JPH0931065A - 新規なキナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

新規なキナゾリン誘導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤

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JPH0931065A
JPH0931065A JP8141018A JP14101896A JPH0931065A JP H0931065 A JPH0931065 A JP H0931065A JP 8141018 A JP8141018 A JP 8141018A JP 14101896 A JP14101896 A JP 14101896A JP H0931065 A JPH0931065 A JP H0931065A
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JP8141018A
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English (en)
Inventor
Yoshikazu Jinbo
吉数 神保
Tomohiro Miyasaka
知弘 宮坂
Yoshiaki Ikeda
善明 池田
Takashi Sekida
隆 関田
Chigiri Naruse
契 成瀬
Masayuki Ando
昌幸 安藤
Shigeru Iwaki
茂 岩城
Koichiro Yoshino
公一郎 吉野
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Kanebo Ltd
Original Assignee
Kanebo Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なキナゾリン誘導体およびそれを有効成分
とする抗腫瘍剤の提供。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは水素原子またはメチル基を表し、Ｂはヒド
ロキシメチル基、１個もしくは２個の水酸基を有するエ
チル基または２個もしくは３個の水酸基を有するプロピ
ル基を表す。）で示されるキナゾリン誘導体またはその
薬理学的に許容される酸付加塩およびそれを有効成分と
する抗腫瘍剤。 【効果】上記化合物は固形腫瘍が増殖する上で必要不可
欠な腫瘍組織中への血液の流入を抑制し、この作用に基
づくものと考えられる抗腫瘍効果を示す。従って、上記
化合物を有効成分とする抗腫瘍剤は、従来の直接癌細胞
を攻撃するタイプとは異なる作用機作に基づく新規な抗
腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なキナゾリン誘
導体およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。更
に詳しくは、次式（Ｉ）
【０００２】
【化３】 （式中、Ａは水素原子またはメチル基を表し、Ｂはヒド
ロキシメチル基、１個もしくは２個の水酸基を有するエ
チル基または２個もしくは３個の水酸基を有するプロピ
ル基を表す。）で示されるキナゾリン誘導体またはその
薬理学的に許容される酸付加塩およびそれを有効成分と
する抗腫瘍剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】抗腫瘍剤の研究開発は、主として直接癌
細胞を攻撃する薬剤の探索を中心に行われてきた。しか
し、これによって開発されたタイプの抗腫瘍剤は、癌細
胞のみならず正常細胞の増殖に対しても損傷を与えるた
め、骨髄毒性等の重篤な副作用が発現し易い等の欠点を
有している。
【０００４】公開特許平１−４２４７２号公報には、２
−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−［（１−
ペンチル）オキシ］キナゾリンまたはその薬理学的に許
容される酸付加塩、その製造法およびそれらの老人性痴
呆における脳機能障害改善剤としての用途が開示されて
いる。また、本発明者等は後述する通り、該２−（４−
アリルピペラジン−１−イル）−４−［（１−ペンチ
ル）オキシ］キナゾリン・１フマル酸塩（Ｎｏ．５６６
６）が固形腫瘍に有効であることを見い出した［癌化学
療法剤，４４７頁、メディカルリサ−チ（１９９
３）］。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は従来の直
接癌細胞を攻撃するタイプとは異なる作用機作に基づい
て抗腫瘍効果を発現する新規化合物の創製および該化合
物を有効成分とする抗腫瘍剤の開発を目的として種々検
討を加えた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は固形腫瘍が
増殖する上で、血液が腫瘍組織中へ流入することが必要
不可欠である点に着目し、この血液の流入を抑制する作
用に基づいて抗腫瘍活性を発現する化合物を見い出すべ
く種々検討を加えた。
【０００７】本発明者等は、かかる化合物を探索するに
当たり、担癌動物の尾静脈より注入した色素（エバンス
ブル−）が血流に乗って腫瘍組織中に移行することに着
目し、腫瘍組織中への血液の流入を抑制する化合物は、
該色素の腫瘍組織中への取り込みも抑制するものと考え
た。
【０００８】そこで、マウス固形腫瘍（ｃｏｌｏｎ ２
６）に対する該色素の取り込み抑制作用を指標にして検
討を行い、前記Ｎｏ．５６６６が、かかる作用を有し、
固形腫瘍に有効であることを見い出した。
【０００９】しかし、Ｎｏ．５６６６は溶血作用を有し
ていたため、溶血作用を有さずに色素取り込み抑制作用
を有する新たな化合物を見い出すべく更に検討を重ねた
結果、本発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその薬理
学的に許容される酸付加塩が、かかる要請を満足し、ま
た、抗腫瘍活性を発現することを確かめて本発明を完成
させた。
【００１０】以下、本発明について詳細に説明する。
【００１１】
【発明の実施の形態】前記式（Ｉ）において、Ａの好ま
しい例としては、水素原子が挙げられる。また、Ｂの好
ましい例としては、２個または３個の水酸基を有するｎ
−プロピル基が挙げられ、特に好ましい例としては、２
個の水酸基を有するｎ−プロピル基が挙げられる。
【００１２】本発明のキナゾリン誘導体には、キナゾリ
ンの４位の置換基上の不斉炭素原子に基づく立体異性体
および／または光学活性体が存在するが、本発明にはこ
れらの立体異性体および／または光学活性体並びにその
薬理学的に許容される酸付加塩およびそれらの水和物も
包含される。
【００１３】本発明のキナゾリン誘導体の薬理学的に許
容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの無機
酸塩および酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、コハク酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
【００１４】本発明のキナゾリン誘導体の具体例として
は以下の化合物、またはその塩酸塩、酢酸塩、フマル酸
塩などが挙げられる。
【００１５】４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（Ｒ
Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（２ＲＳ，
３ＳＲ）−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−
［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン−２−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、
４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシブタン−２−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン、４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキ
シブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジ
ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリン、４−［（２Ｒ，３Ｒ）−
（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−
２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（３Ｓ）
−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（３
Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（２，３，４−トリヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４
−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−［（２Ｒ，３
Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、
４−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロパン−１
−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン。
【００１６】また、上記具体例のなかで、４−［（３
Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン、４−
［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジヒドロキ
シブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン、４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジ
ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリンなどの化合物またはその塩酸
塩、酢酸塩、フマル酸塩などが好ましい化合物として挙
げられ、なかでも、それらの塩酸塩が特に好ましい化合
物として挙げられる。
【００１７】本発明のキナゾリン誘導体は以下のＡ法、
Ｂ法またはＣ法のいずれかの方法によって製造すること
ができる。 ［Ａ法］Ａ法では、下式
【００１８】
【化４】 （式中、ＢR1はＢの水酸基が、保護基Ｒ1 で保護されて
いることを表し、Ｒ2 はピペラジニル基の保護基を表
す。ＡおよびＢは前記に同じ。）で示されるように、化
合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、次いで
その生成物に、ピペラジンを反応させて化合物（ＩＶ）
を得、その後、化合物（ＩＶ）の保護基Ｒ1 を除去して
化合物（Ｉ）を得るか、または化合物（ＩＶ）のピペラ
ジニル基を保護基Ｒ2 で保護し、その後、化合物（Ｖ）
の保護基Ｒ1 を除去して化合物（ＶＩ）を得、次いで化
合物（ＶＩ）の保護基Ｒ2 を除去して、化合物（Ｉ）を
得、更に必要に応じて、化合物（Ｉ）を薬理学的に許容
される酸付加塩に導くことによって本発明のキナゾリン
誘導体を製造することができる。
【００１９】上記保護基Ｒ1 としては、アセチル基、ベ
ンゾイル基などのアシル基、もしくはメトキシメチル
基、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基
などのアルキル基、またはトリメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基などのシリル基などが挙げられ
る。また、保護基Ｒ1 で保護される２個の水酸基が隣接
する場合は、これら２つの水酸基はイソプロピリデンケ
タ−ル、シクロヘキシリデンケタ−ル、ベンジリデンア
セタ−ルとして保護することもできる。
【００２０】上記ピペラジニル基の保護基Ｒ2 として
は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基などが挙げられる。
【００２１】上記Ａ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。即ち、化合物（ＩＩ）と、化
合物（ＩＩ）に対して１〜１．５当量の化合物（ＩＩ
Ｉ）とを、化合物（ＩＩ）に対して１〜１．５当量のｔ
−ブトキシカリウムの存在下、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶媒
中、０〜５０℃で、３０分〜２４時間反応させた後、反
応生成物を精製することなく、または簡単に精製し、次
いでピペラジン［化合物（ＩＩ）換算で１〜１０当量］
を反応させ、化合物（ＩＶ）を得る。次いで化合物（Ｉ
Ｖ）の保護基Ｒ1 を常法により除去し、化合物（Ｉ）を
得る。例えば化合物（ＩＶ）の保護基Ｒ1 がアセチル基
の場合、化合物（ＩＶ）を、化合物（ＩＶ）に対して２
〜１０当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸
化ナトリウムなどの存在下、メタノール、エタノールな
どのアルコールまたはアセトン−水などの水溶性溶媒と
水との混合溶液中、室温から８０℃で、３０分〜２４時
間処理することによって保護基Ｒ1 を除去することがで
きる。また、化合物（ＩＶ）の保護基Ｒ1がテトラヒド
ロピラニル基またはイソプロピリデン基の場合には、化
合物（ＩＶ）を、５０〜９０％酢酸水溶液中、室温から
１００℃で、３０分〜４８時間処理することによって保
護基Ｒ1 を除去することができる。
【００２２】一方、化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）お
よび化合物（ＶＩ）を経て化合物（Ｉ）を製造するに
は、まず化合物（ＩＶ）のピペラジニル基を保護基Ｒ2
で常法により保護し、化合物（Ｖ）を得る。例えば保護
基Ｒ2 がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物
（ＩＶ）と化合物（ＩＶ）に対して１〜２当量のクロル
炭酸ベンジルとを１〜５当量のトリエチルアミンなどの
三級アミンの存在下、トルエン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロエタンなどの不活性有機溶媒中、０〜３０
℃で、３０分〜２４時間反応させて化合物（Ｖ）（ただ
し、Ｒ2 がベンジルオキシカルボニル基の化合物）を得
る。次いで化合物（Ｖ）の保護基Ｒ1を上記化合物（Ｉ
Ｖ）の水酸基の脱保護の場合と同様にして除去し、化合
物（ＶＩ）を得る。最後に、化合物（ＶＩ）のピペラジ
ニル基の保護基Ｒ2 を常法により除去し、化合物（Ｉ）
を得る。化合物（ＶＩ）の保護基Ｒ2 が例えばベンジル
オキシカルボニル基の場合、化合物（ＶＩ）を、メタノ
ール、エタノールなどの低級アルコール、酢酸、ジオキ
サン、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合溶媒
中、接触還元用触媒の存在下、室温から溶媒の沸点温度
で、常圧あるいは１〜１０気圧の水素圧をかけて水素添
加を行うことによって保護基を除去することができる。
接触還元用の触媒としては、パラジウム／炭素、水酸化
パラジウム／炭素または酸化白金などが用いられる。
【００２３】本発明のキナゾリン誘導体のうち、下式
（Ｉａ）
【００２４】
【化５】 （式中、Ａa は水素原子を表し、Ｂa は１，２，３，−
トリヒドロキシプロピル基を表す。）で示される化合物
およびその薬理学的に許容される酸付加塩は、上記Ａ法
に準じて製造することができる。
【００２５】即ち、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）
に対して１〜１．５当量の、スレイトール(HOCH2[CH(O
H)]2CH2OH) の２位と３位の２つの水酸基をイソプロピ
リデンケタ−ル、シクロヘキシリデンケタ−ルまたはベ
ンジリデンアセタ−ルとして保護した化合物とを、化合
物（ＩＩ）に対して１〜１．５当量の水素化ナトリウム
の存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドなどの不活性有機溶媒中、０〜５０℃で、
３０分〜２４時間反応させた後、反応生成物を精製する
ことなく、または簡単に精製し、次いでその生成物にピ
ペラジン［化合物（ＩＩ）換算で１〜１０当量］を反応
させ、得られた化合物の保護基をＡ法と同様にして除去
して製造することができる。
【００２６】また、化合物（Ｉａ）は、上記Ａ法におけ
る化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）および化合物（Ｖ
Ｉ）を経て化合物（Ｉ）を得る方法に準ずることによっ
て、製造することもできる（実施例２１、２３参照）。 ［Ｂ法］本発明のキナゾリン誘導体のうち、下式（Ｉ
ｂ）
【００２７】
【化６】 （式中、Ｂb は２個の水酸基を有するエチル基または２
個もしくは３個の水酸基を有するｎ−プロピル基を表
す。Ａは前記に同じ。）で示される化合物およびその薬
理学的に許容される酸付加塩は以下のＢ法によっても製
造することができる。
【００２８】Ｂ法では、下式
【００２９】
【化７】 （式中、Ｃはビニル基、１−プロペニル基、３−ヒドロ
キシ−１−プロペニル基またはアリル基を表す。Ａ、Ｂ
b およびＲ2 は前記に同じ。）で示されるように、化合
物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）とを反応させ、次いでそ
の生成物にピペラジンを反応させて化合物（ＶＩＩＩ）
を得、その後、ピペラジニル基を保護基Ｒ2 で保護して
化合物（ＩＸ）とした後、四酸化オスミウムなどの酸化
剤を用いて化合物（ＩＸ）を酸化して化合物（Ｘ）を得
る。次いで化合物（Ｘ）の保護基Ｒ2 を除去して化合物
（Ｉｂ）を得、更に必要に応じて、化合物（Ｉｂ）を薬
理学的に許容される酸付加塩に導くことによって本発明
のキナゾリン誘導体（Ｉｂ）またはその薬理学的に許容
される酸付加塩を製造することができる。
【００３０】上記のピペラジニル基の保護基Ｒ2 として
は、前記Ａ法の場合と同様に、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基または２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】上記Ｂ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。
【００３２】即ち、化合物（ＩＩ）と、化合物（ＩＩ）
に対して１〜１．５当量の化合物（ＶＩＩ）とを、化合
物（ＩＩ）に対して１〜３当量の水素化ナトリウムまた
は１〜１．５当量のｔ−ブトキシカリウムの存在下、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド
などの不活性有機溶媒中、０〜８０℃で、３０分〜２４
時間反応させた後、反応生成物を精製することなく、ま
たは簡単に精製し、次いでピペラジン［化合物（ＩＩ）
換算で１〜１０当量］を反応させ、化合物（ＶＩＩＩ）
を得る。次いで化合物（ＶＩＩＩ）のピペラジニル基を
保護基Ｒ2 で常法により保護し、化合物（ＩＸ）を得
る。保護基Ｒ2 が例えばベンジルオキシカルボニル基の
場合は、前記Ａ法における化合物（ＩＶ）から化合物
（Ｖ）への工程と同様にして、化合物（ＶＩＩＩ）のピ
ペラジニル基をベンジルオキシカルボニル基で保護する
ことができる。
【００３３】次に、化合物（ＩＸ）を、水−アセトンの
混合溶媒あるいは水−ｔ−ブタノールの混合溶媒などの
溶液中で、化合物（ＩＸ）に対して１〜２当量の４−メ
チルモルホリン N−オキサイドの存在下、化合物（Ｉ
Ｘ）に対して０．００１〜０．１当量の四酸化オスミウ
ムで０〜４０℃下に１〜７２時間酸化して化合物（Ｘ）
を得るか、または、化合物（ＩＸ）を、水−アセトンの
混合溶媒あるいは水−ｔ−ブタノールの混合溶媒などの
溶液中で、化合物（ＩＸ）に対して１〜３当量のＡＤ−
ｍｉｘ−αまたはβ等の不斉オスミウム酸化剤［Ｃｈｅ
ｍ．Ｒｅｖ．，９４，２４８３（１９９４）参照］で、
要すれば、化合物（ＩＸ）に対して１〜１．５当量のメ
タンスルホンアミドの存在下に、−１０〜２０℃で１０
〜９６時間酸化して化合物（Ｘ）を得る。
【００３４】最後に化合物（Ｘ）のピペラジニル基の保
護基Ｒ2 を前記Ａ法における化合物（ＶＩ）から化合物
（Ｉ）への工程の場合と同様にして、除去する。 ［Ｃ法］本発明のキナゾリン誘導体のうち、下式（Ｉ
ｃ）
【００３５】
【化８】 （式中、Ｂc はヒドロキシメチル基または１−ヒドロキ
シエチル基を表す。Ａは前記に同じ。）で示される化合
物およびその薬理学的に許容される酸付加塩は以下のＣ
法によっても製造することができる。
【００３６】Ｃ法では、下式
【００３７】
【化９】 （式中、ＡおよびＢc は前記に同じ。）で示されるよう
に、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩ）とを反応させ、次
いでその生成物にピペラジンを反応させて、化合物（Ｉ
ｃ）を得る。更に必要に応じて、化合物（Ｉｃ）を薬理
学的に許容される酸付加塩に導くことによって本発明の
キナゾリン誘導体（Ｉｃ）またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩を製造することができる。
【００３８】上記Ｃ法は具体的には、例えば以下のよう
にして行うことができる。
【００３９】即ち、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩ）と
を化合物（ＩＩ）に対して１〜３当量の水素化ナトリウ
ムの存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミドなどの不活性有機溶液中、０〜５０℃
で、３０分〜２４時間反応させた後、反応生成物を精製
することなく、または簡単に精製し、次いで、ピペラジ
ン［化合物（ＩＩ）換算で１〜１０当量］を反応させ、
化合物（Ｉｃ）を得る。
【００４０】上記Ａ〜Ｃ法により得られる本発明化合物
（Ｉ）は、適宜、常法により、立体異性体および／また
は光学活性体に分離精製され、また、常法により薬理学
的に許容される酸付加塩に導くことができる。
【００４１】上記Ａ〜Ｃ法により得られる本発明化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、必
要に応じて、含水アルコールなどの含水溶媒から再結晶
することによりそれら化合物の水和物に導くことができ
る。
【００４２】なお、上記製造方法（Ａ〜Ｃ法）におい
て、原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）、化合
物（ＩＩＩ）、化合物（ＶＩＩ）および化合物（ＸＩ）
はいずれも公知化合物である（実施例参照）。
【００４３】本発明のキナゾリン誘導体を抗腫瘍剤とし
て用いる場合、通常の剤形に製剤化した後、経口もしく
は非経口的に用いる。
【００４４】経口投与用剤形としては、錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤などの固形製剤などのほか、シロップ
剤などの液剤が含まれる。かかる製剤の調製は、常法に
よって行われ、固形製剤については通常の医薬品添加
物、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロ−ス、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、タルク、ステアリン
酸マグネシウムなどを用いて製剤化される。カプセル剤
はそのようにして調製された顆粒剤、散剤などを適当な
カプセルに充填して得られる。また、シロップ剤は、白
糖、カルボキシメチルセルロ−スなどを含む水溶液に、
本発明のキナゾリン誘導体を溶解または懸濁させて得ら
れる。
【００４５】また、非経口投与用剤形としては、注射剤
などが含まれる。かかる注射剤などの製剤の調製は常法
によって行うことができ、適宜、マンニトール、塩化ナ
トリウム、グルコ−ス、ソルビット、グリセロール、キ
シリトール、フルクト−ス、マルト−ス、マンノ−スな
どの等張化剤、亜硫酸ナトリウム、アルブミンなどの安
定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸
メチルなどの保存剤などを製剤中に添加することができ
る。
【００４６】本発明のキナゾリン誘導体は、例えば胃
癌、大腸癌、乳癌などの種々の固形腫瘍に対して、これ
ら固形腫瘍が増殖するうえで必要不可欠な腫瘍組織中へ
の血流を抑制することによって治療効果を示す。
【００４７】本発明のキナゾリン誘導体の投与量は、患
者の病態、年令、体表面積等により異なるが、通常、成
人１日当り、キナゾリン誘導体（Ｉ）として１〜１００
０ｍｇ／ｍ2 （体表面積）であり、これを１度にまたは
２〜３回に分けて経口もしくは非経口的に投与する。
【００４８】
【発明の効果】以下に示す通り、本発明化合物は固形腫
瘍が増殖する上で必要不可欠な腫瘍組織中への血液の流
入を抑制し（試験例１参照）、この作用に基づくものと
考えられる抗腫瘍効果（ヌ−ドマウス移植ヒト胃癌株Ｓ
ｔ−４固形癌に対する本発明化合物投与による抗腫瘍効
果）を示す（試験例２参照）。また、本発明化合物は溶
血作用を示さず（試験例３参照）、中枢系などの副作用
も認め難いなど、低毒性である。
【００４９】従って、本発明化合物を有効成分とする抗
腫瘍剤は、従来の直接癌細胞を攻撃するタイプとは異な
る作用機作に基づく新規な抗腫瘍剤として有用である。
【００５０】試験例１固形腫瘍への色素取り込み抑制作用（腫瘍組織中への血
液流入抑制作用） ： ａ）試験材料 試験動物：ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウス（体重２１−２７
ｇ、１群６匹） 腫瘍：Ｃｏｌｏｎ ２６固形腫瘍 試験化合物： （１）４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩（本発明化
合物Ａ） （２）４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１酢酸塩（本発明化合物Ｂ） （３）４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシブ
タン−２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｃ） （４）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン
−２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｄ） （５）４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシブタン
−２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１酢酸塩（本発明化合物Ｅ） （６）４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−ジヒドロ
キシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン（本発明化合物Ｆ） （７）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｇ） （８）４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｈ） （９）４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｉ） （１０）４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｊ） （１１）４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（２，３，４−ト
リヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン（本発明化合物Ｋ） （１２）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒ
ドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｌ） （１３）４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒ
ドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｍ） （１４）４−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロ
パン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン（本発明化合物Ｎ） （１５）２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４
−［（１−ペンチル）オキシ］キナゾリン・１フマル酸
塩（Ｎｏ．５６６６、対照化合物） ｂ）試験方法 Ｃｏｌｏｎ２６固形腫瘍をはさみで約１ｍｍ角に細切し
た。この小片を０．２５％コラゲナ−ゼ、０．０２％デ
オキシリボヌクレア−ゼ溶液で３７℃、１．５時間処理
し、Ｃｏｌｏｎ２６固形腫瘍の細胞浮遊液を作製した。
該浮遊液を３×１０6 ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度に調製
し、ＢＡＬＢ／ｃ雄性マウスの右側背部皮下に１００μ
ｌ移植した。移植後１０日目より腫瘍の長径を測定し、
腫瘍長径が約１０ｍｍに達した時点でマウスを群分け
し、薬物投与群には生理食塩液に溶解させた試験化合物
（ただし、本発明化合物Ｆ、Ｋについては等モルのフマ
ル酸を加えて、Ｎについては等モルの塩酸を加えて生理
食塩液に溶解させた）１０ｍｇ／ｋｇまたは１．２５ｍ
ｇ／ｋｇを静脈内投与した。また、対照群には生理食塩
液のみを静脈内投与した。
【００５１】投与１時間後、３％エバンスブル−生理食
塩液をマウス尾静脈よりマウス体重１０ｇ当たり０．１
ｍｌの割合で静脈内投与し、５分後頸椎脱臼によりマウ
スを屠殺した。
【００５２】腫瘍を摘出し、腫瘍重量を秤量した。腫瘍
重量１ｇに対し０．５％硫酸ナトリウム水溶液を１．５
ｍｌ、アセトンを３．５ｍｌの割合で加え、はさみで細
切した。室温で終夜放置後、３０００ｒｐｍ、１０分間
遠心し、エバンスブル−を抽出した。得られた上清の６
３０ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００５３】試験化合物による固形腫瘍への色素取り込
み抑制作用は、薬物投与群の吸光度の平均値が、対照群
の吸光度の平均値に対して、有意に小さい時をプラス
（＋）、有意な差が認められなかった時をマイナス
（−）として判定した。 ｃ）試験結果 結果を表１に示した。
【００５４】
【表１】 表１に示される通り、本発明化合物は固形腫瘍が増殖す
る上で必要不可欠な腫瘍組織中への血流の流入を有意に
抑制し、その作用の強さは対照化合物（Ｎｏ．５６６
６）に比し、同等以上であった。
【００５５】試験例２ヌ−ドマウス移植ヒト胃癌株Ｓｔ−４固形癌に対する抗
腫瘍効果 ： ａ）試験材料 試験動物：ＢＡＬＢ／ｃＡ ＪＣＩ−ｎｕ雄性ヌ−ドマ
ウス（６週齢、１群６匹） 腫瘍：Ｓｔ−４固形癌（ヌ−ドマウス可移植性ヒト胃
癌） 試験化合物： （１）４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｊ） （２）２−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−
［（１−ペンチル）オキシ］キナゾリン・１フマル酸塩
（Ｎｏ．５６６６、対照化合物） ｂ）試験方法 Ｓｔ−４固形癌をはさみで約３ｍｍ角に細切し、トロ−
カ−針を用いてヌ−ドマウスの片側背部皮下に移植し
た。移植後１０日より腫瘍の長径（Ｌ）および短径
（Ｗ）を測定し、腫瘍重量（Ｌ×Ｗ×Ｗ／２で計算して
求めた値）が１００ｍｇ〜３００ｍｇに達した時点で群
分けし、試験化合物の投与を開始した。
【００５６】薬物投与群には蒸留水に溶解した本発明化
合物（３０ｍｇ／ｋｇ）または５％アラビアゴム溶液に
懸濁したＮｏ．５６６６の（３０、１００ｍｇ／ｋｇ）
を１日１回、４０日間経口投与した。
【００５７】薬物投与から１週間に２回、腫瘍の長径と
短径を測定し、腫瘍重量を計算し、薬物投与前の腫瘍重
量に対する比（相対腫瘍重量）を求めた。なお、対照群
についても薬物投与群と同様な方法で相対腫瘍重量を求
めた。
【００５８】抗腫瘍効果の判定は、Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．
Ｌａｂ．Ｓｃｉ．，８（１），５０（１９７８）に記載
の方法に準じて行った。
【００５９】即ち、薬物投与群（Ｔ）と対照群（Ｃ）の
相対腫瘍重量比［Ｔ／Ｃ（％）］の最低値［Ｍｉｎ．Ｔ
／Ｃ（％）］をもって行い、この値が４２％以下の場合
を有効と判定した。 ｃ）試験結果 結果を表２に示した。
【００６０】
【表２】
【００６１】試験例３溶血作用 ： ａ）試験材料 試験動物：Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラット 試験化合物：試験例１に同じ。 ｂ）試験方法 エチレンジアミン四酢酸二カリウム１０ｍｇを入れた試
験管に、Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットの腹部大静脈から約
６ｍｌの血液を採血した。全血は２ｍｌずつに分けて、
それぞれを３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を
取り除いた後、ｐＨ７．４の１５０ｍＭリン酸緩衝液
（ＰＢ）１０ｍｌを加えて、穏やかに混和した。その
後、３０００ｒｐｍで５分間遠心分離後ＰＢによる洗浄
を２回繰り返した後、最後にＰＢ１０ｍｌを加えて血球
調整液とした。
【００６２】試験化合物は、Ｎｏ．５６６６は２ｍｇ／
ｍｌの濃度で、本発明化合物は２０ｍｇ／ｍｌの濃度で
生理食塩液に溶かし（但し、本発明化合物Ｆ、Ｋ、Ｎに
ついては、２０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルホキシ
ドに溶解させた）、溶血試験の直前、３．０ｍｌで最終
濃度（Ｎｏ．５６６６は２０μｇ／ｍｌ、本発明化合物
は２００μｇ／ｍｌ）となるだけの量を含むようにＰＢ
で２．７ｍｌに希釈した。これをよく混和した後、さら
に０．３ｍｌの血球調整液を加えて合計３．０ｍｌにし
た。その後すぐに穏やかに混和して３７℃で６０分間イ
ンキュベ−トした。
【００６３】インキュベ−トの後、速やかに３０００ｒ
ｐｍで５分間遠心分離し、その上清を９６穴マイクロプ
レ−ト（平底型イムノアッセイプレート）に２００μｌ
ずつ移し、マイクロプレ−トリ−ダ−で吸光度（ＯＤ）
を測定した（測定波長５５０ｎｍ）。
【００６４】陰性対照（自然溶血）としてはＰＢに生理
食塩液のみを加えたものを用い、また陽性対照（完全溶
血）としては蒸留水２．７ｍｌに血球調整液０．３ｍｌ
を加えたものを用いた。
【００６５】溶血率は以下の式によって求め、溶血率が
１０％より大きいものを溶血とした。
【００６６】
【数１】溶血率（％）＝（試験化合物を加えた時のＯＤ
−陰性対照のＯＤ）／（陽性対照のＯＤ−陰性対照のＯ
Ｄ）×１００ ｃ）試験結果 Ｎｏ．５６６６は２０μｇ／ｍｌで溶血を引き起こす
（溶血率：３８％）のに対し、本発明化合物Ａ〜Ｎはい
ずれも２００μｇ／ｍｌでも溶血作用を示さなかった
（溶血率：０〜３％）。
【００６７】試験例４急性毒性 ： ａ）試験材料 試験動物：ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、１群５匹） 試験化合物： （１）４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩（本発明化合物Ｊ） ｂ）試験方法 ｄｄＹ雄性マウスに生理食塩液に溶解させた試験化合物
を静脈内投与、または蒸留水に溶解させた試験化合物を
経口投与し、１週間後の死亡数からＬＤ50値をプロビッ
ト（ｐｒｏｂｉｔ）法で算出した。 ｃ）試験結果 結果を表３に示した。
【００６８】
【表３】
【００６９】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明を更に具体
的に説明する。
【００７０】実施例１４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン ：２，４−ジクロロキナゾリ
ン［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５３，３８６７
（１９３１）参照］１．０ｇおよびエチレングリコール
０．３１ｇのジメチルホルムアミド溶液２０ｍｌに、氷
冷下６０％水素化ナトリウム（油性）０．２ｇを徐々に
加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得られた
残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）−ジオキサン（１０ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶かし、ピペラジン２．２ｇのジオキ
サン溶液５０ｍｌに７０℃で撹拌下ゆっくり滴下した。
同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、
クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得られた残
渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１，３：１，ｖ／ｖ）で
精製し、４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン０．４６ｇを得た。
【００７１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：２．６６（２Ｈ，ｂｒ），２．９６（４Ｈ，
ｍ），３．８８（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），
４．６３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，
８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）．
【００７２】実施例２４−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩 ：４−［（２−ヒ
ドロキシエチル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン（実施例１参照）１．２ｇのメタノール２０
ｍｌ溶液に酢酸０．３ｇを加え、減圧下に乾固した。得
られた残渣をアセトニトリルから再結晶し、４−［（２
−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１酢酸塩の結晶０．２ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４８−１５０℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７
−３．９（６Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｍ），５．２
０（３Ｈ，ｂｒ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ4 ・1/4Ｈ2 Ｏとして） 計算値(%) Ｃ：５６．７１，Ｈ：６．６９，Ｎ：１６．
５３ 分析値(%) Ｃ：５６．８３，Ｈ：６．５８，Ｎ：１６．
９２
【００７３】実施例３４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン ： （１）４−［（２−プロペン−１−イル）オキシ］−２
−（１−ピペラジニル）キナゾリン：アリルアルコール
３２２ｍｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン１．００
ｇのジオキサン８ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシ
カリウム６７７ｍｇを加え、氷冷下１５分、室温で３０
分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に乾固し、残渣をピペラジン２．１
７ｇのジオキサン１１ｍｌ溶液に５５℃で撹拌下に加
え、同温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４−
［（２−プロペン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
ペラジニル）キナゾリンの結晶８８９ｍｇを得た。
【００７４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．８５（１Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，
ｍ），３．８９（４Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１．５，５．５Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ
＝１，１０．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
１．５，１７．５Ｈｚ），６．０−６．３（１Ｈ，
ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），
７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，
８Ｈｚ）．
【００７５】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２−プロペン
−１−イル）オキシ］キナゾリン：４−［（２−プロペ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン１．８０ｇの乾燥塩化メチレン１８ｍｌ溶液に
氷冷撹拌下、トリエチルアミン１．８８ｍｌを加え、続
いて、クロロ炭酸ベンジル１．０４ｍｌの乾燥塩化メチ
レン３ｍｌ溶液を滴下した。氷冷撹拌下で２時間撹拌し
た後、反応混合物をクロロホルムで希釈し、希塩酸およ
び水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得
られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、
２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］−４−［（２−プロペン−１−イル）オキ
シ］キナゾリンの結晶１．７６ｇを得た。
【００７６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：３．６３（４Ｈ，ｍ），３．９７（４Ｈ，ｂ
ｒ），５．０２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．５，５．５Ｈ
ｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１，１０．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
１．５，１７．５Ｈｚ），６．０−６．２（１Ｈ，
ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒ），７．３−７．４（５
Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｂｒ），７．９８（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【００７７】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（ＲＳ）−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］キナゾリ
ン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジ
ン−１−イル］−４−［（２−プロペン−１−イル）オ
キシ］キナゾリン１．００ｇ、四酸化オスミウムのｔ−
ブタノール溶液（四酸化オスミウム１０６ｍｇ／ｔ−ブ
タノール８．３６ｇ）２４８ｍｇおよび４−メチルモル
ホリン N−オキサイド３０５ｍｇの水（９ｍｌ）−アセ
トン（２８ｍｌ）の混合溶液を室温で２１時間撹拌し
た。反応液のアセトンを減圧下に留去し、酢酸エチルで
希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗っ
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液体
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
オキシ］キナゾリンの結晶１．０３ｇを得た。
【００７８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：３．５９（４Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．５，１１．５Ｈｚ），３．８−３．９（５
Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（２
Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，
ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【００７９】（４）４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル］−４−［（ＲＳ）−（２，３−
ジヒドロキシプロピル）オキシ］キナゾリン９３０ｍｇ
のメタノール１０ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素２
８０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で１５時
間撹拌した。反応液にクロロホルム３０ｍｌを加え、ろ
過し、ろ液を減圧下に乾固した。得られた残渣をメタノ
ール−クロロホルムの混合溶媒に溶かした後、ろ過し、
ろ液を減圧下に乾固した。残渣をアセトンに溶かし、室
温で放置し、析出した結晶をろ取し、４−［（ＲＳ）−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ］−２−（１
−ピペラジニル）キナゾリンの結晶３５５ｍｇを得た。
【００８０】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δｐｐｍ）：２．７９（４Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．９
３（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，
１１Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【００８１】実施例４４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシプロピル）オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸
塩 ：４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（実施例３参照）３００ｍｇのアセトン−メタノールの
混合溶液に、酢酸６５ｍｇを加え、ろ過し、ろ液を減圧
下に乾固した。残渣をメタノール−アセトンの混合溶液
から再結晶し、４−［（ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキ
シプロピル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１酢酸塩の結晶２３７ｍｇを得た。
【００８２】ｍ．ｐ．１４９℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，ｍ），３．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（４Ｈ，ｍ），
３．９２（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，１１Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，
１１Ｈｚ），５．５２（４Ｈ，ｂｒ），７．１８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ17Ｈ24Ｎ4 Ｏ5 として） 計算値(%) Ｃ：５６．０３，Ｈ：６．６４，Ｎ：１５．
３８ 分析値(%) Ｃ：５５．８８，Ｈ：６．５６，Ｎ：１５．
５７
【００８３】実施例５４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシブタン−
２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ
リン ：メソ−２，３−ブタンジオール（アルドリッチ社
製）１．００ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン２．
００ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に氷冷撹拌
下、６０％水素化ナトリウム（油性）５２３ｍｇを徐々
に加え、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
うすめ、５回水洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧乾固し、残渣を簡
単に中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム）で精製した。得られた結晶をジオキサン１０
ｍｌに溶かし、この溶液をピペラジン１．８７ｇのジオ
キサン６ｍｌ溶液に、８０℃撹拌下滴下し、同温度で
２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルでうすめ、水
洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた
溶液を減圧乾固した後、残渣を中圧液体カラムクロマト
グラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１
０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４−［（２ＲＳ，
３ＳＲ）−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの結晶７５
０ｍｇを得た。
【００８４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．
４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，
ｂｒ），２．９７（４Ｈ，ｍ），３．８８（４Ｈ，
ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３，６．５Ｈｚ），
５．４１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３，６．５Ｈｚ），７．１
３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５９（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【００８５】実施例６４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒドロキシブタン−
２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ
リン・１酢酸塩 ：４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（３−ヒ
ドロキシブタン−２−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン（実施例５参照）６００ｍｇのア
セトン２０ｍｌ懸濁液に酢酸１３６ｍｇを加え、加熱し
て溶かし、得られた溶液をろ過した。ろ液を室温で放置
し、析出した結晶をろ取し、４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）
−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン・１酢酸塩の結晶を４
７８ｍｇ得た。
【００８６】ｍ．ｐ．１４４℃付近で分解 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８
８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ），５．１９
（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ），５．７４
（３Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 として） 計算値(%) Ｃ：５９．６５，Ｈ：７．２３，Ｎ：１５．
４６ 分析値(%) Ｃ：５９．２９，Ｈ：７．１９，Ｎ：１５．
３１
【００８７】実施例７４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン−２−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ：（２Ｓ，３Ｓ）−２，３ブタンジオ−ル（東京化成
工業社製）１．００ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリ
ン２．００ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に氷
冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）５２３ｍｇ
を徐々に加え、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エチル溶液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固
し、残渣をｎ−ヘキサンで洗い、得られた結晶をピペラ
ジン２．８２ｇのジオキサン１７ｍｌ溶液に、６０℃撹
拌下に加え、同温度で２５分撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。得られた溶液を減圧下に乾固した後、残渣を中
圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝１０：１，５：１，ｖ／ｖ）で精製
し、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン−
２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ
リンの結晶１．０８ｇを得た。
【００８８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７８（４
Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｂｒ），３．７５（４Ｈ，
ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，６．５Ｈｚ），
４．９０（１Ｈ，ｂｒ），５．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
５，６．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．５
Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，
８．５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８
Ｈｚ）．
【００８９】実施例８４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン−２−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
・１酢酸塩 ：酢酸１４７ｍｇのアセトン２０ｍｌ溶液に
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン−２−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
（実施例７参照）６５０ｍｇを加えて溶かし、ろ過し
た。ろ液を減圧下に乾固し、残渣に酢酸エチル８ｍｌを
加えて溶かし、室温で放置した。析出した結晶をろ取
し、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（３−ヒドロキシブタン−
２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ
リン・１酢酸塩の結晶５４６ｍｇを得た。
【００９０】ｍ．ｐ．１２０−１２２℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），３．８
８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，６．５Ｈｚ），５．２５（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，６．５Ｈｚ），５．７６（３Ｈ，ｂ
ｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 として） 計算値(%) Ｃ：５９．６５，Ｈ：７．２３，Ｎ：１５．
４６ 分析値(%) Ｃ：５９．４０，Ｈ：７．２１，Ｎ：１５．
４４
【００９１】実施例９４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシブタン−２−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ：（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ブタンジオール（東京化
成工業社製）１．００ｇおよび２，４−ジクロロキナゾ
リン２．００ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に
氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（油性）５２３ｍ
ｇを徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エチル溶
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固
し、残渣をイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサンの混合
溶媒（２：５）で洗い、得られた結晶をピペラジン２．
３３ｇのジオキサン１４ｍｌ溶液に、６０℃撹拌下に加
え、同温度で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
得られた溶液を減圧下に乾固した後、残渣を中圧液体カ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール＝１５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４−［（２Ｒ，
３Ｒ）−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの結晶０．９７
ｇを得た。
【００９２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７７（４
Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｂｒ），３．７５（４Ｈ，
ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，６．５Ｈｚ），
４．９２（１Ｈ，ｂｒ），５．２５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
５，６．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８．５
Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，
８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８
Ｈｚ）．
【００９３】実施例１０４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシブタン−２−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
・１酢酸塩 ：４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシ
ブタン−２−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン（実施例９参照）６００ｍｇをアセトン
３０ｍｌに溶かし、ろ過した。ろ液に酢酸１３５ｍｇを
加え、減圧下に乾固し、残渣に酢酸エチル６ｍｌを加え
て溶かし、室温で放置した。析出した結晶をろ取し、４
−［（２Ｒ，３Ｒ）−（３−ヒドロキシブタン−２−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・
１酢酸塩の結晶４４３ｍｇを得た。
【００９４】ｍ．ｐ．１２０−１２２℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），
２．８１（４Ｈ，ｍ），３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８
８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，６．５Ｈｚ），５．２６（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５，６．５Ｈｚ），５．８２（３Ｈ，ｂ
ｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ18Ｈ26Ｎ4 Ｏ4 として） 計算値(%) Ｃ：５９．６５，Ｈ：７．２３，Ｎ：１５．
４６ 分析値(%) Ｃ：５９．５０，Ｈ：７．１３，Ｎ：１５．
４６
【００９５】実施例１１４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシブ
タン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン ： （１）４−［トランス−（２−ブテン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：トランス
−クロチルアルコール（東京化成工業社製）６３８ｍｇ
および２，４−ジクロロキナゾリン１．６０ｇのジメチ
ルホルムアミド８ｍｌ溶液に室温撹拌下、６０％水素化
ナトリウム（油性）３８６ｍｇを加え、室温で３．５時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５回水洗し
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に乾固した。得られた残渣をピペラ
ジン３．４６ｇのジオキサン１５ｍｌ溶液に６０℃撹拌
下に加え、同温度で２時間撹拌し、反応液を酢酸エチル
で希釈し、水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。得られた溶液を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタ
ノール＝２０：１，１０：１，ｖ／ｖ）で精製し、４−
［トランス−（２−ブテン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリンの結晶１．３６ｇを得
た。
【００９６】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．７８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ），
２．７５（１Ｈ，ｓ），２．９９（４Ｈ，ｍ），３．９
３（４Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｍ），５．７−６．
０（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５
Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，
８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，
１．５，８Ｈｚ）．
【００９７】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［トランス−（２
−ブテン−１−イル）オキシ］キナゾリン：４−［トラ
ンス−（２−ブテン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン１．２０ｇの乾燥塩化メチレ
ン１２ｍｌ溶液に氷冷撹拌下，トリエチルアミン１．７
７ｍｌ を加え、続いて、クロル炭酸ベンジル０．７３
ｍｌの乾燥塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下
３時間撹拌し、反応液をクロロホルムで希釈し、水洗し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液
を減圧下に乾固し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［トランス−（２−ブテン−１−イル）オキシ］
キナゾリンの結晶１．５７ｇを得た。
【００９８】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．７８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ），
３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｂｒ），４．
９２（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．７−
６．０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【００９９】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］−４−［トランス−（２−
ブテン−１−イル）オキシ］キナゾリン１．３０ｇ、四
酸化オスミウムのｔ−ブタノール溶液（四酸化オスミウ
ム１０６ｍｇ／ｔ−ブタノール８．３６ｇ）３１２ｍｇ
および４−メチルモルホリン N−オキサイド３８２ｍｇ
の水（２ｍｌ）−アセトン（１５ｍｌ）の混合溶液を室
温で１４時間撹拌した。反応液のアセトンを減圧下に留
去し、酢酸エチルで希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水
溶液および水で洗った。得られた酢酸エチル溶液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、得ら
れた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ／ｖ）
で精製し、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−
（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キ
ナゾリンの泡状物質１．０２ｇを得た。
【０１００】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 −Ｄ2
Ｏ，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８−４．０（６Ｈ，ｍ），
４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１．５Ｈｚ），４．
６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１．５Ｈｚ），５．１７
（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５１（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【０１０１】（４）４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，
３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］キナゾリン９５０ｍｇのメタノー
ル２１ｍｌ溶液に１０％パラジウム／炭素１０９ｍｇを
加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で８時間撹拌した。
反応液をろ過し、ろ液を減圧下に乾固し、残渣をアセト
ン−エーテルの混合溶液から結晶化した。得られた結晶
をエタノール−エーテルの混合溶液から再結晶して、４
−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−ジヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリンの結晶２３５ｍｇを得た。
【０１０２】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6）：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７８
（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｂｒ），３．６−３．
８（６Ｈ，ｍ），４．２−４．８（１Ｈ，ｂｒ），４．
３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１Ｈｚ），４．５２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，
ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【０１０３】実施例１２４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン ： （１）２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−
ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：
ＡＤ−ｍｉｘ−α（アルドリッチ社製）３５ｇおよびメ
タンスルホンアミド２．４ｇをｔ−ブタノール（１５０
ｍｌ）−水（１５０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、５℃に
冷却後激しく撹拌しながら２−［４−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［トランス
−（２−ブテン−１−イル）オキシ］キナゾリン［実施
例１１（２）参照］１０．５ｇを加えた。５℃で一日激
しく撹拌した。反応混合物を室温に戻し、亜硫酸ナトリ
ウム３７．５ｇを加え１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
乾固した。得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：
１，ｖ／ｖ）で精製し、イソプロピルアルコールから２
回再結晶して、２−［４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−
（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キ
ナゾリン５．７ｇを得た。
【０１０４】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．
５−３．５（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（４Ｈ，ｍ），
３．８−４．１（６Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６，１１．５Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４，１１．５Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．２−７．
４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．
【０１０５】（２）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−
ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２
Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン５．１ｇをメタノール（９０ｍ
ｌ）−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、１
０％パラジウム／炭素０．５ｇを加え、水素雰囲気下、
室温下に常圧で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ
液を減圧下に乾固して、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，
３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン３．３ｇを得た。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐｐｍ）：１．
３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２−２．８
（３Ｈ，ｂｒ），２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７−４．
０（６Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１
１．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１
１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，
８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈ
ｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．
【０１０６】実施例１３４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩 ：４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−
ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン（実施例１２参照）３．１ｇ
をメタノール２０ｍｌに溶かし、２Ｎ塩化水素メタノー
ル溶液４．８ｍｌを加え、減圧下に乾固した。得られた
残渣をエタノールから再結晶し、４−［（２Ｓ，３Ｓ）
−（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸塩１．
９ｇを得た。
【０１０７】ｍ．ｐ．１６５−１６９℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，
ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０６（４Ｈ，ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１Ｈｚ），４．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７
１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ），９．４
６（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ・2/3 Ｈ2 Ｏとし
て） 計算値(%) Ｃ：５２．４０，Ｈ：６．６８，Ｎ：１５．
２８ 分析値(%) Ｃ：５２．４３，Ｈ：６．４９，Ｎ：１５．
４２
【０１０８】実施例１４４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン ： （１）２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−
ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：
ＡＤ−ｍｉｘ−β（アルドリッチ社製）３５ｇおよびメ
タンスルホンアミド２．４ｇをｔ−ブタノール（１５０
ｍｌ）−水（１５０ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、５℃に
冷却後激しく撹拌しながら２−［４−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［トランス
−（２−ブテン−１−イル）オキシ］キナゾリン［実施
例１１（２）参照］１０．５ｇを加えた。５℃で一日激
しく撹拌した。反応混合物を室温に戻し、亜硫酸ナトリ
ウム３７．５ｇを加え１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄
し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に
乾固した。得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：
１，ｖ／ｖ）で精製し、イソプロピルアルコールから再
結晶して、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ペラジン−１−イル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，
３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリ
ン７．６ｇを得た。
【０１０９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．
３−３．５（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（４Ｈ，ｍ），
３．８−４．１（６Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６，１１．５Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４，１１．５Ｈｚ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．１６
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．２−７．
４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．
【０１１０】（２）４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−
ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２
Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン１．３ｇをメタノール２０ｍｌ
溶かし、１０％パラジウム／炭素０．４ｇを加え、水素
雰囲気下、室温下に常圧で１６時間撹拌した。反応液を
ろ過し、ろ液を減圧下に乾固して、４−［（２Ｒ，３
Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン０．９ｇを
得た。
【０１１１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．
５−２．８（３Ｈ，ｂｒ），２．９４（４Ｈ，ｍ），
３．８−４．０（６Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６，１１．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５，１１．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１，７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，
８．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）．
【０１１２】実施例１５４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシブタン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン・１塩酸塩 ：４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−
ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン（実施例１４参照）０．８５
ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、２Ｎ塩化水素メタノ
ール溶液１．６ｍｌを加え、減圧下に乾固した。得られ
た残渣をエタノールから再結晶し、４−［（２Ｒ，３
Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸塩
０．３ｇを得た。
【０１１３】ｍ．ｐ．１６０−１６５℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１８（４Ｈ，
ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０６（４Ｈ，ｍ），
４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１Ｈｚ），４．
５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６４（１
Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．
５，７，８．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５，８Ｈｚ），９．４３（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５４．１６，Ｈ：６．５３，Ｎ：１５．
７９ 分析値(%) Ｃ：５４．１１，Ｈ：６．５７，Ｎ：１５．
９２
【０１１４】実施例１６４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ： （１）４−［（３−ブテン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：３−ブテン−１−オ
ール８．４ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン２１．
０ｇのジメチルホルムアミド１０５ｍｌ溶液に氷冷撹拌
下、６０％水素化ナトリウム（油性）５．５１ｇを加
え、氷冷下２０分、室温で３．５時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、５回水洗した。得られた酢酸エ
チル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に乾固した。得られた残渣をジオキサン７０ｍｌに溶か
し、この溶液をピペラジン３６．５ｇのジオキサン３０
０ｍｌ溶液に５０℃撹拌下、滴下し、同温度で１時間２
０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した
後、酢酸９．６ｇを加え、水で２回抽出し、得られた水
溶液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした
後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル溶
液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に乾固し、４−［（３−ブテン−１−イル）オキシ］
−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの結晶２３．８
ｇを得た。
【０１１５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：２．６４（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝１．５，６．５Ｈ
ｚ），３．１４（４Ｈ，ｍ），４．０９（４Ｈ，ｍ），
４．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１３（１
Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．５，１７Ｈ
ｚ），５．９３（１Ｈ，ｍ），５．８−６．１（１Ｈ，
ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），
７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，
８Ｈｚ）．
【０１１６】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３−ブテン−
１−イル）オキシ］キナゾリン：４−［（３−ブテン−
１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾ
リン２３．３ｇの乾燥塩化メチレン２００ｍｌ溶液に氷
冷撹拌下、トリエチルアミン２２．９ｍｌを加え、続い
て、クロル炭酸ベンジル１２．３ｍｌの乾燥塩化メチレ
ン３０ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下５時間撹拌し、反応
液をクロロホルムで希釈し、水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固し、
残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム）で精製し、２−［４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３−ブテ
ン−１−イル）オキシ］キナゾリンの結晶２６．７ｇを
得た。
【０１１７】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：２．６３（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝１．５，６．５Ｈ
ｚ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｂ
ｒ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１
３（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２０（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．５，１７．５Ｈｚ），５．８−６．
０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４９
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６０（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９２
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【０１１８】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−
（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キ
ナゾリン：ＡＤ−ｍｉｘ−α（アルドリッチ社製）２
９．７４ｇ、ｔ−ブタノール１０６ｍｌおよび水１０６
ｍｌの混合物に氷冷撹拌下、２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３−
ブテン−１−イル）オキシ］キナゾリン８．８８ｇを加
え、氷冷下２２時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナト
リウム３１．８ｇを加え、室温で３５分撹拌した。反応
混合物を有機層と水層に分液し、水層を酢酸エチルで抽
出し、有機層と酢酸エチル抽出液を合わせ、水洗した。
得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中圧液体カラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１，ｖ／ｖ）で精製し、得られた結晶をア
セトン−エーテルの混合溶液から２回再結晶して２−
［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−
イル］−４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］キナゾリンの結晶２．１５ｇを
得た。
【０１１９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3-Ｄ2Ｏ
，δｐｐｍ）：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），３．５
−３．７（５Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．５，１１Ｈｚ），３．８−４．１（５Ｈ，ｍ），
４．６１（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１
８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4 Ｏ5 として） 計算値(%) Ｃ：６３．７０，Ｈ：６．２４，Ｎ：１２．
３８ 分析値(%) Ｃ：６３．６２，Ｈ：６．１９，Ｎ：１２．
４０
【０１２０】（４）４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒド
ロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−
（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キ
ナゾリン２．００ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に１０％
パラジウム／炭素３００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室
温下に常圧で２１．５時間撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下に乾固し、残渣をアセトンで洗い、４−
［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの
結晶１．１０ｇを得た。
【０１２１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 −
Ｄ2 Ｏ，δｐｐｍ）：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），
２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｍ），
３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（５Ｈ，ｍ），
４．５８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．
【０１２２】実施例１７４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
・１塩酸塩 ：４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン（実施例１６参照）１．００ｇのメタノ
ール２０ｍｌ溶液に２規定塩化水素メタノール溶液１．
８９ｍｌを加え、減圧下に乾固した。残渣をアセトンで
洗い、得られた結晶をメタノール−アセトンの混合溶液
から再結晶し、４−［（３Ｓ）−（３，４−ジヒドロキ
シブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩の結晶６９７ｍｇを得た。
【０１２３】ｍ．ｐ．１９７−２００℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 −Ｄ2 Ｏ，δｐ
ｐｍ）：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（１Ｈ，ｍ），３．２２（４Ｈ，ｍ），３．４１（２
Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），４．０７（４Ｈ，
ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌ・1/8Ｈ2 Ｏとし
て） 計算値(%) Ｃ：５３．８２，Ｈ：６．５６，Ｎ：１５．
６９ 分析値(%) Ｃ：５３．８２，Ｈ：６．５０，Ｎ：１５．
８１
【０１２４】実施例１８４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ： （１）２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒド
ロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：ＡＤ−
ｍｉｘ−β（アルドリッチ社製）３５．０ｇ、ｔ−ブタ
ノール１２５ｍｌおよび水１２５ｍｌの混合物に氷冷撹
拌下、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル］−４−［（３−ブテン−１−イル）オ
キシ］キナゾリン［実施例１６（２）参照］１０．４６
ｇを加え、氷冷下６０．５時間撹拌した。反応混合物に
亜硫酸ナトリウム３７．５ｇを加え、室温で３０分撹拌
した。反応混合物を有機層と水層に分液し、水層を酢酸
エチルで抽出し、有機層と酢酸エチル抽出液を合わせ、
水洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中
圧液体カラムクロマトグラフィー［溶出液；クロロホル
ム，（クロロホルム：メタノール＝５０：１，ｖ／
ｖ）］で精製し、得られた結晶をアセトン−エーテルの
混合溶液から２回再結晶して２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３
Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］キナゾリンの結晶４．５３ｇを得た。
【０１２５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3-Ｄ2Ｏ
，δｐｐｍ）：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），３．５
−３．７（５Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．５，１１Ｈｚ），３．８−４．１（５Ｈ，ｍ），
４．６１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１
８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８８
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4 Ｏ5 として） 計算値(%) Ｃ：６３．７０，Ｈ：６．２４，Ｎ：１２．
３８ 分析値(%) Ｃ：６３．６２，Ｈ：６．２０，Ｎ：１２．
４１
【０１２６】（２）４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒド
ロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（３Ｒ）−
（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キ
ナゾリン４．２３ｇのメタノール４０ｍｌ溶液に１０％
パラジウム／炭素６３４ｍｇを加え、水素雰囲気下、室
温下に常圧で１８．５時間撹拌した。反応液をろ過し、
ろ液を減圧下に乾固し、残渣をアセトンで洗い、４−
［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの
結晶２．１３ｇを得た。この一部をエタノールから再結
晶したものは以下の物性値を示した。
【０１２７】ｍ．ｐ．１５１−１５６℃ ［α］20 D＝＋２２°（ｃ＝１．０、メタノール） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 −Ｄ2 Ｏ，δｐ
ｐｍ）：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（１Ｈ，ｍ），２．７７（４Ｈ，ｍ），３．４０（２
Ｈ，ｍ），３．７−３．９（５Ｈ，ｍ），４．５８（２
Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏ3として） 計算値(%) Ｃ：６０．３６，Ｈ：６．９６，Ｎ：１７．
６０ 分析値(%) Ｃ：６０．２０，Ｈ：７．０１，Ｎ：１７．
７０
【０１２８】実施例１９４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−
イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン
・１塩酸塩 ：４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン（実施例１８参照）１．９０ｇのメタノ
ール３８ｍｌ溶液に２規定塩化水素メタノール溶液３．
５９ｍｌを加え、減圧下に乾固した。残渣をアセトンで
洗い、得られた結晶をメタノール−アセトンの混合溶液
から再結晶し、４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキ
シブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩の結晶１．６１ｇを得た。
【０１２９】ｍ．ｐ．１９８−２０１℃ ［α］20 D＝＋１３°（ｃ＝１．０、水） ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 −Ｄ2 Ｏ，δｐ
ｐｍ）：１．７−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２
（１Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｍ），３．４２（２
Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０８（４Ｈ，
ｍ），４．６３（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
７，８．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・ＨＣｌとして） 計算値(%) Ｃ：５４．１６，Ｈ：６．５３，Ｎ：１５．
７９ 分析値(%) Ｃ：５３．９４，Ｈ：６．５０，Ｎ：１５．
７９
【０１３０】実施例２０４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（２，３，４−トリヒドロ
キシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
ニル）キナゾリン ： （１）４−［シス−（４−ヒドロキシブタン−２−エン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン：シス−２−ブテン−１，４−ジオール１．６０
ｇおよび２，４−ジクロロキナゾリン１．８０ｇのジメ
チルホルムアミド１８ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、６０％水
素化ナトリウム（油性）４３４ｍｇを徐々に加え、室温
で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５回
水洗した。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣を中
圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝１００：１，ｖ／ｖ）で簡単に精製
し、得られた油状物をジオキサン１０ｍｌに溶かし、こ
の溶液をピペラジン３．８９ｇのジオキサン４０ｍｌ溶
液に６０℃撹拌下、滴下し、同温度で１．５時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下
に乾固した後、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィ
−（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１０：１，
５：１，ｖ／ｖ）で精製し、４−［シス−（４−ヒドロ
キシブタン−２−エン−１−イル）オキシ］−２−（１
−ピペラジニル）キナゾリンの結晶１．０９ｇを得た。
【０１３１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δｐｐｍ）：２．７７（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，
ｂｒ），３．７６（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｂｒ），５．０９
（２Ｈ，ｍ），５．７６（２Ｈ，ｍ），７．１６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ）．
【０１３２】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［シス−（４−ヒ
ドロキシブタン−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾ
リン：４−［シス−（４−ヒドロキシブタン−２−エン
−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナ
ゾリン１．０９ｇの乾燥塩化メチレン２５ｍｌ溶液に氷
冷撹拌下、トリエチルアミン１．５２ｍｌを加え、続い
て、クロル炭酸ベンジル０．６２ｍｌの乾燥塩化メチレ
ン５ｍｌ溶液を滴下した。氷冷下１．５時間撹拌し、反
応液をクロロホルムで希釈し、水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。得られた溶液を減圧下に乾固
し、残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝５０：１，ｖ／ｖ）で
精製し、２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジン−１−イル］−４−［シス−（４−ヒドロキシブ
タン−２−エン−１−イル）オキシ］キナゾリンの油状
物１．５２ｇを得た。
【０１３３】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．６６（１Ｈ，ｓ），３．６２（４Ｈ，
ｍ），３．９１（４Ｈ，ｂｒ），４．３６（２Ｈ，
ｍ），５．０９（２Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），
５．９０（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【０１３４】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２ＲＳ，３Ｓ
Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］キナゾリン：４−［シス−（４−ヒドロキ
シブタン−２−エン−１−イル）オキシ］−２−（１−
ピペラジニル）キナゾリン１．４０ｇ、四酸化オスミウ
ムのｔ−ブタノール溶液（四酸化オスミウム１０６ｍｇ
／ｔ−ブタノール８．３６ｇ）６８６ｍｇおよび４−メ
チルモルホリン N−オキサイド４３４ｍｇの水（３ｍ
ｌ）−アセトン（２８ｍｌ）混合溶液を室温で６時間撹
拌した。反応液のアセトンを減圧留去し、酢酸エチルで
希釈し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗っ
た。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に乾固し、得られた残渣をメタノー
ル−イソプロピルエーテルの混合溶液から結晶化させ、
２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−
１−イル］−４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（２，３，４
−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリ
ンの結晶８９１ｍｇを得た。
【０１３５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3-Ｄ2Ｏ
，δｐｐｍ）：３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８−４．
０（７Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．５，
７Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），
５．１７（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【０１３６】（４）４−［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（２，
３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−
２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４
−［（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）
オキシ］キナゾリン８００ｍｇのメタノール（６ｍｌ）
−ジオキサン（６ｍｌ）の混合溶液に１０％パラジウム
／炭素１６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧
で１７時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧下に乾固
し、残渣をアセトンから結晶化させ、得られた結晶をエ
タノール−エーテルの混合溶液から再結晶し、４−
［（２ＲＳ，３ＳＲ）−（２，３，４−トリヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリンの結晶３１６ｍｇを得た。
【０１３７】ｍ．ｐ．１６８−１７２℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6-Ｄ2Ｏ ，δｐｐ
ｍ）：２．７７（４Ｈ，ｍ），３．４−３．９（８Ｈ，
ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈ
ｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ4 として） 計算値(%) Ｃ：５７．４７，Ｈ：６．６３，Ｎ：１６．
７６ 分析値(%) Ｃ：５７．３０，Ｈ：６．８１，Ｎ：１６．
５６
【０１３８】実施例２１４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン ： （１）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：
２，４−ジクロロキナゾリン６．０ｇおよび（＋）−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−スレイトール（東
京化成工業社製）５．０ｇのジメチルホルムアミド溶液
５０ｍｌに、氷冷下６０％水素化ナトリウム（油性）
１．２ｇを徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応混
合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固
した。得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：１，
ｖ／ｖ）で簡単に精製した。得られた結晶をジオキサン
２０ｍｌに溶かし、この溶液をピペラジン６．９ｇのジ
オキサン１００ｍｌ溶液に７０℃で撹拌下ゆっくり滴下
した。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を水中に
注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得ら
れた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝５：１，ｖ／ｖ）で精
製し、４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの
油状物４．８ｇを得た。
【０１３９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．５０（６Ｈ，ｓ），２．０−２．４（２
Ｈ，ｂｒ），２．９６（４Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２Ｈｚ），３．８−４．０（５
Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．
５，８Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈ
ｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈ
ｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），
７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，
８Ｈｚ）．
【０１４０】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）
−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリ
ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：４
−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン４．８ｇお
よびトリエチルアミン２．６ｇのクロロホルム５０ｍｌ
溶液に、クロル炭酸ベンジル２．１ｇのクロロホルム１
０ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、室温で３０分撹拌した。反
応混合物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体カラムクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝
１００：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−（ベンジル
オキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−
２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］キナゾリンの油状物５．０ｇを得た。
【０１４１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（６Ｈ，
ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４，８Ｈ
ｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），４．
５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），４．６７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），５．１７（２
Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【０１４２】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）
−（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オ
キシ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）
−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリ
ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン５．
０ｇを８０％酢酸水溶液５０ｍｌに溶かし、１００℃で
一夜加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、１０％水酸
化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体カラムクロ
マトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝
５０：１，３０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］
−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキ
シブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン２．３ｇを得
た。この一部をクロロホルムから再結晶したものは以下
の物性を示した。
【０１４３】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：２．０−３．５（３Ｈ，ｂｒ），３．６０（４
Ｈ，ｍ），３．７−４．０（７Ｈ，ｍ），４．１９（１
Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１
７（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【０１４４】（４）４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，
４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］キナゾリン１．５ｇをメタノー
ル３０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム／炭素０．１５
ｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で１７時間撹拌
した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に乾固し、４−
［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン０．８ｇを得た。この一部をエタノールから再
結晶したものは以下の物性を示した。
【０１４５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δｐｐｍ）：２．７６（４Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，
ｂｒ），３．４−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７５（４
Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５，１１Ｈｚ），４．５−４．８（２Ｈ，ｂｒ），４．
８７（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝，１．５，８Ｈ
ｚ）．
【０１４６】実施例２２４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩 ：４−［（２Ｓ，３Ｓ）−
（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例２
１参照）０．５ｇをメタノール４０ｍｌに溶かし、２Ｎ
塩化水素メタノール溶液０．８２ｍｌを加え、減圧下に
乾固した。得られた残渣をエタノールから再結晶し、４
−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３，４−トリヒドロキシブ
タン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１塩酸塩０．２１ｇを得た。
【０１４７】ｍ．ｐ．１６５−１６７℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
３．１９（４Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），
３．９−４．２（５Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７，１１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，
１１Ｈｚ），４．５−４．８（２Ｈ，ｂｒ），４．９２
（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ4 ・ＨＣｌ・3/2Ｈ2 Ｏとし
て） 計算値(%) Ｃ：４８．３０，Ｈ：６．５９，Ｎ：１４．
０８ 分析値(%) Ｃ：４８．２６，Ｈ：６．４６，Ｎ：１３．
８８
【０１４８】実施例２３４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン ： （１）４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：
２，４−ジクロロキナゾリン６．０ｇおよび（−）−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−スレイトール（和
光純薬社製）５．０ｇのジメチルホルムアミド溶液５０
ｍｌに、氷冷下６０％水素化ナトリウム（油性）１．２
ｇを徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を
氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。
得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶
出液；クロロホルム：メタノール＝１００：１，ｖ／
ｖ）で簡単に精製した。得られた結晶をジオキサン２０
ｍｌに溶かし、この溶液をピペラジン６．６ｇのジオキ
サン１００ｍｌ溶液に７０℃で撹拌下ゆっくり滴下し
た。同温度で１時間撹拌した後、反応混合物を水中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固した。得られ
た残渣を中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出液；
クロロホルム：メタノール＝５：１，ｖ／ｖ）で精製
し、４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イ
ル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリンの
油状物４．２ｇを得た。
【０１４９】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），２．０−２．４（２
Ｈ，ｂｒ），２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２Ｈｚ），３．８−４．０（５
Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．
５，８Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈ
ｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈ
ｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），
７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈ
ｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，
８Ｈｚ）．
【０１５０】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）
−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリ
ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン：４
−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル））オ
キシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン４．２ｇ
およびトリエチルアミン２．２ｇのクロロホルム５０ｍ
ｌ溶液に、クロル炭酸ベンジル１．９ｇのクロロホルム
１０ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、室温で３０分間撹拌し
た。反応混合物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体カラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４
−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン
−２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］キナゾリン５．７ｇを得た。
【０１５１】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：１．４９（６Ｈ，ｓ），１．９２（１Ｈ，
ｍ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．７−４．０（６Ｈ，
ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４，８Ｈ
ｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），４．
５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），４．６８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ），５．１８（２
Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【０１５２】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）
−（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オ
キシ］キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）
−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリ
ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン５．
７ｇを８０％酢酸水溶液５０ｍｌに溶かし、１００℃で
一夜加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、１０％水酸
化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体カラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１，３０：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４
−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒド
ロキシブタン−１−イル）オキシ］キナゾリン２．５ｇ
を得た。
【０１５３】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，δｐ
ｐｍ）：２．０−３．５（３Ｈ，ｂｒ），３．５９（４
Ｈ，ｍ），３．７−４．０（７Ｈ，ｍ），４．１８（１
Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１
７（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【０１５４】（４）４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，
４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−
［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］キナゾリン１．５ｇをメタノー
ル４０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム／炭素０．１５
ｇを加え、水素雰囲気下、室温下に常圧で２０時間撹拌
した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に乾固し、４−
［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシブタ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン１．０ｇを得た。この一部をエタノールから再
結晶したものは以下の物性を示した。
【０１５５】ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，
δｐｐｍ）：２．７６（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，
ｂｒ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７５（４
Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５，１１Ｈｚ），４．５−４．８（２Ｈ，ｂｒ），４．
８６（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ）．
【０１５６】実施例２４４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシ
ブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
ル）キナゾリン・１塩酸塩 ：４−［（２Ｒ，３Ｒ）−
（２，３，４−トリヒドロキシブタン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン（実施例２
３参照）０．５ｇをメタノール４０ｍｌに溶かし、２Ｎ
塩化水素メタノール溶液０．８２ｍｌを加え、減圧下に
乾固した。得られた残渣をエタノールから再結晶し、４
−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３，４−トリヒドロキシブ
タン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）
キナゾリン・１塩酸塩０．１４ｇを得た。
【０１５７】ｍ．ｐ．１６５−１６７℃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δｐｐｍ）：
３．１８（４Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），
３．９−４．２（５Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７，１１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，
１１Ｈｚ），４．５−４．８（２Ｈ，ｂｒ），４．９１
（１Ｈ，ｂｒ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，
７，８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．
５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ），９．３９（２Ｈ，ｂｒ）． 元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ4 Ｏ4 ・ＨＣｌ・3/4Ｈ2 Ｏとし
て） 計算値(%) Ｃ：５０．００，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．
５８ 分析値(%) Ｃ：５０．０６，Ｈ：６．５７，Ｎ：１４．
３６
【０１５８】実施例２５４−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロパン−１
−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリ
ン ： （１）４−［（２Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−２，３−ジヒドロキシプロパン−１−イル）オキ
シ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン：２，４−
ジクロロキナゾリン６．０ｇおよび（Ｓ）−（＋）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノ
ール（東京化成工業社製）４．０ｇのテトラヒドロフラ
ン溶液５０ｍｌに、ｔ−ブトキシカリウム４．１ｇを徐
々に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾固し、油状物を
得た。得られた油状物をジオキサン５０ｍｌに溶かし、
その溶液をピペラジン１２．９ｇのジオキサン１００ｍ
ｌ溶液に７０℃で攪拌下ゆっくり滴下した。同温度で１
時間攪拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝４０：１，１０：１，ｖ／ｖ）で精製し、４
−［（２Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，
３−ジヒドロキシプロパン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン７．３ｇを油状物とし
て得た。
【０１５９】ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐ
ｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，
ｓ），１．８１（１Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｍ），
３．８９（４Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５，８．５Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．５，８．５Ｈｚ），４．４−４．７（３Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８．５Ｈｚ），７．５９
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．
９２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．５，１．５，８Ｈｚ）．
【０１６０】（２）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ）−
（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキ
シプロパン−１−イル）オキシ］キナゾリン：４−
［（２Ｓ）−（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３
−ジヒドロキシプロパン−１−イル）オキシ］−２−
（１−ピペラジニル）キナゾリン７．３ｇおよびトリエ
チルアミン４．８ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液に、ク
ロロ炭酸ベンジル４．９ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液
を氷冷下滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に乾
固した。得られた残渣を中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：
１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ）−
（２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキ
シプロパン−１−イル）オキシ］キナゾリン１０ｇを得
た。
【０１６１】ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐ
ｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，
ｓ），３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９０（４Ｈ，ｍ），
３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ），
４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．５Ｈｚ），
４．４−４．７（３Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），
７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈｚ），７．
２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝０．５，１，８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）．
【０１６２】（３）２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｒ）−
（２，３−ジヒドロキシプロパン−１−イル）オキシ］
キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）
ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｓ）−（２，３−
Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシプロパン
−１−イル）オキシ］キナゾリン５．５ｇを８０％酢酸
水溶液１００ｍｌに溶解し、７０℃で一夜加熱攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣を１０
％水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下に乾固した。得られた残渣を中圧液体カラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１，ｖ／ｖ）で精製し、２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４
−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロパン−１−
イル）オキシ］キナゾリン３．０ｇを油状物として得
た。
【０１６３】ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ，δ
ｐｐｍ）：２．０−３．０（２Ｈ，ｂｒ），３．６（４
Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．
５Ｈｚ），３．８−４．０（５Ｈ，ｍ），４．２１（１
Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），
５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１，７，８Ｈｚ），７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），７．
５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），７．９３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ）．
【０１６４】（４）４−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒド
ロキシプロパン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
ラジニル）キナゾリン：２−［４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル］−４−［（２Ｒ）−
（２，３−ジヒドロキシプロパン−１−イル）オキシ］
キナゾリン５．８ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、１
０％パラジウム炭素０．６ｇを加え、水素雰囲気下、室
温下に常圧で一夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減
圧下に乾固した。得られた残渣をメタノールから再結晶
して、４−［（２Ｒ）−（２，３−ジヒドロキシプロパ
ン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キ
ナゾリン１．４ｇを得た。
【０１６５】ｍ．ｐ．１７０−１７１℃ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：
２．７５（４Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｂｒ），３．
５１（２Ｈ，ｂｒ），３．７４（４Ｈ，ｍ），３．９１
（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１
１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈ
ｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ），５．０８（１Ｈ，
ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，８Ｈ
ｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６
４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，７，８．５Ｈｚ），
７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ3として） 計算値（％） Ｃ：５９．２０，Ｈ：６．６２，Ｎ：１
８．４１ 分析値（％） Ｃ：５９．１３，Ｈ：６．６５，Ｎ：１
８．３８
【０１６６】実施例２６製剤例（錠剤） ： ［処方］ 成 分 配合量（ｇ） ４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル） オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸塩 １００ 乳糖 ８９０ 結晶セルロース ９００ カルボキシメチルセルロースカルシウム ７０ タルク ２５ ステアリン酸マグネシウム １５ 合計 ２０００ ［操作］上記の各成分を均一に混合し、一錠２００ｍｇ
になるように打錠する。
【０１６７】実施例２７製剤例（散剤） ： ［処方］ 成 分 配合量（ｇ） ４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキシブタン−１−イル） オキシ］−２−（１−ピペラジニル）キナゾリン・１塩酸塩 ２０ 乳糖 ５００ デンプン ４８０ 合計 １０００ ［操作］上記各成分を十分混合して均一な混合粉末と
し、１ｇ中に主薬２０ｍｇを含有する散剤を得た。
【０１６８】実施例２８ 製剤例（注射剤）：４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒド
ロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラ
ジニル）キナゾリン・１塩酸塩５ｇを注射用蒸留水に溶
かし、１０００ｍｌとした後、滅菌ろ過し、アンプルに
１ｍｌずつ分注する。凍結乾燥後、密閉することにより
用時溶解用の注射剤が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 関田 隆 大阪府大阪市東住吉区桑津４丁目２番20号 (72)発明者 成瀬 契 大阪府高槻市殿町８番19号 (72)発明者 安藤 昌幸 大阪府大阪市都島区友渕町１丁目６番５− 404号 (72)発明者 岩城 茂 大阪府大阪市城東区放出西１丁目２番59− 701号 (72)発明者 吉野 公一郎 大阪府吹田市古江台１丁目24番５号

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは水素原子またはメチル基を表し、Ｂはヒド
    ロキシメチル基、１個もしくは２個の水酸基を有するエ
    チル基または２個もしくは３個の水酸基を有するプロピ
    ル基を表す。）で示されるキナゾリン誘導体またはその
    薬理学的に許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ａが水素原子であり、Ｂが２個もしくは
    ３個の水酸基を有するｎ−プロピル基である請求項１に
    記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され
    る酸付加塩。
  3. 【請求項３】 Ａが水素原子であり、Ｂが２個の水酸基
    を有するｎ−プロピル基である請求項１もしくは請求項
    ２に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容
    される酸付加塩。
  4. 【請求項４】 ４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロキ
    シブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジニ
    ル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容される酸付加
    塩。
  5. 【請求項５】 ４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３−
    ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−
    ピペラジニル）キナゾリンおよびその薬理学的に許容さ
    れる酸付加塩。
  6. 【請求項６】 ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジヒ
    ドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
    ラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容される
    酸付加塩。
  7. 【請求項７】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジヒ
    ドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペ
    ラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容される
    酸付加塩。
  8. 【請求項８】 次式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ａは水素原子またはメチル基を表し、Ｂはヒド
    ロキシメチル基、１個もしくは２個の水酸基を有するエ
    チル基または２個もしくは３個の水酸基を有するプロピ
    ル基を表す。）で示されるキナゾリン誘導体またはその
    薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍
    剤。
  9. 【請求項９】 Ａが水素原子であり、Ｂが２個もしくは
    ３個の水酸基を有するｎ−プロピル基である請求項８に
    記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容され
    る酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  10. 【請求項１０】 Ａが水素原子であり、Ｂが２個の水酸
    基を有するｎ−プロピル基である請求項８もしくは請求
    項９に記載のキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許
    容される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  11. 【請求項１１】 ４−［（３Ｒ）−（３，４−ジヒドロ
    キシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピペラジ
    ニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容される酸付
    加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  12. 【請求項１２】 ４−［（２ＲＳ，３ＲＳ）−（２，３
    −ジヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１
    −ピペラジニル）キナゾリンおよびその薬理学的に許容
    される酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  13. 【請求項１３】 ４−［（２Ｓ，３Ｓ）−（２，３−ジ
    ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
    ペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容され
    る酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  14. 【請求項１４】 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−（２，３−ジ
    ヒドロキシブタン−１−イル）オキシ］−２−（１−ピ
    ペラジニル）キナゾリンまたはその薬理学的に許容され
    る酸付加塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015534A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Kanebo, Limited Novel pyrimidine derivatives and antitumor agents containing the same as the active ingredient

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1998015534A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Kanebo, Limited Novel pyrimidine derivatives and antitumor agents containing the same as the active ingredient

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