JPH09291033A

JPH09291033A - 新規な２−ナフタミド誘導体とその治療への応用

Info

Publication number: JPH09291033A
Application number: JP8352076A
Authority: JP
Inventors: Camille George Wermuth; ウェルムスカミーユ−ジョルジュ; Andre Mann; マンアンドレ; Fabrice Garrido; ガリドファブリス; Jeanne Marie Rousseau Lecomte; ルコントジャンヌ−マリー; Jean Charles Schwartz; シュワルツジャン−シャルル; Pierre Sokoloff; ソコロフピエール
Original assignee: Bioprojet SC; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Current assignee: Bioprojet SC; Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Priority date: 1995-12-11
Filing date: 1996-12-11
Publication date: 1997-11-11
Also published as: CA2192535A1; KR970042506A; KR100447033B1; DE69622246D1; US5872119A; ES2179919T3; ATE220399T1; EP0779284B1; DK0779284T3; US5985895A; CA2192535C; FR2742149B1; DE69622246T2; PT779284E; FR2742149A1; EP0779284A1

Abstract

(57)【要約】【課題】構造式(I) に対応する塩基または塩の形の2-
ナフタミド誘導体：【化１】 (ここで、Ｚ−ＹはＮ−ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−
ＣＨ₂基を表し、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素、ヨウ素原
子またはヒドロキシル、メトキシ、ニトリルまたはニト
ロ基を表し、Ｒ²は水素、臭素原子またはヒドロキシ
ル、メトキシ、ニトリルまたはニトロ基を表し、Ｒ₁お
よびＲ₂置換基はナフタミドユニット内の同じ環に属す
るか、それぞれ別の環に属し、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞ
れ独立に水素または塩素原子を表すか、メトキシ、エト
キシまたは電子吸引基を表し、同一でも異なっていても
よい) 。上記誘導体のドーパミンＤ₃受容体の部分的作
動物質としての使用。特にドーパミンＤ₃受容体が関与
する神経精神病、特に精神異常、鬱状態、薬剤依存症の
治療または性疾患の治療に利用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は2-ナフタミドから誘
導される新規な化学物質と、その治療への利用、特に選
択的ドーパミン作用物質としての利用に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】多くのフェニルピペラジン誘導体が知ら
れており、中枢神経系に対する活性、特に神経弛緩特性
が利用されている。フェニルピペラジンは主としてセロ
トニン作用性物質として知られている。ドーパミン受容
体では、いくつかのアリールピペラジン誘導体が他のド
ーパミン受容体と比べた場合にドーパミンＤ₃受容体に
対してより高い親和性を示すことが分かってる(Murray
P.J.達、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
vol. 5, No.3 pp219-222 (1995) 。この文献によると、
これらの化合物は他の受容体と比べた場合、ドーパミン
Ｄ₃受容体に対してある程度の選択性を示し、ドーパミ
ンＤ₃受容体の選択的拮抗薬は錐体外路(extra:pyramid
al) 副作用のない効果的な向精神薬となり得るという仮
説の証明に使用できるされている。

【０００３】また、いくつかのナフタミド誘導体はＤ₃
受容体の純粋な拮抗薬として挙動するので、Ｄ₃受容体
をブロックすることによってドーパミンと拮抗する医薬
を製造することができるということが分かっている（フ
ランス国特許出願第91-13103号) 。米国特許第 5,395,8
35号にはＤ₃受容体の選択的拮抗薬としてのアリールピ
ペラジン誘導体が開示されている。この化合物は向精神
薬およびドーパミン作用遮断関連疾患の治療に有効であ
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】こうした技術状態にお
いて、本発明者達は、驚くことに、下記〔化２〕の構造
式(I) で表される2-ナフタミド誘導体が、ドーパミン作
用性(dopaminergic)受容体、特にＤ₃受容体に対して強
力な親和性を示し、それがＤ₃受容体における強力な部
分的作動薬として選択的に挙動するという事実を見出し
た。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の対象は下記構造
式(I) に対応する塩基または塩の形の2-ナフタミド誘導
体(naphthamide derivatives) にある：

【０００６】

【化２】

【０００７】(ここで、Ｚ−ＹはＮ−ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ
またはＣＨ−ＣＨ₂基を表し、Ｒ¹は水素、フッ素、臭
素または沃素原子あるいはヒドロキシル、メトキシ、ニ
トリルまたはニトロ基を表し、Ｒ²は水素または臭素原
子あるいはヒドロキシル、メトキシ、ニトリルまたはニ
トロ基を表し、Ｒ₁およびＲ₂置換基はナフタミド単位
の同じ環に属するか、それぞれ別の環に属し、Ｒ₃およ
びＲ₄はそれぞれ独立に水素または塩素原子を表すか、
メトキシ、メチル基または電子吸引基を表し、互いに同
一でも異っていてもよい）

【０００８】本発明の他の対象は上記構造式(I) で表さ
れる少なくとも一種類の誘導体を、塩基または薬剤学上
使用可能な塩の形で、薬剤学上使用可能なベヒクルまた
は賦形剤と組み合わせて、治療上有効な量だけ含むこと
を特徴とする医薬組成物にある。本発明のさらに他の対
象は活性成分として上記構造式(I) で表される少なくと
も一種類の誘導体を含むドーパミンＤ₃受容体の部分的
作動薬として機能する医薬と、その製造での使用にあ
る。

【０００９】一般式(I) で表される本発明の誘導体は新
規化合物である。アリールピペラジンのナフタミド誘導
体は文献に報告されている（上記米国特許第5,395,835
号）が、この化合物ではピペラジン単位とナフタミド単
位との間には２個の炭素原子を含む鎖が存在する。これ
に対して本発明の化合物ではこの鎖が４個の炭素原子を
含む。本発明の誘導体はフリーの塩基または塩の形、特
に生理学的に許容される酸との付加塩の形で提供され
る。本発明は各種の形態にも関するものである。

【００１０】本発明の好ましい誘導体はＺ−ＹがＮ−Ｃ
Ｈ₂基を表すものである。本発明の特に好ましい誘導体
としては下記の化合物を挙げることができる： N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフタミド N-[4-(4-フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジニル)
ブチル]-2-ナフタミドN-[4-(4-フェニルピペリジニル)
ブチル]-2-ナフタミド N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-1-メトキシ-4- シアノ-2- ナフタミド N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-2-ナフタミド N-[4-(4-(2- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
3-メトキシ-2- ナフタミド N-[4-(4-(2- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
2-ナフタミド N-[4-(4-(3- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
2-ナフタミド N-[4-(4-フェニルピペラジニル) ブチル]-2-ナフタミド N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-1-メトキシ-2- ナフタミドオキサレート

【００１１】構造式(I) で表される本発明の誘導体は公
知の方法で合成できる (W. Adcock達、Aust. J. Chem.,
1965, 18, 1351) 。すなわち、適当な置換基を有する
酸部分(2- ナフトエ酸) をアセトンまたは他の任意の溶
媒、塩基性媒体中でイソブチルクロロホルメートを用い
て混合した無水物に変換し、下記〔化３〕の反応式に従
って所望のアミンと反応させる：

【００１２】

【化３】

【００１３】カルボキシル基を活性化させる他の方法を
用いることもでき、対応する酸塩化物を用いる方法を含
めとする任意のアミド合成方法が適している。タイプＢ
のアミノピペラジンは通常の方法で合成することがで
き、大抵は市販のフェニルピペラジンを出発材料として
アルコール系溶媒の塩基性媒体中でクロロブチロニトリ
ルを用いたアルキル化し、その後、LiAlＨ₄を用いる
か、木炭にパラジウムを担持させたものを用いた触媒水
素化によってニトリル基を第一級アミンへ還元する方法
で得られる。

【００１４】

【化４】

【００１５】タイプＣのアミノブチルフェニルテトラヒ
ドロピリジンまたはタイプＤのアミノブチルフェニルピ
ペリジンも通常の方法で合成でき、市販化合物またはN-
Boc-4-ピペリドン（Boc はtert- ブトキシカルボニルを
示す）を出発材料とし、これをフェニルマグネシウム誘
導体と反応させた後に脱水して対応するテトラヒドロピ
リジンとし、これを触媒水素化して対応するピペリジン
を合成する。t-ブトキシカルボニル(Boc) 保護基を酸性
媒体中で加水分解し、上記と同様に塩基性媒体中でブロ
モブチロニトリルを用いて窒素をアルキル化する。化合
物ＣおよびＤの合成スキームを下記〔化５〕に示す：

【００１６】

【化５】

【００１７】以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に
説明する。おな、以下の実施例は単に例示のためのもの
であって、本発明を限定するものではない。

【００１８】

【実施例】実施例１ N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]- 1-メトキシ- 4-ニトロ-2- ナフタミド（Do 885) の
合成 25ml容の２首フラスコを用い、120mg の1-メトキシ-4-
ニトロナフタレン-2-カルボン酸Ａ（下記a)の方法で合
成) を15mlの無水アセトンに溶解させる。2.5当量のト
リエチルアミンを添加し、混合物をドライアイス／アセ
トン浴に漬けて−15℃まで冷却する。次いで、この混合
物に1.05当量のイソブチルクロロホルメートを添加し、
−15℃で１時間反応させる。次いで、1.05当量の N-(4-
アミノブチル)-N'-(2-メトキシフェニル) ピペラジンＢ
（下記b)の方法で合成）を添加した後、不活性雰囲気下
に室温で２時間反応させる。トリエチルアミン塩酸を濾
別し、濾液を蒸発乾固させる。残留物を少量の酢酸エチ
ルに溶解し、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー
でナフタミドを精製する（溶出液：酢酸エチル／メタノ
ール 90：10）。ジエチルエーテル中でナフタミドを析
出させて、85mgの黄色結晶を得る。収率Ｙ＝37％。M.p.
＝109 ℃。

【００１９】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：1.59-1.73(ｍ，
2H，-CH₂-)、2.47-2.66(ｍ，6H, −Ｈ₂Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−），3.02-3.20(ｍ，4H，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）、
3.58-3.61(ｍ，4H，−Ｈ₂Ｃ−ＣＨ₂−），3.86（ｓ，
3H，ＯＣＨ₃，フェニル），4.08（ｓ，3H，ＯＣＨ₃，
ナフチル），6.79-7.03(ｍ，4H，−ＨＣ−ＣＨ−ＣＨ−
ＣＨ−，フェニル），7.68-7.85(ｍ，2H，−ＨＣ−ＣＨ
−) ，8.27-8.31(ｄ，1H，−ＣＨ−），8.62-8.66(ｄ，
1H，−ＣＨ−），8.87（ｓ，1H，-CH-) 。Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₅分析計算値％Ｃ65.84, ％Ｈ6.55 ％Ｎ11.37 測定値％Ｃ66.25, ％Ｈ6.43 ％Ｎ11.12

【００２０】a) 1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフトエ酸
(A) の合成 1-メチル-2- ナフトエ酸のメチルエステル 1.88ｇ（10mmol）の1-ヒドロキシ-2- ナフトエ酸を50ml
のメチルエチルケトンに懸濁する。2.76ｇ（２当量）の
無水炭酸カリウムを添加した後、2.51ｇ（２当量）の硫
酸ジメチルを溶媒に添加して調製した溶液を一滴ずつ添
加する。混合物を攪拌しながら一夜加熱還流させ、冷却
後、過剰の炭酸カリウムを濾別し、濾液を濃縮する。蒸
発残留物を水に溶解し、酢酸エチルを用いて繰り返し抽
出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて
脱水後、蒸発させる。シリカカラムを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル 90：10）で
精製して、金色の油状物質を得る。収率Ｙ＝82％。

【００２１】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：4.00（３Ｈ，
ｓ，ＣＯ₂ＣＨ₃)，4.08（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），7.55
-7.63 (3Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＣＨ−ＣＨ），7.83-7.90 (2
Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＣＨ），8.27-8.32 (1Ｈ，ｍ，ＣＨ）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：52.1（ＯＣＨ₃)，58.3（ＯＣ
Ｈ₃)，166.4(Ｃ＝Ｏ）158.1 （Ｃ−Ｏ，α），119.0(Ｃ
−Ｃ＝Ｏ，β），126.3(Ｃ−Ｈ，β），123.4（Ｃ−
Ｈ，α），128.2 （Ｃ−Ｈ，α），128.4 （Ｃ−Ｈ，
β），127.7 （Ｃ−Ｈ，β),127.6 （Ｃ−Ｈ，α），12
8.6(Ｃ−Ｃ，γ），136.6(Ｃ−Ｃ，γ）

【００２２】1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフトエ酸のメ
チルエステル 1-メトキシ-2- ナフトエ酸のメチルエステル２ｇを15ml
の氷酢酸に溶解する。1.2 当量の濃硝酸を氷酢酸に溶解
して調製した溶液を滴下し、十分に攪拌しながら室温で
４時間反応させる。反応混合物を氷中で緩やかに加水分
解する。1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフトエ酸のメチル
エステルが析出する。析出物を濾過分離し、氷温の水で
繰り返し洗浄し、酢酸エチルに再溶解させ、水で洗浄
し、次いで飽和炭酸カリウム溶液（注１）で洗浄して残
留する酢酸を除去し、最後に水で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムを用いて混合物を脱水し、濃縮する。シリカカラム
を用いたクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ＣＨ
₂Cl₂60：40）で精製して黄色結晶を得る。収率Ｙ＝89
％。

【００２３】融点＝: 110 ℃.¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：4.02（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ₂
ＣＨ₃)，4.14（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃)，7.65-7.86 (2
Ｈ，ｍ，−ＨＣ−ＣＨ），8.39-8.43 (1Ｈ，dd,−Ｃ
Ｈ），8.62-8.66 (1Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ），8.74（１Ｈ，
ｓ，−ＣＨ），¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：52.7（−ＯＣＨ₃)，64.0
（−ＯＣＨ₃)，164.5(＞Ｃ＝Ｏ），162.9 （＞Ｃ−Ｏ，
α），116.9 （＞Ｃ−Ｃ＝Ｏ，β），124.4 （＞Ｃ−
Ｈ，β），129.5 （＞Ｃ−ＮＯ₂，α），141.5 （＞Ｃ
−Ｃ，γ），123.6（＞Ｃ−Ｈ，α），131.8 （＞Ｃ−
Ｈ，β），127.9 （＞Ｃ−Ｈ，β），126.6（＞Ｃ−
Ｈ，α），128.2 （＞Ｃ−Ｃ，γ). (注１)水酸化ナトリウムは除去の困難な濃色の錯体を生
成させるので、使用しないのが好ましい。酢酸が炭酸カ
リウムによって中和されて二酸化炭素を発生させるの
で、沈澱物を予め十分に洗浄して酸を除去しておくこと
が重要である。

【００２４】1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフトエ酸(A) 1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフトエ酸のメチルエステル
750 mgを20mlのメタノールに溶解させる。1.5 当量の炭
酸水素ナトリウムを添加し、混合物を10時間加熱還流さ
せる。混合物を濃縮し、残留物を水に溶解させる。エー
テルで抽出を行って有機性不純物を除去した後、５Ｎの
塩酸を用いて水層をpH＝２まで酸性化する。黄白色の沈
澱を得る。酢酸エチルで抽出し、水で３回洗浄する。硫
酸ナトリウムを用いて脱水し、混合物を濃縮する。ペン
タン中で酸を析出させる。高温の水中で再結晶化して精
製し、活性炭を添加して不純物を取り除く。黄白色の結
晶を得る。収率Ｙ＝94％。

【００２５】b) N-(4- アミノブチル)-N'-(2-メトキシ
フェニル) ピペラジン(B) の合成 N-(2- メトキシフェニル)-N'-(3-シアノプロピル）ピペ
ラジン８ｇのN-(2- メトキシフェニル) ピペラジンを150ml の
アセトニトリルに懸濁する。2.5 当量の無水炭酸カリウ
ムを添加し、次いで、1.05当量の4-ブロモブチロニトリ
ルをアセトニトリル溶液に添加して調製した溶液を一滴
ずつ添加する。混合物を10時間加熱還流させ、濾過し、
濾液を濃縮する。残留物を酢酸エチルに取り、水で３回
洗浄する。１Ｍの塩酸溶液を用いて有機層を抽出し、酸
性層を酢酸エチルで洗浄する。28％のアンモニア水溶液
を用いて酸性層を中和し、pH＞11とする。酢酸エチルを
用いて抽出を行い、有機層を水で洗浄して無水硫酸ナト
リウムを用いて脱水し、混合物を濃縮する。ヘキサン中
でニトリルを結晶化させ、同じ溶媒中で高温で再結晶化
させる。

【００２６】6.8 ｇのニトリルを得る。収率Ｙ＝75％。融点＝74℃.¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：1.80-1.94 （ｍ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ₂−），2.43-2.57（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ
₂−），2.62-2.67(broad ｔ，４Ｈ，−ＣＨ₂−Ｎ
＜），3.09 (broad ｓ，4H，＞Ｎ−ＣＨ₂−），3.87
（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃)，6.85-7.04 （ｍ，4H，−ＣＨ
−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：14.9（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
Ｃ≡Ｎ），22.7（−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｎ），50.5（−ＣＨ₂
−Ｎ−（ＣＨ₂)₂−），53.2（＞Ｃ−Ｎ−（ＣＨ₂)
₂−），55.3（−ＯＣＨ₃)，56.3（＞Ｎ−ＣＨ₂−），
111.1 （−ＣＨ−Ｃ−ＯＣＨ₃)，118.1(−ＣＨ−ＣＨ−
Ｃ−ＯＣＨ₃)，119.8 （−Ｃ≡Ｎ），120.9（−ＣＨ−
Ｃ−Ｎ，），122.9 （−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ＜），141.
1 （＞Ｃ−Ｎ＜），152.2 （−Ｃ−ＯＣＨ₃).

【００２７】N-(4- アミノブチル)-N'-(2-メトキシフェ
ニル) ピペラジン(B) 1.2 ｇの水素化アルミニウムリチウムを少量ずつ50mlの
無水ジエチルエーテル（ナトリウムを用いて新規に蒸留
したもの）に懸濁する（発熱を伴う溶解）。５ｇのN-(2
- メトキシフェニル)-N'-(3-シアノプロピル) ピペラジ
ンを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に添加して調製
した溶液を一滴ずつ加え、２時間加熱還流させる。25ml
のＴＨＦに５mlの水を添加してなる混合物を用いて上記
混合物を加水分解し、一夜静置して析出物を凝集させ
る。セライトで析出物を濾過し、無水硫酸ナトリウムを
用いて濾液を脱水後、濃縮する。収率Ｙ＝81％。

【００２８】¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：24.3（−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂)，31.9（−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−ＮＨ₂)，42.2（−ＣＨ₂−ＮＨ₂)，50.6（−ＣＨ₂−
Ｎ−（ＣＨ₂)₂−），53.4（＞Ｃ−Ｎ−（ＣＨ₂)
₂−），55.3（−ＯＣＨ₃)，58.6（＞Ｎ−ＣＨ₂−），
111.1 （−ＣＨ−Ｃ−ＯＣＨ₃)，118.1 （−ＣＨ−ＣＨ
−ＣＯＣＨ₃)，120.9 （−ＣＨ−Ｃ−Ｎ＜），122.8
（−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ＜），141.3 （＞Ｃ−Ｎ＜），
152.2 （−Ｃ−ＯＣＨ₃)．

【００２９】実施例２ N-[4-(4-フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジニル)
ブチル]-2-ナフタミド(Do 911)の合成 250 mgのナフタレン-2- カルボン酸Ａ（2-ナフトエ酸）
を20mlの無水ジクロロメタン（CaＨ₂を用いて新規に蒸
留したもの）に懸濁する。温度０℃で1.2 当量の塩化オ
キサリルを添加した後、無水ジメチルホルムアミドを２
滴添加する（塩素化反応の触媒として）。不活性雰囲気
（アルゴン）下で激しく攪拌しながら室温で１時間、反
応させる。混合物を濃縮して溶媒および過剰の塩化オキ
サリルを除去し、生成する酸塩化物を20mlのジクロロメ
タンに再溶解させる。1.05当量のN-(4- アミノブチル)-
4-フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジンＣ（下記c)
の方法で合成）を添加し、不活性雰囲気下（アルゴン）
室温で２時間反応させる。混合物を濃縮し、残留物を３
Ｍ塩酸水溶液に取り、酸性層を酢酸エチルで洗浄した
後、32％のアンモニア水溶液を用いて水層をpH＞11まで
中和する。酢酸エチルで抽出を行い、有機層を水で繰り
返し洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水後、混合物を
濃縮する。エーテル／ヘキサン50：50混合物を用いて残
留物を結晶化させる。280 mgの白色結晶を得る。収率Ｙ
＝50％。

【００３０】融点＝ 172℃.¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：1.73-1.83 （ｍ，4H，−Ｈ₂
Ｃ−ＣＨ₂−），2.51-2.58 （ｔ，4H，−Ｈ₂Ｃ−ＣＨ
₂−），2.69-2.75 （ｔ，2H，−ＣＨ₂−），3.11-3.1
6 （ｑ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），3.52-3.58 （２Ｈ，ｑ，
−ＣＨ₂−），6.01-6.04 （１Ｈ，ｔ，−ＣＨ＝），7.
24-7.35(５Ｈ，ｍ，−（ＣＨ)₅＜，フェニル），7.39-
7.55(ｍ，2H，＞ＨＣ−ＣＨ＜，ナフチル），7.78-7.85
(4H，ｍ，＞ＨＣ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ＜，ナフチ
ル），8.24(1H ，ｓ，＞ＣＨ−，ナフチル）．

【００３１】c) N-(4-アミノブチル)-4-フェニル-1, 2,
3, 6-テトラヒドロピリジン(C) の合成4-(4- フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジニル)-ブ
チロニトリル 250 ml容の丸底フラスコに５ｇの4-フェニル-1,2,3,6-
テトラヒドロピリジン塩酸（非常に毒性の強い化合物：
New Engl. J. Med., 1983, 309,310；Science,1983, 21
9, 979；Psychiatry Res., 1979, 1,1249)を入れ、次い
で100 mlのアセトニトリルを導入する。2.5 当量の無水
炭酸カリウムを添加した後、1.05当量の4-ブロモブチロ
ニトリルをアセトニトリルに添加して調製した溶液を一
滴ずつ添加する。混合物を16時間加熱還流させ、濾過
し、沈澱物をアセトンで洗浄し、濾液を濃縮する。残留
物を酢酸エチルに溶解させ、水で３回洗浄する。有機層
を３Ｍの塩酸溶液で抽出し、酸性層を酢酸エチルで洗浄
する。酸性層を、28％アンモニア水を用いてpH＞11とな
るまで中和する。酢酸エチルを用いて抽出を行い、有機
層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、
混合物を濃縮する。シリカカラムを用いたクロマトグラ
フィーを行ってニトリルを精製する（溶出液：酢酸エチ
ル／ヘキサン80：20）。白色結晶が生成する。融点＝57
-59 ℃、収率Ｙ＝79％である。

【００３２】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃, 330°Ｋ）：1.
81-1.95 （ｍ，2H，−ＣＨ₂−），2.40-2.48(ｔ，2H，
−ＣＨ₂−），2.54-2.60(ｔ，4H，−Ｈ₂Ｃ−ＣＨ
₂−），2.67-2.72 （ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），3.12-
3.17 （ｑ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），6.06-6.09 （ｍ，１
Ｈ，−ＣＨ＝），7.24-7.44 （ｍ，５Ｈ，フェニル）．¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：14.7（ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ≡
Ｎ），22.8（−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｎ），27.7（＞Ｃ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−Ｎ＜，ピリジン），50.0（−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−Ｎ＜，ピリジン）52.9（＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｎ＜，ピリ
ジン），55.9（＞Ｎ−ＣＨ₂−），119.6 （−ＣＮ），
121.3(＞ＣＨ−），124.6 （＝ＣＨ−，ピリジン），12
6.8 （＞（ＣＨ)₂−），128.1 （＞ＣＨ−）₂−），12
4.6 （＝ＣＨ−，ピリジン），126.8 （＞（ＣＨ)
₂−），128.1 （＞ＣＨ)₂−），134.7（＞Ｃ＝Ｃ−，ピ
リジン），140.4 （＞Ｃ＜）．

【００３３】N-(4- アミノブチル)-4-フェニル-1,2,3,6
- テトラヒドロピリジン(C) 50mlの無水ＴＨＦ（ナトリウムを用いて新規に蒸留した
もの）に1.8 ｇの水素化リチウムアルミニウムを少量ず
つ懸濁する。4.5 ｇの4-(4- フェニル-1,2,3,6- テトラ
ヒドロピリジニル）ブチロニトリルをＴＨＦに添加して
調製した溶液を０℃で一滴ずつ加え、その後、０℃で３
時間、十分に攪拌しながら反応させる。５mlの水と500
mlのＴＨＦとを合わせて調製した混合物を用いて上記混
合物を加水分解し、合わせた混合物を一夜静置して析出
物を凝集させる。セライトを用いて析出物を濾過し、濾
液を無水硫酸ナトリウムで脱水してから濃縮する。残留
物をポンプで減圧しながら蒸留する。無色の油状物質を
得る。収率Ｙ＝86％。

【００３４】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：1.26（ｂｓ，２
Ｈ，−ＮＨ₂)，1.43-1.66 （ｍ，４Ｈ，−Ｈ₂Ｃ−ＣＨ
₂−），2.44-2.51 （ｔ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），2.59
（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），2.68-2.76 （ｍ，４Ｈ，
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−），3.15-3.19 （ｄ，２Ｈ，−ＣＨ
₂−），3.72-3.78 （ｑ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），6.06
（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ＝），7.22-7.41 （ｍ，5H，フェニ
ル），¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：24.6（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−ＮＨ₂)，28.1（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂)，31.9
（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ＜，ピリジン），42.2（−ＣＨ
₂−ＮＨ₂)，50.4（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ＜，ピリジ
ン），53.3（＝ＣＨ−ＣＨ₂Ｎ＜），58.3（＞Ｎ−ＣＨ
₂−），121.9 （＞ＣＨ−），124.9 （＞（ＣＨ)
₂−），126.9 （＞（ＣＨ)₂−），128.2 （＜Ｃ＝ＣＨ
−，ピリジン），135.0 （＞Ｃ＝ＣＨ−，ピリジン），
140.9 （＞Ｃ＜）．

【００３５】実施例３ N-[4-(4-フェニルピペリジニル)-ブチル]-2-ナフタミド
(Do 912) 100 ml容のパー(Parr)ボトルを用い、実施例２で得られ
た120 mgのN-[4-(4-フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピ
リジニル）ブチル]-2-ナフタミドを20mlのメタノールに
溶解する。Pd／Ｃ（木炭にパラジウムを担持させたも
の）をスパチェラに一杯添加し、パー装置を用いて圧力
60p.s.i で６時間、水素化を行う。触媒を濾別し、メタ
ノールで線状し、濾液を濃縮する。シリカカラムを用い
たクロマトグラフィーで精製する（溶出液：酢酸エチル
／メタノール90：10）。ヘキサン中で結晶化する。110
mgの白色結晶が得られる。収率Ｙ＝91％。M.p.＝143-14
4 ℃。

【００３６】¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃, 330°Ｋ）：1.76
-1.86 （ｍ，7H，−Ｈ₂Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ
＜），2.06-2.14(ｍ，2H，−ＣＨ₂−），2.48-2.54
(ｍ，４Ｈ，−Ｈ₂Ｃ−ＣＨ₂−），3.07-3.13(ｍ，2
H，−ＣＨ₂−），3.56-3.60(ｑ，2H，−ＣＨ₂−），
6.94（ｂ．ｓ．，１Ｈ，−ＮＨ），7.12-7.29(ｍ，５
Ｈ，＞（ＣＨ)₅−，フェニル），7.51-7.55 （ｍ，2H，
＞ＨＣ−ＣＨ＜），7.84-7.93(ｍ，４Ｈ，＞ＨＣ−ＣＨ
−ＣＨ−ＣＨ＜），8.30（ｓ，１Ｈ，＞ＣＨ−）．Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ分析計算値％Ｃ80.79, ％Ｈ7.82 ％Ｎ7.25 測定値％Ｃ80.66, ％Ｈ7.89 ％Ｎ7.22

【００３７】実施例４ N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル] -1- メトキシ-4- シアノ-2- ナフタミド (833)の合
成 120 mgの1-メトキシ-4- シアノナフタレン-2- カルボン
酸（実施例1aに従って合成）を20mlの無水アセトンに溶
解させる。2.5 当量のトリエチルアミンを添加し、ドラ
イアイス／アセトン浴を用いて混合物を−15℃に冷却す
る。1.05当量のイソブチルクロロホルメートを添加し、
−15℃で１時間反応させる。1.05当量のN-(4- アミノブ
チル)-N■-(2-メトキシフェニル）ピペラジン（実施例1
bに従って合成）を添加し、不活性雰囲気下に室温で２
時間反応させる。トリエチルアミンハイドロクロライド
を濾別し、濾液を蒸発乾固させる。蒸発の残留物を少量
の酢酸エチルに取り、シリカカラムを用いたクロマトグ
ラフィー（溶出液：酢酸エチル／メタノール90：10）で
ナフタミドを精製する。ジエチルエーテル中でナフタミ
ドを結晶化させ、76mgの白色結晶を得る。収率Ｙ＝23
％。M.p.＝128 ℃。

【００３８】¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：24.4（−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂ＮＨ−），27.5（−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−ＮＨ−），39.9（ＣＨ₂−ＮＨ−），50.4（−ＣＨ₂
−Ｎ−（ＣＨ₂)₂−），53.3（＞Ｃ−Ｎ−（ＣＨ₂)
₂−），55.1（−ＯＣＨ₃，フェニル），58.0（＞Ｎ−
ＣＨ₂−），63.4（−ＯＣＨ₃，ナフチル），106.7
（−ＣＨ−Ｃ≡Ｎ，α），111.0 （−ＣＨ−Ｃ−ＯＣＨ
₃，フェニル），116.9 （−Ｃ≡Ｎ），117.9 （−ＣＨ
−ＣＨ−Ｃ−ＯＣＨ₃，フェニル），120.8 （−ＣＨ−
Ｃ−Ｎ＜，フェニル），122.5(＞Ｃ−Ｃ＝Ｏ，β），12
2.8 （−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｎ＜，フェニル），123.6(−
ＣＨ−ＣＨ−Ｃ−Ｃ−ＯＣＨ₃，β），125.5（−ＣＨ
−Ｃ−Ｃ−ＯＣＨ₃，α），127.5(−Ｃ−Ｃ−ＯＣ
Ｈ₃，γ），128.0（−ＣＨ−Ｃ−Ｃ≡Ｎ，α），130.1
(−ＣＨ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ，β），134.4 （−ＣＨ−ＣＨ−
Ｃ−Ｃ≡Ｎ，β），134.7(−Ｃ−Ｃ≡Ｎ，γ），141.1
(＞Ｃ−Ｎ＜，フェニル），152.1 （−Ｃ−ＯＣＨ₃，
フェニル），158.4 （−Ｃ−ＯＣＨ₃，α），163.8
（＞Ｃ＝Ｏ）．

【００３９】実施例５ N-[4-(4-(2-メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチル]
-2-ナフタミド融点＝121 ℃，Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₂(Do 897)実施例６ N-[4-(4-(2-クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]- 3
-メトキシ-2- ナフタミド融点＝86℃，Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₂Cl(Do 917)実施例７ N-[4-(4-(2- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
2-ナフタミド融点＝107-109 ℃，Ｃ₂₅Ｈ₂₈ClＮ₃Ｏ (Do 910)実施例８ N-[4-(4-(3- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
2-ナフタミド融点＝150-152 ℃，Ｃ₂₅Ｈ₂₈ClＮ₃Ｏ (Do 908)実施例９ N-[4-(4-フェニルピペラジニル) ブチル]-2-ナフタミド融点＝164 ℃，Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ (Do 905)実施例10 N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]- 1-メトキシ-2- ナフタミドオキサレート融点＝164 ℃，Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₃・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄(897a)

【００４０】生物学的活性式(I) で表される本発明誘導体の活性を、ヒトの組換え
ドーパミン作用性受容体を発現する細胞で評価し、その
刺激程度を取り込まれた[³Ｈ] チミジンの量を測定して
求めた：Ｄ_2S受容体を発現するＣＨＯ細胞と、Ｄ₃受容
体を発現するＮＧ108-15細胞を用いる(Pilon達、Eur.
J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect.,1994, 268 ：12
9-139 ；Sautel達、Neuroreport, 1995, 6：329-332
）。これら誘導体の中のいくつかはＤ₂受容体よりも
Ｄ₃受容体に対してはるかに高い親和性を示す。ナファ
ドトライド(nafadotride) 型の化合物（上記のフランス
国特許出願第9113103 号）はＤ₃受容体に対する純粋な
拮抗薬として挙動しるが、本発明者達は期せずして、本
発明化合物がＤ₃受容体でドーパミンの強力な部分作動
薬として挙動し、その固有活性は50〜80％である（ドー
パミン＝100 ％）ということを見出した。すなわち、実
施例５の化合物の固有活性は60％で、その50％有効濃度
は３nMである。この同じ化合物のＤ₂受容体に対する見
掛けの親和性はＤ₃に対するそれと比べて25分の１であ
るので、極めて選択的なＤ₃受容体の（部分的）作動薬
となる。

【００４１】本発明者達はさらに、上記化合物間のわず
かな構造的相違によって分子の選択性および固有活性が
大きく変化することを見出した。例えば、Ｒ₃およびＲ
₄がメトキシ基を表す場合、２つの置換基が存在するこ
とによって一置換の場合に比べてＤ₃受容体／Ｄ₄受容
体選択性が失われる。塩素置換基（Ｒ₃またはＲ₄）が
存在すると誘導体(I) のＤ₃受容体に対する親和性が大
幅に低下する。こうした特性から、既存のドーパミン作
用性物質では考えられなかった治療用途が可能になる。
すなわち、分子の持つ高い選択性によって（Ｄ₃受容体
を発現する）感情および認識に関与する大脳辺縁領域で
のドーパミン作用性伝達を、錐体外路、前下垂体または
自律神経系のドーパミン作用性伝達を妨害せずに、選択
的に活性化することができる。従って、錐体外路、前下
垂体および自律神経領域に与える影響に関与する既存化
合物の副作用を防止することになる。また、Ｄ₃受容体
は部分作動薬であるので、ドーパミン作用性伝達を過度
に活性化させることなく正常化することができる。

【００４２】従って、本発明の誘導体はＤ₃受容体が関
与する神経精神病状態、例えば精神異常や鬱状態等の治
療用医薬組成物および医薬の調製に使用される。さら
に、薬物依存症におけるＤ₃受容体の役割を考慮する
と、本発明誘導体をベースとした医薬組成物または医薬
は禁断症状に対して有効に投与でき、および／またはコ
カイン、ヘロイン、アルコール、ニコチン等の依存症患
者の解毒（中毒者を薬物の習慣から解放するための処
置）を促進することができる。本発明誘導体はさらに、
陰茎の勃起効果を有し、性疾患、特に男性のインポテン
ツの治療用医薬組成物または医薬の製造で使用すること
ができる。

【００４３】本発明誘導体、一般的に言えばＤ₃受容体
の作動物質はＬ−ＤＯＰＡを用いたパーキンソン病の治
療に対する補助(complementary) 治療を行うために使用
される。従って、本発明はそのような補助的医薬と、パ
ーキンソン病の補助治療用医薬の製造するための本発明
の新規化合物を含むＤ₃受容体の作動薬の使用とに関す
るものである。この活性はパーキンソン病の動物モデル
を用いて得られ、Ｌ−ＤＯＰＡによる治療によって線条
体細胞内でＤ₃受容体の発現が誘導されるという発見か
ら説明でき、これはＬ−ＤＯＰＡの運動効果に対する感
受性を強調するものである。構造式(I) で表される本発
明誘導体は医薬組成物の形で経口投与することができ
る。治療上有効な投与量は各誘導体ごとに違ってくる
が、実施例５の化合物の場合には、経口投与で0.05〜５
mg／kgにすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＢＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＢＡＡＫＡＡＫＣ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/70 211/70 295/12 295/12 Ａ (72)発明者カミーユ−ジョルジュウェルムスフランス国 67100 ストラスブールリュドゥラコートダジュール３ (72)発明者アンドレマンフランス国 67540 オストワルリュパブロネルダ 16 (72)発明者ファブリスガリドフランス国 67100 ストラスブールルートドゥラメノー１ (72)発明者ジャンヌ−マリールコントフランス国 75003 パリリュデフランブルジュワ 30 (72)発明者ジャン−シャルルシュワルツフランス国 57014 パリヴィラスーラ９ (72)発明者ピエールソコロフフランス国 95130 ルプレシブシャールリュコクラン 35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記〔化１〕の構造式(I) に対応する塩
基または塩の形の2-ナフタミド誘導体：【化１】（ここで、Ｚ−ＹはＮ−ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ₂基を
表し、Ｒ¹は水素、フッ素、臭素または沃素原子あるいはヒド
ロキシル、メトキシ、ニトリルまたはニトロ基を表し、Ｒ²は水素または臭素原子あるいはヒドロキシル、メト
キシ、ニトリルまたはニトロ基を表し、Ｒ₁およびＲ₂置換基はナフタミド単位の同じ環に属す
るか、それぞれ別の環に属し、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立に水素または塩素原子を
表すか、メトキシ、メチル基または電子吸引基を表し、
互いに同一でも異っていてもよい）
【請求項２】Ｚ−ＹがＮ−ＣＨ₂基を表す請求項１に
記載の誘導体。
【請求項３】下記化合物の中から選択される請求項１
に記載の誘導体：N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペ
ラジニル) ブチル]-1-メトキシ-4- ニトロ-2- ナフタミ
ド、 N-[4-(4-フェニル-1,2,3,6- テトラヒドロピリジニル)
ブチル]-2-ナフタミド、 N-[4-(4-フェニルピペリジニル) ブチル]-2-ナフタミ
ド、 N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-1-メトキシ-4- シアノ-2- ナフタミド、 N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-2-ナフタミド、 N-[4-(4-(2- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
3-メトキシ-2- ナフタミド、 N-[4-(4-(2- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
2-ナフタミド、 N-[4-(4-(3- クロロフェニル) ピペラジニル) ブチル]-
2-ナフタミド、 N-[4-(4-フェニルピペラジニル) ブチル]-2-ナフタミ
ド、 N-[4-(4-(2- メトキシフェニル) ピペラジニル) ブチ
ル]-1-メトキシ-2- ナフタミドオキサレート。
【請求項４】請求項１〜３のいずれか一項に記載の少
なくとも一種類の誘導体を、塩基または薬剤学上使用可
能な塩の形で、薬剤学上使用可能なベヒクルまたは賦形
剤と組み合わせて、治療上有効な量だけ含むことを特徴
とする医薬組成物。
【請求項５】ドーパミンＤ₃受容体の部分的作動薬と
して機能する医薬の製造での請求項１〜３のいずれか一
項に記載の誘導体の使用。
【請求項６】精神異常または鬱状態の治療、薬剤依存
症の治療、禁断症状の治療および／またはコカイン、ヘ
ロイン、アルコール、ニコチン等の依存症患者の解毒、
薬物中毒者の処置、性的疾患の治療、男性のインポテン
ツの治療を含むＤ₃受容体が関与する神経精神病状態の
治療を行うための医薬の製造における請求項５に記載の
使用。
【請求項７】パーキンソン病の補足的治療のための医
薬の製造での請求項５に記載の使用。
【請求項８】活性成分として請求項１〜３のいずれか
一項に記載の少なくとも一種の誘導体を含むことを特徴
とするドーパミンＤ₃受容体の部分的作動薬として機能
する医薬。
【請求項９】精神異常または鬱状態の治療、薬剤依存
症の治療、禁断症状の治療および／またはコカイン、ヘ
ロイン、アルコール、ニコチン等の依存症患者の解毒、
性的疾患の治療、男性のインポテンツの治療を含むＤ₃
受容体が関与する神経精神病状態の治療を行うための請
求項８に記載の医薬。
【請求項１０】パーキンソン病の補足的治療を行うた
めの請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】ドーパミンＤ₃受容体の作動薬として
機能する化合物のパーキンソン病の補足的治療用医薬の
製造での使用。
【請求項１２】ドーパミンＤ₃受容体の作動薬として
機能する化合物を活性成分として含むパーキンソン病の
補足的治療用医薬。