JPH09301944A - ベンゼン誘導体 - Google Patents

ベンゼン誘導体

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JPH09301944A
JPH09301944A JP8148382A JP14838296A JPH09301944A JP H09301944 A JPH09301944 A JP H09301944A JP 8148382 A JP8148382 A JP 8148382A JP 14838296 A JP14838296 A JP 14838296A JP H09301944 A JPH09301944 A JP H09301944A
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Toru Yamazaki
徹 山崎
Hiroshi Maruoka
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Toshikazu Dewa
俊和 出羽
Fuyuhiko Nishijima
冬彦 西島
Hiroshi Takahashi
寛 高橋
Michihito Ise
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 血圧に対する作用を有さず、腎疾患に対して
は充分な改善効果を示し、しかも血中濃度における動態
が改善された新規化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される新規ベンゼン誘導体〔具体的には、例えば、
３−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕バレラミ
ド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸 ４’−メチルピペ
ラジド〕又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はベンゼン誘導体又は
その塩及びそのベンゼン誘導体又はその塩を有効成分と
して含有する医薬組成物、特に抗腎疾患剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腎機能に障害を有する患者は近年ますま
す増加する傾向を示している。その理由としては、人口
の高齢化、生活環境の変化と共に、腎疾患に対する的確
な薬剤の開発が遅れていることなどが考えられる。従っ
て、その治療薬が従来から強く求められている。即ち、
腎炎や糖尿病性腎症、腎不全などの腎疾患では、疾患に
伴う病変を治療する対症療法が未だ主体となっている。
つまり、降圧剤、利尿剤、抗炎症剤や食事療法、運動療
法などである。特に、腎疾患では高血圧を伴うことが多
く、また高血圧は腎疾患の悪化要因の一つと考えられて
いるので、降圧剤が用いられることが多い。その中で
も、アンジオテンシンIIの産生や作用を抑制する薬剤に
ついての試みが多い。即ち、アンジオテンシンIIが血圧
を上昇させる作用を有するとともに、腎臓の間質細胞の
増殖を促すなどにより腎疾患を増悪させる原因となると
考えられており、従ってその要因をできるだけ排除する
ことが腎疾患の改善をもたらすものと考えられるからで
ある。
【０００３】具体的には、アンジオテンシンＩから昇圧
作用を有するアンジオテンシンIIへ変換する酵素を阻害
する物質、即ちアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例え
ば、エナラプリルやカプトプリル）やアンジオテンシン
IIの受容体拮抗剤（例えばＤｕＰ７５３やＭＫ９５４）
が降圧剤として腎疾患の治療を目的として開発されてい
る。しかし、腎疾患において高血圧は是正すべき重要な
病態ではあるが、単に低下させればよいのではなくて、
適正な血圧に維持することが重要である。そのためには
病態に応じて降圧剤の種類や用量を組み合わせて血圧を
調節することが必要になる。一方、腎疾患自体は充分な
用量による持続的治療が望ましいので、従来の薬剤を使
用する限り、一つの薬剤で血圧の調節と腎疾患の効果的
な治療とを両立させるには、基本的に無理があった。前
記降圧剤を腎疾患に適用した場合の急性腎不全の危険の
問題は、その一例である。これに対して、本発明者等の
うちのある者は、血圧に対する作用を有さずに腎疾患に
対しては充分な改善効果を示すという新しい特性を有す
る化合物を既に提案した。即ち、アンジオテンシンIIの
タイプ１受容体に対する拮抗力が降圧剤として標準的な
効果を有する拮抗剤の１／１００から１／１０００以下
であって実質的な拮抗作用がないにもかかわらず、腎疾
患に対しては充分な改善効果を示すベンゼン誘導体であ
る（特開平８−４８６５１号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、前記特開
平８−４８６５１号公報記載の化合物と同様の優れた特
性を有する更に別異の化合物の開発を進めた結果、前記
化合物と同様に、降圧作用を示さずに抗腎疾患作用を有
すると共に、血中濃度における動態が一層改善された新
規な化合物が存在することを見出した。本発明は、こう
した知見に基づくものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は一般式
（Ｉ）
【化２】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のハロアルキル基、又は−ＮＲ7 Ｒ8 であ
り；Ｒ2 は−Ｃ（＝Ｏ）−又は単結合であり；Ｒ3 は−
ＯＲ9 、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子が介在す
ることのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素
数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアル
キル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８の
アルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置
換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含
む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は−ＮＲ10
Ｒ11であり；Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル
基、炭素数１〜８のハロアルキル基、−（ＣＨ2 ）mＮ
Ｒ12Ｒ13、−（ＣＨ2 ）n Ｒ14、−（ＣＨ2 ）p ＣＨ
（ＮＲ15Ｒ16）ＣＯＯＲ17、−Ｒ18−ＣＯＯＲ19、−Ｃ
Ｈ（Ｒ20）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ21、又は−ＣＨ（Ｒ22）Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23であり；Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立し
て水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８
のハロアルキル基、又は−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25であ
り；Ｒ14は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子が介在
することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭
素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロア
ルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８
のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で
置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は３〜７
員の不飽和ヘテロ環基であり；Ｒ18は炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む
３〜７員の飽和脂肪族環状アルキレン基であり；Ｒ21及
びＲ23は−（ＣＨ2 ）r Ｒ26であり；Ｒ26は水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキ
ル基、−ＮＲ27Ｒ28、又は３〜８員の飽和脂肪族環状ア
ルキル基であり；ＺはＣ、ＣＨ、又はＮであり；ＡはＣ
Ｈ、又はＮであり；Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ22、
Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27及びＲ28はそれぞれ独立して水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のハ
ロアルキル基であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ
独立して０又は１〜６の整数であるが、但し、Ｒ4 が水
素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８
のハロアルキル基の場合には、Ｒ3 は炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若
しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
もよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ10及びＲ11の少なく
とも一方が−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25となる−ＮＲ10Ｒ
11であるものとする〕で表されるベンゼン誘導体又はそ
の塩に関する。
【０００６】更に本発明は、前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物又はその薬学上許容することのできる塩を含有
することを特徴とする医薬組成物、特に抗腎疾患剤にも
関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】本明細書においてアルキル基は、
直鎖状又は分枝状アルキル基を含み、例えば、炭素数１
〜５のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチ
ル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，
２−ジメチルプロピル基又は１−エチルプロピル基を挙
げることができ、炭素数１〜６のアルキル基としては、
前記の各基の他に、例えば、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキ
シル基又は２−エチルブチル基を挙げることができ、そ
して炭素数１〜８のアルキル基としては、前記の各基の
他に、例えば、ｎ−ヘプチル基、５−メチルヘキシル
基、ｎ−オクチル基又は４−エチルヘキシル基を挙げる
ことができる。
【０００８】また、炭素数１〜８のハロアルキル基は、
前記の炭素数１〜８のアルキル基にハロゲン原子１〜１
７個が置換した基であり、ハロゲン原子は、例えば、塩
素原子、臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子であ
る。好ましいハロアルキル基としては、例えば、トリフ
ルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、又は４，
４，４−トリフルオロブチル基を挙げることができる。
【０００９】窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子が介
在することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基
は、場合によりヘテロ原子（例えば窒素原子、酸素原子
又は硫黄原子）１個が介在していることのあるアルキレ
ンアミノ基であり、例えば、１−アジリジニル基、１−
アゼチニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基、
１−イミダゾリジニル基又は１−ピラゾリニル基を挙げ
ることができる。
【００１０】炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換された少なくとも１個の
窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基
は、例えば、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−
エチルピペラジン−１−イル基、４−プロピルピペラジ
ン−１−イル基、４−ブチルピペラジン−１−イル基、
４−ペンチルピペラジン−１−イル基、４−ヘキシルピ
ペラジン−１−イル基、３−メチルイミダゾリジン−１
−イル基、２−メチルピラゾリジン−１−イル基、４−
トリフルオロメチルピペラジン−１−イル基又は４−ト
リフルオロエチルピペラジン−１−イル基を挙げること
ができる。
【００１１】炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキル基は、例えば、１−メチルアジリジニル基、
１−メチルアゼチジニル基、１−メチルピロリジニル
基、１−エチルピロリジニル基、１−プロピルピロリジ
ニル基、ピロリジニル基、３−メチルイミダゾリジン−
４−イル基、１−メチルピラゾリジン−４−イル基、ピ
ペリジル基、１−メチルピペリジル基、１−エチルピペ
リジル基、１−プロピルピペリジル基、１−トリフルオ
ロメチルピロリジニル基、１−トリフルオロエチルピロ
リジニル基、１−トリフルオロメチルピペリジル基又は
１−トリフルオロエチルピペリジル基を挙げることがで
きる。
【００１２】３〜７員の不飽和ヘテロ環基は、ヘテロ原
子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子）１〜７個
を含む３〜７員のヘテロ環式化合物の基であり、例え
ば、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル
基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾ
リル基、テトラゾリル基、オキサトリアゾリル基、チア
トリアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、
ピロリル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、ピリ
ジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基又はピリダジニ
ル基を挙げることができる。
【００１３】炭素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数
１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい少なく
とも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂肪族環
状アルキレン基は、場合により前記の炭素数１〜８のア
ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
されていることができ、少なくとも１個の窒素原子を環
に含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキレン基である。
例えば、１−メチルアジリジニレン基、１−メチルアゼ
チジニレン基、１−メチルピロリジニレン基、１−エチ
ルピロリジニレン基、１−プロピルピロリジニレン基、
ピロリジニレン基、３−メチルイミダゾリジン−４−イ
レン基、１−メチルピラゾリジン−４−イレン基、ピペ
リジレン基、１−メチルピペリジレン基、１−エチルピ
ペリジレン基、１−プロピルピペリジレン基、１−トリ
フルオロメチルピロリジニレン基、１−トリフルオロエ
チルピロリジニレン基、１−トリフルオロメチルピペリ
ジレン基又は１−トリフルオロエチルピペリジレン基を
挙げることができる。
【００１４】３〜８員の飽和脂肪族環状アルキル基は、
例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基又はシ
クロオクチル基を挙げることができる。
【００１５】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1 が水素原
子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロア
ルキル基、又は−ＮＲ7 Ｒ8 であり；Ｒ2 は−Ｃ（＝
Ｏ）−又は単結合であり；Ｒ3 は−ＯＲ9 、窒素原子、
酸素原子若しくは硫黄原子が介在することのある３〜６
員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６のアルキル
基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換された
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂
肪族環状アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは
炭素数１〜６のハロアルキル基で置換されていてもよい
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂
肪族環状アルキル基、又は−ＮＲ10Ｒ11であり；Ｒ4 が
水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５の
ハロアルキル基、−（ＣＨ2 ）m ＮＲ12Ｒ13、−（ＣＨ
2 ）n Ｒ14、−（ＣＨ2 ）p ＣＨ（ＮＲ15Ｒ16）ＣＯＯ
Ｒ17、−Ｒ18−ＣＯＯＲ19、−ＣＨ（Ｒ20）ＯＣ（＝
Ｏ）ＯＲ21、又は−ＣＨ（Ｒ22）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ23であ
り；Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して水素原子、炭素数
１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のハロアルキル基、
又は−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25であり；Ｒ14が窒素原
子、酸素原子若しくは硫黄原子が介在することのある３
〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６のアル
キル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換さ
れた少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽
和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若し
くは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換されていても
よい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽
和脂肪族環状アルキル基、又は３〜６員の不飽和ヘテロ
環基であり；Ｒ18が炭素数１〜６のアルキル基若しくは
炭素数１〜６のハロアルキル基で置換されていてもよい
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂
肪族環状アルキレン基であり；Ｒ21及びＲ23は−（ＣＨ
2 ）r Ｒ26であり；Ｒ26は水素原子、炭素数１〜５のア
ルキル基、炭素数１〜５のハロアルキル基、−ＮＲ27Ｒ
28、又は３〜６員の飽和脂肪族環状アルキル基であり；
ＺがＣ、ＣＨ、又はＮであり；ＡがＣＨ、又はＮであ
り；Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ12、Ｒ13、
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ
27及びＲ28はそれぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５
のアルキル基、又は炭素数１〜５のハロアルキル基であ
り；ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒがそれぞれ独立して０又は１
〜４の整数であるが、但し、Ｒ4 が水素原子、炭素数１
〜５のアルキル基、又は炭素数１〜５のハロアルキル基
の場合には、Ｒ3 は炭素数１〜６のアルキル基若しくは
炭素数１〜６のハロアルキル基で置換された少なくとも
１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状ア
ミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜
６のハロアルキル基で置換されていてもよい少なくとも
１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状ア
ルキル基、又はＲ10及びＲ11の少なくとも一方が−（Ｃ
Ｈ2 ）q ＮＲ24Ｒ25となる−ＮＲ10Ｒ11であるものとす
る、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体又はそ
の塩が好ましい。
【００１６】更に前記一般式（Ｉ）において、Ｒ3 が炭
素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロア
ルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６
のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基で
置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に
含む３〜６員の飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ10及
びＲ11の少なくとも一方が−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25と
なる−ＮＲ10Ｒ11であるものとする、前記一般式（Ｉ）
で表されるベンゼン誘導体又はその塩がより好ましい。
【００１７】あるいは前記一般式（Ｉ）において、Ｒ4
が−（ＣＨ2 ）m ＮＲ12Ｒ13、−（ＣＨ2 ）n Ｒ14、−
（ＣＨ2 ）p ＣＨ（ＮＲ15Ｒ16）ＣＯＯＲ17、−Ｒ18−
ＣＯＯＲ19、−ＣＨ（Ｒ20）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ21、又は
−ＣＨ（Ｒ22）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ23である、前記一般式
（Ｉ）で表されるベンゼン誘導体又はその塩がより好ま
しい。
【００１８】前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン誘導
体の塩には、無機酸若しくは有機酸との塩や無機塩基若
しくは有機塩基との塩が含まれ、薬学的に許容される塩
が好ましい。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸
塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸
塩、更には、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸又はフマル酸などのジカルボン酸との塩、更に、酢
酸、プロピオン酸又は酪酸などのモノカルボン酸との塩
等を挙げることができる。また、本発明のベンゼン誘導
体の塩の形成に適した無機塩基は、例えば、アンモニ
ア、ナトリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム等の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩等
である。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミンのようなモノ
−、ジ−、及びトリ−アルキルアミン塩、ヒドロキシル
アミン塩、グアニジン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、
アミノ酸塩等を挙げることができる。
【００１９】本発明のベンゼン誘導体の塩として特に好
ましいものは、下記の（イ）〜（ハ）の場合の窒素原子
に形成される酸付加塩である。すなわち、前記一般式
（Ｉ）において、（イ）Ｒ3 が炭素数１〜８のアルキル
基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換された
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂
肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若しくは
炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂
肪族環状アルキル基、又はＲ10及びＲ11の少なくとも一
方が−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25となるＮＲ10Ｒ11である
場合、あるいは、（ロ）Ｒ14が炭素数１〜８のアルキル
基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換された
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂
肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若しくは
炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていてもよい
少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の飽和脂
肪族環状アルキル基、又は３〜７員の不飽和ヘテロ環基
（但し、窒素原子を少なくとも１個含む）である場合、
更にあるいは、（ハ）Ｒ18が炭素数１〜８のアルキル基
若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されてい
てもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員
の飽和脂肪族環状アルキレン基を有する場合において、
これらの窒素原子に形成した酸付加塩が特に好ましい。
【００２０】本発明のベンゼン誘導体の具体例として、
化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．８７の構造を表１〜４に示す。
なお、表１〜４に示した化合物を、本明細書の以下の記
載において、その化合物Ｎｏ．で示すことがある。表１
〜４において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒ
はプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｈｅｘはヘキシル基、
Ｈｅｐはヘプチル基、ＮＣ4 Ｈ8 Ｏはモルホリノ基、Ｎ
Ｃ4 Ｈ8 ＮＲ（式中Ｒはアルキル基）は４−アルキルピ
ペラジン−１−イル基、ｃｙｃＣ4 Ｈ6 ＮＨはピロリジ
ニレン基、ＮＣ4 Ｈ8 は１−ピロリジニル基、ＮＣ5 Ｈ
10はピペリジノ基、ＮＣ4 Ｈ8 Ｓはチオモルホリノ基、
ＮＣ4 Ｈ8 ＮＨは１−ピペラジニル基を示す。
【００２１】
【表１】No. R1 A Z R2 R3 R4 R5 R6 １ nBu N C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me ２ nBu N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me ３ nBu N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NH2 Me Me ４ nBu N C CO NC4H8O CH2CH(CO2Et)NH2 Me Me ５ nBu N C CO NC4H8O cycC4H6NH(CO2Et) Me Me ６ nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me ７ nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me ８ nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2NEt2 Me Me ９ nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2NC4H8O Me Me 10 nBu N C CO NC4H8NMe H Me Me 11 nBu N C CO NC4H8NnPr H Me Me 12 nHex N C CO NC4H8NnPr H Me Me 13 nHex N C CO NC4H8NMe H Me Me 14 nHep N C CO NC4H8NMe H Me Me 15 nBu CH C CO NC4H8NMe H Me Me 16 nBu CH C CO NC4H8NMe Et Me Me 17 nBu CH C CO N(Et)CH2CH2NEt2 H Me Me 18 nHex CH C CO NC4H8NMe H Me Me 19 nBu CH C CO NC4H8NnPr H Me Me 20 nHex CH C CO NC4H8NnPr H Me Me 21 Et N C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 22 nPr N C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 23 nPen N C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 24 nHex N C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 25 nBu N C CO NC4H8O CH2CH2NEt2 Me Me 26 nBu N C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Et Et
【００２２】
【表２】No. R1 A Z R2 R3 R4 R5 R6 27 nBu N C CO NC4H8 CH2CH2NMe2 Me Me 28 nBu N C CO NC5H10 CH2CH2NMe2 Me Me 29 nBu N C CO NC4H8S CH2CH2NMe2 Me Me 30 nBu N C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 31 nBu N C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 32 Et N C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 33 Et N C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 34 Et N C CO NC4H8NnPr CH2CH2NMe2 Me Me 35 nPr N C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 36 nPr N C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 37 nPr N C CO NC4H8NnPr CH2CH2NMe2 Me Me 38 nHex N C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 39 nHex N C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 40 nHex N C CO NC4H8NnPr CH2CH2NMe2 Me Me 41 Et N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 42 nPr N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 43 nPen N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 44 nHex N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 45 nBu N C CO NC4H8 CH2CH2CH2NMe2 Me Me 46 nBu N C CO NC5H10 CH2CH2CH2NMe2 Me Me 47 nBu N C CO NC4H8S CH2CH2CH2NMe2 Me Me 48 nBu N C CO NC4H8NH CH2CH2CH2NMe2 Me Me 49 nBu N C CO NC4H8NMe CH2CH2CH2NMe2 Me Me 50 nBu N C CO NC4H8O CH2CH2CH2NEt2 Me Me 51 Et CH C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 52 nPr CH C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me
【００２３】
【表３】No. R1 A Z R2 R3 R4 R5 R6 53 nPen CH C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 54 nHex CH C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Me Me 55 nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2NEt2 Me Me 56 nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2NMe2 Et Et 57 nBu CH C CO NC4H8 CH2CH2NMe2 Me Me 58 nBu CH C CO NC5H10 CH2CH2NMe2 Me Me 59 nBu CH C CO NC4H8S CH2CH2NMe2 Me Me 60 nBu CH C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 61 nBu CH C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 62 Et CH C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 63 Et CH C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 64 Et CH C CO NC4H8NnPr CH2CH2NMe2 Me Me 65 nPr CH C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 66 nPr CH C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 67 nPr CH C CO NC4H8NnPr CH2CH2NMe2 Me Me 68 nHex CH C CO NC4H8NH CH2CH2NMe2 Me Me 69 nHex CH C CO NC4H8NMe CH2CH2NMe2 Me Me 70 nHex CH C CO NC4H8NnPr CH2CH2NMe2 Me Me 71 Et CH C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 72 nPr CH C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 73 nPen CH C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 74 nHex CH C CO NC4H8O CH2CH2CH2NMe2 Me Me 75 nBu CH C CO NC4H8 CH2CH2CH2NMe2 Me Me 76 nBu CH C CO NC5H10 CH2CH2CH2NMe2 Me Me 77 nBu CH C CO NC4H8S CH2CH2CH2NMe2 Me Me 78 nBu CH C CO NC4H8NH CH2CH2CH2NMe2 Me Me
【００２４】
【表４】No. R1 A Z R2 R3 R4 R5 R6 79 nBu CH C CO NC4H8NMe CH2CH2CH2NMe2 Me Me 80 nBu CH C CO NC4H8O CH2CH2CH2NEt2 Me Me 81 nBu N C CO NC4H8NEt H Me Me 82 nPr N C CO NC4H8NnPr H Me Me 83 nPen N C CO NC4H8NnPr H Me Me 84 nBu N C CO NC4H8NnPr H Et Et 85 nBu N C CO NC4H8NnBu H Me Me 86 nBu CH C CO NC4H8NEt H Me Me 87 nBu CH C CO NC4H8NnPr H Et Et
【００２５】本発明のベンゼン誘導体は、それ自体公知
の方法によって調製することができる。以下、本発明の
ベンゼン誘導体を調製する場合に使用することのできる
合成経路の代表例を示す。合成経路〔１〕：
【式１】
【００２６】〔１〕−（ａ），（ａ’）ステップ 一般式（１１）（式中、Ｒ5 、Ｒ6 及びＡは前記と同じ
意味であり、Ｒ29は水素原子又は炭素数１〜６のアルキ
ル基である）で表される化合物を無水酢酸等の溶媒に溶
解し、発煙硝酸を加え、−１０〜３０℃で１〜１０時間
反応させるか、無溶媒で、硫酸と硝酸との混酸を加えて
−１０〜３０℃で１〜１０時間反応させることにより一
般式（１２）（但し、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ29及びＡは前記と
同じ意味である）で表される化合物を得る。
【００２７】〔１〕−（ｂ）ステップ 一般式（１２）で表される化合物をメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等の溶媒に
溶解し、１０℃ないし溶媒の沸点以下でアルカリ水溶液
で処理し、冷却後に酸析して一般式（１３）（式中、Ｒ
5 、Ｒ6 及びＡは前記と同じ意味である）で表される化
合物を得る。
【００２８】〔１〕−（ｃ）ステップ 一般式（１３）で表される化合物をクロロホルム、テト
ラヒドロフラン、ベンゼン、ピリジン、又はＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、−ＣＯＯＨ基を
−ＣＯＲ3 基（Ｒ3 は前記と同じ意味である）に変換す
ることのできる化合物と適当な縮合剤等と共に反応させ
て一般式（１４）（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ3 及びＡは前
記と同じ意味である）で表される化合物を得る。−ＣＯ
ＯＨ基を−ＣＯＲ3 基に変換することのできる化合物
は、例えば、Ｒ3 基がモルホリノの場合には、例えば、
モルホリンを挙げることができる。その他のＲ3 基の場
合には、目的とするＲ3 基に応じて当業者が適宜選択す
ることができる。
【００２９】〔１〕−（ｄ）ステップ 一般式（１４）で表される化合物をテトラヒドロフラ
ン、アルコール又は酢酸エチル等に溶解し、適当な還元
剤（例えば、ヒドラジン１水和物及び１０％Ｐｄ／Ｃ、
塩化スズ（II）２水和物、又はハイドロサルファイトナ
トリウム等）を加え、０〜１００℃で処理して一般式
（１５）（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ3 及びＡは前記と同じ
意味である）で表される化合物を得る。
【００３０】〔１〕−（ｅ）ステップ 一般式（１５）で表される化合物をピリジン又はＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、所望の置換
基を有する化合物と−１０〜１００℃で反応させて一般
式（１６）（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ3 、Ｒ1 及びＡは前
記と同じ意味である）で表される化合物を得る。
【００３１】〔１〕−（ｆ）ステップ 一般式（１６）で表される化合物をジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル等の溶媒に溶解し、水素
化ナトリウム、又は水酸化ナトリウム等の塩基の存在下
で、一般式（１８）
【化３】 Ｙ−ＣＨ2 （Ｃ6 Ｈ4 ）ＣＯＯＲ4 （１８） 〔Ｒ4 は前記と同じ意味であり、（Ｃ6 Ｈ4 ）はｐ−フ
ェニレン基であり、Ｙはハロゲン原子等の脱離基であ
る〕で表される化合物と−２０〜１００℃で反応させ
て、一般式（１７）（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ3 、Ｒ1 、
Ｒ4 及びＡは前記と同じ意味である）で表される化合物
を得る。また、これらの化合物に存在することのある保
護基は必要に応じて酸及び／又は塩基で処理して外すこ
とができる。この処理でＲ4 が水素原子である化合物を
得た後に、更に通常のエステル化反応による処理を行う
ことにより、Ｒ4 が水素原子以外の前記と同じ意味の基
を有する化合物を得ることができる。
【００３２】合成経路〔２〕：
【式２】
【００３３】〔２〕−（ａ）ステップ 一般式（２１）（式中、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ3 、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｚ及びＡは前記と同じ意味である）で表される化
合物をクロロホルム、四塩化炭素、トルエン、又はＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒に溶解し、必要
に応じて適当なハロゲン化剤と反応させた後に−ＣＯＯ
Ｈ基を−ＣＯＯＲ4 基（Ｒ4 は前記と同じ意味である）
に変換することのできる化合物と適当な触媒及び縮合剤
とともに−２０〜１２０℃で０．５〜７２時間反応させ
て一般式（２２）の化合物を得る。適当なハロゲン化剤
としては、例えば、塩化チオニル等が挙げられ、また、
適当な縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド等が挙げられ、また、適当な触媒としては、
例えば、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。−Ｃ
ＯＯＨ基を−ＣＯＯＲ4 基に変換することのできる化合
物とは、例えば、Ｒ4 基が２−ジメチルアミノエチル基
の場合には２−ジメチルアミノエタノールを挙げること
ができる。その他のＲ4 基の場合には目的とするＲ4 基
に応じて適宜選択することができる。また、これらの化
合物に存在することのある保護基は必要に応じて酸及び
／又は塩基で処理して外すことができる。
【００３４】本発明による前記一般式（Ｉ）で表される
ベンゼン誘導体又はその薬学的に許容することのできる
塩（以下、本物質と称することがある）は、血圧に対す
る作用を有さずに、腎障害に対しては充分な改善効果を
示す。その上、血中濃度における動態が優れている。従
って、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるベンゼン
誘導体又はその薬学上許容することのできる塩を有効成
分として含有することを特徴とする医薬組成物、特に抗
腎疾患剤にも関する。本物質は抗腎疾患剤として有用で
ある。腎炎、腎症、腎不全、ネフローゼ症候群、無症候
性蛋白尿、血尿、糖尿病性腎症、薬物性腎障害、尿路感
染症、又は前立腺炎等に有用である。本物質はヒトを含
めた哺乳動物に経口的又は非経口的（例えば、経皮、動
脈内、腹腔内など）に投与することができる。本物質を
マウスに５００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与して一週間観
察したが死亡例は認められなかった。
【００３５】本物質は薬学的に許容される添加剤１種又
はそれ以上を加えて、製剤、例えば、散剤、錠剤、顆
粒、カプセル、座剤、注射剤、又は経口用液剤等にする
ことができる。添加剤としては、例えば、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、乳糖、デキストリン、デンプン
類、メチルセルロール、脂肪酸グリセリド類、水、プロ
ピレングリコール、マクロゴール類、アルコール、結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース類、ポビ
ドン、ポリビニルアルコール、又はステアリン酸カルシ
ウム等を挙げることができる。更に、必要に応じて、着
色剤、安定化剤、抗酸化剤、防腐剤、ｐＨ調節剤、等張
化剤、溶解補助剤及び／又は無痛化剤等を添加すること
ができる。顆粒剤、錠剤又はカプセル剤は、コーティン
グ基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト等によってコーティングすることもできる。
【００３６】単位投与量中に本物質を０．１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ含有させることができ
る。本物質の使用量は一日につき体重１ｋｇ当たり０．
１〜１５０ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇである。こ
れを一日１回又は２〜３回に分けて投与する。しかしな
がらその投与量は患者の病状によって適宜選択すること
ができる。
【００３７】
【作用】本物質の血中濃度における動態向上の要因の１
つは、本発明の一般式（Ｉ）のベンゼン誘導体の分子構
造中に存在する塩基性窒素により形成される酸付加塩に
基づく水溶性及び適度の脂溶性にあるものと考えられる
が、この推論は本発明を限定するものではない。
【００３８】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ−〔〔〔４−
（２’−ジメチルアミノエトキシカルボニル）フェニ
ル〕メチル〕バレラミド〕安息香酸 モルホライド
（〔２〕−（２２）−１〕（化合物Ｎｏ．１）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載されている化合物Ｎ
ｏ．１８４の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）
メチル〕バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸
モルホライド（３００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）
に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）、
及び塩化チオニル（３８１ｍｇ）を加え、室温で２．５
時間撹拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チオ
ニルを留去し、再びクロロホルム（４．５ｍｌ）を加え
た。ここに２−ジメチルアミノエタノール（１７１ｍ
ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応溶液に水を
加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，１５ｇ，クロロホルム／メタノール＝
２０／１）で精製した後、標記の化合物（〔２〕−（２
２）−１）（化合物Ｎｏ．１）（２８８ｍｇ）を白色固
体として得た。 融点：１２５．５−１２６．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．６
４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，１Ｈ），
２．２６（ｄｔ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．
６８（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．０−
３．９（ｂｒ，８Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），４．４
０（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．５４
（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，
２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２
Ｈ）
【００３９】実施例２：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ−
〔〔〔４−（３’−ジメチルアミノプロポキシカルボニ
ル）フェニル〕メチル〕バレラミド〕安息香酸 モルホ
ライド（〔２〕−（２２）−２）（化合物Ｎｏ．２）の
調製 特開平８−４８６５１号公報に記載されている化合物Ｎ
ｏ．１８４の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）
メチル〕バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸
モルホライド（３００ｍｇ）をクロロホルム（６ｍｌ）
に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）、
及び塩化チオニル（３８１ｍｇ）を加え、室温で２時間
撹拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チオニル
を留去し、再びクロロホルム（４．５ｍｌ）を加えた。
ここに３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（１９９
ｍｇ）を徐々に加え、室温で１３時間撹拌した。反応系
に水を加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホル
ムで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
に溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１２ｇ，クロロホルム／
メタノール＝２０／１）で精製した後、標記の化合物
（〔２〕−（２２）−２）（化合物Ｎｏ．２）（３１３
ｍｇ）を白色固体として得た。 融点：１２８．０−１２９．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．６
２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．９２（ｑｕｉｎｔ，２
Ｈ），２．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，
７Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６
Ｈ），３．０−３．９（ｂｒ，８Ｈ），４．１７（ｄ，
１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１
Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），
７．２２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．
８６（ｄ，２Ｈ）
【００４０】実施例３：３−Ｎ−〔〔〔４−（３’−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノプロポキシカルボニル）フ
ェニル〕メチル〕バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安
息香酸モルホライド（〔２〕−（２２）−３’）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載されている化合物Ｎ
ｏ．１８４の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）
メチル〕バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸
モルホライド（５００ｍｇ）をクロロホルム（１０ｍ
ｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒
量）、及び塩化チオニル（６４０ｍｇ）を加え、室温で
２時間撹拌した。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チ
オニルを留去し、ピリジン（７．５ｍｌ）を加えた。３
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパノール
（３７５ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応
系に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水洗した。これを
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０，２７ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
した後、標記の化合物（〔２〕−（２２）−３’）（４
５２ｍｇ）を白色固体として得た。 融点：８３．０−８５．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．
９２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，１Ｈ），
２．２８（ｄｔ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），３．
０−３．９（ｂｒ，１０Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），
４．３５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
５．７５（ｄ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０
１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）
【００４１】実施例４：３−Ｎ−〔〔〔４−（３’−ア
ミノプロポキシカルボニル）フェニル〕メチル〕バレラ
ミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸 モルホライド
（〔２〕−（２２）−３）（化合物Ｎｏ．３）の調製 前記実施例３で調製した化合物（〔２〕−（２２）−
３’）（４５２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（３．４ｍｌ）及びエタノール（３．４ｍｌ）に溶解
し、氷冷下で濃塩酸２．３ｍｌを徐々に加えた。室温ま
で温度を戻し、３時間撹拌し、反応終了後に有機溶媒を
留去した。残渣に水１０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。これを無
水硫酸ナトリウムで乾燥後に、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成し、
標記化合物（〔２〕−（２２）−３）（化合物Ｎｏ．
３）（２２５ｍｇ）を白色結晶として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．４
４（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．
９２（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２８
（ｄｔ，１Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．０−３．
９（ｂｒ，１０Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），５．７４
（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，
１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１
Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ）
【００４２】実施例５：３−Ｎ−〔〔〔〔４−（２’−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−エトキシカルボ
ニル）エトキシカルボニル〕フェニル〕メチル〕バレラ
ミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸 モルホライド
（〔２〕−（２２）−４’）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載の化合物Ｎｏ．１８
４の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕
バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸モルホライ
ド（３．１０ｇ）のクロロホルム（６２ｍｌ）溶液に触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化チオニル
（２．４ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応
液を濃縮し、残渣をクロロホルム（３１ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（１．９ｍｌ）に溶解させ、ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−セリン エチルエステル（１．７０
ｇ）のクロロホルム（３１ｍｌ）溶液を注加した。室温
にて２時間撹拌した後、反応液を水中にあけ、クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過、濃縮して黄褐色泡状物質（４．９６ｇ）を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ６０，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２
／３）にて精製し、標記の化合物（〔２〕−（２２）−
４’）（２．５２ｇ）を黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２−１．３
（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６−１．７（ｍ，２
Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２４−
２．８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．９−
４．０（ｂ，８Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．
５Ｈｚ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．６０（ｂ，２Ｈ），４．６７（ｂ，１Ｈ），５．５
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，３３．５Ｈｚ），５．７
３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１４．４Ｈｚ），６．５
５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．０２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．２
Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈ
ｚ）
【００４３】実施例６：３−Ｎ−〔〔〔〔４−（２’−
アミノ−２’−エトキシカルボニル）エトキシカルボニ
ル〕フェニル〕メチル〕バレラミド〕−４−ジメチルア
ミノ安息香酸 モルホライド（〔２〕−（２２）−４）
（化合物Ｎｏ．４）の調製 前記実施例５で調製した化合物（〔２〕−（２２）−
４’）（２．５３ｇ）のＴＨＦ（１９ｍｌ）及びエタノ
ール（１９ｍｌ）混合溶液に濃塩酸（１３ｍｌ）を加
え、室温にて３．５時間放置した。反応液を濃縮した
後、クロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色泡状物質（２．２９
ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノ
ール＝４０／１）で精製し、標記の化合物（〔２〕−
（２２）−４）（化合物Ｎｏ．４）（２．１５ｇ）を白
色泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８−１．３９
（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．０７−
２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１
Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．０−３．８（ｂ，８
Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１
７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），４．５−４．５６（ｍ，２Ｈ），５．７
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１４．２Ｈｚ），６．５
６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．２
Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００４４】実施例７：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ−
〔〔〔〔４−（１’−ｔ−ブトキシカルボニル−２’−
エトキシカルボニルピロリジン−４’−イルオキシ）カ
ルボニル〕フェニル〕メチル〕バレラミド〕安息香酸
モルホライド（〔２〕−（２２）−５’）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載の化合物Ｎｏ．１８
４の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕
バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安息香酸モルホライ
ド（２．２２ｇ）のピリジン（１１ｍｌ）及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）混合溶液にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（１．９６ｇ）、ジメチルアミ
ノピリジン（０．２９ｇ）、及びｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−ヒドロキシプロリンエチルエステル（１．３６
ｇ）を加え、室温にて１０日間撹拌した。反応液を濃縮
し、クロロホルムに溶解させ、蒸留水、及び飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して淡黄色油状物（５．６８ｇ）を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ
Ｓｉ ６０，ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で
精製し、標記の化合物（〔２〕−（２２）−５’）
（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．３５
（ｍ，５Ｈ），１．４４，１．４６（ｅａｃｈｓ，９
Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），２．１−２．２
（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．
４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），
２．９５−３．７５（ｂ，８Ｈ），３．７９−３．９
（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３（ｍ，３Ｈ），４．３
５−４．５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｂ，１Ｈ），５．
７−５．７３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｂｓ，１Ｈ），
７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．３５
（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００４５】実施例８：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ−
〔〔〔〔４−（２’−エトキシカルボニルピロリジン−
４’−イルオキシ）カルボニル〕フェニル〕メチル〕バ
レラミド〕安息香酸 モルホライド（〔２〕−（２２）
−５）（化合物Ｎｏ．５）の調製 前記実施例７で調製した化合物（〔２〕−（２２）−
５’）（１．３３ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）及びエタノ
ール（１０ｍｌ）混合溶液に濃塩酸（７ｍｌ）を加え、
室温にて３．５時間放置した。反応液を濃縮した後、ク
ロロホルムに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮して無色油状物（１．１６ｇ）を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノール＝４
０／１）で精製し、標記の化合物（〔２〕−（２２）−
５）（化合物Ｎｏ．５）（０．９５ｇ）を無色油状物と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２−１．３
（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），１．５−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０７−２．
１４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３（ｍ，２Ｈ），
２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６
Ｈ），３．０−３．８５（ｂ，８Ｈ），３．１５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝５．０，１２．４Ｈｚ），４．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），４．１５−４．２（ｍ，１Ｈ），４．２
１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４７（ｂ，１
Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．
５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，８．３
Ｈｚ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００４６】実施例９：３−Ｎ−〔〔〔４−（２’−ジ
メチルアミノエトキシカルボニル）フェニル〕メチル〕
バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 モルホライ
ド（〔２〕−（２２）−６）（化合物Ｎｏ．６）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載の化合物Ｎｏ．３７
２の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕
バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 モルホライ
ド（２．０１ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化チオニル
（１．６ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応
液を濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（１．２ｍｌ）に溶解させ、２−ジメチル
アミノエタノール（０．６５ｍｌ）を注加した。室温に
て２時間撹拌した後、反応液を水中にあけ、クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮して黄色固体（２．３１ｇ）を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓ
ｅｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノール＝２０／
１）で精製し、標記の化合物（〔２〕−（２２）−６）
（化合物Ｎｏ．６）（２．１８ｇ）を淡黄色固体として
得た。 融点：１０６．５−１１０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５４
−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１
Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．３３
（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），２．７５−３．９５（ｂ，８Ｈ），３．０１−
３．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
４．２Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．
５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．６，８．０Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００４７】実施例１０：３−Ｎ−〔〔〔４−（３’−
ジメチルアミノ−１’−プロポキシカルボニル）フェニ
ル〕メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸
モルホライド（〔２〕−（２２）−７）（化合物Ｎ
ｏ．７）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載の化合物Ｎｏ．３７
２の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕
バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 モルホライ
ド（２．０２ｇ）のクロロホルム（４０ｍｌ）溶液に触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び塩化チオニル
（１．６ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応
液を濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍｌ）及びトリ
エチルアミン（１．２ｍｌ）に溶解させ、３−ジメチル
アミノ−１−プロパノール（０．７６ｍｌ）を注加し
た。室温にて２時間撹拌した後、反応液を水中にあけ、
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮して黄色固体（２．５２ｇ）
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノー
ル＝２０／１）で精製し、標記の化合物（〔２〕−（２
２）−７）（化合物Ｎｏ．７）（２．１６ｇ）を淡黄色
固体として得た。 融点：９５−９８．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１８（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），１．５４−１．７（ｍ，４Ｈ），１．８８−
２．０４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．４
２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８５−３．９
（ｂ，８Ｈ），３．０４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），
４．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．７２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．８
Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．
９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００４８】実施例１１：３−Ｎ−〔〔〔４−（２’−
ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニル〕メチ
ル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 モルホ
ライド（〔２〕−（２２）−８）（化合物Ｎｏ．８）の
調製 特開平８−４８６５１号公報に記載の化合物Ｎｏ．３７
２の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕
バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 モルホライ
ド（５００ｍｇ）をクロロホルム（７．５ｍｌ）に溶解
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）、及び塩
化チオニル（６３６ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チオニルを留去
し、再びクロロホルム（５ｍｌ）を加えた。２−ジエチ
ルアミノエタノール（３７６ｍｇ）を徐々に加え、室温
で一晩撹拌した。反応系に水を加え、炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、クロロホルムで抽出した。これを無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，
５０ｇ，クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製
した後、標記の化合物（〔２〕−（２２）−８）（化合
物Ｎｏ．８）（４８０ｍｇ）を白色固体として得た。 融点：７８．０−８２．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
３（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｔ，６Ｈ），１．１−１．
３（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．
９２（ｄｔ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），２．６
２（ｑ，４Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ
ｅｘｔ，１Ｈ），３．２−３．９（ｂｒ，８Ｈ），４．
０１（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），５．６９
（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，
２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，
２Ｈ）
【００４９】実施例１２：３−Ｎ−〔〔〔４−（２’−
モルホリノエトキシカルボニル）フェニル〕メチル〕バ
レラミド〕−ｉ−プロピル安息香酸 モルホライド
（〔２〕−（２２）−９）（化合物Ｎｏ．９）の調製 特開平８−４８６５１号公報に記載の化合物Ｎｏ．３７
２の３−Ｎ−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕
バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 モルホライ
ド（３．００ｇ）をクロロホルム（６０ｍｌ）に溶解
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）、及び塩
化チオニル（３．８２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒及び過剰量の塩化チオニルを留去
し、再びクロロホルム（４５ｍｌ）を加えた。２−モル
ホリノエタノール（２．０２ｇ）を徐々に加え、室温で
一晩撹拌した。反応系に水を加え、炭酸水素ナトリウム
で中和し、クロロホルムで抽出した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１
５０ｇ，クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製
した後、標記の化合物（〔２〕−（２２）−９）（化合
物Ｎｏ．９）（２．９８ｇ）を白色固体として得た。 融点：９４．５−９８．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
３（ｔ，３Ｈ），１．１−１．３（ｍ，２Ｈ），１．５
９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），１．９２（ｄｔ，１Ｈ），
２．０１（ｄｔ，１Ｈ），２．５６（ｔ，４Ｈ），２．
７６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓｅｘｔ，１Ｈ），２．
９−３．９（ｂｒ，８Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），
３．９９（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），５．７
２（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．２８
（ｄ，２Ｈ），７．４−７．５（ｍ，２Ｈ），７．９２
（ｄ，２Ｈ）
【００５０】実施例１３：４−ジメチルアミノ−３−ニ
トロ安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１
４）−１０）の調製 ４−ジメチルアミノ−３−ニトロ安息香酸（〔１〕−
（１３）−１０）（１２．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３７５ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（１０．４ｇ）、トリエチルアミン（１
０．７ｍｌ）、ＷＳＣＩ〔１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩〕、及びト
リチルピペラジン（２５ｇ）を加え、室温で１２時間撹
拌し、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をクロマ
トグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，５００ｇ，
クロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製
し、標記の化合物（〔１〕−（１４）−１０）（１７．
３０ｇ）を赤褐色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３
３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｓ，４Ｈ），２．９５
（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｂｓ，４Ｈ），７．０１
（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．８９
（ｄ，１Ｈ）
【００５１】実施例１４：３−アミノ−４−ジメチルア
ミノ安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１
５）−１０）の調製 前記実施例１３で調製した化合物（〔１〕−（１４）−
１０）（１７．３ｇ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）、及び水
（３００ｍｌ）に溶解した。ハイドロサルファイトナト
リウム（５１．５ｇ）を加え、室温で０．５時間撹拌
し、反応液に炭酸カリウムを加えて中和し、クロロホル
ムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０，３００ｇ，クロロホルム／メタノール＝５／１）
によって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１５）−１
０）（１０．６４ｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：８３．１−８４．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３
１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｓ，４Ｈ），２．６６
（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．
８５（ｂｒ，４Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），６．７５
（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，
１Ｈ）
【００５２】実施例１５：４−ジメチルアミノ−３−バ
レラミド安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−
（１６）−１０）の調製 前記実施例１４で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１０）（０．３２ｇ）をピリジン（３．８ｍｌ）に溶解
した。吉草酸クロライド（０．１６ｍｌ）を氷冷下で加
え、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ ６０，１５ｇ，クロロホルム／メタノール＝１
０／１）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１
６）−１０）（０．３８ｇ）を黄色油状物質として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
６（ｔ，３Ｈ），１．４３（ｔｑ，２Ｈ），１．７３
（ｔｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２
（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｂｒ，４Ｈ），
２．６６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．
７８（ｂｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１８
（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，
１Ｈ）
【００５３】実施例１６：４−ジメチルアミノ−３−
〔〔（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル〕バレ
ラミド〕安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−
（１７）−１０’）の調製 ６０％水素化ナトリウム（５１．５ｍｇ）にジメチルス
ルホキシド（３．４ｍｌ）を加え、氷冷下、前記実施例
１５で調製した化合物（〔１〕−（１６）−１０）（３
４３ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３．４ｍｌ）溶液
を滴下した。室温で１０分間撹拌し、４−ブロモメチル
安息香酸メチル（２７２ｍｇ）のジメチルスルホキシド
（１．７ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌し、
反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１５ｇ，クロ
ロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、標
記の化合物（〔１〕−（１７）−１０’）（４４２ｍ
ｇ）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔｑ，２Ｈ），１．６４
（ｔｔ，２Ｈ），２．１１（ｄｔ，１Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｔ，１Ｈ），２．６１
（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，
１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１
Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），
７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）
【００５４】実施例１７：３−〔〔（４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ジメチルアミノ安
息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１７）−
１０）（化合物Ｎｏ．１０）の調製 前記実施例１６で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１０’）（０．４０ｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解
した。氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ
ｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。１規定塩酸で
中和し、反応液を濃縮し、乾燥し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２０ｇ，ク
ロロホルム／メタノール＝６／１）によって精製し、標
記の化合物（〔１〕−（１７）−１０）（化合物Ｎｏ．
１０）（１６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：１１５．０−１１６．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
６（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｔｑ，２Ｈ），１．６４
（ｄｄｔ，５Ｈ），２．０８（ｄｔ，１Ｈ），２．３０
（ｄｔ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４０−
３．７０（ｂｒ，８Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），４．
０８（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄ，１Ｈ），６．３５
（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｂ
ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２
Ｈ）
【００５５】実施例１８：３−アミノ−４−ジメチルア
ミノ安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド（〔１〕
−（１５）−１１）の調製 ３−ニトロ−４−ジメチルアミノ安息香酸 ４’−ｎ−
プロピルピペラジド（〔１〕−（１４）−１１）（５．
２５ｇ）を、水（１０５ｍｌ）及びＴＨＦ（１０５ｍ
ｌ）に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（１
６．４５ｇ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌し
た。反応終了後、水層と有機層を分離した。水層を炭酸
水素ナトリウムで中和後にクロロホルムで抽出した溶液
を、先の有機層と合わせた。これを無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１００ｇ，クロロホル
ム／メタノール＝２０／１）で精製して標記の化合物
（〔１〕−（１５）−１１）（３．３９ｇ）を黄色油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓｅｘｔ，２Ｈ），２．３
２（ｔ，２Ｈ），２．４−２．６（ｂｒ，４Ｈ），２．
６７（ｓ，６Ｈ），３．４−３．９（ｂｒ，４Ｈ），
４．００（ｓ，２Ｈ），６．７−６．８（ｍ，２Ｈ），
６．９６（ｄ，１Ｈ）
【００５６】実施例１９：４−ジメチルアミノ−３−バ
レラミド安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド
（〔１〕−（１６）−１１）の調製 前記実施例１８で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１１）（３４４ｍｇ）をピリジン（７ｍｌ）に溶解し、
吉草酸クロライド（２０１ｍｇ）を加え、室温で３０分
間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。これを
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムク
ロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１５
ｇ，クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製して
標記の化合物（〔１〕−（１６）−１１）（３５８ｍ
ｇ）を淡黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
１（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．４４（ｓ
ｅｘｔ，２Ｈ），１．４９（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．７
３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ），２．
４３（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，４Ｈ），２．６６
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｂ
ｒ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），８．４１
（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）
【００５７】実施例２０：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ
−〔〔（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル〕バ
レラミド〕安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド
（〔１〕−（１７）−１１’）の調製 前記実施例１９で調製した化合物（〔１〕−（１６）−
１１）（３４４ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）に溶解し、水
素化ナトリウム（３８ｍｇ）を加えた。室温で１５分間
撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（１９９
ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、１
規定塩酸水溶液を加えて溶媒を留去し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた。これをクロロホルムで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，２０ｇ，クロロホルム／メタノール＝５０／１）に
よって精製して標記の化合物（〔１〕−（１７）−１
１’）（２９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：１４５．５−１４６．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｓ
ｅｘｔ，２Ｈ），１．４７（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．６
３（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．９−２．５（ｂｒ，４
Ｈ），２．１１（ｔｄ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，
３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．９−３．９（ｂ
ｒ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，１
Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），
７．０１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３
４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）
【００５８】実施例２１：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ
−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕バレラミ
ド〕安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド（〔１〕
−（１７）−１１）（化合物Ｎｏ．１１）の調製 前記実施例２０で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１１’）（２７２ｍｇ）をＴＨＦ（１．４ｍｌ）及びメ
タノール（２ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム
水溶液（２．７ｍｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。
反応終了後、有機溶媒を留去して１規定塩酸水溶液を加
えてｐＨを４付近とした。これをクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，１５ｇ，クロロホルム／メタノール＝
２０／１）によって精製して標記の化合物（〔１〕−
（１７）−１１）（化合物Ｎｏ．１１）（１８７ｍｇ）
を淡黄色固体として得た。 融点：１１３．０−１１５．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２−１．
４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ，２Ｈ），１．６４
（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．９−２．５（ｂｒ，４Ｈ），
２．０８（ｔｄ，１Ｈ），２．１−４．１（ｂｒ，８
Ｈ），２．２８（ｔｄ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ，２
Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
４．１１（ｄ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），６．４
１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０６
（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，
２Ｈ）
【００５９】実施例２２：４−ジメチルアミノ−３−ｎ
−ヘプタンアミド安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラ
ジド（〔１〕−（１６）−１２）の調製 前記実施例１８で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１１）（３８０ｍｇ）をピリジン（７ｍｌ）に溶解し、
ヘプタノイルクロライド（２７４ｍｇ）を加えた。室温
で３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０，１５ｇ，クロロホルム／メタノール＝４０／１）
で精製して標記の化合物（〔１〕−（１６）−１２）
（４１３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
０（ｂｒ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２−
１．４（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓｅｘｔ，２Ｈ），
１．７４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２
Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ，４
Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ，２
Ｈ），３．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．１−７．２（ｍ，
２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
【００６０】実施例２３：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ
−〔〔（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル〕ｎ
−ヘプタンアミド〕安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペ
ラジド（〔１〕−（１７）−１２’）の調製 前記実施例２２で調製した化合物（〔１〕−（１６）−
１２）（３６３ｍｇ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、水
素化ナトリウム（４３ｍｇ）を加えた。室温で１５分間
撹拌した後、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２２７
ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応終了後、１
規定塩酸水溶液を加えて溶媒を留去し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えた。これをクロロホルムで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，２０ｇ，クロロホルム／メタノール＝７０／１）に
よって精製して標記の化合物（〔１〕−（１７）−１
２’）（３０３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：１４４．５−１４５．３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），１．２−１．
３（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓｅｘｔ，２Ｈ），１．６
５（ｍ，２Ｈ），１．９−２．５（ｂｒ，４Ｈ），２．
１１（ｔｄ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，３Ｈ），
２．８７（ｓ，６Ｈ），２．９−３．９（ｂｒ，４
Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），
５．７４（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．０
１（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）
【００６１】実施例２４：４−ジメチルアミノ−３−Ｎ
−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕ｎ−ヘプタ
ンアミド〕安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド
（〔１〕−（１７）−１２）（化合物Ｎｏ．１２）の調
製 前記実施例２３で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１２’）（２８５ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及びメタノ
ール（４ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶
液（３ｍｌ）を加えて室温で２日間撹拌した。反応終了
後、有機溶媒を留去して１規定塩酸水溶液を加えてｐＨ
を４付近とした。これをクロロホルムで抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，１５ｇ，クロロホルム／メタノール＝１５／１）に
よって精製して標記の化合物（〔１〕−（１７）−１
２）（化合物Ｎｏ．１２）（１９６ｍｇ）を淡黄色固体
として得た。 融点：７８．０−７９．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ），１．２−１．
３（ｍ，６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．１
１（ｔｄ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，３Ｈ），２．
５−３．２（ｂｒ，４Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），
３．３−４．１（ｂｒ，４Ｈ），４．１２（ｄ，１
Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），
７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．３
４（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）
【００６２】実施例２５：４−ジメチルアミノ−３−ｎ
−ヘプタンアミド安息香酸 ４’−メチルピペラジド
（〔１〕−（１６）−１３）の調製 ３−アミノ−４−ジメチルアミノ安息香酸 ４’−メチ
ルピペラジド（〔１〕−（１５）−１３）（１．００
ｇ）をピリジン（１２ｍｌ）に溶解した。ヘプタノイル
クロライド（０．７７ｍｌ）を氷冷下加え、０℃で５０
分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，５０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１０／１）に
よって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１６）−１
３）（１．４３ｇ）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
９（ｔ，３Ｈ），１．２８−１．４５（ｍ，６Ｈ），
１．７４（ｔｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．
４２（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．５５（ｂｒ，４
Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），３．５３（ｂｓ，２
Ｈ），３．７６（ｂｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１
Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
【００６３】実施例２６：４−ジメチルアミノ−３−
〔〔（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル〕ｎ−
ヘプタンアミド〕安息香酸 ４’−メチルピペラジド
（〔１〕−（１７）−１３’）の調製 ６０％水素化ナトリウム（２６．７ｍｇ）にＴＨＦ（３
ｍｌ）を加え、前記実施例２５で調製した化合物
（〔１〕−（１６）−１３）（２９５ｍｇ）のＴＨＦ
（３ｍｌ）溶液を滴下した。室温で５分間撹拌し、４−
ブロモメチル安息香酸メチル（２３５ｍｇ）のＴＨＦ
（１．５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で３時間撹拌し、
反応液に少量の水を加え、濃縮し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１５ｇ，ク
ロロホルム／メタノール＝１０／１）によって精製し、
標記の化合物（〔１〕−（１７）−１３’）（２５４ｍ
ｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：１２０．５−１２１．９℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ），１．１４−１．２９（ｍ，６Ｈ），
１．５５−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，１
Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｔ，２
Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），１．８０−２．５０（ｂ
ｒ，４Ｈ），２．９０−３．８０（ｂｒ，４Ｈ），３．
８８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），５．７４
（ｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，
１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１
Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）
【００６４】実施例２７：３−〔〔（４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕ｎ−ヘプタンアミド〕−４−ジメチル
アミノ安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−
（１６）−１３）（化合物Ｎｏ．１３）の調製 前記実施例２６で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１３’）（２５３ｍｇ）をメタノール（２．５ｍｌ）に
溶解した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍ
ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酸性のレジンＣ
Ｇ５０で中和し、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥
し、標記の化合物（〔１〕−（１６）−１３）（化合物
Ｎｏ．１３）（１６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：７８．０−７９．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．３０（ｍ，６Ｈ），
１．５５−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，
１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３
Ｈ），２．４５（ｂｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，６
Ｈ），２．５５−３．００（ｂｒ，６Ｈ），４．１０
（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，
１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２
Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ）
【００６５】実施例２８：４−ジメチルアミノ−３−ｎ
−オクタンアミド安息香酸 ４’−メチルピペラジド
（〔１〕−（１６）−１４）の調製 ３−アミノ−４−ジメチルアミノ安息香酸 ４’−メチ
ルピペラジド（〔１〕−（１５）−１４）（１．０２
ｇ）をピリジン（１２ｍｌ）に溶解した。オクタノイル
クロライド（０．９ｍｌ）を氷冷下に加え、０℃で２時
間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣を
カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，４０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１０／１）に
よって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１６）−１
４）（１．４７ｇ）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
９（ｔ，３Ｈ），１．１９−１．４２（ｍ，８Ｈ），
１．７４（ｔｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．
４１（ｔ，２Ｈ），２．３５−２．５５（ｂｒ，４
Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｂｓ，２
Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１
Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），
８．４１（ｓ，１Ｈ）
【００６６】実施例２９：３−〔〔（４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕ｎ−オクタンアミド〕−４−ジメチル
アミノ安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−
（１７）−１４）（化合物Ｎｏ．１４）の調製 ６０％水素化ナトリウム（０．２ｇ）にＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）を加え、前記実施例２８で調製した化合物（〔１〕
−（１６）−１４）（１．４７ｇ）のＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）溶液を滴下した。室温で１０分間撹拌し、４−ブロ
モメチル安息香酸メチル（１．１３ｇ）のＴＨＦ（７．
５ｍｌ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌し、反応液
に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２０ｇ，クロロホル
ム／メタノール＝２０／１）に付し、化合物（〔１〕−
（１７）−１４’）を含む残渣９１１ｍｇのうち、９０
０ｍｇをメタノール（９ｍｌ）、及びＴＨＦ（９ｍｌ）
に溶解した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）
を加え、室温で３．５時間撹拌した。１規定塩酸で中和
し、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２０ｇ，クロロホルム／メタ
ノール＝５／１）によって精製し、標記の化合物
（〔１〕−（１７）−１４）（化合物Ｎｏ．１４）（３
０８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：９１．５−９３．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
５（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．３２（ｍ，８Ｈ），
１．５５−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，
１Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３
Ｈ），２．４３（ｂｓ，２Ｈ），２．５５−３．００
（ｂｒ，６Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），４．０９
（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，
２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２
Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）
【００６７】実施例３０：３−ニトロ−４−ｉ−プロピ
ル安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１
４）−１５）の調製 ３−ニトロ−４−ｉ−プロピル安息香酸（〔１〕−（１
３）−１５）（９．７ｇ）をジメチルホルムアミド（１
４５ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシベンゾトリアゾール
（８．１ｇ）、トリエチルアミン（８．３ｍｌ）、ＷＳ
ＣＩ（１１．５ｇ）、及びメチルピペラジン（６．７ｍ
ｌ）を加え、室温で１５時間撹拌し、反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，２００ｇ，クロロホルム／メ
タノール＝１５／１）によって精製し、標記の化合物
（〔１〕−（１４）−１５）（１３．５ｇ）を黄色油状
物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３
１（ｄ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂ
ｓ，２Ｈ），２．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．４４（ｓｅ
ｐｔ，１Ｈ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．７９（ｂ
ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，
１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）
【００６８】実施例３１：３−アミノ−４−ｉ−プロピ
ル安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１
５）−１５）の調製 前記実施例３０で調製した化合物（〔１〕−（１４）−
１５）（１３．５ｇ）をエタノール（６５０ｍｌ）に溶
解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（１．３５ｇ）、及びヒドラジ
ン一水和物（１３．５ｍｌ）を加え、６５℃で２４時間
撹拌し、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０，２４０ｇ，クロロホルム／メタノール＝１０／
１）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１５）
−１５）（１２．０ｇ）を淡赤褐色油状物質として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２
５（ｄ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０−
２．５５（ｂｒ，４Ｈ），３．４０−３．８５（ｂｒ，
６Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１
Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ）
【００６９】実施例３２：４−ｉ−プロピル−３−バレ
ラミド安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−
（１６）−１５）の調製 前記実施例３１で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１５）（１１．６９ｇ）をピリジン（２．６ｍｌ）に溶
解した。吉草酸クロライド（０．１ｍｌ）を氷冷下に加
え、０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ク
ロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ ６０，１５ｇ，クロロホルム／メタノー
ル＝１０／１）によって精製し、標記の化合物（〔１〕
−（１６）−１５）（１１５．９ｍｇ）を黄色油状物質
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），１．４４（ｔ
ｑ，２Ｈ），１．７３（ｔｔ，２Ｈ），２．３３（ｓ，
３Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．３０−２．５５
（ｂｒ，４Ｈ），３．０２（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．５
６（ｂｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｓ，２Ｈ），７．１７
（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，
１Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ）
【００７０】実施例３３：３−〔〔４−（メトキシカル
ボニルフェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロ
ピル安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１
７）−１５’）の調製 ６０％水素化ナトリウム（２６．７ｍｇ）にジメチルス
ルホキシド（３ｍｌ）を加え、前記実施例３２で調製し
た化合物（〔１〕−（１６）−１５）（２９５ｍｇ）の
ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を滴下した。室温
で５分間撹拌し、４−ブロモメチル安息香酸メチル（２
３５ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）溶液
を滴下した。室温で３時間撹拌し、反応液に少量の水を
加え、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｋｉ
ｅｓｅｌｇｅｌ ６０，１５ｇ，クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）によって精製し、標記の化合物
（〔１〕−（１７）−１５’）（２５４ｍｇ）を淡黄色
泡状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
６（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ），１．３０（ｔ
ｑ，２Ｈ），１．５７（ｔｔ，２Ｈ），２．３５（ｂ
ｓ，２Ｈ），２．８０−３．３５（ｂｒ，４Ｈ），３．
０９（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．
９０（ｓ，３Ｈ），３．７５−４．１０（ｂｒ，４
Ｈ），５．０１（ｂｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１
Ｈ），７．４４（ｂｄ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，１
Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）
【００７１】実施例３４：３−〔〔（４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息
香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１７）−１
５）（化合物Ｎｏ．１５）の調製 前記実施例３３で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１５’）（２５３ｍｇ）をメタノール（２．５ｍｌ）に
溶解した。１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍ
ｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。酸性のレジンＣ
Ｇ５０で中和し、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥
して、標記の化合物（〔１〕−（１７）−１５）（化合
物Ｎｏ．１５）（１６３ｍｇ）を淡黄色固体として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
９（ｔ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ），１．４５（ｔ
ｑ，２Ｈ），１．７２（ｔｔ，２Ｈ），２．４６（ｔ，
２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓｅｐｔ，
１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，２
Ｈ），３．６５（ｂｔ，２Ｈ），３．８６（ｂｔ，２
Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，１
Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），
７．５９（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ）
【００７２】実施例３５：３−〔〔（４−エトキシカル
ボニルフェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロ
ピル安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−（１
７）−１６）（化合物Ｎｏ．１６）の調製 ３−〔〔（４−カルボキシフェニル）メチル〕バレラミ
ド〕−４−ｉ−プロピル安息香酸 ４’−メチルピペラ
ジド（〔１〕−（１７）−１５）（化合物Ｎｏ．１５）
（３６３ｍｇ）を四塩化炭素（３．５ｍｌ）に溶解し
た。ジメチルホルムアミド（３６μｌ）及び塩化チオニ
ル（０．５５ｍｌ）を加え、６０℃で２０分間撹拌し、
反応液を濃縮し、乾燥した。これをクロロホルム（５ｍ
ｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ）及び
エタノール（０．１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液に飽和重曹水（５ｍｌ）を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐ
ｒｅｐ Ｓｉ ６０，３０ｇ，クロロホルム／メタノー
ル＝５／１）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−
（１７）−１６）（化合物Ｎｏ．１６）（２００ｍｇ）
を淡黄色固体として得た。 融点：１５３．２−１５５．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
２（ｔ，３Ｈ），１．１５−１．２８（ｍ，８Ｈ），
１．３３（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｔｔ，２Ｈ），１．
８９（ｄｔ，１Ｈ），１．９９（ｄｔ，１Ｈ），３．０
５（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．４
０−３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．７７−３．９７（ｂ
ｒ，４Ｈ），４．１９−４．３０（ｂｒ，２Ｈ），５．
３６（ｂｄ，１Ｈ），５．８２（ｂｄ，１Ｈ），６．５
２（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５９
（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，
２Ｈ）
【００７３】実施例３６：４−ｉ−プロピル−３−ニト
ロ安息香酸 Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
Ｎ−エチルアミド（〔１〕−（１４）−１７）の調製 ３−ニトロ−４−ｉ−プロピル安息香酸（〔１〕−（１
３）−１７）（５００ｍｇ）をクロロホルム（５．０ｍ
ｌ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（５０μｌ）及
び塩化チオニル（１．７４ｍｌ）を加え、６５℃で４５
分間攪拌し、反応液を濃縮し、乾燥した。これをクロロ
ホルム（７．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン
（１．０ｍｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルエチレン
ジアミン（０．６ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し
た。反応液に飽和重曹水（５ｍｌ）を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐ
ｒｅｐ Ｓｉ ６０，２０ｇ、ヘキサン／アセトン＝１
／４）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１
４）−１７）（５９０ｍｇ）を黄色油状物質として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７
０−１．３０（ｂｒ，９Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ），
２．２０−２．７５（ｂｒ，６Ｈ），３．１５−３．６
５（ｂｒ，４Ｈ），３．４３（ｓｅｐｔ，１Ｈ），７．
５１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．７４
（ｂｓ，１Ｈ）
【００７４】実施例３７：３−アミノ−４−ｉ−プロピ
ル安息香酸 Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−
Ｎ−エチルアミド（〔１〕−（１５）−１７）の調製 前記実施例３６で調製した化合物（〔１〕−（１４）−
１７）（５７３ｍｇ）をエタノール（２８．６ｍｌ）に
溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（５７ｍｇ）、及びヒドラジ
ン一水和物（０．６０ｍｌ）を加え、６５℃で１時間攪
拌し、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ
Ｓｉ ６０，２０ｇ、ヘキサン／アセトン＝１／５）に
よって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１５）−１
７）（５２２ｍｇ）を無色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７
５−１．３０（ｂｒ，９Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ），
２．２０−２．７５（ｂｒ，６Ｈ），２．８９（ｓｅｐ
ｔ，１Ｈ），３．２０−３．６０（ｂｒ，４Ｈ），３．
７０（ｂｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．７４
（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ）
【００７５】実施例３８：４−ｉ−プロピル−３−バレ
ラミド安息香酸 Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕−Ｎ−エチルアミド（〔１〕−（１６）−１７）の
調製 前記実施例３７で調製した化合物（〔１〕−（１５）−
１７）（５０４ｍｇ）をピリジン（６．０ｍｌ）に溶解
した。吉草酸クロライド（０．２４ｍｌ）を氷冷下で加
え、０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（１０
ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ ６０，２０ｇ、
ヘキサン／アセトン＝１／４）によって精製し、標記の
化合物（〔１〕−（１６）−１７）（４２３ｍｇ）を黄
色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７
５−１．２８（ｂｒ，１３Ｈ），１．２１（ｄ，６
Ｈ），１．３５−１．４７（ｂｒ，２Ｈ），１．６５−
１．８０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７−２．７５（ｂｒ，
７Ｈ），２．９８−３．０５（ｂｒ，１Ｈ），３．２５
−３．３８（ｂｒ，２Ｈ），３．４９−３．６０（ｂ
ｒ，２Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，
１Ｈ），７．４８−７．６３（ｂｒ，２Ｈ）
【００７６】実施例３９：３−〔〔（４−メトキシカル
ボニルフェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロ
ピル安息香酸 Ｎ−エチル−Ｎ−〔２−（ジエチルアミ
ノ）エチル〕アミド（〔１〕−（１７）−１７’）の調
製 ６０％水酸化ナトリウム（５４ｍｇ）にＴＨＦ（４ｍ
ｌ）を加え、氷冷下、前記実施例３８で調製した化合物
（〔１〕−（１６）−１７）（４０７ｍｇ）のテトラヒ
ドラフラン（４ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１５分間
攪拌し、氷冷下で、４−ブロモメチル安息香酸メチル
（２８７ｍｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下した。０
℃で１．５時間攪拌し、反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、
残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅ
ｐ Ｓｉ ６０，２０ｇ、ヘキサン／アセトン＝１／
１）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１７）
−１７’）（２９０．３ｍｇ）を無色シロップとして得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
３（ｔ，３Ｈ），０．８０−１．２８（ｂｒ，１１
Ｈ），１．５９（ｔｔ，２Ｈ），１．９４（ｄｔ，１
Ｈ），２．０３（ｄｔ，１Ｈ），２．２１−２．３８
（ｂｒ，２Ｈ），２．４５−２．６６（ｂｒ，４Ｈ），
２．９０−３．１０（ｂｒ，３Ｈ），３．３３−３．６
０（ｂｒ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１３
（ｂｄ，１Ｈ），５．５７（ｂｄ，１Ｈ），６．６７
（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３７
（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，
２Ｈ）
【００７７】実施例４０：３−〔〔（４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕バレラミド−４−ｉ−プロピル安息香
酸 Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−Ｎ−エチ
ルアミド（〔１〕−（１７）−１７）（化合物Ｎｏ．１
７）の調製 前記実施例３９で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１７’）（２７５ｍｇ）をメタノール（２．７ｍｌ）に
溶解した。氷冷下で、１規定水酸化ナトリウム水溶液
（２．７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。１規定
塩酸で中和し、反応液をクロロホルムで抽出し、有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、乾燥して、標記の
化合物（〔１〕−（１７）−１７）（化合物Ｎｏ．１
７）（２６２ｍｇ）を白色固体として得た。 融点：６７．０−６７．８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．７
５（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ），１．１９−
１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ），１．
６０（ｔｔ，２Ｈ），１．９０（ｄｔ，１Ｈ），２．０
３（ｄｔ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｂｒ，２
Ｈ），２．９４−３．１８（ｂｒ，６Ｈ），３．６４
（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｂｒ，２Ｈ），
６．０６（ｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．１
２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４５
（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）
【００７８】実施例４１：３−ｎ−ヘプタンアミド−４
−ｉ−プロピル安息香酸 ４’−メチルピペラジド
（〔１〕−（１６）−１８）の調製 ３−アミノ−４−イソプロピル安息香酸 ４’−メチル
ピペラジド（〔１〕−（１５）−１８）（０．５２ｇ）
のピリジン（６．３ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下でエナン
チルクロライド（０．３１ｍｌ）を滴下し、１．５時間
氷冷攪拌した。反応液を濃縮し、得られた黄色泡状物質
（０．９７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノー
ル＝１５／１）にて精製し、標記の化合物（〔１〕−
（１６）−１８）（０．５８ｇ）を黄褐色泡状物質とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２３（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３３（ｂｓ，４Ｈ），１．
４１（ｂｓ，２Ｈ），１．５５−１．８（ｂ，４Ｈ），
２．３−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３
Ｈ），３．０２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．
５３（ｂｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｓ，２Ｈ），７．１
５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂ，１Ｈ）
【００７９】実施例４２：３−Ｎ−〔〔（４−メトキシ
カルボニルフェニル）メチル〕ｎ−ヘプタンアミド〕４
−ｉ−プロピル安息香酸 Ｎ−メチルピペラジド
（〔１〕−（１７）−１８’）の調製 ６０％水素化ナトリウム（０．０４２ｇ）の油分をｎ−
ヘキサンにて洗浄した後、ＴＨＦ（３．０ｍｌ）に懸濁
させた。氷冷攪拌下で前記実施例４１で調製した化合物
（〔１〕−（１６）−１８）（０．３０ｇ）のＴＨＦ
（３．０ｍｌ）溶液を滴下し、次いで同温度で４−ブロ
モメチル安息香酸メチルエステル（０．２２ｇ）のＴＨ
Ｆ（１．５ｍｌ）溶液を滴下し、０．５時間攪拌した。
室温にて更に２時間攪拌後、反応液を水中に注加し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を蒸留水、及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮して、橙黄色油状物（０．５０ｇ）を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノール＝２０／
１）にて精製し、標記の化合物（〔１〕−（１７）−１
８’）（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：１３８−１３９．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．３５
（ｍ，６Ｈ），１．１９，１．２１（ｅａｃｈｄ，ｅａ
ｃｈ ３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．７−３．８（ｂ，８Ｈ），１．９−
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．９
５−３．１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．７３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，８．３Ｈ
ｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００８０】実施例４３：３−Ｎ−〔〔（４−カルボキ
シフェニル）メチル〕ｎ−ヘプタンアミド〕−４−ｉ−
プロピル安息香酸 ４’−メチルピペラジド（〔１〕−
（１７）−１８）（化合物Ｎｏ．１８）の調製 前記実施例４２で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１８’）（０．２７ｇ）のメタノール（１．１ｍｌ）及
びＴＨＦ（１．１ｍｌ）混合溶液に、１規定水酸化ナト
リウム水溶液（２．１ｍｌ）を加え、室温にて０．５時
間放置した。反応液を塩酸にて中和した後、濃縮し、淡
黄色泡状物質（０．２７ｇ）を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６
０，クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製し、
標記の化合物（〔１〕−（１７）−１８）（化合物Ｎ
ｏ．１８）（０．２６ｇ）を淡黄色固体として得た。 融点：１０２．５−１０６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０−１．４
（ｍ，６Ｈ），１．２３，１．３６（ｅａｃｈ ｄ，ｅ
ａｃｈ ３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４−１．７
（ｍ，２Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），１．９−
２．１（ｍ，１Ｈ），２．２−５．０（ｂ，８Ｈ），
２．３７（ｓ，３Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），
３．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．３８（ｓ，１
Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５
１（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）
【００８１】実施例４４：３−ニトロ−４−ｉ−プロピ
ル安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド（〔１〕−
（１４）−１９）の調製 ３−ニトロ−４−ｉ−プロピル安息香酸（〔１〕−（１
３）−１９）（５００ｍｇ）をクロロホルム（５．０ｍ
ｌ）に溶解した。ジメチルホルムアミド（５０μｌ）及
び塩化チオニル（１．７４ｍｌ）を加え、６０℃で４５
分間攪拌し、反応液を濃縮し、乾燥した。これをクロロ
ホルム（７．５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン
（１．０ｍｌ）及びｎ−プロピルピペラジン二塩酸塩
（０．６ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に
飽和重曹水（５ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出し、
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ Ｓｉ
６０，２５ｇ、ヘキサン／アセトン＝１／４）によって
精製し、標記の化合物（〔１〕−（１４）−１９）（７
６１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
２（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．５１（ｔ
ｑ，２Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｂｓ，
２Ｈ），２．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．４３（ｓｅｐ
ｔ，１Ｈ），３．４５（ｂｓ，２Ｈ），３．７９（ｂ
ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，
１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）
【００８２】実施例４５：４−ｉ−プロピル−３−バレ
ラミド安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド
（〔１〕−（１６）−１９）の調製 前記実施例４４で調製した化合物（〔１〕−（１４）−
１９）（２３１ｍｇ）をエタノール（１１．６ｍｌ）に
溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（２３ｍｇ）、及びヒドラジ
ン一水和物（０．２３ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪
拌し、反応液を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥した。残渣
（２０５．６ｍｇ）のうちの一部（１８６．６ｍｇ）を
ピリジン（２．２ｍｌ）に溶解した。吉草酸クロライド
（０．１２ｍｌ）を氷冷下に加え、０℃で１時間攪拌し
た。反応液に飽和重曹水（５ｍｌ）を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐ
ｒｅｐ Ｓｉ ６０，２５ｇ、ヘキサン／アセトン＝１
／４）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−（１
６）−１９）（２８８ｍｇ）を黄色油状物質として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
０（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ），１．２３
（ｄ，６Ｈ），１．４３（ｔｑ，２Ｈ），１．５０（ｔ
ｑ，２Ｈ），１．７４（ｔｔ，２Ｈ），２．３３（ｔ，
２Ｈ），２．３５−２．４５（ｂｒ，４Ｈ），２．５０
（ｂｓ，２Ｈ），３．０２（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．５
２（ｂｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｓ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，
１Ｈ）
【００８３】実施例４６：３−〔〔（４−メトキシカル
ボニルフェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロ
ピル安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド（〔１〕
−（１７）−１９’）の調製 ６０％水酸化ナトリウム（１．３ｇ）にＴＨＦ（９３ｍ
ｌ）を加え、氷冷下に、前記実施例４５で調製した化合
物（〔１〕−（１６）−１９）（９．２５５ｇ）のＴＨ
Ｆ（４６ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１５分間攪拌
し、氷冷下に、４−ブロモメチル安息香酸メチル（７．
４ｇ）のＴＨＦ（４６ｍｌ）溶液を滴下した。室温で１
時間攪拌し、反応液に水（５００ｍｌ）を加え、クロロ
ホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏ
ｐｒｅｐ Ｓｉ ６０，４００ｇ、ヘキサン／アセトン
＝１／１）によって精製し、標記の化合物（〔１〕−
（１７）−１９’）（９．４３９ｇ）を黄白色固体とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
３（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ），１．１５−
１．２５（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｔｑ，２Ｈ），１．
６０（ｔｔ，２Ｈ），１．６３（ｂｓ，２Ｈ），１．９
７（ｄｄｔ，２Ｈ），２．２６（ｂｔ，２Ｈ），２．３
０−２．５５（ｂｒ，４Ｈ），３．０１（ｂｓ，２
Ｈ），３．０４（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．６７（ｂｓ，
２Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｄ，２
Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），
７．４２（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．
９３（ｄ，２Ｈ）
【００８４】実施例４７：３−〔〔（４−カルボキシフ
ェニル）メチル〕バレラミド〕−４−ｉ−プロピル安息
香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド（〔１〕−（１
７）−１９）（化合物Ｎｏ．１９）の調製 前記実施例４６で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
１９’）（９．４３９ｇ）をメタノール（９４ｍｌ）及
びＴＨＦ（９４ｍｌ）に溶解した。氷冷下で、１規定水
酸化ナトリウム水溶液（９４ｍｌ）を加え、室温で３時
間攪拌した。１規定塩酸で中和し、反応液を濃縮し、乾
燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏ
ｐｒｅｐ Ｓｉ ６０，１５０ｇ，クロロホルム／メタ
ノール＝１０／１）によって精製し、標記の化合物
（〔１〕−（１７）−１９）（化合物Ｎｏ．１９）
（８．２２８ｇ）を白色固体として得た。 融点：１５７．８−１５８．７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），１．１５−
１．２５（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｄ，３Ｈ），１．５
２−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｄｔ，１Ｈ），
２．０３（ｄｔ，１Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ），
２．４０−２．５２（ｂｒ，３Ｈ），２．５７（ｂｓ，
１Ｈ），２．７５−２．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．０３
（ｂｓ，１Ｈ），３．１２（ｓｅｐｔ，１Ｈ），３．４
４（ｂｓ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），４．１１
（ｂｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，２Ｈ），６．４４
（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，
２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ）
【００８５】実施例４８：３−ｎ−ヘプタンアミド−４
−ｉ−プロピル安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジ
ド（〔１〕−（１６）−２０）の調製 ３−アミノ−４−イソプロピル安息香酸 ４’−ｎ−プ
ロピルピペラジド（〔１〕−（１５）−２０）（６．６
８ｇ）のピリジン（８０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下でエ
ナンチルクロライド（３．６ｍｌ）を滴下し、１時間氷
冷下で攪拌した。反応液を濃縮し、得られた黄色油状物
（１０．６１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノ
ール＝１５／１）によって精製し、標記の化合物
（〔１〕−（１５）−２０）（８．９４ｇ）を黄色油状
物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．９
２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２２（ｄ，６
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３−１．４５（ｍ，６
Ｈ），１．４５−１．６（ｂ，２Ｈ），１．７−１．８
（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．
４−２．６５（ｂ，４Ｈ），２．９５−３．１（ｍ，１
Ｈ），３．５−３．６５（ｂ，２Ｈ），３．７−３．９
（ｂ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４
６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）
【００８６】実施例４９：３−Ｎ−〔〔（４−メトキシ
カルボニルフェニル）メチル〕ｎ−ヘプタンアミド〕４
−ｉ−プロピル安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジ
ド（〔１〕−（１７）−２０’）の調製 ６０％水素化ナトリウム（１．１５ｇ）の油分をｎ−ヘ
キサンにて洗浄した後、ＴＨＦ（９０ｍｌ）に懸濁させ
た。氷冷攪拌下に、前記実施例４８で調製した化合物
（〔１〕−（１６）−２０）（８．８７ｇ）のＴＨＦ
（９０ｍｌ）溶液を滴下し、次いで同温度で４−ブロモ
メチル安息香酸メチルエステル（６．０７ｇ）のＴＨＦ
（４５ｍｌ）溶液を滴下し、０．５時間攪拌した。室温
にて更に３時間攪拌後、反応液を水中に注加し、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を蒸留水、及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮して、黄褐色固体（１２．６１ｇ）を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ ６０，クロロホルム／メタノール＝５０／１）によ
って精製し、標記の化合物（〔１〕−（１７）−２
０’）（８．９６ｇ）を白色固体として得た。 融点：１３９−１４１．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．３（ｍ，６
Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２
０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（ｑｕｉｎ
ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．
９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２（ｂ，
２Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３−
２．５（ｂ，２Ｈ），２．９−３．１（ｂ，２Ｈ），
３．０４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．
６−３．７５（ｂ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．７３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．５９（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．９３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００８７】実施例５０：３−Ｎ−〔〔（４−カルボキ
シフェニル）メチル〕ｎ−ヘプタンアミド〕−４−ｉ−
プロピル安息香酸 ４’−ｎ−プロピルピペラジド
（〔１〕−（１７）−２０）（化合物Ｎｏ．２０）の調
製 前記実施例４９で調製した化合物（〔１〕−（１７）−
２０’）（８．９１ｇのメタノール（３６ｍｌ）及びＴ
ＨＦ（３６ｍｌ）混合溶液に、１規定水酸化ナトリウム
水溶液（７２ｍｌ）を加え、室温にて３．５時間放置し
た。反応液を塩酸にて中和した後、濃縮し、残渣をクロ
ロホルムに溶解させた。クロロホルム層を蒸留水、及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、濃縮して黄色油状物（１２．３５ｇ）を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ ６０，クロロホルム／メタノール＝１０／
１）によって精製し、淡黄色油状物を得た。ｎ−ヘキサ
ンにて結晶化させ、標記の化合物（〔１〕−（１７）−
２０）（化合物Ｎｏ．２０）（８．３２ｇ）を白色固体
として得た。 融点：１６５．５−１６８℃1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８
４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５−１．３（ｍ，６
Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３
５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５−１．７
（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．
０−２．１（ｍ，1 Ｈ），２．１−２．２５（ｂ，１
Ｈ），２．４−２．７（ｂ，４Ｈ），２．７−２．９
（ｂ，２Ｈ），３．０−３．１５（ｂ，１Ｈ），３．１
４（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５−
３．６（ｂ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．
２Ｈｚ），４．０−４．２（ｂ，１Ｈ），６．１１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．４５（ｓ，１
Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４
９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）
【００８８】実施例５１：経口吸収性 １２週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雌ラットを
各群３匹に分け、１週間訓化飼育した後、本物質及び比
較物質の各水溶液を単回経口投与（投与量＝１６０ｍｇ
／ｋｇ）し、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時
間後、６時間後、８時間後、及び２４時間後の血清１ｍ
ｌあたりに含有される各化合物量（ｎｇ）を高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて測定した。投与後の経過時間
と各時点での血清中の化合物量の関係から曲線を描き、
この曲線下面積の平均値を求めた。結果を表５に示す。
【００８９】
【表５】 比較物質には、特開平８−４８６５１号公報に記載され
ている化合物Ｎｏ．１８４を用いた。この化合物Ｎｏ．
１８４は、本発明の一般式（Ｉ）において、Ｒ1 ＝ｎＢ
ｕ、Ａ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ、Ｒ2 ＝ＣＯ、Ｒ3 ＝ＮＣ4 Ｈ
8 Ｏ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝Ｍｅ、及びＲ6 ＝Ｍｅの場合の
化合物に相当する。
【００９０】実施例５２：急性毒性 ５週齢のＩＣＲ系マウス（雌）を各群５匹に分け、１週
間の訓化飼育後、本物質水溶液を単回経口投与（投与量
＝５００ｍｇ／ｋｇ）し、６日後の死亡数を調べた。結
果を表６に示す。
【００９１】
【表６】
【００９２】実施例５３：レセプターとの結合 本実施例では、アンジオテンシンIIのタイプ１、及びタ
イプ２の受容体に対する親和性を、文献（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．，３３：４０５７−４０６２，
１９８４）記載の方法に準じて、バインディングアッセ
イ法により求めた。具体的には、各薬物の存在下での総
結合の測定を、次のように行った。所定濃度の薬物（ジ
メチルスルホキシドに溶解した後、ドラッグディスカバ
リーシステム添付のバッファーで２倍希釈し、アッセイ
に供した；０．０２５ｍｌ）、トレーサー（０．０２５
ｍｌ）及びレセプター（０．２ｍｌ）を加え、合計０．
２５ｍｌとし、インキュベート〔アンジオテンシンII受
容体タイプ１（ＡＴ1 ）では室温で３時間、タイプ２
（ＡＴ2 ）では３７℃で１時間〕した後、反応液を吸引
濾過した（ＡＴ1 ではＧＦ／Ｃ濾紙、ＡＴ2 ではＧＦ／
Ｂ濾紙を用いた）。吸引濾過後の濾紙（トレーサーとレ
セプター結合体）は、γウエルカウンター（ＡＲＣ−５
００，Ａｌｏｋａ）で測定した。非特異的結合は、大過
剰のディスプレーサーを加え、同様に操作することによ
って求めた。薬物の所定濃度における特異的結合は、そ
れぞれ総結合から非特異的結合を差し引いて求めた。Ａ
Ｔ1 及びＡＴ2 において、所定濃度の被験薬物及び対照
薬物を用い、被験薬物が放射性リガンド（トレーサー）
とレセプターとの結合を阻害する割合（５０％阻害する
濃度のＩＣ50値、又は１００μＭでの結合阻害％）を求
めた。結果を表７に示す。
【００９３】
【表７】 化合物 ＩＣ50 １００μＭでの結合阻害率（％） Ｎｏ． ＡＴ1 （ｎＭ） ＡＴ1 ＡＴ2 １ １０ １６ ２ １４ ０ ３ ０ ０ ４ １１ ０ ５ １１ ０ ６ １１ ２１ ７ １４ ０ ８ １１ ０ ９ １３ ０ １０ １３ ０ １１ ０ ０ １２ ０ ０ １３ ０ ０ １４ ０ ０ １５ ０ ０ １６ ０ ０ １７ ４ ２３ １８ １１ ９ １９ １１ １８ ２０ ０ ０ ＤｕＰ７５３ ２０ ０
【００９４】 ＡＴ1 において レセプター ：ウサギ副腎由来 トレーサー ： 3Ｈ−アンジオテンシンII 対照薬物 ：ＤｕＰ７５３ （ディスプレーサー）：ＤｕＰ７５３ ＡＴ2 において レセプター ：ウシ小脳皮質由来 トレーサー ： 125Ｉ−Ｔｙｒ4 −アンジオテンシンII 対照薬物 ：アンジオテンシンII（ヒト） （ディスプレーサー）：アンジオテンシンII（ヒト）
【００９５】上記の表７の結果から本物質はタイプ１の
受容体に対する阻害効果がないといえる。このタイプ１
の受容体に対して結合能がない点は、本物質が、従来公
知のＡＣＥ阻害剤やアンジオテンシンII拮抗剤とは作用
機序の全く異なる化合物であることを示している。
【００９６】実施例５４：血圧降下作用 本物質及び比較物質を腎疾患ラットに飲水投与して、血
圧降下を調べた。腎疾患ラットは、常法に従い、腎動脈
分枝結紮により作製した。すなわち、Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙ系の雌ラットを用い、麻酔下に左腎門部を
露出して腎動脈第二分枝４本の内１本のみを残し、残り
３本をそれぞれ結紮した。更に、１週間後に右腎の腎門
部（動脈、静脈、及び尿管）を結紮し、正常の約１／８
の腎機能に低下したラットを作製した。ラットは一群８
匹とし、各群に検体（２０ｍｇ／ｋｇ）及び対照として
水のみを投与し、２日経過後にテールカフ法による血圧
測定装置（ＵＲ５０００，ウエダ製作所）を用いて収縮
期血圧を測定した。血圧の測定値を表８に示す。
【００９７】
【表８】 対照群に対して、比較物質（ＤｕＰ７５３）は、明らか
な血圧降下作用を示したのに対して、本物質では血圧に
対する影響は実質的に認められなかった。
【００９８】実施例５５：腎機能指標値（腎疾患に対す
る作用） 実施例５４と同様にして腎疾患ラットを作製した。一群
８匹として、腎機能の指標である血清クレアチニン値、
血中尿素窒素値に差がないように２２群を用意した。ラ
ットには、食餌を自由摂取させるとともに、各群に本物
質、又は比較物質（ＤｕＰ７５３）を２０ｍｇ／ｋｇ・
日の用量で、また対照群には水のみを飲水投与した。６
週間後に、麻酔下でラットの頚動脈から血液を０．２ｍ
ｌ採取し、これを遠心分離して得た血清２５μｌを用い
てクレアチニン分析計（ベックマン社製）で血清クレア
チニン（Ｓ−Ｃｒ）を測定した。血中尿素窒素（ＢＵ
Ｎ）は同様にして得た血清１０μｌを用いてＢＵＮ分析
計（ベックマン社製）で測定した。クレアチニン・クリ
アランスは、血清クレアチニンを測定した後、ラットを
尿代謝ケージに２４時間入れ、蓄尿したあと、尿クレア
チニン濃度（Ｕ−Ｃｒ）をクレアチニン分析計で測定
し、また全排泄尿量（Ｕ−Ｖｏｌ）を測定した。クレア
チニン・クリアランス（ＣＣｒ）は次の式で算出した。 ＣＣｒ＝（Ｕ−Ｃｒ×Ｕ−Ｖｏｌ）／（Ｓ−Ｃｒ×２４
×６０） なお、ＣＣｒの単位はｍｌ／ｍｉｎ、Ｕ−ＣｒとＳ−Ｃ
ｒの単位はｍｇ／ｄｌ、Ｕ−Ｖｏｌの単位はｍｌであ
る。結果を表９に示す。
【００９９】
【表９】 化合物Ｎｏ． クレアチニン 血中尿素窒素 クレアチニン・ クリアランス １ １．２ ６２ ０．４７ ２ １．３ ７８ ０．３３ ３ １．３ ７８ ０．３３ ４ １．４ ７２ ０．３７ ５ １．６ ８２ ０．３０ ６ １．３ ７５ ０．３３ ７ １．４ ７６ ０．３２ ８ １．５ ７８ ０．３５ ９ １．６ ８３ ０．３１ １０ １．６ ８１ ０．３２ １１ １．２ ６２ ０．４２ １２ １．３ ８０ ０．３５ １３ １．５ ７７ ０．３２ １４ １．７ ８６ ０．２７ １５ １．８ ９０ ０．２６ １６ １．５ ７８ ０．３３ １７ １．５ ７８ ０．３３ １８ １．４ ７６ ０．３２ １９ １．３ ７６ ０．３３ ２０ １．３ ７５ ０．３２ 対照 ２．０ １００ ０．２２ ＤｕＰ７５３ １．６ ８０ ０．３２ 腎不全の悪化とともに増加する血清クレアチニン値、血
中尿素窒素値は、本物質の投与により、対照と比べて明
らかに低値を示し、腎機能を表すクレアチニン・クリア
ランスは、対照より明らかに改善した。その効果は比較
物質と同程度かそれ以上であり、本物質は、既知のアン
ジオテンシンII受容体拮抗作用及び血圧降下作用が実質
的になくて、腎疾患の改善作用があることが示された。
【０１００】実施例５６：腎疾患動物の生存期間に対す
る作用 実施例５４と同様にして腎疾患ラットを作製した。一群
８匹として、腎機能の指標である血清クレアチニン値、
及び血中尿素窒素値に差がないように２２群を用意し
た。ラットには、食餌を自由摂取させるとともに、各群
に本物質、又は比較物質（ＤｕＰ７５３）を２０ｍｇ／
ｋｇ・日の用量で、また対照群には水のみを飲水投与し
た。腎疾患が進行すると尿毒症のためにラットは死亡す
るので、腎疾患に対する改善効果の総合的な指標とし
て、ラットの生存期間を調べた。結果を表１０に示す。
ここで試験期間を８週間とした。従って、全てのラット
が生存した場合に、平均生存期間は８週間となり、これ
が上限値である。
【０１０１】
【表１０】 本物質は、腎疾患ラットの生存期間を明らかに延長し
た。その効果は、比較物質と同様かそれ以上であり、本
物質は、既知のアンジオテンシンII受容体拮抗作用及び
血圧降下作用が実質的になくて、腎疾患により死亡する
ラットを延命することが示された。
【０１０２】
【発明の効果】本発明による前記一般式（Ｉ）のベンゼ
ン誘導体又はその薬学的に許容することのできる塩は、
血圧に対する作用が極めて少ないにもかかわらず、腎障
害に対しては十分な効果を示す。その上、従来のベンゼ
ン誘導体と比較して、血中濃度における動態が優れてい
る。すなわち体内への経口吸収性に優れている。従っ
て、本物質を用いることによって腎疾患に対する治療を
十分に行い、一方、血圧については必要に応じて適切な
降圧剤を用いて血圧を望ましいレベルに調節することに
より、急性腎不全などの問題のない適切な治療が可能に
なる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＱ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＱ Ｃ０７Ｃ 229/38 9734−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 229/38 233/54 9547−4Ｈ 233/54 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ａ Ｚ (72)発明者 出羽 俊和 東京都江戸川区南葛西１−１−１−402 (72)発明者 西島 冬彦 東京都墨田区京島１−６−５ (72)発明者 高橋 寛 東京都保谷市本町６−21−１−301 (72)発明者 伊勢 道仁 埼玉県比企郡川島町大字下伊草133−７

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、
    炭素数１〜８のハロアルキル基、又は−ＮＲ7 Ｒ8 であ
    り；Ｒ2 は−Ｃ（＝Ｏ）−又は単結合であり；Ｒ3 は−
    ＯＲ9 、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子が介在す
    ることのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素
    数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアル
    キル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含
    む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８の
    アルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置
    換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含
    む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は−ＮＲ10
    Ｒ11であり；Ｒ4 は水素原子、炭素数１〜８のアルキル
    基、炭素数１〜８のハロアルキル基、−（ＣＨ2 ）mＮ
    Ｒ12Ｒ13、−（ＣＨ2 ）n Ｒ14、−（ＣＨ2 ）p ＣＨ
    （ＮＲ15Ｒ16）ＣＯＯＲ17、−Ｒ18−ＣＯＯＲ19、−Ｃ
    Ｈ（Ｒ20）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ21、又は−ＣＨ（Ｒ22）Ｏ
    Ｃ（＝Ｏ）Ｒ23であり；Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立し
    て水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８
    のハロアルキル基、又は−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25であ
    り；Ｒ14は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子が介在
    することのある３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭
    素数１〜８のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロア
    ルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に
    含む３〜７員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８
    のアルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で
    置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に
    含む３〜７員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は３〜７
    員の不飽和ヘテロ環基であり；Ｒ18は炭素数１〜８のア
    ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
    されていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む
    ３〜７員の飽和脂肪族環状アルキレン基であり；Ｒ21及
    びＲ23は−（ＣＨ2 ）r Ｒ26であり；Ｒ26は水素原子、
    炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のハロアルキ
    ル基、−ＮＲ27Ｒ28、又は３〜８員の飽和脂肪族環状ア
    ルキル基であり；ＺはＣ、ＣＨ、又はＮであり；ＡはＣ
    Ｈ、又はＮであり；Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ
    12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ22、
    Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27及びＲ28はそれぞれ独立して水素原
    子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のハ
    ロアルキル基であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒはそれぞれ
    独立して０又は１〜６の整数であるが、但し、Ｒ4 が水
    素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８
    のハロアルキル基の場合には、Ｒ3 は炭素数１〜８のア
    ルキル基若しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換
    された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
    飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜８のアルキル基若
    しくは炭素数１〜８のハロアルキル基で置換されていて
    もよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３〜７員の
    飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ10及びＲ11の少なく
    とも一方が−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25となる−ＮＲ10Ｒ
    11であるものとする〕で表されるベンゼン誘導体又はそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子、炭素数１〜８のアルキ
    ル基、炭素数１〜８のハロアルキル基、又は−ＮＲ7 Ｒ
    8 であり；Ｒ2 が−Ｃ（＝Ｏ）−又は単結合であり；Ｒ
    3 が−ＯＲ9 、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子が
    介在することのある３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ
    基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６の
    ハロアルキル基で置換された少なくとも１個の窒素原子
    を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数
    １〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキ
    ル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子
    を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状アルキル基、又は
    −ＮＲ10Ｒ11であり；Ｒ4が水素原子、炭素数１〜５の
    アルキル基、炭素数１〜５のハロアルキル基、−（ＣＨ
    2 ）m ＮＲ12Ｒ13、−（ＣＨ2 ）n Ｒ14、−（ＣＨ2 ）
    p ＣＨ（ＮＲ15Ｒ16）ＣＯＯＲ17、−Ｒ18−ＣＯＯ
    Ｒ19、−ＣＨ（Ｒ20）ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ21、又は−ＣＨ
    （Ｒ22）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ23であり；Ｒ10及びＲ11はそれ
    ぞれ独立して水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭
    素数１〜５のハロアルキル基、又は−（ＣＨ2 ）q ＮＲ
    24Ｒ25であり；Ｒ14は窒素原子、酸素原子若しくは硫黄
    原子が介在することのある３〜６員の飽和脂肪族環状ア
    ミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜
    ６のハロアルキル基で置換された少なくとも１個の窒素
    原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭
    素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロア
    ルキル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素
    原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状アルキル基、
    又は３〜６員の不飽和ヘテロ環基であり；Ｒ18は炭素数
    １〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキ
    ル基で置換されていてもよい少なくとも１個の窒素原子
    を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状アルキレン基であ
    り；Ｒ21及びＲ23は−（ＣＨ2 ）r Ｒ26であり；Ｒ26は
    水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５の
    ハロアルキル基、−ＮＲ27Ｒ28、又は３〜６員の飽和脂
    肪族環状アルキル基であり；ＺがＣ、ＣＨ、又はＮであ
    り；ＡはＣＨ、又はＮであり；Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
    Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ
    20、Ｒ22、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ27及びＲ28はそれぞれ独立し
    て水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、又は炭素数１
    〜５のハロアルキル基であり；ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒは
    それぞれ独立して０又は１〜４の整数であるが、但し、
    Ｒ4 が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、又は炭素
    数１〜５のハロアルキル基の場合には、Ｒ3 は炭素数１
    〜６のアルキル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル
    基で置換された少なくとも１個の窒素原子を環に含む３
    〜６員の飽和脂肪族環状アミノ基、炭素数１〜６のアル
    キル基若しくは炭素数１〜６のハロアルキル基で置換さ
    れていてもよい少なくとも１個の窒素原子を環に含む３
    〜６員の飽和脂肪族環状アルキル基、又はＲ10及びＲ11
    の少なくとも一方が−（ＣＨ2 ）q ＮＲ24Ｒ25となる−
    ＮＲ10Ｒ11であるものとすることを特徴とする、請求項
    １に記載のベンゼン誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 が炭素数１〜６のアルキル基若しく
    は炭素数１〜６のハロアルキル基で置換された少なくと
    も１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状
    アミノ基、炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数１
    〜６のハロアルキル基で置換されていてもよい少なくと
    も１個の窒素原子を環に含む３〜６員の飽和脂肪族環状
    アルキル基、又はＲ10及びＲ11の少なくとも一方が−
    （ＣＨ2）q ＮＲ24Ｒ25となる−ＮＲ10Ｒ11であるもの
    とすることを特徴とする請求項１に記載のベンゼン誘導
    体又はその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ4 が−（ＣＨ2 ）m ＮＲ12Ｒ13、−
    （ＣＨ2 ）n Ｒ14、−（ＣＨ2 ）p ＣＨ（ＮＲ15Ｒ16）
    ＣＯＯＲ17、−Ｒ18−ＣＯＯＲ19、−ＣＨ（Ｒ20）ＯＣ
    （＝Ｏ）ＯＲ21、又は−ＣＨ（Ｒ22）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ23
    であることを特徴とする請求項１に記載のベンゼン誘導
    体又はその塩。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表され
    る化合物又はその薬学上許容することのできる塩を含有
    することを特徴とする医薬組成物。
  6. 【請求項６】 薬学上許容することのできる塩が酸付加
    塩であることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成
    物。
  7. 【請求項７】 抗腎疾患剤であることを特徴とする請求
    項５に記載の医薬組成物。
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