dl) ＢＧ(mg/dl) IRI(ng/dl) (変化率:%) (変化率:%) (変化率:%) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿コントロール 846.3±170.3 189.3±45.1 133.6±25.8 (100) (100) (100) 化合物１ 300mg/kg 183.2± 15.1 95.7±4.2 65.9±6.6 ( 22)* ( 51) ( 49) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿各群６例 *:p<0.01 vs コントロール

【００３２】表３３０日連投後の血漿コレステロール濃度変化＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿被験薬剤ＴＣ(mg/dl) HDL(mg/dl) non-HDL(mg/dl) (変化率:%) (変化率:%) (変化率:%) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿コントロール 121.0±13.6 69.8±5.2 51.2±11.4 (100) (100) (100) 化合物１ 300mg/kg 127.3±7.7 106.8±6.5 20.5±2.0 (105) (153)* ( 40) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿各群６例 *:p<0.01 vs コントロール

【００３３】（試験例３）正常ラット（ＳＤラット）を
投与開始前に飽食下尾静脈より採血し、トリグリセライ
ド、総コレステロール、血糖値、インスリン値を測定し
た。これらの測定値が群間に差のないように群分けし、
被験薬剤として化合物１ 300mg/kgを０．５％メチルセ
ルロース懸濁液として１日１回１４日間連続して強制的
に経口投与した。投与４、７、および１４日目後に同様
に採血し、トリグリセライド（ＴＧ）、及び血糖値（Ｂ
Ｇ）の各パラメーターを測定した。更に１５日目に解剖
・採血し、各コレステロール画分を測定した。

【００３４】（結果及び考察）化合物１投与後４日目か
ら有意なＴＧの低下を示し、その作用は１４日目まで持
続した。１４日連投後の血漿中の各濃度変化を表５及び
表６に示す。化合物１はコントロールに比して有意なＴ
Ｇの低下を示し、non-ＨＤＬも有意に低下した。一方Ｔ
Ｃは減少傾向、ＨＤＬは増加傾向を示したが大きな変化
は見られなかった。化合物１は正常動物においても脂質
代謝改善作用を有することが示された。なお、１４日間
連投後の血糖値はコントロールに対して変化は見られな
かった。このことから正常な血糖値を有する動物におい
ては、化合物１は血糖低下作用を示すことなく、脂質代
謝改善作用のみを有することが示唆された。。

【００３５】各群８例 *:p<0.01 vs コントロール

【００３６】表６１４日連投後の血漿コレステロール濃度変化＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿被験薬剤ＴＣ(mg/dl) HDL(mg/dl) non-HDL(mg/dl) (変化率:%) (変化率:%) (変化率:%) ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿コントロール 61.92±3.03 35.66±1.85 26.26±2.53 (100) (100) (100) 化合物１ 300mg/kg 56.95±4.71 38.10±3.95 18.85±1.32 ( 92) (107) ( 72)** ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿各群８例 **:p<0.05 vs コントロール

【００３７】本発明医薬の処方例を以下に示す。（処方例１）錠剤（組成）化合物１５０ｍｇ乳糖７２コーンスターチ１８ヒドロキシプロピルセルロース５カルボキシメチルセルロースカルシウム４ステアリン酸マグネシウム１＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿合計１５０ｍｇ

【００３８】化合物１ 200 g、乳糖 288 g、コーンスタ
ーチ 72 gを流動層造粒装置を使用して均一に混合し
た。これに 10 % ヒドロキシプロピルセルロース溶液 2
00 gを噴霧して造粒した。乾燥後、20 メッシュの篩を
通し、これにカルボキシメチルセルロースカルシウム 1
6 g、ステアリン酸マグネシウム 4 gを加えて混合し、
打錠末とした。この打錠末をロータリー打錠機で7.5 mm
× 9.0 Rの臼杵を使用して１錠当たり 150 mgの錠剤と
した。

【００３９】

【発明の効果】本発明の1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,
2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2
-ブテン又はその製薬学的に許容される塩は、良好な脂
質代謝改善作用を有し、高脂血症等の脂質代謝異常の改
善に有用である。特に低ＨＤＬ血症の予防・治療剤とし
て有用である。更に糖尿病に合併する高脂血症の予防・
治療に有用な薬剤となることが期待される。従って、本
発明薬剤は、脂質代謝の異常を呈する疾患、例えば、高
脂血症（例えば、高トリグリセライド血症、高コレステ
ロール血症、低ＨＤＬ血症等）、肥満症、及び、脂質代
謝異常に起因して症状の悪化が予想される疾患、例え
ば、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、
脳梗塞等の脳動脈硬化症或いは動脈瘤、ネフローゼ症候
群をはじめとする腎疾患等の予防・治療剤として有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者新形邦宏埼玉県上尾市中分２丁目287

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキ
サジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブテン
又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする脂質
代謝改善剤。
【請求項２】 (Z)-1,4-ビス[4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-
オキサジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ]-2-ブ
テン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする
請求項１記載の脂質代謝改善剤。
【請求項３】低ＨＤＬ血症の予防・治療剤である請求
項１記載の脂質代謝改善剤。
【請求項４】糖尿病に合併する高脂血症の予防・治療
剤である請求項１記載の脂質代謝改善剤。