JPH05202014A - アミノ置換ピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）のアミノ置換ピペラジン誘導体又は
それらの塩、該誘導体又はその薬学的に受け入れられる
塩を含む薬品製剤および上記アミノ置換ピペラジン誘導
体、又はそれらの塩の製造方法。 ［式中Ｒ^１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低
級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、モノ（又
はジ）低級アルキルアミノ−低級アルキル等であり；Ｒ
^２はカルバモイル、低級アルケノイル等であり；Ｒ^３，
Ｒ^４は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオであり；Ｒ^５，Ｒ^６は水素、（ハ
ロ）低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン等であ
り；Ｘ，Ｙは直結合、低級アルキレン、低級アルケニレ
ンである］ 【効果】 式（Ｉ）のアミノ置換ピペラジン誘導体はＩ
Ｌ−１の生合成を阻害することにより、ＩＬ−１の過剰
生産が疾患の原因となり、又は悪化の役割を果す疾患の
治療的処置に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は次式Ｉ

【０００２】

【化１１】

【０００３】（式中；Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級
アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
コキシ−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキ
ル、アリール−低級アルコキシ−低級アルキル、Ｎ−低
級アルキルアミノ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルキルであり、Ｒ₂ は低級
アルケノイル、（カルボキシもしくは低級アルコキシカ
ルボニル）−低級アルケノイル、負性置換されている低
級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、カ
ルボキシカルバモイル、低級アルコキシカルボニルカル
ボニル、（カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−
カルボニルであるか、又はＲ₁ が低級アルコキシ−低級
アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アル
キル、アリールオキシ−低級アルキル、アリール−低級
アルコキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−
低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ
−低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は水素、低級アルカノ
イル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルもしくは
アリール−低級アルコキシカルボニルであってもよく、
Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水素、低級アルキル、ハ
ロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであ
り、Ｒ₅ 及びＲ₆ は互いに独立して水素、低級アルキ
ル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−
低級アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノで
あり、そしてＸ及びＹは互いに独立して、直結合（ｄｉ
ｒｅｃｔ ｂｏｎｄ）、低級アルキレンもしくは低級ア
ルケニレンである）及びそれらの塩、このような化合物
の製法、このような化合物を含んで成る薬品製剤、並び
に人間もしくは動物の体の治療のため又は薬品製剤の製
造のためのこのような化合物の利用に関する。

【０００４】負性置換されている低級アルカノイルは、
例えばハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ（カルボ
キシもしくは低級アルコキシカルボニル）−低級アルキ
ルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ；４〜６員環低級ア
ルキレンアミノ例えばピペリジノ；モルホリノ、チオモ
ルホリノ；低級アルキルもしくは低級アルカノイルによ
って４位において置換されている又は置換されていない
ピペラジノ；ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルフ
ィニル、アリールスルホニル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル又は
シアノによって置換されている低級アルカノイルであ
る。

【０００５】本明細書において、低級基及び低級化合物
は、例えば７個迄、好ましくは４個迄の炭素原子（Ｃ原
子）を有する基及び化合物であると理解される。低級ア
ルキルは、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキル、好ましくはＣ₁
−Ｃ₄ アルキル、例えば特にメチル、又は他にエチル、
ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルである
が、例えばイソブチル、第二ブチル、第三ブチルもしく
はペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基であってもよ
い。

【０００６】ハロ−低級アルキルは例えばトリフルオロ
メチルである。低級アルケノイルは例えばＣ₃ −Ｃ₇ ア
ルケノイル、好ましくはＣ₃ −Ｃ₅ アルケノイル例えば
プロプ−２−エノイル（アクリロイル）、２−メチルプ
ロプ−２−エノイル（メタクリロイル）、ブト−２−エ
ノイル、ブト−３−エノイル、３−メチルブト−３−エ
ノイルもしくはペント−４−エノイルである。

【０００７】ハロゲンは特に塩素もしくはフッ素、更に
は臭素であるが、ヨウ素であってもよい。ハロ−低級ア
ルカノイル例えばハロ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルカノイルであり
（ここでハロゲンは特に塩素又は他にフッ素もしくは臭
素である）、好ましくはクロロ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイ
ル、例えばクロロアセチル、３−クロロプロピオニルも
しくは４−クロロブチルである。

【０００８】ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイ
ルは、例えばジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミノ−Ｃ₂ −Ｃ
₇ アルカノイルであり、そして好ましくはＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル、例えばジメチル
アミノアセチルである。４〜６員環低級アルキレンアミ
ノ−低級アルカノイルは、例えばピロリジノ−Ｃ₂ −Ｃ
₄ アルカノイルであり、そして好ましくはピペリジノ−
Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル例えばピペリジノアセチルであ
る。

【０００９】低級アルコキシ−低級アルキルは、低級ア
ルコキシ基を好ましくはα−位よりも高い位置にて保有
している、例えば関連のＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ−Ｃ₂ −
Ｃ₄ アルキル、例えば２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、２−プロポキシエチル、２−イソプロポキシ
エチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピ
ル、３−イソプロポキシプロピルもしくは４−メトキシ
ブチルである。

【００１０】カルボキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
ＯＯＨなる基である。アリールは、低級アルキル、低級
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメ
チルより成る群からの１もしくは２種の置換基によって
置換されているか又は置換されていないフェニルであ
り、そして特にフェニルである。アシルは例えばアルカ
ノイルである。

【００１１】式Ｉの化合物の塩は特に薬学的に受け入れ
られる塩、例えば、適当な鉱酸例えばハロゲン化水素
酸、硫酸もしくはリン酸その酸付加塩、例えば塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、水素化硫酸塩もしくはリン酸塩、ある
いは適当な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸又はＮ−置
換化スルファミド酸との塩、例えばメタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
もしくはＮ−シクロヘキシルスルファミド酸塩（シクラ
メート）、あるいは強有機カルボン酸例えば低級アルカ
ンカルボン酸、又は置換されているかもしくはヒドロキ
シル化されていることがある脂肪族ジカルボン酸との
塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩もしくはクエ
ン酸塩である。

【００１２】単離もしくは精製の目的のため、薬学的に
受け入れられていない塩の利用も可能である。薬学的に
受け入れられる無毒な塩のみが治療的に利用され、従っ
てこのような塩が好ましい。式Ｉの化合物及びその薬学
的に受け入れられる塩は有用な薬学特性を有する。特に
それらはインターロイキン−１（ＩＬ−１）の生合成に
対する強い阻害作用を示す。ＩＬ−１はプロ炎症性タン
パク質の分類に属し、そして例えばプロスタグランジン
合成において、フィブロプラスト、骨液細胞及び軟骨細
胞による中性プロテアーゼの合成において、内皮細胞の
活性化において、並びにその他のプロ炎症性サイトカイ
ン例えばα−腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）及びインターロイ
キン−６（ＩＬ−６）の誘発において重要な役割を果た
す。更に、これは骨吸収を刺激し、温血動物の体温を調
節し、そして特にリンパ球の発生、活性化、分化及び増
殖を調節する。特に重要な治療利用は、式Ｉの化合物及
びその薬学的に受け入れられる塩のＩＬ−１、ＴＮＦ及
びＩＬ−６の生合成に対する阻害作用にある。これはイ
ンビトロ試験において、例えばＣ．Ｒｏｒｄｏｒｆ−Ａ
ｄａｍらのＤｒｕｇｓ Ｅｘｐｔｌ．Ｃｌｉｎ．Ｒｅ
ｓ．ＸＶ、３５５〜３６２（１９８９）に従い約１μmo
l 以上の濃度の範囲においてリポ多糖−刺激化（ＬＰＳ
−刺激化）ヒト単球に対して、そしてインビボ試験にお
いて、約１〜１５mg／kgのｐ．ｏ．のＥＤ₅₀でのマウス
における血清アミロイドｐ（ＳＡＰ）のＬＰＳ誘発形成
の阻害によって、更には約０．０５〜３．５mg／kgの
ｐ．ｏ．のＥＤ₅₀での、ラットにおけるＬＰＳにより生
じせしめた人工流感の低下によって実証されている。

【００１３】

【表１】

【００１４】このような特性のため、式Ｉの化合物及び
その薬学的に受け入れられる塩は、ＩＬ−１の過剰生産
が疾患の原因となるか又は悪化の役割を果たす疾患、例
えば炎症及び関節の変異疾患、例えばリウマチ性関節
炎、変形性関節炎、乾癬性もしくは感染性関節炎、ロイ
ター（Ｒｅｉｔｅｒ）症候群、痛風及び外傷性関節炎、
並びに急性又は慢性炎症例えば炎症性腸管疾患、髄膜
炎、皮膚病例えば乾癬、尋常天疱瘡等、アレルギー性皮
膚反応、アテローム及び自己免疫疾患例えば糖尿病（ｌ
型）及び甲状腺炎の治療的処置に非常に適する。

【００１５】ＩＬ−１の過剰生産が原因となるか又は悪
化の役割を果たすその他の疾患の例には、骨代謝の抑制
における障害、例えばパジェット（Ｐａｇｅｔ）病、骨
粗しょう症、歯周炎もしくは悪性腫瘍；又は内毒素ショ
ック、例えば流感、低血圧及び激性肝不全に関する疾患
が挙げられる。更に、式Ｉの化合物及びその薬学的に受
け入れられる塩は、マウスにおけるフェニル−ｐ−ベン
ゾキノン誘発苦悶症候群の阻止例えばＥＤ₅₀が約１〜３
０mg／kgのｐ．ｏ．であるＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔとＦｏ
ｒｓａｉｔｈのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈ
ｅｒａｐ．１２５，２３７（１９５９）に基づく試験方
法によって実証されうる、強い鎮痛作用を有する。

【００１６】従って式Ｉの化合物及びその薬学的に受け
入れられる塩は種々の原因の痛みの処置のための鎮痛薬
の活性成分として、特に末梢鎮痛薬としても利用されう
る。好ましくは本発明は式Ｉの化合物であって、Ｒ₁ は
水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル；フェ
ニルオキシ−低級アルキルもしくはフェニル−低級アル
コキシ−低級アルキル（ここで最後に挙げた２種の基そ
れぞれにおけるフェニル基は、低級アルキル、トリフル
オロメチル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／もしくは
ヒドロキシによって置換されているか又は置換されてい
ない）；Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキルもしく
はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルであ
り、Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシもしくは低
級アルコキシカルボニル）−低級アルケノイル、ハロ−
低級アルカノイル、アミノ−低級アルカノイル、Ｎ−低
級アルキルアミノ−低級アルカノイル、Ｎ−〔（カルボ
キシもしくは低級アルコキシカルボニル）−低級アルキ
ルアミノ〕−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルアミノ−低級アルカノイル、Ｃ₄ −Ｃ₆ −低級アル
キレンアミノ−低級アルカノイル、モルホリノ−低級ア
ルカノイル、チオモルホリノ−低級アルカノイル；ピペ
ラジノ−低級アルカノイル（ここでピペラジノ基はその
４位において、低級アルキルもしくは低級アルカノイル
によって置換されているか又は置換されていない）；ヒ
ドロキシ−低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級ア
ルカノイル、低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイ
ル、低級アルキルチオ−低級アルカノイル、低級アルキ
ルスルフィニル−低級アルカノイル、低級アルキルスル
ホニル−低級アルカノイル；フェニルチオ−低級アルカ
ノイル、フェニルスルフィニル−低級アルカノイルもし
くはフェニルスルホニル−低級アルカノイル（ここで最
後に挙げた３種の基それぞれにおけるフェニル基は低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／もしくはヒ
ドロキシによって置換されているか又は置換されていな
い）；カルボキシ−低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニル−低級アルカノイル、カルバモイル−低級ア
ルカノイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アル
カノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低
級アルカノイル、シアノ−低級アルカノイル、カルバモ
イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル、カルボキシカルボニル、低級
アルコキシカルボニル−カルボニル、（カルバモイル、
Ｎ−低級アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低
級アルキルカルバモイル）−カルボニルであるか、ある
いはＲ₁ が低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコ
キシ−低級アルコキシ−低級アルキル又はフェニルオキ
シ−低級アルキルもしくはフェニル−低級アルコキシ−
低級アルキル（それぞれ前記の通りに置換されているか
又は置換されていない）、Ｎ−低級アルキルアミノ−低
級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−
低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は水素、低級アルカノイ
ル、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニルもしくは
フェニル−低級アルコキシカルボニル（ここでフェニル
基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／も
しくはヒドロキシによって置換されているか又は置換さ
れていない）であってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独
立して水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ
もしくは低級アルキルチオであり、Ｒ₅ 及びＲ₆ は互い
に独立して水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもし
くは低級アルカノイルアミノでありそして、Ｘ及びＹは
互いに独立して直結合、低級アルキレンもしくは低級ア
ルケニレンである、化合物及びその塩に関する。

【００１７】好ましくは本発明は特に式Ｉの化合物であ
って、ここでＲ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−
低級アルキル、フェニルオキシ−低級アルキル、Ｎ−低
級アルキルアミノ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−
低級アルキルアミノ−低級アルキルであり、Ｒ₂ は低級
アルケノイル、（カルボキシもしくは低級アルコキシカ
ルボニル）−低級アルケノイル、ハロ−低級アルカノイ
ル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、Ｎ−
〔（カルボキシもしくは低級アルコキシ−カルボニル）
−低級アルキルアミノ〕−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイル、ピペリジ
ノ−低級アルカイル、ヒドロキシ−低級アルカノイル、
低級アルコキシ−低級アルカノイル、低級アルカノイル
オキシ−低級アルカノイル、低級アルキルチオ−低級ア
ルカノイル、低級アルキルスルフィニル−低級アルカノ
イル、低級アルキルスルホニル−低級アルカノイル、フ
ェニルチオ−低級アルカノイル、フェニルスルフィニル
−低級アルカノイル、フェニルスルホニル−低級アルカ
ノイル、カルボキシ−低級アルカノイル、低級アルコキ
シ−カルボニル−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級
アルキルカルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニ
ルカルボニルであるか、又はＲ₁ が低級アルコキシ−低
級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−
低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は水素、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニルもしくはフェニル−低級
アルコキシカルボニルであってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ は
互いに独立して水素、低級アルキル、ハロゲン、低級ア
ルコキシもしくは低級アルキルチオであり、Ｒ₅ 及びＲ
₆ は互いに独立して水素、低級アルキル、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲ
ン、もしくはジ−低級アルキルアミノであり、そしてＸ
及びＹは互いに独立して、直結合（ｄｉｒｅｃｔ ｂｏ
ｎｄ）、低級アルキレンもしくは低級アルケニレンであ
る化合物、及びそれらの塩に関する。

【００１８】本発明はより特に好ましくは式Ｉの化合物
であって、Ｒ₁ は水素、低級アルキルもしくは低級アル
コキシ−低級アルキルであり、Ｒ ₂ は低級アルケノイル
もしくはハロ−低級アルカノイルであるか、又はＲ₁ が
低級アルコキシ−低級アルキルのとき、Ｒ₂ は水素であ
ってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ はそれぞれ水素であり、Ｒ₅
は塩素であり、Ｒ₆ は水素であり、Ｘは直結合であり、
そしてＹは１，２−エチレンである化合物及びその薬学
的に受け入れられる塩に関する。

【００１９】本発明は時に更に式Ｉａの化合物

【００２０】

【化１２】

【００２１】（式中；Ｒ₁ は水素、低級アルキルもしく
は低級アルコキシ−低級アルキルであり、Ｒ₂ は低級ア
ルケノイル、又はハロゲン、ジ−低級アルキルアミノ、
４〜６員環低級アルキレンアミノもしくは低級アルキル
チオによって置換されている低級アルカノイルである
か、又はＲ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルであると
き、Ｒ₂ は水素であってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに
独立して水素、低級アルキル、塩素、フッ素もしくは臭
素であり、そしてＲ₅ はアルキルチオ、塩素、フッ素も
しくは臭素である）及びその塩に関する。

【００２２】本発明は特に式Ｉａの化合物であって、Ｒ
₁ は水素、低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低級
アルキルであり、Ｒ ₂ はハロゲン、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニル
によって置換されている低級アルカノイルであるか、又
はＲ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルであるとき、Ｒ
₂ は水素であってもよく、Ｒ₃ 及びＲ ₄ は互いに独立し
て水素、低級アルキル、塩素、フッ素もしくは臭素であ
り、そしてＲ₅ はアルキルチオ、塩素、フッ素もしくは
臭素である化合物及びその塩に関する。

【００２３】本発明はより特には式Ｉａの化合物であっ
て、Ｒ₁ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルもしくはＣ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ₂ はＣ₃
−Ｃ₇ アルケノイル、クロロ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイ
ル、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ−、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルス
ルフィニル−もしくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルスルホニル−
Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイルであるか、又はＲ₁ がＣ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルであるとき、Ｒ₂ は
水素であってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水
素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、フッ素もしくは塩素であり、
そしてＲ₅ は塩素である化合物及びその薬学的に受け入
れられる塩に関する。

【００２４】本発明は最も特には式Ｉの化合物であっ
て、Ｒ₁ は水素、メチル、エチルもしくは２−イソプロ
ピルオキシエチルであり、Ｒ₂ はプロプ−２−エノイ
ル、クロロアセチル、３−クロロプロピオニル、メチル
チオアセチルもしくはエチルチオアセチルであり、Ｒ₃
及びＲ₄ はそれぞれ水素、メチル、フッ素もしくは塩素
であり、そしてＲ₅ は塩素である化合物及びその薬学的
に受け入れられる塩に関する。

【００２５】本発明は特に実施例において挙げる式Ｉの
化合物及びその塩、特に薬学的に受け入れられる塩に関
する。式Ｉの化合物の製造プロセスは周知の方法に基づ
いており、そして例えば以下の方法、 ａ）次式IIの化合物

【００２６】

【化１３】

【００２７】（式中：Ｘ₁ はカルボキシもしくは反応性
官能基修飾化カルボキシである）又はその塩を、次式II
I の化合物

【００２８】

【化１４】

【００２９】（式中：Ｘ₂ は水素もしくはアミノ保護基
である）と反応させるか、あるいは、 ｂ）次式IVの化合物

【００３０】

【化１５】

【００３１】又はその塩を、次式Ｖの化合物

【００３２】

【化１６】

【００３３】（式中：Ｘ₃ はヒドロキシもしくは反応性
エステル化ヒドロキシである）と反応させるか、あるい
は、 ｃ）次式VIの化合物

【００３４】

【化１７】

【００３５】（式中：基Ｘ₄ 及びＸ₅ のうちの一方は水
素であり、そして他方は式−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｘ₃ （Ｖ
Ｉａ）の基であり、そしてＸ₃ はヒドロキシもしくは反
応性エステル化ヒドロキシである）を環化せしめるか、
あるいは ｄ）次式VII の化合物

【００３６】

【化１８】

【００３７】（式中：Ｚは酸化されてカルボニルを形成
することができる基である）を酸化せしめるか、あるい
は ｅ）基Ｒ₂ （Ｒ₂ はＨでない）を次式VIIIの化合物

【００３８】

【化１９】

【００３９】に導入せしめるか、あるいは ｆ）Ｒ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルである化合物
の製造のため、基Ｒ₁ を次式IXの化合物

【００４０】

【化２０】

【００４１】に導入せしめることを含んで成り、そして
各ケースにおいて所望するなら、本プロセスもしくは他
の手法に従って得られる化合物を異なる式Ｉの化合物に
変換せしめる、本プロセスに従って得られる異性体の混
合物を各成分に分ける、本プロセスに従って得られる式
Ｉの遊離化合物を塩へと変換せしめる、及び／又は本発
明に従って得られる塩を式Ｉの遊離化合物もしくは異な
る塩へと変換せしめてよい。本明細書詳細の反応は周知
の方法において実施し、例えば適当な溶媒もしくは希釈
剤又はその混合物の非存在下、又は通常は存在下におい
て、必要ならば冷却しながら、室温でもしくは加熱しな
がら、例えば約−７８℃から反応媒体の沸点迄の範囲、
好ましくは約−１０℃〜１５０℃の範囲の温度におい
て、そして所望するならば密閉容器中で、加圧のもと
で、不活性ガス雰囲気の中で及び／又は無水条件のもと
で反応を実施する。

【００４２】出発材料において塩基性中心（ｂａｓｉｃ
ｃｅｎｔｒｅ）は例えば、式Ｉの化合物の塩に関連し
て例えば前記した酸との酸付加塩の形態であってよく、
そしてＸ₁ がカルボキシである式IIの出発材料は塩基と
の塩を形成していてよい。塩基との適当な塩は、例えば
関連のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、例えば
ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウムの塩、薬学
的に受け入れられている遷移金属の塩、例えば亜鉛もし
くは銅の塩であるか、又はアンモニアもしくは有機アミ
ンとの塩、例えば環状アミン、例えばモノ−、ジ−もし
くはトリ−ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミン、ヒ
ドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルア
ミンもしくはポリヒドロキシ−Ｃ₄ −Ｃ₇ アルキルアミ
ンとの塩である。環状アミンは例えばモルホリン、チオ
モルホリン、ピペリジンもしくはピロリジンである。そ
の中にはモノ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミン例えばエチル
−もしくは第三−ブチル−アミン；ジ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アル
キルアミン例えばジエチル−もしくはジイソプロピル−
アミン；及びトリ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミン例えばト
リメチル−もしくはトリエチル−アミンが考えられる。
関連のヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミンは例えば
モノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンであり、
そしてヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル−Ｃ₁ −Ｃ₇ ア
ルキルアミンは例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしく
はＮ，Ｎ−ジエチルアミノ−エタノールであり、そして
グルコサミンはポリヒドロキシ−Ｃ₆ アルキル−アミン
の例である。

【００４３】反応性官能基修飾されているカルボキシＸ
₁ は例えばエステル化、特に反応性エステル化カルボキ
シ、無水化カルボキシ又はアミド化カルボキシである。
エステル化カルボキシは、例えば置換されていないか又
は置換されているＣ₁ −Ｃ₇ アルコキシカルボニル例え
ばエトキシカルボニルでありうるが、しかし反応性エス
テル化カルボキシ例えばビニルオキシカルボニルであっ
て例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルコキシ又は置換されていないか
もしくは置換されているカルバモイルによって付加的に
活性化されている例えば１−Ｃ₁ −Ｃ₇ −アルコキシ
−、例えば１−エトキシ−ビニルオキシ−カルボニル又
は２−（Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₇ −アルキルカルバモイル）−、
例えば２−（Ｎ−エチルカルバモイル）−ビニルオキシ
−カルボニルであるか、同様にフェノキシ−もしくはチ
オフェノキシ−カルボニル（それぞれは置換されていな
いか、又は例えばニトロ、ハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルカ
ンスルホニルもしくはフェニルアゾによって置換されて
いる）例えば４−ニトロ−、２，４，５−トリクロロ
−、ペンタクロロ−、４−メタンスルホニル−もしくは
４−フェニルアゾ−フェノキシ−カルボニル、又はチオ
フェノキシ−もしくは４−ニトロチオフェノキシ−カル
ボニルであるか、そして更に活性化メトキシカルボニ
ル、例えばシアノ又は遊離もしくはエステル化カルボキ
シによって置換されているメトキシカルボニル、特にシ
アノメトキシカルボニルであることが好ましい。反応性
エステル化カルボキシは、１，１−もしくは１，３−ジ
置換２−イソウレイドカルボニル例えば１，１−ジ−低
級アルキル−、１，１−ジアリール−もしくは１，１−
ジアリール−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル−２−イソウレイドカ
ルボニル、例えば１，１−ジエチル−、１，１−ジフェ
ニル−もしくは１，１−ジベンジル−２−イソウレイド
カルボニル、又は１，３−ジシクロアルキル−、例えば
１，３−ジシクロヘキシル−２−イソウレイドカルボニ
ル又はＮ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキレンアミノオキシカルボニ
ル例えばＮ−ピペリジニルオキシカルボニル、そして更
にはＮ−イミドオキシカルボニル、例えばＮ−スクシニ
ミドオキシ−もしくはＮ−フタルイミドオキシ−カルボ
ニルでもありうる。

【００４４】無水化カルボキシは、例えば枝分れしてい
ないか又は枝分れしているＣ₁ −Ｃ ₇ アルコキシカルボ
ニルオキシカルボニル、例えばエトキシ−もしくはイソ
ブチルオキシ−カルボニルオキシ−カルボニル、ハロカ
ルボニル例えばクロロカルボニル、アジドカルボニル、
ハロホスホリルオキシカルボニル例えばジクロロホスホ
リルオキシカルボニル、又はＣ₁ −Ｃ₇ アルカノイルオ
キシカルボニルであって置換されていないか例えばハロ
ゲンもしくはアリールによって置換されている例えばピ
バロイルオキシ−、トリフルオロアセチルオキシ−もし
くはフェニルアセトキシ−カルボニルを意味するものと
理解される。

【００４５】反応性アミド化カルボキシは例えば１−イ
ミダゾリル−もしくは１−ピラゾリル−カルボニルであ
って置換されていないか又は例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキル
によって置換されている、例えば３，５−ジメチルピラ
ゾリルカルボニルである。アミノ保護基Ｘ₂ は、例えば
アシル例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルカノイル、例えばホルミル
もしくはアセチル、ハロカルボニル例えばクロロカルボ
ニル、そして更には置換されていないか又は置換されて
いるアリール−もしくはヘテロアリール−スルホニル、
例えば２−ピリジル−もしくは２−ニトロフェニル−ス
ルホニルである。

【００４６】本明細書に挙げるプロセスの詳細な内容に
おいて、何らかの記載がない限り、反応性エステル化ヒ
ドロキシ例えばＸ₃ は特に、強無機酸もしくは有機スル
ホン酸によってエステル化されているヒドロキシ、例え
ばハロゲン例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、スルホニ
ルオキシ例えばヒドロキシスルホニルオキシ、ハロスル
ホニルオキシ例えばフルオロスルホニルオキシ、Ｃ₁ −
Ｃ₇ アルカンスルホニルオキシであって置換されていな
いか又はハロゲンによって置換されている、例えばメタ
ン−もしくはトリフルオロメタン−スルホニルオキシ、
Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルカンスルホニルオキシ例えばシク
ロヘキサンスルホニルオキシ、又はベンゼンスルホニル
オキシであって置換されていないかＣ₁ −Ｃ₇ アルキル
もしくはハロゲンによって置換されている例えばｐ−ブ
ロモフェニル−もしくはｐトルエン−スルホニルオキシ
である。

【００４７】もし例えば本明細書に記載の反応において
塩基を用いた場合、例えば何らかの記載がない限り、ア
ルカリ金属水酸化物、水素化物、アミド、アルカノレー
ト、カルボネート、トリフェニルメチリド、ジ−Ｃ₁ −
Ｃ₇ アルキルアミド、アミノ−Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミ
ドもしくはＣ₁ −Ｃ₇ アルキルシリルアミド、ナフチル
アミド、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキルアミン、塩基性複素環、水
酸化アンモニウム及び炭素環状アミンが適切である。そ
れらには例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウム、アミド化ナトリウム、ナトリウムエタ
ノレート、カリウム第三ブタノレート、炭酸カリウム、
リチウムトリフェニルメチリド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、カリウム３−（アミノプロピル）アミド、カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミ
ノナフタレン、ジ−もしくはトリ−エチルアミン、ピリ
ジン、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）が挙げられうる。

【００４８】変異法ａ）：本プロセスに関するＮ−アシ
ル化は、周知の方法において、必要ならば縮合剤、特に
塩基性縮合剤の存在下において実施される。適切な塩基
は、例えば前記の塩基に代表される。一般に、式III の
化合物の塩基性で足りる。Ｘ₁ がカルボキシである場
合、まずそれらは加熱によってあるいは適切な脱水剤
（縮合剤として）、例えばカルボジイミド、例えばＮ，
Ｎ′−ジ−低級アルキル−もしくはＮ，Ｎ′−ジシクロ
アルキル−カルボジイミド例えばＮ，Ｎ′−ジエチル
−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−もしくはＮ，Ｎ′−ジ
−シクロヘキシル−カルボジイミドとの処理によって、
好都合にはＮ−ヒドロキシスクシニミドの付加、置換さ
れていないか例えばハロゲン、低級アルコキシもしくは
低級アルキルにより置換されている１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾルの付加、又はＮ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキサミドもしくはＮ，Ｎ−カ
ルボニルジイミダゾールの付加による処理によって脱水
されうる関連のアンモニウム塩を形成する。カルボジイ
ミドを用いる場合、例えば関連の１−イソウレイドカル
ボニル化合物も中間的に形成されうる。水結合縮合剤と
してＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、ホスホリル−シアナミドもしくはア
ジド、例えばジエチルホスホリルシアナミドもしくはジ
フェニルホスホリルアジド、トリフェニルホスフィンジ
スルフィド又は１−低級アルキル−２−ハロピペリジニ
ウムハロゲン化物、例えば１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムヨウ化物も利用できうる。

【００４９】本プロセス変異法において用いられるいく
つかの出発材料は周知のもの、又は周知のプロセスに従
って製造できるものでありうる。Ｘ₁ が置換されていな
いか又は置換されているＣ₁ −Ｃ₇ アルコキシカルボニ
ルである式IIの化合物の製造のため、遊離酸（Ｘ₁ ＝カ
ルボキシ）又は酸無水物（Ｘ₁ は例えばハロカルボニ
ル）を出発材料として、更にそれらを例えば関連のアル
コールと反応させるために常用の方法において利用する
ことが可能であり、そして必要ならばそれらは遊離の形
態、例えばＣ₁ −Ｃ₇ アルキルハロゲン化物であってよ
い。Ｘ₁ が任意的に付加的に活性化されているビニルオ
キシカルボニルである式IIの化合物の製造は、例えば酢
酸ビニルによるＣ₁ −Ｃ₇ アルキルエステルのエステル
基転移反応により（活性化ビニルエステル法）、低級ア
ルコキシアセチレンとの式IIの化合物の遊離酸の反応
（例えばエトキシアセチレン法）により、又は１，２−
オキサゾリウム塩によるウッドウォード（Ｗｏｏｄｗａ
ｒｄ）法に似た方法によって行われうる。置換されてい
ないか又は置換されているフェノキシ−もしくはチオフ
ェノキシ−カルボニルを含む式IIの化合物は、例えばカ
ルボジイミド法による関連の（チオ）フェノールとの反
応により遊離酸から出発して作ることができる。式IIの
遊離酸からの出発と同様に、Ｘ₁ が活性化メトキシカル
ボニル又は１，１−もしくは１，３−ジ−置換２−イソ
ウレイドカルボニルである式IIの化合物を、例えばハロ
アセトニトリル、例えばクロロアセトニトリルとの反応
により、シアノメチルエステル法により、又はカルボジ
イミドもしくはシアナミドとの反応により（カルボジイ
ミドもしくはシアナミド法）得ることが可能である。式
IIのＮ−Ｃ₂ −Ｃ₇ アルキレンアミノオキシカルボニル
又はＮ−イミドオキシカルボニル化合物の製造は、例え
ば式IIの遊離酸を利用し、活性化Ｎ−ヒドロキシエステ
ル法によってカルボジイミドの補助を伴って関連のＮ−
ヒドロキシ化合物から行うことができる。Ｘ₁ が枝分れ
していないかもしくは枝分れしているＣ₁ −Ｃ₇ アルコ
キシカルボニルオキシカルボニル、ハロホスホリルオキ
シカルボニル、又は置換されていないかもしくは置換さ
れているＣ ₁ −Ｃ₇ アルカノイルオキシカルボニルであ
る式IIの化合物の製造のためには、出発材料として例え
ば式IIの遊離酸であって例えば関連のハロゲン化物、例
えば置換されていないかもしくは置換されているＣ₁ −
Ｃ₇ アルキルカルボン酸ハロゲン化物（混合Ｏ−炭酸無
水物法）、リン酸オキシハロゲン化物（例えばリン酸オ
キシクロリド法）又は置換されていないかもしくは置換
されているＣ₁ −Ｃ₇ アルカノイルハロゲン化物（混合
カルボン酸ハロゲン化物法）によって処理できる遊離酸
を利用することが可能である。式IIのアシドカルボニル
化合物は、例えば関連のヒトラジドの亜硝酸による処理
によって得られうる（アジド法）。

【００５０】Ｘ₁ が置換されていないか又は置換されて
いる１−イミダゾリルカルボニルもしくは１−ピラゾリ
ルカルボニルである式IIの化合物の製造のためには、式
IIの遊離酸を例えばジ（１−イミダゾリル）カルボニル
と反応させるか（イミダゾリド法）、又は関連のヒドラ
ジドを例えば関連の１，３−ジケトンと反応させる（ピ
ラゾリド法）。

【００５１】変異法ｂ）：基Ｘ₃ は特に反応性エステル
化ヒドロキシ、例えばハロゲン例えば塩素である。本プ
ロセスに従うＮ−アルキル化は周知の手法において、必
要ならば塩基、例えば前記したものの１種の存在下にお
いて行われる。本プロセス変異法において利用されるい
くつかの出発材料は周知であるか、又は周知の手法にお
いて製造されうるものでありうる。

【００５２】例えば式IVの出発材料は、Ｘ₁ がカルボキ
シもしくは反応性官能基修飾されているカルボキシであ
る式IIの化合物又はその塩を、次式IVa で表わせる化合
物、

【００５３】

【化２１】

【００５４】又はその塩（ここでＺ₁ は水素又はアミノ
保護基、例えばベンジルである）と、変異法ａ）に詳細
の手法において反応させ、そして必要ならば常用の水添
分解によってアミノ保護基例えばベンジルを除去するこ
とにより製造できる。

【００５５】変異法ｃ）：本プロセスに従う環化（分子
内Ｎ−アルキル化）は周知の方法において、必要ならば
縮合剤、特に塩基性縮合剤の存在下において行われる。
塩基としては例えば前記したものが利用される。ここで
のＸ₃ は特に反応性エステル化ヒドロキシ、特にハロゲ
ン、例えば塩素である。

【００５６】出発材料は周知の手法において、例えばＸ
₁ がカルボキシもしくは反応性官能基修飾化カルボキシ
である式IIの化合物又はそれらの塩から出発して、まず
それらを次式で表わされる化合物と、

【００５７】

【化２２】

【００５８】変異法ａ）と同様に反応せしめることによ
り作られうる。次の反応工程において、ここで得られる
化合物をＮ−アルキル化条件のもとで変異法ｂ）に従っ
て式Ｘ ₃ −ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｘ₃ （ＶＩｃ）の化合物と
反応させる。

【００５９】変異法ｄ）：酸化されて−ＣＯ−を形成す
ることができる基Ｚは特に−ＣＨ₂ −である。関連の式
VII の化合物の酸化は適切な酸化剤によって行われ、こ
こではテトラ−Ｃ₁ −Ｃ₄ −アルキルアンモニウム過マ
ンガン酸塩であって置換されていないか例えばフェニル
基によって置換されている、特にベンジル−トリエチル
アンモニウム過マンガン酸塩を利用することが好まし
い。

【００６０】式VII の出発材料は、周知の手法におい
て、例えばＸ₂ が水素である式III で表わされる化合物
から出発し、それを変異法ｂ）に詳細のＮ−アルキル化
条件のもとで次式VIIaで表わされる化合物

【００６１】

【化２３】

【００６２】（式中、Ｘ₆ はヒドロキシであるか、又は
特に反応性エステル化ヒドロキシ、特にハロゲン、例え
ば塩素もしくは臭素である）と反応させることにより作
られる。

【００６３】変異法ｅ）：低級アルケノイル又は負性置
換されている低級アルカノイルの導入（Ｎ−アシル化）
は常用の手法において、必要ならば縮合剤、特に塩基性
縮合剤の存在下において行われる。適切な塩基として
は、例えば前記の塩基に代表されるものがある。

【００６４】変異法ｆ）：低級アルコキシ−低級アルキ
ルＲ₁ の導入（Ｎ−アルコキシアルキル化）は常用の手
法において、必要ならば縮合剤、特に塩基性縮合剤の存
在下において行われる。適切な塩基としては、例えば前
記の塩基に代表されるものがある。本プロセス又は他の
手法に従って得られる本発明に関する化合物は周知の手
法において本発明に関する別の化合物へと変換すること
ができる。

【００６５】Ｒ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルであ
り、そしてＲ₂ が水素である本発明に関する化合物にお
いて、そのアミノ基は変異法ａ）、ｂ）又はｅ）のもと
で前記した手法においてＮ−アシル化されうる。同様
に、Ｒ₁ が水素であり、そしてＲ₂ が低級アルケノイル
もしくは負性置換されている低級アルカノイルである式
Ｉの化合物においては、プロセス変異法ｆ）に関して示
した手法において低級アルコキシ−低級アルキルによっ
て−Ｎ−低級アルキル化又はＮ−置換化されうる。この
Ｎ−低級アルキル化はカルボニル化合物からの、Ｌｅｕ
ｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ（又はＥｓｃｈｗｅｉｌｅ
ｒ−Ｃｌａｒｋｅ）反応に類似する還元により、例えば
還元剤としてギ酸を用いて行われることもできる。

【００６６】得られる塩を周知の方法において、例えば
塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、金属炭酸塩もしく
は炭酸水素による、又はアンモニアによる、又ははじめ
に挙げたその他の塩形成塩基による、又は酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸による、又ははじめに挙げたその他の塩
形成酸による処理によって遊離化合物へと変換させるこ
とができる。

【００６７】得られる塩は周知の方法において別の塩へ
と変換させることができる。即ち、酸付加塩は、例えば
別の酸の適当な金属塩、例えばナトリウム、バリウムも
しくは銀の塩と、適当な溶媒（形成される無機塩はこの
中に不溶性であり、従って反応平衡から除外される）に
おいて処理することにより変換させることができ、そし
て塩基塩は遊離酸を遊離させ、そしてそれを再び塩へと
変換させることにより変換させることができる。

【００６８】式Ｉの化合物（それらの塩も含む）は水和
物の形態又は結晶化のために利用する溶媒を含む形態に
おいても得ることができる。遊離形態とそれらの塩の形
態における新規の化合物との密接な関係の観点におい
て、遊離化合物又はその塩に関する本明細書におけるあ
らゆる言及は、関連の塩もしくは遊離化合物を適切且つ
好適に含むものと理解されるべきである。

【００６９】本発明は、本プロセスの任意の段階にて中
間体として得られる化合物を出発材料として利用して残
りの段階を実施するプロセスの形式、又は出発材料を塩
の形態において、特にこれらの反応条件のもとで形成さ
れる塩の形態において利用するプロセスの形式にも関す
る。本発明は、本発明に関する化合物の製造のために特
別に開発された新規の出発材料、特に好ましいとされる
はじめに特徴付けした式Ｉの化合物をもたらすそのよう
な出発材料、それらの製造のためのプロセス、及び中間
体としてのそれらの利用にも関連する。

【００７０】新規なる式Ｉの化合物は、例えば治療的に
有効量の活性成分を、任意的に無機もしくは有機固形分
又は液体、経腸内例えば経口又は非経口投与に適切な薬
学的に受け入れられている担体と一緒に含んで成る薬品
の形態において利用されうる。それらは活性成分を、希
釈剤例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／あ
るいは潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又
はその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカ
ルシウム、及び／あるいはポリエチレングリコールと一
緒に含んで成る錠剤又はゼラチンカプセルとして利用さ
れる。錠剤は更に結合剤、例えばマグネシウムアルミニ
ウムシリケート、デンプン例えばトウモロコシ、ムギ、
コメもしくはクズウコン（ａｒｒｏｗｒｏｏｔ）、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリ
ドン、必要ならば分解剤、例えばデンプン、寒天、アル
ギン酸もしくはそれらの塩例えばアルギン酸ナトリウ
ム、及び／又は起泡混合物、又は吸収剤、着色剤、風味
料及び甘味料を含むことができる。式Ｉの新規化合物は
例えば非経口投与用製剤の形態において、又は点滴溶液
の形態においても利用できる。このような溶液は、好ま
しくは等張性水溶液又は懸濁物であり、例えば活性成分
のみ、又は担体例えばマンニトールを一緒に含んで成る
凍結乾燥製剤の場合においては利用前に準備されうる。
該薬品製剤は除菌されていてよく、及び／又は賦形剤、
例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、可溶
化剤、浸透圧を調節する塩及び又は緩衝剤を含んで成っ
てよい。必要とする場合に更なる薬学的に活性な物質を
含んで成りうる問題の薬品製剤は、例えば常用の混合、
顆粒化、糖依化、溶解、又は凍結乾燥プロセスによる周
知の手法において作ることができ、そしてこれは活性成
分を約０．１％〜１００％、特に塩１％〜約５０％、凍
結乾燥品の場合は最大約１００％まで含んで成ることが
できる。

【００７１】本発明は、式Ｉの化合物の利用、好ましく
は薬品製剤の形態における利用にも関する。投与量は種
々の要因、例えば投与方法、並びに種、年齢及び／又は
個体の症状に依存しうる。経口投与のケースにおける毎
日投与すべき投与量は約０．２５〜約１０mg／kgであ
り、そして約７０kgの体重を有する温血動物のケースに
おいては、それは好ましくは約２０mg〜約５００mgであ
る。

【００７２】以下の実施例を本発明の例示のために提供
する。温度はセッ氏温度にて、そして圧力はｍｂａｒ
（ミリバール）で示す。以下の略語を用いた：ＲＴ＝室
温、ＥＴ＝外部温度、ＩＴ＝内部温度、エーテル＝ジエ
チルエーテル、（ＢＯＣ₂ ）Ｏ＝ジ−第三ブチルジカル
ボネート。

【００７３】

【実施例】例１： ３．４ｇの１−（４−アミノベンゾイル）−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン及
び２．６ｇの２−イソプロピルオキシエチルｐ−トルエ
ンスルホン酸を３０mlのトルエンに懸濁させ、そして沸
点迄加熱せしめた。このようにして得られる透明溶液を
還流のもとで１７時間煮沸し、次いでエバポレーション
によって濃縮せしめた。残渣に水を加え、次いでこの混
合物を濃水酸ナトリウムによってアルカリ性にし、そし
て塩化メチレンとの振騰によって抽出せしめた。粗油分
をシリカゲルにおいてクロマトグラフィーにかけ、そし
てアセトンより塩酸塩の形態において結晶化させた。融
点１８４〜１８５℃を有する１−｛４−〔Ｎ−（２−イ
ソプロピルオキシエチル）−アミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩
酸塩が得られた。

【００７４】出発材料は以下の通りに調製した：３７．
２ｇの１−（４−ニトロベンゾイル）−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを室温で３７０
mlのテトラヒドロフラン中で、２０ｇのラニー（Ｒａｎ
ｅｙ）ニッケルの存在下において還元せしめた。濾過せ
しめた反応溶液をエバポレーションによって濃縮し、そ
して得られる油分をイソプロパノール／石油エーテルよ
り結晶化させた。融点１１１−１１２℃を有する１−
（４−アミノベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジン３０ｇが得られた。

【００７５】１−（４−ニトロベンゾイル）−４−〔２
−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンは４−ニ
トロ−安息香酸及び１−〔（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジンから、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
で、Ｎ，Ｎ−カルボニルイミダゾールの存在下において
製造した。これは１０９−１１０℃で溶融した。

【００７６】例２： ６９．８ｇの１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−第三ブチルオ
キシカルボニルアミノ〕−ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを９００ml
の塩化メチレンに溶かし、そして６００mlのトリフルオ
ロ酢酸を加えた。この暗色の溶液を室温で一夜放置し、
そして真空でのエバポレーションにより濃縮した。この
残渣に氷冷水を加え、そしてこの混合物をアンモニアで
アルカリ性にし、そして塩化メチレンと振騰させて抽出
せしめた。暗色油分をシリカゲルにおいてクロマトグラ
フィーにかけた、塩化メチレン／アセトン溶出物（７：
３）をエバポレーションにより濃縮し、真空で乾燥させ
た。油状の１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシ
エチル）−アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕ピペラジンはゆっくりと固形化
した。融点６１〜６３℃。

【００７７】出発材料は以下の通りに調製した：３８ｇ
の４−（Ｎ−アセチルアミノ）ベンゾイル−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン（ヨーロッ
パ特許出願ＥＰ−Ａ−２５０３６１を参照のこと）を４
００mlのアセトニトリルに溶かした。２０mlのアセトニ
トリルに溶かした１．２ｇの４−ジメチルアミノピリジ
ンをこれに加え、そして１００mlのアセトニトリル中の
２４．５ｇの（ＢＯＣ ₂ ）Ｏを滴下せしめた。この混合
物をＲＴで６時間攪拌し、その後更に５ｇの（ＢＯ
Ｃ₂ ）Ｏを加えた。３５℃で５分、そしてＲＴで１時間
後、２０ｇの２−ジエチルアミノエチルアミンを加え
た。この混合物をＲＴで一夜攪拌し、中間的に形成され
る１−｛４−〔Ｎ−（アセチル）−Ｎ−第三ブチルオキ
シカルボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジンは分解して１−
〔Ｎ−（第三ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゾイ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンを形成した。これをエバポレーションによる濃
縮、酢酸エチルによる抽出及びエーテルからの結晶化に
よって単離した。これは１２９−１３１°で溶融した。

【００７８】４．４ｇの１−〔Ｎ−（第三ブチルオキシ
カルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕−ピペラジンを１５mlのＤＭＳ
Ｏに溶かした。これに０．６７ｇの粉末ＫＯＨを加え
た。この混合物をＲＴで１５分間攪拌し、その後１０ml
のＤＭＳＯ中の３ｇのＯ−（２−イソプロピルオキシエ
チル）トシレートを５分間の時間内にわたって滴下せし
めた。この混合物をＲＴで７時間そして６０−７０℃で
３時間攪拌した。この溶液をＲＴで一夜静置させた。こ
れを１５０mlの水に注ぎ入れ、デカントし、そして再度
１５０mlの水に注ぎ入れた。分離した油分を酢酸エチル
で抽出し、中性となる迄水で洗い、そしてエバポレーシ
ョンによって濃縮した。融点１８２−１８４℃を有する
１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−
Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ〕ベンゾイル｝
−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジ
ンが得られた。

【００７９】例３： ２２ｇの１−｛４−〔Ｎ−（２−
イソプロピルオキシエチル）−アミノ〕ベンゾイル｝−
４〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
（例２）及び２０．７ｇの苛性カリを６５０mlのトルエ
ンに加え、そしてこの混合物を４５℃に１５分間保っ
た。この温度で攪拌しながら、３０mlのトルエン中の
７．１ｇのクロロアセチルクロリドを滴下せしめた。こ
の混合物を４５℃で３０分間攪拌し、その後室温で攪拌
し続けた。この反応液を５００mlの酢酸エチルで希釈
し、そして２５０mlの水で２回洗浄した。エバポレーシ
ョンによる濃縮により得られる油分をシリカゲルにおい
てクロマトグラフィーにかけ、そしてアセトン／エーテ
ルから塩酸塩の形態において再結晶化させた。融点１４
６−１４７°を有する１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロ
ピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベン
ゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
ピペラジン塩酸塩が得られた。

【００８０】この塩酸塩のアンモニアとの処理は遊離塩
基をもたらし、これをジクロロメタンによって抽出し
た。これをエバポレーションにより濃縮し、そしてシリ
カゲルにおいてクロマトグラフィーにかけた（溶出液：
酢酸エチル）。この油状塩基をイソプロピルエーテルよ
り結晶化させた。融点８３−８４℃。５０mlのエタノー
ル中のこの遊離塩基４．８３ｇに、７０mlのエタノール
中のフマル酸１．０６ｇを加えた。室温で３日後、結晶
が認められた。少量のアセトン及びエーテルの添加、並
びに更にＲＴで２日間及び０℃で１２時間の静置により
懸濁体が得られ、これを吸引濾過した。この残渣をＫＯ
Ｈにより６０℃の乾燥用キャビネットの中で乾燥させ、
融点１０５−１０７℃を有する１−｛４−〔Ｎ−（２−
イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミ
ノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジンフルマ酸塩が得られた。

【００８１】例４： 例１〜３に詳細と同様の手法にお
いて、以下のものも調製できた。 （ａ）１−〔４−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジン；融点１１３−１１５℃、
（ｂ）１−｛４−〔Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−ク
ロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジン、（ｃ）１−〔２
−クロロ−４−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジン、（ｄ）１−〔３−メトキシ−４−（Ｎ−クロロ
アセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジン、（ｅ）１−｛４−
〔Ｎ−（４−メチルペンチル）−Ｎ−クロロアセチルア
ミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジン；融点９０−９１℃。

【００８２】例５： １１ｇの１−（４−アミノベンゾ
イル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン及び５．７ｇの３−エトキシプロピルブロミド
を１５０mlのイソプロパノールに懸濁し、そして１００
℃で溶解させた。９．４ｇの苛性カリをこれに加え、そ
してこの混合物を還流のもとで２０時間煮沸した。エバ
ポレーションによる濃縮、そしてシリカゲルにおけるク
ロマトグラフィーは、塩化メチレン及び石油エーテルよ
り結晶化される、融点８７−８９℃を有する１−〔４−
（３−エトキシプロピルアミノ）ベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンをも
たらした。

【００８３】例６： １．７ｇの１−（４−アミノベン
ゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
ピペラジン及び０．５５ｇのトリエチルアミンを２５ml
の塩化メチレンの中に加えた。これに０．６ｇのクロロ
アセチルクロリドを滴下した。この暗色溶液を一夜静置
し、５０mlの塩化メチレンで希釈し、１Ｎの水酸化ナト
リウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてエバ
ポレーションにより濃縮した。このようにして得られる
結晶をアセトンより再結晶化させ、１４６−１４７℃の
融点を有する１−（４−クロロアセチルアミノベンゾイ
ル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンが得られた。

【００８４】例７： ２．３４ｇの１−〔２（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジン及び１．５７ｇのＮ−
エチルジイソプロピルアミン〔ヒューニグ（Ｈｕｅｎｉ
ｇ）塩基〕を４０mlのテトラヒドロフランに加えた。こ
れに２．３６ｇの４−クロロアセチルアミノ安息香酸ク
ロリド〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（１９８５）９１
０を参照のこと〕を少量づつ加えた。４０℃で３０分
後、この溶液をエバポレーションによって濃縮した。こ
の残渣をシリカゲルにおいてクロマトグラフィーにか
け、次いでアセトンから再結晶化させ、融点１４６−１
４７℃を有する１−（４−クロロアセチルアミノベンゾ
イル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジンが得られた。

【００８５】例８： 例３に詳細と類似の手法におい
て、１２０−１２１℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−
クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）エチル〕ピ
ペラジンが、１．６ｇの１−（４−メチルアミノベンゾ
イル）−４−〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）
エチル〕ピペラジンのクロロアセチルクロリドとの反応
によって作られた。

【００８６】出発材料は以下の通りに調製した：（ａ）
６４．３ｇの４−クロロエチルチオフェノールを１３．
３ｇのジメチルスルフェートと一緒に容器の中に入れ
た。次に外部冷却しながら（ＩＴ＜１０℃）、４１mlの
ＮａＯＨ（２５％）をゆっくり滴下した。約１時間後外
部冷却をやめ、そしてこの混合物を慎重に加熱せしめて
１２５℃で３０分間保った。冷却せしめた溶液をエーテ
ルで抽出し、次いで蒸留し、４−メチルメルカプトフェ
ニルエチルクロリドが得られた。沸点：９４−９５℃／
０．１mbar。

【００８７】（ｂ）窒素雰囲気下で、５９．６ｇの４−
メチルメルカプトフェニルエチルクロリドを７５．７ｇ
の１−エトキシカルボニルピペラジンと１３０℃で１．
５時間加熱した。これに２５．２ｇの１−エトキシカル
ボニルピペラジンを更に加え、次いで１．５時間後、更
に２５．２ｇの１−エトキシカルボニルピペラジンを加
えた。全部で４．５時間後、この溶液を氷冷水に注ぎ入
れ、濃ＮａＯＨによって強アルカリ性にし、そしてエー
テルで抽出した。エバポレーションによる濃縮は移動油
分をもたらし、これをシリカゲルにおけるクロマトグラ
フィーによって精製した（溶出液：ジクロロメタン及び
８：２のジクロロメタン／アセトン）。これによって得
られた９０ｇの１−〔（４−メチルメルカプトフェニ
ル）エチル〕−４−エトキシカルボニルピペラジンを還
流のもとで７００mlの濃塩酸と一緒に煮沸せしめた。こ
の溶液を氷冷水で希釈し、濃ＮａＯＨでアルカリ性に
し、酢酸エチルで抽出し、エバポレーションにより濃縮
し、そしてエーテル／石油エーテルより再結晶化させ
た。１−〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）エチ
ル〕ピペラジンは５２−５４℃で溶融する。

【００８８】（ｃ）１−（４−メチルアミノベンゾイ
ル）−４−〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）エ
チル〕ピペラジンは、ジメチルホルムアミド中において
８５℃で１．６６ｇの４−メチルアミノ安息香酸、１．
９５ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及び２．３
５ｇの１−〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）エ
チル〕ピペラジンより製造される。この塩基をこの塩酸
塩（融点１８５℃、分解）を介して精製し、これは１２
０−１２１℃で溶融する。

【００８９】例９： 例３において詳細と類似の手法に
おいて、１２７−１２９℃の融点を有する１−｛４−
〔Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピペ
ラジンを、０．４ｇの１−（４−メチルアミノベンゾイ
ル）−４−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピペ
ラジンのクロロアセチルクロリドとの反応によって作っ
た。

【００９０】出発材料は以下の通りに調製した：（ａ）
１．９ｇのＮ，Ｎ−カルボニルイミダゾールを、室温で
攪拌せしめている２５mlの無水ジメチルホルムアミド中
の１．６ｇのｐ−Ｎ−メチルアミノ安息香酸の溶液に加
えた。約１５分後、大量のガスの発生が終了した。この
混合物を６０℃に加熱し、そして５分後、１．７ｇの１
−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピペラジンを
加えた。この混合物を８０−８５℃の温度の油浴にて４
５分間攪拌した。２Ｎの水酸ナトリウム及び水を冷やし
た溶液に加え、そしてこの混合物を攪拌した。１−〔４
−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４
−ブロモフェニル）エチル〕ピペラジンが結晶し出し
た。これを吸引濾過し、そして水で洗浄した。融点９３
−９４℃。

【００９１】例１０： 例３に詳細と類似の手法におい
て、１１８−１２０℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−
エチル−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
を、１ｇの１−（４−エチルアミノベンゾイル）−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン（ヨ
ーロッパ特許出願第４８９６９０号の例２３を参照のこ
と）のクロロアセチルクロリドとの反応によって調製し
た。

【００９２】出発材料は例９ａに詳細と類似の手法にお
いて、４−エチルアミノ安息香酸及び１−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジンより調製した。こ
れは９９−１０１℃で溶融する。

【００９３】例１１： 例６に詳細と類似の手法におい
て、油状の１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシ
エチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−
４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
を、１．３５ｇの１−〔４−（２−イソプロピルオキシ
エチル）アミノベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕ピペラジンのクロロアセチルクロリ
ドとの反応によって調製した；ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）：
１６５０cm^-1（ブロード）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：
１．１５（ｔ，３Ｈ）、１．８（ｍ，２Ｈ）、２．５
（ｍ）及び２．６（ｔ)(共に６Ｈ）、２．８（ｔ，２
Ｈ）、３．４（ｍ，６Ｈ）、３．８５（ｍ，６Ｈ）、
７．１５（ｄ，２Ｈ）、７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５pp
m （ｄ，２Ｈ）。

【００９４】例１２： ２．５ｇの４−エチルメルカプ
トアセチルアミノ安息香酸を３０mlのジメチルホルムア
ミドに加え、そして１．７５ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジ
イミダゾールを加えた。この混合物を室温で１０分間攪
拌した。８０℃で、これに１．７５ｇの１−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを加えた。この
混合物を８０℃で更に４５分間攪拌した。この反応液を
エバポレーションによって濃縮し、そしてこの油分をク
ロマトグラフィーにかけた。この塩酸塩をエタノール／
エーテルより再結晶化させ、２２９−２３１℃の融点を
有する１−〔４−（エチルメルカプトアセチルアミノ）
ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジン塩酸塩が得られた。

【００９５】出発材料は以下の通りに調製した：（ａ）
５５．２ｇのチオグリコール酸を丸底フラスコに加え、
そして１４０°〜１５０℃で加熱した。これに５４．８
ｇの４−アミノ安息香酸を少量づつ加えた。この混合物
を１５０℃に２時間保ち、次いで１００℃に冷やし、５
００mlの２ＮのＮａＯＨを加え、そしてこの混合物を溶
解させた。この溶液をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）に濾過
し、そして８０mlの濃ＨＣｌで酸性化せしめた。この混
合物を吸引濾過し、水で洗い、湿っているうちに８００
mlのメタノールに溶かし、そして約６００ml迄濃縮し
た。２２０−２２２℃の融点を有する４−メルカプトア
セチルアミノ安息香酸が結晶化した。

【００９６】（ｂ）１５ｇの４−メルカプトアセチルア
ミノ安息香酸を４５０mlのテトラヒドロフランに溶か
し、次いでこれに３９．２ｇの苛性カリ及び５０mlのテ
トラヒドロフラン中の１７．２４mlのヨウ化エチルを加
えた。この混合物を一夜攪拌し、そして２００mlの水及
び少量の２ＮのＮａＯＨをこれに加えた。このくもった
溶液を濾過し、そしてこの濾過を濃ＨＣｌで酸性化せし
めた。黄色い結晶を吸引濾過し、そしてイソプロパノー
ルより再結晶化させ、２０９−２１１℃の融点を有す４
−エチルメルカプトアセチルアミノ安息香酸が得られ
た。

【００９７】例１３： 例１２に詳細と類似の手法及び
必要ならば例えばｍ−クロロ過安息香酸によるその後の
Ｓ−酸化により、以下のものが調製された。 （ａ）１−〔４−（メチルメルカプトアセチルアミノ）
ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジン； （ｂ）１−〔４−（メチルスルフィニルアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン；及び （ｃ）１−〔４−（メチルスルホニルアセチルアミノ）
ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジン。

【００９８】例１４： 例１２及び１４ａに詳細と類似
の手法において、１−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−メチル
メルカプトアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが調製でき
うる。

【００９９】例１４ａ： １．３ｇのエチルメルカプト
酢酸を２５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶か
し、そして２．３ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾー
ルを加えた。室温で１５分後、この混合物を９０℃のＥ
Ｔで５分間加熱した。次いでこれに３．５ｇの１−〔４
−（Ｎ−メチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン（ヨーロッパ特
許出願第４８９６９０号の例９を参照のこと）を加え、
そしてこの反応混合物を１１０℃のＥＴで１４時間保っ
た。この混合物をエバポレーションにより濃縮し、そし
てこの油分をシリカゲルにおいてクロマトグラフィーに
かけた（溶出後：８：２のジクロロメタン／アセト
ン）。アルコール性塩酸による処理は、１６３−１６４
℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
メルカプトアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩をも
たらした。

【０１００】例１５： 例１２と同様に、１６３−１６
５℃の融点を有する１−〔４−（アクリロイルアミノ）
ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジンが３．８ｇの４−アクリロイルアミノ安
息香酸〔＝４−（プロプ−２−エン−１−オン−１−イ
ルアミノ）安息香酸〕及び４．４ｇの１−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジンより調製される。

【０１０１】例１６： ２ｇの１−（４−アミノベンゾ
イル）−４−〔２（４−クロロフェニル）−エチル〕ピ
ペラジン及び０．８２ｇのヒューニグ塩基を４０mlのテ
トラヒドロフランに加え、そしてこれに０．８ｇの３−
クロロプロピオン酸クロリドを滴下した。この溶液を一
夜静置した。得られる懸濁物をエバポレーションにより
濃縮し、そして塩化メチレン及び水に含ませた。この有
機相から、１９０−１９１℃の融点を有す１−〔４−
（３−クロロプロピオニルアミノ）ベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）−エチル〕ピペラジンが
得られた。

【０１０２】例１７： 例１６と同様に、１５５−１５
６℃の融点を有す１−〔４−（４−クロロブチリルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジンが、２ｇの１−（４−アミノベンゾ
イル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン及び０．９ｇの４−クロロ酪酸クロリドより調
製された。

【０１０３】例１８： 例１６と同様に、１１５−１１
６℃の融点を有す１−〔４−（４−クロロバレロイルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジンが、２ｇの１−（４−アミノベ
ンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジン及び０．９８ｇの４−クロロバレリン酸
クロリドより調製された。

【０１０４】例１９： ０．５ｇの１−〔４−〔３−ク
ロロプロピオニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン及び０．４
ｇのトリエチルアミンを２０mlの塩化メチレンに溶か
し、そしてこの溶液を還流のもとで４時間煮沸し、その
後エバポレーションにより濃縮し、１６３−１６５℃の
融点を有す１−（４−アクリロイルアミノベンゾイル）
−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジ
ンが得られた。

【０１０５】例２０： 例１〜１９に詳細と類似の手法
において、以下のものも調製できた： （ａ）１−〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジン； （ｂ）１−〔４−（ピペリジノアセチルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン；例２１： ５ｇの１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピル
オキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジン（例３）を５０mlの無水エタノールに溶かし、次
いで１．４７１ｇのナトリウムチオフェノレートを加え
た。この混合物室温で１時間攪拌し、そして更に１ｇの
ナトリウムチオフェノレートを加えた。この混合物を更
に３時間ＲＴで攪拌し、その後この反応液をエバポレー
ションによって濃縮した。油状の残渣をエーテルで抽出
し、そしてエーテル相を水、ソーダ溶液及び水で順に洗
い、次いでエバポレーションにより濃縮し、そして薄い
黄色の油分をエーテル及びヘキサンより結晶化し、４７
−４９℃の融点を有す１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロ
ピルオキシエチル）−Ｎ−フェニルメルカプトアセチル
アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジンが得られた。

【０１０６】例２２： ５ｇの１−｛４−〔Ｎ−（２−
イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
（例１）を５０mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、
そして攪拌しながら３℃に冷却した。これに１．８ｇの
ヒューニグ塩基を加え、その後５mlの無水テトラヒドロ
フラン中の１．３８ｇのメトキシアセチルクロリドの溶
液を５分間の時間内にわたって滴下せしめた。この混合
物をＲＴで３０分間攪拌し、そしてエバポレーションに
より濃縮した。この残渣を水及び酢酸エチルに含ませ、
そしてこの有機相を中性となる迄炭酸水素ナトリウム溶
液及び水で洗い、そしてエバポレーションによって濃縮
せしめた。茶色の油分をシリカゲルにおけるクロマトグ
ラフィーにかけた。この混合物をエーテル性塩酸で処理
した。アセトン及びエーテルからの再結晶化により、１
４９−１５１℃の融点を有す１−｛４−〔Ｎ−（２−イ
ソプロピルオキシエチル）−Ｎ−メトキシアセチルアミ
ノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン塩酸塩が得られた。

【０１０７】例２３： ３ｇの１−｛４−〔Ｎ−（２−
イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを
４０mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、そして攪拌
しながら３℃に冷却した。これに１．０８ｇのヒューニ
グ塩基を加え、その後５mlの無水テトラヒドロフラン中
の０．６５ｇのアクリル酸クロリドの溶液を５分間の時
間内にわたって滴下せしめた。この混合物をＲＴで３０
分間攪拌し、そしてエバポレーションにより濃縮した。
この残渣を水及び酢酸エチルに含ませ、そしてこの有機
相を中性となる迄炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗
い、そしてエバポレーションによって濃縮せしめた。茶
色の油分をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにか
けた。この混合物をエーテル性塩酸で処理した。アセト
ン及びエーテルからの再結晶化により、１３２−１３４
℃の融点を有す１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオ
キシエチル）−Ｎ−アクリロイルアミノ〕ベンゾイル｝
−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジ
ン塩酸塩が得られた。

【０１０８】例２４： 例２３に詳細と類似の手法にお
いて、１４２−１４４℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ
−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−アセチルア
ミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジン塩酸塩が、３ｇの１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベン
ゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
ピペラジンを塩化アセチルと反応させることにより得ら
れた。

【０１０９】例２５： 例２３に詳細と類似の手法にお
いて、１５２−１５４℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ
−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−メトキシカ
ルボニルカルボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩が、
３ｇの１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチ
ル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジンのシュウ酸モノメチルエス
テルクロリドとの反応により得られた。

【０１１０】例２５ａ： 例２３と同様に、１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロプ−２−エン（Ｚ）−１−オン
−イル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジンが、１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンとマレイン酸メチルエステルクロリドとの反応に
より得られた。

【０１１１】例２５ｂ： 例２３と同様に、１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−（３−
メトキシカルボニルプロプ−２−エン（Ｅ）−１−オン
−イル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジンが、１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンとフマル酸メチルエステルクロリドとの反応によ
り得られた。

【０１１２】例２５ｃ： 例２３に詳細と類似の手法に
おいて、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエ
チル）−Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロプ−２−エ
ン（Ｚ）−１−オン−イル）アミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
が、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチ
ル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジンとマレイン酸エチルエステ
ルクロリドとの反応により得られた。この塩酸塩は１８
１−１８３℃で溶融した。

【０１１３】例２５ｄ： 例２３に詳細と類似の手法に
おいて、１８０−１８２℃の融点を有する１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−（３−
エトキシカルボニルプロプ−２−エン（Ｅ）−１−オン
−イル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩が、１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベン
ゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
ピペラジンとフマル酸エチルエステルクロリドとの反応
により得られた。

【０１１４】例２６： ２．１８ｇの４−クロロベンジ
ルピペラジンを４０mlの無水テトラヒドロフランに溶か
した。攪拌しながら、１．７３ｇのヒューニグ塩基と
２．６４ｇの４−クロロアセチルアミノ安息香酸クロリ
ドを順次これに加えた。内部温度は約３８℃迄上昇し
た。３０分後、この溶液をエバポレーションにより濃縮
した。この油状の残渣を水で温浸し、２０５−２０７℃
の融点を有する１−〔４−（Ｎ−クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−（４−クロロベンジル）ピペラ
ジンが得られた。

【０１１５】例２７： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１４１−１４４℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔３−フ
ェニルプロプ−２−エニル〕ピペラジンを、２．０３ｇ
の１−シンナミルピペラジン〔＝１−（３−フェニルプ
ロプ−２−エニル）ピペラジン〕と２．２１ｇの４−ク
ロロアセチルアミノ安息香酸クロリドより得られた。

【０１１６】例２８： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１５８−１６１℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔３−
（４−フェニルクロロフェニル）プロピル〕ピペラジン
が、１．５４ｇの１−〔３−（４−クロロフェニル）プ
ロピル〕ピペラジン及び１．２４ｇの４−クロロアセチ
ルアミノ安息香酸クロリドより得られた。

【０１１７】例２９： 例２２に詳細と類似の手法にお
いて、１０８−１０９℃の融点を有する１−〔２−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが、２ｇの１−
（２−アミノベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジンとクロロアセチルクロリド
との反応により得られた。

【０１１８】出発材料は以下の通りに調製した。１０ｇ
のイサチン酸を１００mlのジオキサンに懸濁させた。こ
の懸濁物を６０℃のＩＴとなる迄加熱し、そして１０分
間の時間内にわたり、２０mlのジオキサン中の１３．７
４ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンを滴下した。この混合物を還流のもとで３０分間
沸騰させ、その後エバポレーションにより濃縮した。こ
の残渣をエーテルに溶かし、そしてソーダ溶液（１％）
で洗った。このエーテル溶液をエバポレーションにより
濃縮し、そして黄色い油分がヘキサンより再結晶化し、
７８−８０℃の融点を有する１−（２−アミノベンゾイ
ル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンが得られた。

【０１１９】例３０： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１５８−１６０℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔４−
（４−クロロフェニル）ブチル〕ピペラジンが、２ｇの
１−〔４−（４−クロロフェニル）ブチル〕ピペラジン
（米国特許第４７２５５９７号を参照のこと）及び１．
９３ｇの４−クロロアセチルアミノ安息香酸クロリドよ
り得られた。

【０１２０】例３１： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１２５−１２６℃の融点を有する１−〔３−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが、２．５
ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラ
ジン及び２．７２ｇの３−クロロアセチルアミノ安息香
酸クロリド（米国特許第４０９３７３９号を参照のこ
と）より得られた。

【０１２１】例３２： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１７７−１７９℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−（２−ク
ロロフェニル）ピペラジンが、２．３３ｇの１−（２−
クロロフェニル）ピペラジン及び２．４４ｇの４−クロ
ロアセチルアミノ安息香酸クロリドより得られた。

【０１２２】例３３： ０．４２ｇの５０％の水素化ナ
トリウム分散体を２５mlの無水ジメチルホルムアミドに
加えた。これに３０mlの無水ジメチルホルムアミド中の
１−〔４−（Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジンを室温で滴下した。約１５分後、ガスが発生し
た。６０℃のＩＴで５分経過後にこれは止まった。５ml
の無水ジメチルホルムアミド中の２−イソプロピルオキ
シエチルブロミドの溶液を３０℃にて加えた。この混合
物をＲＴで１時間、更に６０℃で４時間攪拌した。この
混合物をエバポレーションにより濃縮し、そしてアルコ
ール性塩酸によってシリカゲルにおいてクロマトグラフ
ィーにかけ、１７９−１８１℃の融点を有する１−｛４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−
（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルカルバモイル）アミノ〕ベンゾ
イル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン塩酸塩が得られた。

【０１２３】例３４： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、２１８−２２１℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−（４−ク
ロロフェニル）ピペラジンが、２ｇの１−（４−クロロ
フェニル）ピペラジン及び２．３６ｇの４−クロロアセ
チルアミノ安息香酸クロリドより得られた。

【０１２４】例３５： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１７４−１７５℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−（３−ク
ロロフェニル）ピペラジンが、５．０２ｇの１−（３−
クロロフェニル）ピペラジン及び６．５１ｇの４−クロ
ロアセチルアミノ安息香酸クロリドより得られた。

【０１２５】例３６： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１６３−１６５℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）フェニルアセチル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが、
１．６６ｇの１−〔（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン及び２ｇの４−クロロアセチルアミノフェニル
酢酸クロリド〔Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．４１
（１９１９）４６９を参照のこと〕より得られた。

【０１２６】例３７： ３．４ｇの１−（４−アミノベ
ンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフェニル）ピペラ
ジンを１００mlの無水ジクロロメタンに溶かした。これ
に１．２ｇのトリエチルアミンを加え、次いで５mlの無
水ジクロロメタン中の１．３ｇのジメチルカルバモイル
クロリドを滴下した。ＲＴで２４時間後、０．１２ｇの
４−ジメチルアミノピリジンを加え、そしてこの混合物
をＲＴで更に４時間攪拌した。この有機相を水で洗い、
そしてエバポレーションにより濃縮した。粘性の高い油
分は塩酸塩の形態において結晶化されうる。この手法に
おいて、２４５−２４７℃の融点を有する１−〔４−
（Ｎ−ジメチルカルバモイルアミノ）ベンゾイル〕−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩
酸塩が得られた。

【０１２７】例３８： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、１９５−１９７℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ
−クロロアセチルアミノ）フェニルアセチル〕−４−
（４−クロロフェニル）ピペラジンが、１．４５ｇの１
−（４−クロロフェニル）ピペラジン及び１．９９ｇの
４−クロロアセチルアミノフェニル酢酸クロリドより得
られた。

【０１２８】例３９： １．５５ｇの１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−フェニルメル
カプトアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン（例２１）を５
０mlのジクロロメタンに溶かし、そして攪拌した。これ
に０．５６ｇのｍ−クロロ過安息香酸（９０％）を加
え、これによってＩＴは２６℃迄上昇した。３０分後、
更に０．１ｇのｍ−クロロ過安息香酸（９０％）を加え
た。１５分後、この溶液をエバポレーションにより濃縮
した。この残渣を水及び酢酸エチルに取り込ませ、そし
て中性となる迄この有機相を炭酸水素ナトリウム及び水
で洗い、そしてエバポレーションにより濃縮した。この
残渣をエーテルで温浸し、１１５−１１６℃の融点を有
する１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチ
ル）−Ｎ−フェニルスルホニルアセチルアミノ〕ベンゾ
イル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジンが得られた。

【０１２９】例４０： 例２３に詳細と類似の手法にお
いて、７７−７９℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−メトキシカル
ボニルアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩が、１ｇ
の１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）
アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジン（例１）より、マロン酸モノメ
チルエステルクロリドとの反応によって得られた。

【０１３０】例４１： 例２３に詳細と類似の手法にお
いて、１３０−１３２℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ
−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−アセトキシ
アセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩が、５ｇの１−
｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）アミ
ノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン（例２１）より、アセトキシ酢酸ク
ロリドとの反応によって得られた。

【０１３１】例４２： １．２ｇの１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−アセトキシア
セチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕ピペラジン（例４１）を２０mlのエ
タノールに溶かした。５mlの水の中の１．５mlの２Ｎの
水酸化ナトリウムをこれに加え、そしてこの混合物をＲ
Ｔで１時間攪拌した。エバポレーションによる濃縮の
後、この残渣を酢酸エチルに溶かし、そして水で洗っ
た。エバポレーションによる濃縮及びエーテル性塩酸に
よる処理は、９９−１０１℃の融点を有する１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−ヒドロ
キシアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩をもたらし
た。

【０１３２】例４３： １．２ｇの１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンを１５mlのトルエンに溶かし、そして１．１ｇの
苛性カリを加えた。この混合物をＲＴで１０分間攪拌
し、その後４mlのトルエン中の１．９ｇのクロロギ酸ベ
ンジルエステルをこれに滴下した。この混合物をＲＴで
一夜攪拌し、次いでエバポレーションにより濃縮し、そ
の残渣をジクロロメタンと水で分け、そしてその混合物
をエバポレーションにより濃縮し、次いでシリカゲルに
てクロマトグラフィーにかけた（溶出液：９：１のジク
ロロメタン／アセトン）。アルコール性塩酸による処理
は、１３５−１３７℃の融点を有す１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）ベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１３３】例４４： ０．８５ｇの１−｛４−〔Ｎ−
（３−エトキシプロピル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを２
０mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、そして順に
０．３３ｇのヒューニグ塩基及びトルエン中のクロロギ
酸ベンジルエステル１．３４mlを加えた。ＲＴで３０分
間攪拌させた後、この混合物をエバポレーションによっ
て濃縮し、そして酢酸エチルと振騰して抽出し、塩酸を
加え、次いでこの混合物を再度エバポレーションにより
濃縮した。ヘキサン／エーテルからの再結晶化は、１１
３−１１５℃の融点を有す１−｛４−〔Ｎ−（３−エト
キシプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミノ〕ベン
ゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
ピペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１３４】例４５： ２００ｇの１−〔Ｎ−（第三ブ
チルオキシカルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２
−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを７００
mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、そして３
４ｇの粉末ＫＯＨを加えた。この混合物をＲＴで３０分
間攪拌した。その後、１５０mlのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中の１３６ｇのＯ−（２−イソプロピルオキシ
エチル）トシレートの溶液を１５分の時間内にわたって
滴下した。この混合物をＲＴで３０分間、そして４５−
５０℃で４時間攪拌し、エバポレーションによって濃縮
し、エーテルで抽出し、水で洗い、そしてエバポレーシ
ョンによって濃縮した。アルコール性塩酸による処理
は、１８２−１８４℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロポキシエチル）−第三ブチルオキシカル
ボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロ
フェニルエチル〕ピペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１３５】例４６： ２ｇの４−（エチルスルフィニ
ルアセチルアミノ）安息香酸を１．５ｇのＮ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールと３０mlの無水ジメチルホルムア
ミド中に懸濁させ、そして８０℃のＥＴで２０分間加熱
した。透明な溶液が得られ、これに１．７５ｇの１−
〔２（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを８０
℃で加えた。８０℃で３０分後、この溶液をエバポレー
ションによって濃縮した。この残渣をジクロロメタンに
溶かし、そして水で洗い、シリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけ、そしてエタノールより結晶化させ、１６３
−１６４℃の融点を有する１−〔４−（Ｎ−エチルスル
フィニルアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが得られ
た。

【０１３６】出発材料は以下の通りに調製した。９．２
ｇの４−（エチルメルカプトアセチルアミノ）安息香酸
を２００mlの無水テトラヒドロフランに溶かした。４０
mlの無水テトラヒドロフラン中の３−クロロ過安息香酸
の溶液を３５℃にて滴下した。この混合物をＲＴで一夜
攪拌した。この懸濁物を吸引濾過し、そして結晶生成物
をエタノールから再結晶化させた。４−（エチルスルフ
ィニルアセチルアミノ）安息香酸は２０３−２０５℃で
溶融する。

【０１３７】例４７： １．４ｇの１−〔４−（Ｎ−エ
チルスルフィニルアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニルエチル〕ピペラジン（例４
６）を５０mlのジメチルホルムアミドに溶かし、そして
３０mlのテトラヒドロフラン中の３−クロロ過安息香酸
（８５％）の溶液をＲＴで滴下した。この透明な溶液を
ＲＴで一夜攪拌した。この混合物をエバポレーションに
より濃縮し、その残渣を水に溶かし、そしてこの溶液を
中性にし、ジクロロメタンで抽出し、シリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、そしてエーテル／石油エーテル
／アルコールより結晶化させ、１３５−１３６℃の融点
を有する１−〔４−（Ｎ−エチルスルホニルアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジンが得られた。

【０１３８】例４８： １．１５ｇの〔Ｎ−（２−イソ
プロピルオキシエチル）イサチン酸無水物（＝Ｎ−（２
−イソプロピルオキシエチル）−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−３，１−ベンズオキサジン）を２０mlのジオキ
サンに溶かし、そしてこれに０．９４２ｇの１−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを加えた。
この混合物を５０℃のＩＴで攪拌し、これによってＣＯ
₂ が直ちに発生した。１時間後、この反応液をエバポレ
ーションにより濃縮し、この残渣を酢酸エチルに取り込
ませ、次いでこの有機相を中性となる迄水で洗った。こ
の混合物をエバポレーションにより濃縮し、そしてシリ
カゲルにてクロマトグラフィーにかけた。エーテル性塩
酸による処理は、２３７−２４０℃の融点を有す１−
｛２−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）アミ
ノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１３９】この出発材料は以下の通りに調製した。３
ｇのイサチン酸無水物を５０mlの蒸留ヘキサメタポール
（＝ヘキサメチルリン酸トリアミド）に溶かした。この
溶液を５℃に冷やし、そして５５％のＮａＨ（ヘキサン
を伴う油を含まない）０．９６ｇを加えた。この混合物
をＲＴで３０分間攪拌し、その後５．６７ｇのＯ−（２
−イソプロピルオキシエチル）トシレートを加えた。こ
の混合物をＲＴで３０分間、そして、５０℃で１時間攪
拌した。この混合物を一夜静置し、そして氷上に注ぎ、
そしてこの有機相を分離し、そして水で洗った。この混
合物をエバポレーションにより濃縮し、そしてその残渣
をエーテルで温浸し、吸引濾過し、１０７−１０８℃の
融点のＮ−（２−イソプロピルオキシエチル）イサチン
酸無水物が得られた。

【０１４０】例４９： ０．８２ｇの１−｛２−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジン（例４８）を３０mlの無水テトラヒドロフランに
加えた。これに０．２９５ｇのヒューニグ塩基を外部冷
却しながら加え、次いで２mlの無水テトラヒドロフラン
中の０．２３６ｇのクロロアセチルクロリドの溶液を加
えた。ＲＴで３０分間攪拌した後、この反応は完了し
た。この混合物をエバポレーションによって濃縮し、次
いでその残渣を酢酸エチルで抽出し、水で洗い、そして
再びエバポレーションにより濃縮した。エーテル性塩酸
による処理は、１１２−１１３℃の融点を有する１−
｛２−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−
クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩をもたら
した。

【０１４１】例５０： 例２６に詳細と類似の手法にお
いて、７．７２ｇの１−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン及び８ｇの４−（Ｎ−クロロアセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）安息香酸クロリドから、１−
〔４−（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミノ）ベン
ゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕
ピペラジンが得られ、次いでこれをシリカゲルにおいて
クロマトグラフィーにかけた（溶出液：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／
アセトン）。これは１１３−１１５℃の融点を有してい
た。

【０１４２】出発材料を以下の通りに調製した。５００
mlのジクロロメタン中の３０ｇの４−（Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸に３０．７ｇのヒューニグ塩基を加え、次
いで５℃にて、５０mlのジクロロメタン中の２４．６ｇ
のクロロアセチルクロリドを加えた。ＲＴで２時間攪拌
させた後、この懸濁物をエバポレーションにより濃縮
し、そしてその残渣を水で温浸せしめ、吸引濾過し、そ
して１Ｎの塩酸で洗浄した。この混合物をエーテルで温
浸し、吸引濾過し、１９５−１９７℃の融点（１８６
℃）を有する４−（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）安息香酸が得られた。１０ｇのこれを還流のもと
で５滴のピリジンと１５mlの塩化チオニルを伴って１５
０mlの塩化メチレン中で２時間煮沸し、エバポレーショ
ンにより濃縮し、そしてヘキサンから再結晶化させた。
得られた４−（Ｎ−クロロアセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）安息香酸クロリドは６１−６３℃で溶融した。

【０１４３】例５１： ０．９ｇのグリシンエチルエス
テル塩酸塩を２０mlのエタノールに溶かし、そして０．
８７ｇのヒューニグ塩基及び０．５ｇの１−｛４−〔Ｎ
−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセ
チルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジン（例３）を加えた。この混
合物を還流のもとで２４時間煮沸した。この混合物をエ
バポレーションにより濃縮し、そしてその残渣を酢酸エ
チルに溶かし、そして中性となる迄水で洗った。エバポ
レーションによる濃縮及びエーテル性塩酸による処理
は、１２４−１２６℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−（Ｎ′−エト
キシカルボニルメチルアミノ）アセチルアミノ〕ベンゾ
イル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１４４】例５２： ６５mlのトリフルオロ酢酸を１
００mlのジクロロメタンに加えた。これに７．２ｇの１
−｛３−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ
−第三ブトキシカルボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを５
分の時間内にわたり加えた。ＲＴで２時間後、この反応
液をエバポレーションにより濃縮し、そしてその残渣を
水酸化ナトリウム溶液により中和し、そしてエーテルで
抽出した。エバポレーションによる濃縮及びエーテル性
塩酸による処理は、１５７−１５９℃の融点を有す１−
〔３−（２−イソプロピルオキシエチルアミノ）ベンゾ
イル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピ
ペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１４５】出発材料：（ａ）３−アセチルアミノ安息
香酸を塩化チオニルによって酸塩化物〔融点１０１−１
０２℃〕に変換させ、次いでこれを１−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕ピペラジンと縮合し、泡の形態
における１−（３−アセチルアミノベンゾイル）−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを得
た。これを（ＢＯＣ）₂ Ｏと反応させ、１１３−１１４
℃の融点を有する１−｛３−〔（Ｎ−アセチル−Ｎ−第
三ブチルオキシカルボニル）アミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを
形成せしめた。ジメチルアミノエチルアミンによるその
後の分解は、１−〔３−（Ｎ−第三ブチルオキシカルボ
ニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジンに相当する泡をもたらし
た。

【０１４６】（ｂ）６ｇの１−〔３−（Ｎ−第三ブチル
オキシカルボニルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンと４．１８
ｇの２−イソプロピルオキシエチルｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を、微細粉末ＫＯＨ １．０１ｇの存在下におい
てＤＭＳＯ中で反応させた。このようにして得られる油
状１−｛３−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）
−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ〕ベンゾイル｝−
４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
を直接更に反応させた。

【０１４７】例５３： ２．７７ｇの１−〔３−（２−
イソプロピルオキシエチルアミノ）ベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを５
０mlの無水テトラヒドロフランに溶かし、そして１．０
７ｇのヒューニグ塩基及び５mlの無水テトラヒドロフラ
ン中の０．７９４ｇのクロロアセチルクロリドを伴って
ＲＴで攪拌せしめた。約１５分後、この薄い懸濁物をエ
バポレーションにより濃縮し、酢酸エチルに溶かし、そ
して中和となる迄水で洗った。エバポレーションによる
濃縮、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出
液：酢酸エチル）及びエーテル性塩酸による処理は、１
１５−１１７℃の融点を有す１−｛３−〔Ｎ−（２−イ
ソプロピルオキシエチル）Ｎ−クロロアセチルアミノ〕
ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジン塩酸塩をもたらした。

【０１４８】例５４ａ： 例２２と同様に、１−〔４−
（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ベンゾイル〕−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
（例５４ｂ）をクロロアセチルクロリドと反応させ、１
−｛４−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−ク
ロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが得られた。この
塩酸塩は２１５−２１６℃で溶融（分解）する。

【０１４９】例５４ｂ： １．９ｇの１−｛４−〔Ｎ−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジンを、０．４ｇのカーボ
ン上パラジウムの存在下において３０mlのメタノール中
で水素化した。この混合物を吸引濾過し、エバポレーシ
ョンにより濃縮し、２ＮのＮａＯＨでアルカリ性にし、
そしてエーテルで抽出した。この混合物をエバポレーシ
ョンにより濃縮し、そしてエーテルから再結晶化させ
た。１−〔４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ベ
ンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジンは７４−７８℃で溶融した。アルコール
性塩酸を伴い、＞２７５℃の融点を有する１−〔４−
（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ベンゾイル〕−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン塩
酸塩が得られた。

【０１５０】出発材料は以下の通りに調製した：５０％
のＮａＨ分散体０．５ｇを１５mlの無水Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに懸濁させた。３０mlのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中の４．７ｇの１−〔４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ（ベンゾイル〕−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン（ヨーロッ
パ特許出願第４８９６９０号の例２８を参照のこと）を
これに滴下した。３０分後、１mlのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中の１．１８ｇの１−クロロ−２−ジメチル
アミノエタンを加えた。この混合物をＲＴでオーバーナ
イト攪拌させた。この混合物をエバポレーションにより
濃縮し、その残渣に水を加え、次いでこの混合物を酢酸
エチルと振騰させて抽出し、エバポレーションにより濃
縮し、そしてシリカゲルにおいてクロマトグラフィーに
かけた（溶出液：７０：３０：８のジクロロメタン／ア
セトン／メタノール）。粘性の油分は１−｛４−〔Ｎ−
（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジンに相当し、これを更に
直接反応させた

【０１５１】例５５： ０．８ｇの１−（２−フェニル
エチル）ピペラジンを１５mlのジクロロメタンに溶か
し、そしてこれに０．５６ｇのヒューニグ塩基及び５ml
のジクロロメタン中の１．５ｇの４−（Ｎ−２−イソプ
ロピルオキシエチル−Ｎ−クロロアセチルアミノ）ベン
ゾイルクロリドを順次加えた。この混合物を一夜攪拌
し、エバポレーションにより濃縮し、そしてジクロロメ
タンと水で分離し、この有機相をエバポレーションによ
り濃縮し、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーにか
けた（溶出液：５０：８及び５０：１０のジクロロメタ
ン／アセトン）。アルコール性塩酸による処理は、１７
０−１７１℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−（２−イ
ソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミ
ノ〕ベンゾイル｝−４−（２−フェニルエチル）ピペラ
ジン塩酸塩をもたらした。

【０１５２】出発材料は以下の通りに調製した：（ａ）
２２０mlのピリジン及び２２０mlの酢酸無水物中におけ
る２２．４ｇの４−アミノ安息香酸エチルエステルをＲ
Ｔで一夜放置した。この混合物をエバポレーションによ
り濃縮し、その残渣を水及びジクロロメタンに取り込ま
せ、そしてその有機相を中和となる迄洗い、濃縮し、そ
してエーテルで希釈した。結晶化した４−アセチルアミ
ノ安息香酸エチルエステルを吸引濾過した；融点１１０
−１１１℃。

【０１５３】（ｂ）８．３ｇのこれを１００mlのアセト
ニトリルに溶かし、そして０．５ｇの４−ジメチルアミ
ノピリジンを加えた。これに５０mlのアセトニトリル中
の１０．５ｇの（ＢＯＣ）₂ Ｏを５分の時間内にわたっ
て滴下した。この混合物をＲＴで一夜静置させ、次いで
更に１．５ｇの（ＢＯＣ）₂ Ｏを加え、そしてこの混合
物を更に６時間静置し、溶液中に４−（Ｎ−アセチル−
Ｎ−第三ブチルオキシカルボニルアミノ）安息香酸エチ
ルエステルが得られた。この溶液に８ｇの２−ジエチル
アミノエチルアミンを加え、そしてこの混合物を一夜静
置した。この混合物をエバポレーションにより濃縮し、
そしてその残渣を酢酸エチルに取り込まさせ、そして水
で洗い、濃縮し、吸引濾過し、次いで石油エーテル／酢
酸エチルで洗い、融点１４９−１５０℃の４−第三−ブ
チルオキシカルボニルアミノ安息香酸エチルエステルが
得られた。

【０１５４】（ｃ）２．６ｇのこれを１５mlのＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶かし、そしてこれに０．７ｇ
の粉末ＫＯＨを加えた。この混合物をＲＴで１５分間攪
拌し、次いで５mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
３ｇのＯ−（２−イソプロピルオキシエチル）トシレー
トをすばやく滴下し、その後この混合物を４５−５０℃
のＩＴで５．５時間、そしてＲＴで一夜保った。この混
合物を氷上に注ぎ、２ＮのＨＣｌで酸性化し、そしてエ
ーテルで抽出し、エバポレーションにより濃縮し、次い
でシリカゲルにおいてクロマトグラフィーにかけ（溶出
液：ジクロロメタン）、油状の形態における４−〔Ｎ−
第三ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（２−イソプロピル
オキシエチル）アミノ〕安息香酸エチルエステルが得ら
れた。これを更に直接用いた。

【０１５５】（ｄ）７．７ｇのこれを１００mlのジクロ
ロメタンに溶かした：６０mlのトリフルオロ酢酸を加
え、そしてこの混合物をＲＴで２０時間攪拌した。これ
をエバポレーションにより濃縮し、その残渣に水を加
え、そしてこの混合物をアンモニアでアルカリ性にし、
そしてジクロロメタンで抽出した。この混合物をエバポ
レーションにより濃縮し、次いで粗４−〔Ｎ−（２−イ
ソプロピルオキシエチル）〕安息香酸エチルエステルを
２ＮのＮａＯＨ２１．６mlを伴って５０mlのエタノール
中でＲＴにて一夜、その後５０−５５℃にて更に４時間
加水分解させた。これに２ＮのＨＣｌ ２１．６mlを加
えた。この沈殿物を吸引濾過し、１１６−１１８℃の融
点を有する４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチ
ル）アミノ〕安息香酸が得られた。

【０１５６】（ｅ）１０mlのジクロロメタン中の０．２
２ｇのこれに、３mlのジクロロメタン中の０．１７ｇの
クロロアセチルクロリドの溶液を加えた。この混合物を
ＲＴで一夜静置し、次いでエバポレーションにより濃縮
し、その残渣をエーテルに取り込ませ、水で洗い、約１
５mlに濃縮し、そして石油エーテルをこれに加えた。結
晶を吸引濾過し、１２９−１３０℃の融点を有する４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロ
アセチルアミノ〕安息香酸が得られた。

【０１５７】例５６： 例５５と同様に、１．５ｇの４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロ
ロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを１．０７ｇの
〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピペラジンと反
応させ、９２−９３℃の融点を有する１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチ
ルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−ブロモフェニル）
エチル〕ピペラジンが得られた。

【０１５８】例５７： 例５５と同様に、１．５ｇの４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロ
ロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを０．９ｇの
〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕ピペラジンと反
応させ、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエ
チル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕ピペラジン
が得られた。この塩酸塩は１６６−１６７℃で溶融す
る。

【０１５９】例５８： 例５５と同様に、１．５ｇの４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロ
ロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを０．９５ｇの
〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）エチル〕ピペ
ラジンと反応させ、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピ
ルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾ
イル｝−４−〔２−（４−メチルメルカプトフェニル）
エチル〕ピペラジンが得られた。この塩酸塩は１１５−
１１６℃で溶融する。

【０１６０】例５９： 例５５と同様に、１．５ｇの４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロ
ロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを０．８８ｇの
〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペラジンと
反応させ、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシ
エチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−
４−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ピペラジ
ンが得られた。この塩酸塩は１３９−１４０℃で溶融す
る。

【０１６１】例５９ａ： 例５５と同様に、１．５ｇの
４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−ク
ロロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを０．８ｇの
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンと反
応させ、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエ
チル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４
−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが
得られた。この塩酸塩は８２−８３℃で溶融する。

【０１６２】例５９ｂ： 例５５と同様に、１．５ｇの
４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−ク
ロロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを０．７６ｇ
の２−メチルベンジルピペラジンと反応させ、１−｛４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロ
ロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−（２−メチルベ
ンジル）ピペラジンが得られた。この塩酸塩は１４２−
１４３℃で溶融する。

【０１６３】例６０： 例５５と同様に、１．５ｇの４
−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロ
ロアセチルアミノ〕ベンゾイルクロリドを０．８１ｇの
シンシナミルピペラジン（例２７）と反応させ、１−
｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−
クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔３−フェ
ニルプロプ−２−エニル〕ピペラジンが得られた。この
塩酸塩は１８８−１９０℃で溶融する。

【０１６４】例６１： 例２２に詳細と類似の手法にお
いて、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチ
ル）アミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジン（例１）とＮ，Ｎ−ジメチ
ルグリシンクロリドを反応させ、１−｛４−〔Ｎ−（２
−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕ピペラジンが得られた。このジ
フマル酸塩は１８７−１８８℃で溶融する。

【０１６５】例６２： 例５１に同様に、１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロ
アセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジン（例３）とピペラジン
を反応させ、１−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキ
シエチル）−Ｎ−ピペリジノアセチルアミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンが得られた。このジフマル酸塩は１７９−１８０
℃で溶融する。

【０１６６】例６３： 例２２と同様に、５０mlの無水
テトラヒドロフラン中の１．０２ｇの１−（２−クロロ
−４−アミノベンゾイル）−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジン（ヨーロッパ特許出願第４
８９６９０号の例７を参照のこと）を０．３３ｇのクロ
ロアセチルクロリドによりアシル化し、２９０−２９３
℃の融点を有する１−〔（２−クロロ−４−クロロアセ
チルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）エチル〕ピペラジン塩酸塩が得られた。

【０１６７】例６４： 例６３と同様に、１−（４−フ
ルオロ−３−アミノベンゾイル）−４−〔２−（４−ク
ロロフェニル）エチル〕ピペラジンをクロロアセチルク
ロリドと反応させ、１−〔（４−フルオロ−３−クロロ
アセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジンが得られた。

【０１６８】例６５： 例６３と同様に、１−（２−ク
ロロ−３−アミノベンゾイル）−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジンをクロロアセチルクロ
リドと反応させ、１５６−１５７℃の融点を有する１−
〔（２−クロロ−３−クロロアセチルアミノ）ベンゾイ
ル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジンが得られた。

【０１６９】例６６：４０mlのテトラヒドロフラン中の
１．７５ｇのヒューニグ塩基及び２．５９ｇの１−〔２
−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを、１２
mlの無水テトラヒドロフラン中の３ｇの４−クロロ−３
−クロロアセチルアミノ安息香酸クロリド（関連の酸と
塩化チオニルにより調製：融点１３９−１４０℃）に滴
下せしめた。ＲＴで３０分間攪拌後、この混合物をエバ
ポレーションにより濃縮した。この残渣をエーテルに取
り込ませ、水で洗い、次いで濃縮し、そして沈殿物を吸
引濾過し、６４−６５℃の融点を有する１−〔（４−ク
ロロ−３−クロロアセチルアミノ）ベンゾイル〕−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンが得
られた。

【０１７０】例６７： 例６６と同様に、３−メトキシ
−４−クロロアセチルアミノ安息香酸クロリドを１−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンと反
応させ、１−〔（３−メトキシ−４−クロロアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジンが得られた。

【０１７１】例６８： 例６６と同様に、３−メチル−
４−クロロアセチルアミノ安息香酸クロリド（融点１０
５−１０６℃）を１−〔２−（４−クロロフェニル）エ
チル〕ピペラジンと反応させ、１４３−１４５℃の融点
を有す１−〔（３−メチル−４−クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル
（エチル〕ピペラジンが得られた。

【０１７２】例６９： 例２９と同様に、以下の化合物
が関連的に置換されているイサチン酸無水物より合成さ
れた。 （ａ）１−〔（３−クロロ−２−クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン （ｂ）１−〔（４−クロロ−２−クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン （ｃ）１−〔（５−クロロ−２−クロロアセチルアミ
ノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕ピペラジン（融点１４０−１４１℃） （ｄ）１−〔（３，５−クロロ−２−クロロアセチルア
ミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）エチル〕ピペラジン。

【０１７３】例７０： 例２及び３と同様に、以下の化
合物が合成された。 （ａ）１−｛４−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−
クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン （ｂ）１−｛４−〔Ｎ−（２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイ
ル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペ
ラジン （ｃ）１−｛４−〔Ｎ−（２−ｎ−ブチルオキシエチ
ル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−
〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン （ｄ）１−｛４−〔Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−
クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン （ｅ）１−｛４−〔Ｎ−（２−フェノキシエチル）−Ｎ
−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン （ｆ）１−｛４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ
−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン

【０１７４】例７１： 例７と同様に、１−〔２−（４
−クロロフェニル）エチル〕ピペラジンと４−クロロア
セチルアミノシンナミン酸クロリドを反応させて、１−
｛３〔４−（Ｎ−クロロアセチルアミノ）フェニル〕プ
ロプ−２−エン−１−オン−イル｝−４−〔２−（４−
クロロフェニル）エチル〕ピペラジンを作った。

【０１７５】例７２： それぞれ５０mgの１−｛４−
〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロ
アセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕ピペラジン又はそれらの塩、例え
ばその塩酸塩を含んで成る錠剤を、例えば以下の通りに
製造した。組成（１００００錠分） 活性成分 ５００．０ｇ ラクトース ５００．０ｇ ポテトスターチ ３５２．０ｇ ゼラチン ８．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散） ２０．０ｇ エタノール 適 量 活性成分をラクトース及び２９２ｇのポテトスターチと
混ぜ、そしてこの混合物をゼラチンのエタノール性溶液
によって湿らせ、次いで篩にかけて粒状にした。乾燥さ
せた後、残りポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク及びシリカをこれと混合し、そしてこの混合
物を圧搾せしめて、それぞれ１４５．０mgの重さであっ
て５０mgの活性成分を含んで成る錠剤に形成せしめ、そ
して所望するならば、これに細い投与量の調節のための
分割ノッチを施してもよい。

【０１７６】例７３： １００mgの活性成分、例えば１
−｛４−〔Ｎ−（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ
−クロロアセチルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−
（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン又はその
塩、例えば塩酸塩を含んで成る硬質ゼラチンカプセルを
例えば以下の通りに製造した。組成（１０００カプセル分） 活性成分 １００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ 微結晶セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウムを０．２mmのメッシュサイズを
有する篩を介して凍結乾燥活性成分に加えた。この２種
類の成分をよく混合した。次いで、０．６mmのメッシュ
サイズを有する篩を介してラクトースを加え、その次に
０．９mmのメッシュサイズを有する篩を介して微結晶セ
ルロースを加えた。次にこの混合物を再び１０分間よく
混合した。最後にステアリン酸マグネシウムを０．８mm
のメッシュサイズを有する篩を介して加えた。更に３分
間混合せしめた後、サイズＯの硬質ゼラチンカプセルそ
れぞれに，得られる組成物３９０mgを充填した。

【０１７７】例７４： １００mgの１−｛４−〔Ｎ−
（２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチ
ルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）エチル〕ピペラジン又はその塩、例えば塩酸塩を
それぞれ含んで成るフィルム被覆錠剤を例えば以下の通
りに製造した。組成（フィルム被覆錠剤１０００錠用） 活性成分 １００．０ｇ ラクトース １００．０ｇ コーンスターチ ７０．０ｇ タルク ８．５ｇ ステアリン酸カルシウム １．５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ シェラク ０．６４ｇ 水 適 量 塩化メチレン 適 量 活性成分、ラクトース及び４０ｇのコーンスターチを、
１５ｇのコーンスターチと水により（加熱しながら）調
製したペーストで湿らせ、そして粒状にした。この顆粒
を乾燥させ、そして残りのコーンスターチ、タルク及び
ステアリン酸カルシウムを加えてこの顆粒と混合した。
この混合物を圧搾せしめて錠剤にし（重量：２８０m
g）、これを塩化メチレン中のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとシェラクの溶液で被覆せしめた。フィル
ム被覆錠剤の最終重量：２８３ｇ。

【０１７８】例７５： １−｛４−〔Ｎ−（２−イソプ
ロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチルアミノ〕ベ
ンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェニル）エチ
ル〕ピペラジンもしくはその塩、例えば塩酸塩の０．２
％の注射又は点滴溶液を例えば以下の通りに調製した。組成（１０００アンプル用） 活性成分 ５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ リン酸緩衝剤pH＝７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水 ２５００．０mlに調整 活性成分及び塩化ナトリウムを１０００mlの水に溶か
し、そしてマイクロフィルターに濾過せしめた。緩衝溶
液を加え、そしてこの混合物を水で２５００mlにした。
単位投与形態を製造するため、これを各ガラス製アンプ
ルの中に１．０又は２．５ml入れ、従ってそれぞれのア
ンプルは２．０又は５．０mgの活性成分を含んだ。

【０１７９】例７６： 例７２〜７５に詳細と類似の手
法において、例１〜７１に記載の種々の化合物を含んで
成る薬品製剤を製造することも可能である。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物、 【化１】 （式中；Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−
   低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級
   アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリール−
   低級アルコキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミ
   ノ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
   ミノ−低級アルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシもしくは低級ア
   ルコキシカルボニル）−低級アルケノイル、負性置換さ
   れている低級アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−低級ア
   ルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
   モイル、カルボキシカルバモイル、低級アルコキシカル
   ボニルカルボニル、（カルバモイル、Ｎ−低級アルキル
   カルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバ
   モイル）−カルボニルであるか、又はＲ₁ が低級アルコ
   キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ
   −低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリ
   ール−低級アルコキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキ
   ルアミノ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アル
   キルアミノ−低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は水素、低
   級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ルもしくはアリール−低級アルコキシカルボニルであっ
   てもよく、 Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであ
   り、 Ｒ₅ 及びＲ₆ は互いに独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級
   アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノであ
   り、そしてＸ及びＹは互いに独立して、直結合（ｄｉｒ
   ｅｃｔ ｂｏｎｄ）、低級アルキレンもしくは低級アル
   ケニレンである）又はそれらの塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物であっ
   て、 Ｒ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキ
   ル；フェニルオキシ−低級アルキルもしくはフェニル−
   低級アルコキシ−低級アルキル（ここで最後に挙げた２
   種の基それぞれにおけるフェニル基は、低級アルキル、
   トリフルオロメチル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／
   もしくはヒドロキシによって置換されているか又は置換
   されていない）；Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
   ルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アル
   キルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシもしくは低級ア
   ルコキシカルボニル）−低級アルケノイル、ハロ−低級
   アルカノイル、アミノ−低級アルカノイル、Ｎ−低級ア
   ルキルアミノ−低級アルカノイル、Ｎ−〔（カルボキシ
   もしくは低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルア
   ミノ〕−低級アルカノイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル
   アミノ−低級アルカノイル、Ｃ₄ −Ｃ₆ −低級アルキレ
   ンアミノ−低級アルカノイル、モルホリノ−低級アルカ
   ノイル、チオモルホリノ−低級アルカノイル；ピペラジ
   ノ−低級アルカノイル（ここでピペラジノ基はその４位
   において、低級アルキルもしくは低級アルカノイルによ
   って置換されているか又は置換されていない）；ヒドロ
   キシ−低級アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカ
   ノイル、低級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル、
   低級アルキルチオ−低級アルカノイル、低級アルキルス
   ルフィニル−低級アルカノイル、低級アルキルスルホニ
   ル−低級アルカノイル；フェニルチオ−低級アルカノイ
   ル、フェニルスルフィニル−低級アルカノイルもしくは
   フェニルスルホニル−低級アルカノイル（ここで最後に
   挙げた３種の基それぞれにおけるフェニル基は低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲン及び／もしくはヒドロ
   キシによって置換されているか又は置換されていな
   い）；カルボキシ−低級アルカノイル、低級アルコキシ
   カルボニル−低級アルカノイル、カルバモイル−低級ア
   ルカノイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル−低級アル
   カノイル−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低
   級アルカノイル、シアノ−低級アルカノイル、カルバモ
   イル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低
   級アルキルカルバモイル、カルボキシカルボニル、低級
   アルコキシカルボニル−カルボニル、（カルバモイル、
   Ｎ−低級アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低
   級アルキルカルバモイル）−カルボニルであるか、 あるいはＲ₁ が低級アルコキシ−低級アルキル、低級ア
   ルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル又はフェニル
   オキシ−低級アルキルもしくはフェニル−低級アルコキ
   シ−低級アルキル（それぞれ前記の通りに置換されてい
   るか又は置換されていない）、Ｎ−低級アルキルアミノ
   −低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミ
   ノ−低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は水素、低級アルカ
   ノイル、カルボキシ、低級アルコキシ−カルボニルもし
   くはフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここでフェ
   ニル基は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及び
   ／もしくはヒドロキシによって置換されているか又は置
   換されていない）であってもよく、 Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであ
   り、 Ｒ₅ 及びＲ₆ は互いに独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロ−低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級
   アルキルアミノもしくは低級アルカノイルアミノであり
   そして、 Ｘ及びＹは互いに独立して直結合、低級アルキレンもし
   くは低級アルケニレンである化合物又はその塩。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物であっ
   て、 ここでＲ₁ は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低
   級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級ア
   ルキル、フェニルオキシ−低級アルキル、Ｎ−低級アル
   キルアミノ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級ア
   ルキルアミノ−低級アルキルであり、 Ｒ₂ は低級アルケノイル、（カルボキシもしくは低級ア
   ルコキシカルボニル）−低級アルケノイル、ハロ−低級
   アルカノイル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルカノ
   イル、Ｎ−〔（カルボキシもしくは低級アルコキシ−カ
   ルボニル）−低級アルキルアミノ〕−低級アルカノイ
   ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルカノイ
   ル、ピペリジノ−低級アルカノイル、ヒドロキシ−低級
   アルカノイル、低級アルコキシ−低級アルカノイル、低
   級アルカノイルオキシ−低級アルカノイル、低級アルキ
   ルチオ−低級アルカノイル、低級アルキルスルフィニル
   −低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル−低級ア
   ルカノイル、フェニルチオ−低級アルカノイル、フェニ
   ルスルフィニル−低級アルカノイル、フェニルスルホニ
   ル−低級アルカノイル、カルボキシ−低級アルカノイ
   ル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルカノイル、
   Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルもしくは低級ア
   ルコキシカルボニルカルボニルであるか、又はＲ₁ が低
   級アルコキシ−低級アルキルもしくはＮ，Ｎ−ジ−低級
   アルキルアミノ−低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は水
   素、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルもし
   くはフェニル−低級アルコキシカルボニルであってもよ
   く、 Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水素、低級アルキル、ハ
   ロゲン、低級アルコキシもしくは低級アルキルチオであ
   り、 Ｒ₅ 及びＲ₆ は互いに独立して水素、低級アルキル、ト
   リフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オ、ハロゲン、もしくはジ−低級アルキルアミノであ
   り、そしてＸ及びＹは互いに独立して、直結合（ｄｉｒ
   ｅｃｔ ｂｏｎｄ）、低級アルキレンもしくは低級アル
   ケニレンである化合物、又はそれらの塩。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の式Ｉの化合物であっ
   て、 Ｒ₁ は水素、低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低
   級アルキルであり、Ｒ ₂ は低級アルケノイルもしくはハ
   ロ−低級アルカノイルであるか、又はＲ₁ が低級アルコ
   キシ−低級アルキルのとき、Ｒ₂ は水素であってもよ
   く、Ｒ₃ 及びＲ₄ はそれぞれ水素であり、Ｒ₅ は塩素で
   あり、Ｒ₆ は水素であり、Ｘは直結合であり、そしてＹ
   は１，２−エチレンである化合物あるいはその薬学的に
   受け入れられる塩。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の、次式Ｉａで表わせる
   化合物、 【化２】 （式中；Ｒ₁ は水素、低級アルキルもしくは低級アルコ
   キシ−低級アルキルであり、Ｒ₂ は低級アルケノイル、
   又はハロゲン、ジ−低級アルキルアミノ、４〜６員環低
   級アルキレンアミノもしくは低級アルキルチオによって
   置換されている低級アルカノイルであるか、あるいはＲ
   ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルであるとき、Ｒ₂ は
   水素であってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水
   素、低級アルキル、塩素、フッ素もしくは臭素であり、
   そしてＲ₅ はアルキルチオ、塩素、フッ素もしくは臭素
   である）又はその塩。
6. 【請求項６】 請求項５に記載の式Ｉａの化合物であっ
   て、 Ｒ₁ は水素、低級アルキルもしくは低級アルコキシ−低
   級アルキルであり、Ｒ ₂ はハロゲン、低級アルキルチ
   オ、低級アルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホ
   ニルによって置換されている低級アルカノイルである
   か、又はＲ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルであると
   き、Ｒ₂ は水素であってもよく、Ｒ₃ 及びＲ ₄ は互いに
   独立して水素、低級アルキル、塩素、フッ素もしくは臭
   素であり、そしてＲ₅ はアルキルチオ、塩素、フッ素も
   しくは臭素である化合物あるいはその塩。
7. 【請求項７】 請求項５に記載の式Ｉａの化合物であっ
   て、 Ｒ₁ は水素、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルもしくはＣ₁ −Ｃ₄ ア
   ルコキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルであり、Ｒ₂ はＣ₃ −Ｃ
   ₇ アルケノイル、クロロ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル、Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキルチオ−、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルスルフィ
   ニル−もしくはＣ₁ −Ｃ₄ アルキルスルホニル−Ｃ₂ −
   Ｃ₄ アルカノイルであるか、又はＲ₁ がＣ₁ −Ｃ₄ アル
   コキシ−Ｃ₂ −Ｃ₄ アルキルであるとき、Ｒ₂ は水素で
   あってもよく、Ｒ₃ 及びＲ₄ は互いに独立して水素、Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ アルキル、フッ素もしくは塩素であり、そして
   Ｒ₅ は塩素である化合物あるいはその薬学的に受け入れ
   られる塩。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物であっ
   て、 Ｒ₁ は水素、メチル、エチルもしくは２−イソプロピル
   オキシエチルであり、Ｒ₂ はプロプ−２−エノイル、ク
   ロロアセチル、３−クロロプロピオニル、メチルチオア
   セチルもしくはエチルチオアセチルであり、Ｒ₃ 及びＲ
   ₄ はそれぞれ水素、メチル、フッ素もしくは塩素であ
   り、そしてＲ₅ は塩素である化合物又はその薬学的に受
   け入れられる塩。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の１−｛４−〔Ｎ−（２
   −イソプロピルオキシエチル）アミノ〕ベンゾイル｝−
   ４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕ピペラジン
   又はその薬学的に受け入れられる塩。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の１−｛４−〔Ｎ−
    （２−イソプロピルオキシエチル）−Ｎ−クロロアセチ
    ルアミノ〕ベンゾイル｝−４−〔２−（４−クロロフェ
    ニル）エチル〕ピペラジン又はその薬学的に受け入れら
    れる塩。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の１−〔４−（アクリ
    ロイルアミノ）ベンゾイル〕−４−〔２−（４−クロロ
    フェニル）エチル〕ピペラジン又はその薬学的に受け入
    れられる塩。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１のいづれか１項に記載
    の化合物及び少なくとも１種の薬学的に受け入れられる
    担体を含んで成る薬品製剤。
13. 【請求項１３】 人間又は動物の治療法において利用す
    るための請求項１〜１１のいづれか１項に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 インターロイキン−１の阻害に応答性
    である疾患の治療において利用するための請求項１〜１
    １のいづれか１項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 薬品製剤の製造のために請求項１〜１
    １のいづれか１項に記載の化合物の利用。
16. 【請求項１６】 インターロイキン−１の阻害に応答性
    である疾患の治療のための薬品製剤の製造のために請求
    項１〜１１のいづれか１項に記載の化合物の利用。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法
    であって、 ａ）次式IIの化合物 【化３】 （式中：Ｘ₁ はカルボキシもしくは反応性官能基修飾化
    カルボキシである）又はその塩を、次式III の化合物 【化４】 （式中：Ｘ₂ は水素もしくはアミノ保護基である）と反
    応させるか、あるいは、 ｂ）次式IVの化合物 【化５】 又はその塩を、次式Ｖの化合物 【化６】 （式中：Ｘ₃ はヒドロキシもしくは反応性エステル化ヒ
    ドロキシである）と反応させるか、あるいは、 ｃ）次式VIの化合物 【化７】 （式中：基Ｘ₄ 及びＸ₅ のうちの一方は水素であり、そ
    して他方は式−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｘ₃ （ＶＩａ）の基で
    あり、そしてＸ₃ はヒドロキシもしくは反応性エステル
    化ヒドロキシである）を環化せしめるか、あるいは ｄ）次式VII の化合物 【化８】 （式中：Ｚは酸化されてカルボニルを形成することがで
    きる基である）を酸化せしめるか、あるいは ｅ）基Ｒ₂ （Ｒ₂ はＨでない）を次式VIIIの化合物 【化９】 に導入せしめるか、あるいは ｆ）Ｒ₁ が低級アルコキシ−低級アルキルである化合物
    の製造のため、基Ｒ₁ を次式IXの化合物 【化１０】 に導入せしめ、そして各ケースにおいて所望するなら、
    本法もしくは他の手法に従って得られる化合物を異なる
    式Ｉの化合物に変換せしめる、本法に従って得られる異
    性体の混合物を各成分に分ける、本法に従って得られる
    式Ｉの遊離化合物を塩へと変換せしめる、及び／又は本
    発明に従って得られる塩を式Ｉの遊離化合物もしくは異
    なる塩へと変換せしめることを含んで成る方法。