JPH0931090A - デオキシリボース試薬 - Google Patents

デオキシリボース試薬

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な核酸合成用試薬の提供。 【解決手段】 次式１で示されるデオキシリボース試
薬。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オリゴヌクレオチ
ド鎖への選択的開裂性及び／又はアベイシックサイトの
混入に関し、より詳細には、この目的に有効な新規試薬
に関する。本発明はまた、生化学アッセイ及びリン酸化
反応におけるこの新規試薬の使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オリゴヌクレオチド及びポリヌクレオチ
ド鎖への選択的開裂性サイトの混入は、関連する米国特
許出願第 251,152号及び曾祖父米国特許第 4,775,619号
に記載されている。その開示は引例として含まれる。選
択的開裂性サイトは多くの異なるタイプのハイブリッド
形成アッセイフォーマットにおいて有効である。例え
ば、ハイブリッド形成が標識プローブ及びサンプルDNA
の固体支持デュプレックスを与える１タイプのアッセイ
において、ハイブリッド構造内に含まれる開裂性サイト
は固体支持体からの標識の容易な分離を可能にする。米
国特許第 4,775,619号は、主にそのようなアッセイにお
ける制限エンドヌクレアーゼ開裂性サイトの使用に関す
る。化学的開裂性サイト、例えば、ジスルフィド結合、
１，２−ジオール等も用いてよく、オリゴヌクレオチド
合成の間に導入してよく、そして特定の化学試薬、例え
ばチオール、過沃素酸塩等により開裂可能である。
【０００３】本発明はまた、選択的開裂性サイトに関す
る。しかし、本発明の方法は、光分解により開裂可能な
サイト並びに他の手段、例えば化学もしくは酵素試薬、
例えば還元剤を用いることにより開裂可能なサイトの挿
入を含む。本発明の開裂性サイトは、オリゴヌクレオチ
ドもしくはポリヌクレオチド鎖への化学部分、好ましく
は光不安定な部分の混入により形成される。この新規光
不安定部分は、上記出願に記載されているものを含む多
くの異なるタイプのハイブリッド形成アッセイフォーマ
ットにおいて、並びに本出願人の EPO出願No. 88.30969
7.6 に記載されている拡大核酸ハイブリッド形成アッセ
イにおいて有効である。
【０００４】本発明の試薬の他の用途は、通常の用語に
おいて、オリゴヌクレオチド内のアベイシックサイトの
形成である。「アベイシックサイト」とは、通常はヒド
ロキシル基−OH又はヌクレオベースを含む部位における
エーテル部分−ORを意味する。そのような誘導化の利用
性は、以下に詳細に説明するように広いものである。
【０００５】本発明の試薬のさらに他の用途は、化学的
リン酸化である。オリゴヌクレオチド化学の多くの異な
る特徴において、ヒドロキシル基の化学的リン酸化が必
要である。例えば、オリゴヌクレオチド合成において、
合成及び脱保護後、オリゴヌクレオチドの遊離５′−ヒ
ドロキシル基は殆どの生物学的プロセスに用いるためリ
ン酸化されなければならない。また、（１）ポリメラー
ゼによる３′末端の延長を防ぐため、及び（２）DNA の
化学的連結反応において、３′−ヒドロキシル官能基の
リン酸化も必要であり、すなわち、３′ホスフェート部
分は典型的には、オリゴヌクレオチドのカップリングに
おいて化学的手段を用いることが必要である。
【０００６】５′リン酸化は従来Ｔ４ポリヌクレオチド
キナーゼ及びATP により行われ、この反応は特に信頼の
おける又は有効なものではない。多くの化学的５′リン
酸化方法も公知であり、例えばNadeaux ら、Biochemist
ry, 23:6153-6159(1984),vander Marelら、Tetrahedron
Lett. 22:1463-1466(1981), Himmelsbach and Pfleide
rer、Tetrahedron Lett.,23:4793-4796(1982), Marugg
ら、Nucleic Acids Research, 12:8639-8651(1984)、及
びKondo ら、Nucleic Acids Research Symposium Serie
s , 16:161-164(1985)に記載されているものを含む。し
かし、これらの方法のほとんどは、不安定な試薬の使用
を含み又は標準的脱保護及び精製方法の大きな改良を必
要としている。一官能性及び二官能性３′−リン酸化試
薬にも同様の問題がみられた（Sonveauxの、特に 297頁
参照) 。
【０００７】従って、オリゴヌクレオチドもしくはポリ
ヌクレオチド鎖内に開裂性及び／又はアベイシックサイ
トを与えることの有用性に加え、本発明の化合物の多く
は、現在のリン酸化法の限界を克服するリン酸化試薬と
してさらに有効である（そして従来のジメトキシトリチ
ル(DMT) 精製法において用いられているリン酸化反応に
おいても有効であろう) 。
【０００８】オリゴヌクレオチドの合成方法に関する文
献は、β−シアノエチルホスフェート保護基の使用をベ
ースとする５′−３′合成に関し、例えば、de Napoli
ら、Gazz Chim Ital, 114,:65 (1984),Rosenthalら、Te
trahedron Lett.,24:1691(1983),Belagaje and Brush、
Nucleic Acids Research, 10:6295(1977),であり、溶液
相５′−３′合成を記載する文献は、Hayatsu and Khor
ana 、J.American Chemical Society , 89:3880(1957),
Gait and Sheppard 、Nucleic Acid Research,４:1135
(1977),Cramer and Koster 、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.
７:473(1968)、及びBlackburn ら、Journal of the Ch
emical Society ,Part C,2438(1967)を含む。
【０００９】上記に加え、Matteucci and Caruthers 、
J.American Chemical Society, 103 :3185-3191(1981)
は、オリゴヌクレオチドの調製におけるホスホクロリダ
イトの使用を記載している。Beaucage and Caruthers、
Tetrahedron Letters, 22:1859-1862(1981)、及び米国
特許第 4,415,732号は、オリゴヌクレオチドの調製にお
けるホスホアミダイトの使用を記載している。Smith 、
ABL, 15-24 (1983年12月) は、自動化固体相オリゴヌデ
オキシリボヌクレオチド合成を記載している。また、こ
こに引用した文献及びWarnerら、DNA, 3: 401-411(198
4) も参照のこと。
【００１０】Horn and Urdea、DNA, 5.5:421-425(1986)
は、ビス（シアノエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−アミノホスフィンを用いる固体支持DNA フラグメント
のリン酸化を記載している。Horn and Urdea、Tetrahed
ron Letters, 27:4705-4708(1986)も参照のこと。ハイ
ブリッド形成法に関する文献は、以下のものを含む。Me
inkoth and Wahl、Anal.Biochemistry, 138 :267-284
(1984)はハイブリッド形成法のすぐれた総説を与えてい
る。Leary ら、Proc.Natl.Acad. Sci.(USA) 80:4045-40
49(1983)は、特定のオリゴヌクレオチド配列を検出する
ためのアビジン−酵素抱合体と抱合したビオチン化DNA
の使用を記載している。Ranki ら、Gene, 21:77-85は、
オリゴヌクレオチド配列の検出用の「サンドイッチ」ハ
イブリッド形成を記載している。
【００１１】Pfeuffer and Helmrich 、J.Biol.Chem.
250 :867-876(1975)は、セファロース４Ｂへのグアノシ
ン−５′−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）のカップ
リングを記載している。Baumanら、J.Histochem.and Cy
tochem. 29:227-237は、蛍光剤によるRNA の３′−標識
付けを記載している。 PCT出願WO／8302277 は、標識付
けのための改質されたリボヌクレオチドのDNA フラグメ
ントへの添加及びそのようなDNA フラグメントの分析方
法を記載している。Renz and Kurz 、Nucl.Acid.Res.,
12:3435-3444は、オリゴヌクレオチドへの酵素の共有結
合を記載している。Wallance、DNA Recombinant Techno
logy, (Woo,S.,編)CRC Pressは、診断におけるプローブ
の使用の一般的背景を与えている。
【００１２】Cou and Merigan 、N.Eng.J.of Med.,308
:921-925は、CMV の検出用のラジオアイソトープ標識
プローブの使用を記載している。Inman 、Method in En
zymol.34B, 24:77-102(1974) は、ポリアクリルアミド
への結合方法を記載しており、Parikhら、Method in En
zymol. 34B, 24:77-102(1974) は、アガロースとのカッ
プリング反応を記載している。Alwineら、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.(USA), 74:5350-5354(1977)は、ハイブリッド形
成のためのゲルから固体支持体へオリゴヌクレオチドを
転換する方法を記載している。
【００１３】Chu ら、Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)11:651
3-6529は、末端ヌクレオチドを誘導化する方法を記載し
ている。Hoら、Biochemistry, 20:64-67(1981)は、エス
テルを形成するためのホスフェートを介した末端ヌクレ
オチドを誘導化することを記載している。Ashley and M
acDonald、Anal.Biochem.,140 :95-103(1984) は、表面
結合した鋳型からプローブを調製する方法を報告してい
る。Hebert and Gravel 、Can.J.Chem. 52:187-189(197
4)、及びRubinsteinら、Tetrahedron Lett. 17:1445-14
48(1975)は、光感受性保護基としての２−ニトロフェニ
ル含有化合物の使用を記載している。K.Groebke ら、He
lvetica Chemica Acta. 73:608-617(1990)は、ヒドロキ
シル官能基を保護するためのｔ−ブチルジメチルシリル
部分の使用を記載している文献とする限り関連する。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主要な目的
は、当該分野において上記要求を満たすこと、及びオリ
ゴヌクレオチド鎖に選択的開裂性及び／又はアベイシッ
クサイトを挿入するための方法及び試薬を提供すること
である。本発明の他の目的は、オリゴヌクレオチド鎖
に、化学的に開裂可能な選択的開裂性サイトを挿入する
ための方法及び試薬を提供することである。本発明の他
の目的は、オリゴヌクレオチド鎖に、光により開裂可能
な選択的開裂性サイトを挿入するための方法及び試薬を
提供することである。本発明の他の目的は、オリゴヌク
レオチド鎖にアベイシックサイトを挿入するための方法
及び試薬を提供することである。
【００１５】本発明のさらに他の目的は、ヒドロキシル
基を化学的にリン酸化するための方法及び試薬を提供す
ることである。本発明のさらに他の目的は、その後分枝
鎖核酸マルチマーの形成に用いられるオリゴヌクレオチ
ドにアベイシックサイトを挿入するための試薬を提供す
ることである。本発明の他の目的は、アベイシックサイ
トがヌクレオチド性ではないそのような試薬を提供する
ことである。本発明の他の目的、利点及び新規特徴を以
下の説明に示す。そして一部は以下より又は本発明の実
施により当業者に明らかとなるであろう。
【００１６】
【課題を解決するための手段】一態様において、新規試
薬が提供され、これは一般式
【００１７】
【化３３】
【００１８】（上式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｘ及びｙは以下に
規定のものと同じである）を有する光不安定な化合物で
ある。この化合物は、光により開裂を可能にするように
オリゴヌクレオチドに混入される。他の態様において、
新規試薬は以下の構造を有し提供される。
【００１９】
【化３４】
【００２０】（上式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲは以下に規
定のものと同じである） この化合物はオリゴヌクレオチド鎖内にアベイシックサ
イトを形成することにおいて有効であり、これは開裂性
であってもなくてもよい。さらに他の態様において、新
規試薬は以下の構造を有し提供される。
【００２１】
【化３５】
【００２２】（上式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲn は以下に
規定のものと同じである） この化合物は核酸マルチマーの合成において分枝点を形
成することにおいて有効である。他の態様において、こ
の試薬を用いる方法も提供される。
【００２３】
【発明の実施の形態】
Ａ．定義：「選択的開裂性サイト」とは、選択的に開裂
できる官能基又は多くの官能基を意味する。上記に示す
ような本発明の焦点は、主に光分解を用いて特に開裂可
能なサイトである。「オリゴヌクレオチド」及び「ポリ
ヌクレオチド」という語は、ポリデオキシリボヌクレオ
チド（２′−デオキシ−Ｄ−リボース又はその改質形状
を含む）、ポリリボヌクレオチド（Ｄ−リボース又はそ
の改質形状を含む）、及びプリンもしくはピリミジン塩
基の又は改質プリンもしくはピリミジン塩基のＮ−グル
コシドである他のタイプのポリヌクレオチドに属する。
「ヌクレオシド」は同様に、リボヌクレオシド、デオキ
シリボヌクレオシド、又はプリンもしくはピリミジン塩
基の又は改質プリンもしくはピリミジン塩基のＮ−グル
コシドである他のヌクレオシドに属する。
【００２４】「オリゴヌクレオチド」と「ポリヌクレオ
チド」の間の長さは特に区別がなく、これらの用語は相
互に用いられる。このオリゴヌクレオチド及びポリヌク
レオチドは一重鎖でも二重鎖でもよく、典型的には一重
鎖である。また、本発明のオリゴヌクレオチドは通常は
約２〜約2000個のモノマーユニットを有し、より典型的
には、ほとんどのプローブベース用途に対し、約２〜約
100個のモノマーユニットを有する。「核酸サンプル」
とは、目的とする核酸配列を含むサンプルを意味する。
「核酸アナライト」とは、目的とする配列を含む前記核
酸サンプル内のDNA もしくはRNA を意味する。
【００２５】「リン酸化試薬」とは、ヒドロキシル含有
化合物との反応の際に、リン酸モノエステルを与える化
合物を意味する。「低級アルキル」及び「低級アルコキ
シ」とは、それぞれ、約１〜８個、より典型的には約１
〜６個の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ置換
基を意味する。芳香族置換基を示す場合、個々の芳香族
環は１個以上の炭素において機能もしくは反応性に実質
的に影響を及ぼさない部分により置換されていてよいと
理解すべきである。
【００２６】Ｂ．新規光不安定性試薬の構造：本発明の
一つの実施態様では、以下の構造で示される光不安定性
の化学化合物である新規試薬が提供される。
【００２７】
【化３６】
【００２８】上式中、Ｒ1 は塩基安定性の酸感受性ブロ
ッキング基であり、Ｒ2 はヌクレオシドまたはオリゴヌ
クレオチド鎖の５′位に試薬を付加させることができる
ように選ばれたリン誘導体であり、そしてｘとｙのうち
の一方は０で、その他方は１〜12の範囲にある整数であ
る。上記一般式には２種の塩基型構造：（１）ｘが０以
外で且つｙが０であるもの（本明細書では"NP1−型" 試
薬と称することがある)；及び（２）ｘが０で且つｙが
０以外であるもの（本明細書では"NP2−型" 試薬と称す
ることがある) が含まれる。
【００２９】これら２種の構造は、上記一般式から容易
に推測されるように非常に似ている。それらは、ニトロ
フェニル部分があるために、光分解により容易に開裂す
ることができる特異的部位をオリゴヌクレオチド鎖に導
入するのにそれぞれ有用である。しかしながら、以下に
さらに詳細に説明するように、その２族の化学試薬は、
それらが若干異なる関連において有用である限り、区別
することができる。新規光不安定性試薬の各種の置換基
についてここでさらに詳細に説明する。
【００３０】Ｒ1 は、先に記載したように、塩基安定性
の酸感受性ブロッキング基である。このようなブロッキ
ング基は、オリゴヌクレオチド合成の分野ではよく知ら
れており、そして未置換または置換アリールまたはアラ
ルキル基を含む。ここでアリールは、例えばフェニル、
ナフチル、フラニル、ビフェニル、等であり、そしてそ
の置換基は０〜３個、通常は０〜２個であり、また中性
または極性の、電子供与性または吸引性の、任意の非妨
害安定基を含む。このような基の例は、ジメトキシトリ
チル(DMT) 、モノメトキシトリチル(MMT) 、トリチル及
びピクシルである。ここで使用するのに特に好ましい部
分はDMT である。
【００３１】Ｒ2 は、ヌクレオシドまたはオリゴヌクレ
オチド鎖の５′−ヒドロキシル基と試薬との縮合を促進
するように選ばれたリン誘導体である。このような基に
は、ホスホルアミダイト、ホスホトリエステル、ホスホ
ジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスファイト、ホスホ
ロチオエート等が含まれる（例えば、Urdea らの欧州特
許公報第 0225807号「溶液相の核酸サンドイッチアッセ
イ及びそれに有用なポリヌクレオチドプローブ(Solutio
n Phase Nucleic Acid Sandwich Assay and Polynucleo
tide Probes Useful Therein) 」を参照のこと。本明細
書ではその開示を参照する) 。Ｒ2 として有用な特に好
ましい基は、以下の構造で示されるホスホルアミダイト
である：
【００３２】
【化３７】
【００３３】上式中、Ｙはメチル及びβ−シアノエチル
より成る群から選択され、そして"iPr" はイソプロピル
を表す。最も好ましくは、Ｙはβ−シアノエチルであ
る。上記定義から容易に推定できるように、Ｒ1 及びＲ
2 置換基は、標準的なホスホルアミダイト化学プロトコ
ールを使用してDNA フラグメントへ光不安定性試薬を導
入できるように一般に選択される。すなわち、オリゴヌ
クレオチド合成の際に、Ｒ2 置換基はヌクレオシドまた
はオリゴヌクレオチド鎖の５′−ヒドロキシル基と反応
するように選定され、一方、Ｒ1 部分はヌクレオシドま
たはオリゴヌクレオチド鎖の３′−ヒドロキシルと反応
できるように選定される。添え字のｘとｙについては、
ｘとｙのうちの一方は０であり、その他方は１〜12の範
囲、より好ましくは１〜４の範囲にある整数で、そして
最も好ましくは１である。上記の一般的なカテゴリーに
含まれる試薬の例は以下のものである：
【００３４】
【化３８】
【００３５】上記のこれらの特別な構造体、〔２−（２
−ニトロフェニル）−２−（Ｏ−ジメトキシトリチルオ
キシ）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２
−シアノエトキシホスフィン及び〔２−（２−ニトロフ
ェニル）−１−（Ｏ−ジメトキシトリチルオキシ）エト
キシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエ
トキシホスフィン、はそれぞれ本明細書では"NP1" 及
び"NP2" と示され、そして以下の実施例１及び２で合成
する特別な試薬である。
【００３６】Ｃ．上記試薬の合成：NP１型の試薬、すな
わちｘが０以外でｙが０であるものは、経路１に記載し
た反応序列により合成される。NP２型の試薬は、経路２
に記載した反応の組合せにより合成される。
【００３７】
【化３９】
【００３８】
【化４０】
【００３９】経路１及び２中の略号："DMT" ＝ジメトキ
シトリチル；"DMT-Cl"＝塩化ジメトキシトリチル；"iP
r" ＝イソプロピル；"DiPEA" ＝ジイソプロピルエチル
アミン；"TBDMS-Cl"＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリ
ル；"DMAP"＝４−ジメチルアミノピリジン；"TEA" ＝ト
リエチルアミン；"TBAF"＝フッ化テトラブチルアンモニ
ウム。
【００４０】NP１型試薬の合成は、２−（Ｏ−ニトロフ
ェニル）１，２−エタンジオールの末端ヒドロキシル基
を、Ｒ1 種で、例えばDMT 等でキャップした後に、残り
のヒドロキシル基を選ばれたリン誘導体と反応させてＲ
2 部分を生じさせる工程を含む。経路１に示したよう
に、後者の目的のための例示的な試薬は、クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２−シアノエトキシホスフ
ィンである。この基本経路に関する変更は容易に推定す
ることができる。例えば、別のＲ1 置換基を付与するた
めに、塩化ジメトキシトリチルの代わりに、塩化モノメ
トキシトリチル、塩化トリチル、塩化ピクシル、等が使
用されるであろう。同様に、別のＲ2 置換基を生じさせ
るために、この反応の第二段階で代わりとなる置換ホス
フィンが使用されるであろう。ｘを変化させるために
は、初期の出発物質において新たに別のメチレン基が必
要である。
【００４１】NP２型の試薬、すなわちｘが０でｙが０以
外のものを合成するためには、同様の合成序列を行う
が、但しＲ1 及びＲ2 置換基の導入順序を逆にする。こ
うして、最初に、２−（Ｏ−ニトロフェニル）１，２−
エタンジオールの末端ヒドロキシル基を塩化ｔ−ブチル
ジメチルシリル（"TBDMS-Cl") と反応させて次の反応工
程中にそのヒドロキシル基をブロックし、残りの遊離の
ヒドロキシル基を、塩基安定性の酸感受性ブロッキング
基、例えば塩化ジメトキシトリチル("DMT-Cl")と反応さ
せてＲ1 置換基を付与する。その後、末端ヒドロキシル
基を、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護
し、そして経路１にあるように、適当な置換ホスフィン
誘導体と反応させてＲ2 部分を生じさせる。
【００４２】Ｄ．選択的切断部位を創製するための上記
試薬の使用：本発明の新規光不安定性試薬は、当該技術
分野によく知られているように、また例えば先に引用し
たいくつかの参考文献に記載されているように、標準的
なホスホルアミダイト化学を用いて、オリゴヌクレオチ
ドまたはポリヌクレオチド鎖の中に容易に導入される。
一般には、DNA フラグメントへの新規試薬の導入は、Ｒ
2 における５′−ヒドロキシル基への結合、及びＲ1 に
おける３′−ヒドロキシル基への結合を含む。こうし
て、光不安定性試薬の導入後には、雑種オリゴヌクレオ
チド鎖は以下の構造を有する：
【００４３】
【化４１】
【００４４】上記構造において、DNA1はDNA の第一セグ
メントを表し、DNA2はDNA の第二セグメントを表し、そ
してｘとｙは先に定義したとおりである。DNA1及びDNA2
は直鎖であっても枝別れであってもよい。このポリヌク
レオチド試薬は、出願人の欧州特許出願第 88.309203.3
号及び米国特許第 4,775,619号に記載されているような
ハイブリダイゼーションアッセイに使用することができ
る。これらのアッセイは、選択可能な切断部位を有する
直鎖ポリヌクレオチド試薬の使用を含み、すなわちそこ
ではDNA1とDNA2は直鎖である。
【００４５】また、本発明の光不安定性部分を含有する
ポリヌクレオチド試薬は、米国特許出願第07／252,638
号及び同第07／340,031 号の増幅アッセイに使用するこ
ともでき、これら両方を本明細書では参照として取り入
れる(PCT特許公報第WO89／03891 号を参照のこと) 。そ
れらの出願明細書に記載されているように、切断可能な
「リンカー」分子は、（標識されたオリゴヌクレオチド
に結合するマルチマーの部分のような）所定のセグメン
トを解放するための手段として、またはマルチマーの構
造を分析するために、所定の部位における増幅マルチマ
ーに導入することができる。
【００４６】このような適用では、DNA1及び／またはDN
A2は枝別れしたポリヌクレオチドセグメントである。マ
ルチマー合成及び精製に続いて、マルチマーの枝別れし
たポリヌクレオチド構造は、ヌクレオチド構造のさらな
る分解を伴うことなく特異的に切断することができる。
個々のマルチマーの「枝」の定量を可能にするために、
切断可能な部位をマルチマーの接合部に、またはその付
近に導入することが明らかに好ましい。
【００４７】オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチ
ドに導入された光不安定性試薬がNP１型（すなわち、ｘ
が０以外でｙが０）であるか、あるいはNP２型（すなわ
ち、ｘが０でｙが０以外）であるかによって、切断の際
に２種の異なる型のフラグメントが生じる。すなわち、
経路３に記載したように、NP１型部分を含有するオリゴ
ヌクレオチドは、末端５′−ホスフェートを有する第一
フラグメントと、３′−末端に残留２−ニトロソフェニ
ル種を含有する第二フラグメントとを生じる。対照的
に、経路４に記載したように、NP２型部分を含有するポ
リヌクレオチドを切断すると、５′−末端に残留２−ニ
トロソフェニル基を含有する第一フラグメントと、末端
３−ホスフェートを有する第二フラグメントとを生じ
る。
【００４８】
【化４２】
【００４９】
【化４３】
【００５０】切断は、少なくとも約350nm の波長を有す
るUV光を用いた光分解によって行われるので、酵素試薬
や化学試薬がまったく不要である。こうして、よりきれ
いな手順が提供されるので、必然的に外部の切断試薬で
汚染されることのない製品が得られる。さらに、ポリヌ
クレオチド試薬自体はもともと安定性が高く、適当な波
長の紫外線での処理によってのみ切断可能である。
【００５１】Ｅ．上記試薬を用いたリン酸化：上記試薬
は、光不安定性の切断部位を付与するという有用性の他
に、化学リン酸化試薬としても有用である。これらの試
薬を使用するリン酸化は、ヒドロキシル含有化合物との
縮合と、その後のニトロフェニル基の光化学的切断及び
解放を含む。この新規試薬はこれに関しても非常に多様
性がある。というのは、それらが、ヌクレオシドまたは
オリゴヌクレオチド鎖の５′−または３′−リン酸化の
いずれかに使用することができるからである。
【００５２】５′−リン酸化には、NP１型試薬、すなわ
ちｘが０以外でｙが０の試薬が必要である。上記経路３
に記載したように、NP１型分子を含有するポリヌクレオ
チド試薬を切断すると、５′−ホスフェート基を含有す
るヌクレオシドまたはDNA フラグメントが生じる。３′
−リン酸化には、経路４に記載したように、NP２型試薬
が必要である。NP２型分子を含有するポリヌクレオチド
試薬を切断すると、フラグメントの一つが３′−ホスフ
ェート基を含有し、そして残りのフラグメントがニトロ
ソフェニル残基を含有する切断フラグメントが生じる。
【００５３】Ｆ．二次的オリゴヌクレオチド鎖合成用の
サイトおよびアベイシックサイトの導入：本発明の他の
実施態様において、アベイシックサイトをオリゴヌクレ
オチド鎖に導入するのに有用な反応剤を提供する、この
サイトは「裂開可能」であっても、またはなくてもよ
い。これら反応剤は次の構造を有する。
【００５４】
【化４４】
【００５５】式中、Ｒ1 およびＲ2 は、上記このセクシ
ョンのパートＡで記載したものであり、Ｒは、２−ニト
ロベンジル、４−ペンテン−１−イル、
【００５６】
【化４５】
【００５７】（式中、Ｒ′は、水素、アリールまたはア
ルアルキル、もしアリールまたはアルアルキルであると
きは、Ｃ1 〜Ｃ8 のアリールまたはアルアルキルが好ま
しく、Ｒi は、同一または相違して、アミノ、ニトロ、
ハロゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アル
コキシからなる群から選び、Ｒj は同一または相違し
て、アミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級ア
ルキルおよび低級アルコキシからなる群から選び、ｉは
０，１，２または３、ｊは０，１，２，３または４であ
る。Ｒn は、レブリニル基-(CO)CH2CH2(CO)CH3またはＲ
1 に影響せずに、除去されて水素で置換することができ
る他のブロック性または保護性の基、たとえば
【００５８】
【化４６】
【００５９】であり、Ｒm は、炭素原子が１〜16、好ま
しくは２〜12のアルキレンか、またはオキシエチレンオ
リゴマー-(CH2CH2O)z - 、（式中、Ｚは１〜16、典型的
には２〜12を含む整数) である。任意に、Ｒが-Rm -O-R
n のとき、Ｒn はレブリニル、Ｒm は-(CH2CH2O)4-であ
る。これらのデオキシリボーゼをベースとする反応剤
は、アベイシックサイトを、オリゴヌクレオチドまたは
ポリヌクレオチド鎖に導入するのみでなく、また上記反
応剤のように裂開可能なサイトを提供する。Ｒが
【００６０】
【化４７】
【００６１】のとき、Ｒ′は水素またはフェニルが好ま
しい。Ｒi およびＲj は、示したように、多数の相違す
る置換基の１つを表すことができる。特に好ましい実施
態様においては、前述の構造は２−メチレン−９，10−
アントラキノンカルボネートエステル、すなわちＲi お
よびＲj は、Ｒ′と同様に水素である。次式の反応剤
【００６２】
【化４８】
【００６３】は、デオキシリボーゼと、Ｒ基のアルコー
ル誘導体、すなわちR-OHから容易に合成することができ
る。２−ニトロベンジルの場合は、たとえばデオキシリ
ボーゼを２−ニトロベンジルアルコールと反応させて、
１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）誘導体を与えること
ができる。この中間体は、標準的方法、たとえばジメト
キシトリチル(DMT) 基または同族の基を５′位置（Ｒ1)
に導入し、燐誘導体たとえばホスホルアミジト、ホスホ
トリエステルなどを３′位置（Ｒ2)に導入するために、
５′−および３′−が保護された同族体に容易に変換す
ることができる。
【００６４】これらの反応剤は、このセクションのパー
トＤに記載したように、標準的なホスホルアミジト化学
を使用して、オリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチ
ド鎖に容易に導入することができる。これらのデオキシ
リボーゼをベースとする裂開可能な基をオリゴヌクレオ
チドまたはポリヌクレオチド鎖を導入した後に、アベイ
シックサイト−ORを含む裂開可能な鎖は、次の構造を有
するであろう。
【００６５】
【化４９】
【００６６】（式中、DNA1およびDNA2は、初めに記載し
たDNA の第１および第２のセグメントである。このよう
なポリヌクレオチド反応剤は、多様なハイブリダイゼイ
ション試験に使用することができる。これらの反応剤を
含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド鎖の裂
開は、次のように行うことができる。Ｒが２−ニトロベ
ンジルのとき、裂開は、波長が350nm 以上の紫外線を使
用して光合成し、次にたとえば水酸化アンモニウムなど
で塩基性加水分解で行うことができる。Ｒが -CH2CH2S-
φ（式中、φはフェニルを表す）のとき、裂開は硫黄原
子を、たとえば過沃素酸ナトリウムで-SO-またはSO2-に
酸化し、次に塩基で処理して行うことができる。Ｒが-C
H2CH2Si(CH3)3のとき、オリゴヌクレオチドは、たとえ
ば弗化物イオンで処理した後、ここでも次に塩基で処理
して裂開することができる。Ｒが
【００６７】
【化５０】
【００６８】たとえば、２−メチレン−９，10−アント
ラキノンアセタールのとき、裂開はNa 2S2O4 で酸化した
後、塩基で処理して行うことができる。Ｒが
【００６９】
【化５１】
【００７０】のとき、裂開は、DBU(１，８−ジアザビシ
クロ〔５・４・０〕ウンデカ−７−エン）を使用して行
うことができる。Ｒがホスフェイトのとき、除去は、ア
ルカリ性ホスファターゼで、次に塩基で処理して行うこ
とができる。Ｒが４−ペンテン−１−イルのとき、裂開
は、典型的にＮ−ブロモサクシンイミドを使用し、次に
塩基で処理して行うことができる。上述のように、オリ
ゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド鎖を裂開させる
本発明の反応剤は、本明細書でさきに参照した本出願人
の欧州特許出願88.309697.6 に記載する増幅試験で使用
することができる。デオキシリボーゼをベースとするこ
のセクションに記載した反応剤で核酸「マルチマー」の
分枝点は、次の構造を有する多官能性核酸モノマーを使
用して作ることができる。
【００７１】
【化５２】
【００７２】式中、Ｒ1 は、塩基に安定であり、酸に敏
感なブロック性基を表し、Ｒ2 は、化学合成中にオリゴ
ヌクレオチドの５′位置に核酸を付加することができる
燐誘導体を表し、Ｒ3 は、水素、メチル、沃素、臭素お
よび弗素からなる群から選ぶ基を表し、Ｒ4 は、水素ま
たはメチルを表し、Ｒ5 は、レブリニル、
【００７３】
【化５３】
【００７４】（式中、Ｒ′，Ｒi およびＲj はさきに規
定した基を表し、ｋは、０，１，２，３または４を表
し、Ｒk は同一または相違して、アミノ、ニトロ、ハロ
ゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキ
シからなる群から選ぶ）からなる群から選び、Ｚは、
【００７５】
【化５４】
【００７６】（式中、ｘおよびｙは同一または相違し、
１〜８の範囲の整数である）を表す。次いで、これらの
核酸モノマーを、第二のオリゴヌクレオチド鎖が合成さ
れるサイトを画定する開裂しうる、又は除きうる成分Ｒ
5 で、上記のようにしてオリゴヌクレオチド又はポリヌ
クレオチド鎖に組み入れうる。核酸「マルチマー(multi
mer)」の枝分れ点も、次の一般構造を持つ多官能性、非
ヌクレオチド化合物を用いて創り出しうる。
【００７７】
【化５５】
【００７８】ここに、Ｒ1 ，Ｒ2 及びＲn は、先に定義
したとおりである。特に好ましい態様においては、Ｒ1
はDMT であり、Ｒ2 はβ−シアノエチルフォスフォラミ
ダイトであり、Ｒn はレブリニル(levulinyl) である。
そのような化合物は、トリス−ヒドロキシメチルエタン
から、（１）例えばトリフェニルクロロシラン又は塩化
トシルとの反応により水酸基の１つを保護すること；
（２）この保護された化合物をＲ2 の塩、例えば塩化ジ
メチルトリチルと反応させて、２つの水酸基の内の１つ
を-OR2に転化すること；（３）こうして生じた化合物を
Rn -OH 又は "Ｒ n " の塩、例えばレブリン酸又はその
塩と反応させて、ステップ（１）の保護基を置換するこ
と；そして（４）中間化合物
【００７９】
【化５６】
【００８０】を、残った遊離水酸基を-OR1に転化するに
有効な試薬、例えばβ−シアノエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルアミノクロロフォスフィンと反応させるこ
と、により合成しうる。 Ｇ．追加の選択しうる開裂リンカー(linker)成分：オリ
ゴヌクレオチド鎖内の選択的開裂サイトを提供するに有
用な、更に他の試薬は、次の構造で示される
【００８１】
【化５７】
【００８２】ここにDMT は、ジメチルトリチルを表わ
し、Bzはベンジルを表わし、iPr はイソプロピルを表わ
し、Ｒ6 はメチル又はβ−シアノエチルを表わす。先に
述べた試薬のように、この成分は、従来法により、オリ
ゴヌクレオチドに容易に組み込みうる。この成分を含む
サイトにおける開裂は、２段階化学過程により達せられ
る：（１）過ヨウ素酸ナトリウム水溶液で１時間酸化
し、次いで（２）ｎ−プロピルアミン水溶液で処理す
る。本発明を、好ましい特別の態様と関連して述べた上
の記述、及び以下に述べる例は、説明のためであって、
本発明を限定するものではない。
【００８３】例１ 〔２−（２−ニトロフェニル）−２−（Ｏ−ジメトキシ
トリチロシキ）エエトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノ−２−シアノエトキシフォスフィン("NP1") の合
成：２−（Ｏ−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオ
ール(2.5ｇ、13.6ミリモル) を、ピリジンと共に共蒸発
により乾燥した。残渣をピリジン (50ml) に溶解し、
４，４′−ジメトキシトリチルクロライド(DMT-Cl)13.6
ミリモルを加えた。反応混合物を20℃で18時間撹拌し
た。
【００８４】次いでピリジンの殆どを蒸発除去し、油状
残渣を 250ml酢酸エチルに溶解した。有機相を５％ NaH
CO3(２×250 ml) 、80％飽和NaCl水溶液（１×250 ml)
で洗浄し、固体Na2SO4上で乾燥した。濾過の後、溶媒を
真空かけて除き、残留物をトルエン（１×200 ml) 及び
CH3CN(１×200 ml) で共蒸発した。製品をシリカゲル(C
H2-Cl2-0.5％トリエチルアミンで溶離した) のカラムで
精製し、 6.5ｇ (13.6ミリモル) の純粋製品（収率 100
％) を得た。
【００８５】この精製した１−Ｏ−DMT −２−（Ｏ−ニ
トロフェニル）−１，２−エタンジオールを、ジイソプ
ロピルエチルアミン（30ミリモル) の存在下、10℃で30
分、クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−２−シア
ノエトキシフォスフィン（15ミリモル) と、CH2Cl2 (50
ml) 中で反応させることにより、β−シアノエチルフォ
スフォルアミダイトに転化した。次いで酢酸エチル(200
ml) を加え、組み合わせ有機相を80％飽和NaCl水溶液
（２×250 ml) で洗浄し、固体Na2SO4上で乾燥した。真
空かけて、溶媒を除いた後、残留物をトルエン(100ml)
及びCH3CN (100ml) で共蒸発させて、 9.5ｇの１−Ｏ−
ジメトキシトリチル−２−（Ｏ−ニトロフェニル）−
１，２−エタンジオールの２−Ｏ−フォスフォルアミダ
イト（収率 100％) を得た。
【００８６】例２ 〔２−（２−ニトロフェニル）−１−（Ｏ−ジメトキシ
トリチロキシ）エトキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルア
ミノ−２−シアノエトキシフォスフィン("NP2") の合
成：２−（Ｏ−ニトロフェニル）−１，２−エタンジオ
ール(2.5ｇ、13.6ミリモル) をCH3CN との共蒸発により
乾燥した。次いで乾燥した化合物をCH2Cl2(100ml)-CH3C
l(10ml) 中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン(100mg) 及びトリエチルアミン(3.6ml、26ミリモル)
を加え、撹拌しながら、固体ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド(TBDMS-Cl)(2.6ｇ、15ミリモル) を加えた。
撹拌を20℃で18時間続けた。更にTBDMS-Cl(200mg) を加
えた。１時間後、反応混合物を 400mlの酢酸エチルで稀
釈した。
【００８７】有機相を５％NaHCO3（２×250 ml) 及び80
％NaCl飽和水溶液（１×250 ml) で洗浄し、固体Na2SO4
上で乾燥した。溶媒を真空かけて除いた後、残留物をト
ルエン(200ml) 及びCH3CN (200ml）と共蒸発し、 2.5ｇ
の粗１−Ｏ−TBDMS −２−（Ｏ−ニトロフェニル）−
１，２−エタンジオールを得た。この粗物質をピリジン
で共蒸発し、残留物をピリジン (50ml）に溶解した。DM
T-Cl (30ミリモル) を加え、反応混合物を20℃で48時間
撹拌した。溶媒を、真空かけて除いた後、残留物を酢酸
エチル(250ml) に溶解した。
【００８８】有機相を５％ NaHCO3(２×250 ml) 及び80
％NaCl飽和水溶液（１×250 ml) で洗浄し、固体Na2SO4
上で乾燥した。溶媒を真空かけて除いた後、残留物をト
ルエン及びCH3CN で共蒸発した。残留物をTHF (100ml)
に溶解し、10mlのTHF 中テトラブチルアンモニウムフル
オライド１Ｍ溶液を10ml加えた。１−Ｏ−TBDMS 基の除
去は30分以内に完了した。製品をシリカゲルカラム上で
精製し、純粋な２−Ｏ−DMT −２−（Ｏ−ニトロフェニ
ル）−１，２−エタンジオール(2.4ｇ、 4.5ミリモル)
を得た。この物質を、上述のようにして、２−シアノエ
チルフォスフォルアミダイトに転化し、定量的収率を得
た。
【００８９】例３ 標準的なフォスフォルアミダイト合成過程を用いてテス
トフラグメント５′−Ｔ15−３′−ｐ−NP1 −ｐ−５′
−Ｔ20−３′−OH（ｐ＝ホスフェート）を組立てた。完
全な脱保護の後、H2O に溶解した精製DNA オリゴマーを
15分間光分解に付した (Hgランプ、λ＞350nm)。光分解
したサンプルをPAGE分析したところ、前記処理により、
テストフラグメントが新しいフラグメントに完全に開裂
し、この新しいフラグメントは、セグメントＴ20及びＴ
15について予想されるように泳動した(migrated)。
【００９０】例４ ５′−DMT −１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２−
デオキシリボース３′−Ｏ−メチルホスホルアミダイト
の合成：100mlの乾燥アセトニトリル中のデオキシリボ
ース (10ミリモル)、２−ニトロベンジルアルコール（30
ミリモル) 及びジクロロ酢酸(DCA;100ml) を２時間加熱
して静かに還流させた。20℃に冷却後、ピリジンを加え
てDCA を中和し、真空中で溶媒を除去した。残留物を 5
00mlの酢酸エチルに溶解させ、有機相を 400mlの５％Na
HCO3、 400mlの80％NaCl飽和水溶液で洗浄して、固体Na
2SO4で乾燥させた。
【００９１】ろ過してから真空中で溶媒を除去し、残留
物をトルエン及びアセトニトリルと共に蒸発させた。こ
の粗反応混合物をCH2Cl2に溶解させ、生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより０〜６％のメタノール勾配
を使って単離した。生成物（α−及びβ−異性体の１：
１比の混合物）を含有しているフラクションを集め、真
空中で溶媒を除去して 2.5ｇのわずかに黄色の固形物
(5.2ミリモル、収率52％) を得た。
【００９２】デオキシリボース−Ｏ−ニトロベンジルの
残留物を、 200mgのジメチルアミノピリジン(DMAP)と
1.4mlのトリエチルアミンを含有している25mlのCH2Cl2
に溶解させた。この溶液に、25mlのCH2Cl2に溶解したDM
T-Cl(1.7ｇ、５ミリモル）を一滴ずつ加えた。全部の出
発物質が消費されたら、反応混合物を 250mlの酢酸エチ
ルで希釈して抽出し、先に説明したように乾燥させて共
蒸発させた。この粗反応混合物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけ、０〜３％のメタノール勾配で５′−DM
T −１′−Ｏ−２−ニトロベンジル−２′−デオキシリ
ボース異性体を溶離して、 2.3ｇの黄色発泡体 (2.65ミ
リモル) を得た。
【００９３】標準的な手順を使って３−メチルホスホル
アミダイトを調製した。５′−DMT−１′−Ｏ−（２−
ニトロベンジル）−２′−デオキシリボースを 2.8mlの
D PEA を含有している40mlのCH2Cl2に溶解させ、そして
０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメチルクロロホス
フィン(2.0ミリモル) を加えた。30分後、反応混合物を
200mlの酢酸エチルで希釈し、 200mlの80％NaCl飽和水
溶液で３回洗浄し、固体Na2SO4で乾燥させ、そしてろ過
した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン及びア
セトニトリルと共に蒸発させた。この物質はそれ以上の
精製を行わずに使用した。
【００９４】この保護されたアベーシックヌクレオシド
ホスホルアミダイトを標準の条件下で固体担体上のオリ
ゴマー３′−Ｔ20−〔１′−Ｏ−（２−ニトロベンジ
ル）−２′−デオキシリボース〕−Ｔ10に取入れた。フ
ラグメントをDCA で保護解除し（５′−DMT を取除くた
め)、チオフェノールで保護解除し（チオフェノール／ト
リエチルアミノ／ジオキサン、１：１：２ v／v 、20℃
で１時間、メチルを取除くため）、そしてNH4OH で保護
解除した（水酸化アンモニウム水溶液、20℃で１時間、
３′−スクシネート結合を開裂するため）。上澄み液を
60℃で18時間加熱した。
【００９５】開裂は認められず、５′−DMT −１′−Ｏ
−（２−ニトロベンジル）−２′−デオキシリボース部
分の塩基安定性が証明された。水中にあるこの物質の試
料を高強度のHgランプを使って20分間光分解にかけて、
５′−DMT −１′−Ｏ−（２−ニトロベンジル）−２′
−デオキシリボース部分からＯ−ニトロベンジル基を取
除いた。この光分解工程の間にオリゴマーの開裂は認め
られなかった。光分解にかけたオリゴマーの試料を60℃
のNH4OH 中で２時間温置した。この塩基処理の結果、オ
リゴマーは二つの成分オリゴマーＴ10−３′−ｐと５′
−ｐ−Ｔ10とに完全に開裂した。これらの反応の概要を
スキーム５及びスキーム６に示す。
【００９６】
【化５８】
【００９７】
【化５９】
【００９８】例５ Ｎ−４−（Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメトキシ
ホスフィニル−６−オキシヘキシル）−５′−DMT −
２′，３′−ジベンゾイルシチジンの調製：ウリジン
（24.5ｇ、 100ミリモル) をピリジン（２×150 ml) を
用いての共蒸発で乾燥させた。
【００９９】残留物を 150mlのピリジンに溶解させ、そ
してかき混ぜながらジメトキシトリチルクロリド−Cl
(34ｇ、 100ミリモル) を一滴ずつ加えた。この反応混
合物を48時間かき混ぜておいた。メタノール(100ml) を
加え、そして30分後に溶媒を真空中で除去した。残留物
を 800mlの酢酸エチルに溶解させ、有機相を 800mlの５
％NaHCO3で３回、 800mlの80％NaCl飽和水溶液で３回洗
浄し、固体Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、乾くまで蒸発さ
せ、続いてトルエン及びアセトニトリルを用いて共蒸発
させた。粗生成物の０〜７％メタノール／１％トリエチ
ルアミン勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィー
から 46.36ｇ、84.9ミリモルの５′−DMT−リボウリジ
ン）が得られ、ピリジンを用いた共蒸発で乾燥させて、
残留物を 250mlのピリジンに溶解させた。
【０１００】このピリジン溶液に、 100mlの塩化メチレ
ン中の塩化ベンゾイル (20ml、 170ミリモル) を０℃で
一滴ずつ加えた。20℃で２時間撹拌後、真空中で溶媒を
除去し、残留物をトルエンを用いて共蒸発させた。残留
物を酢酸エチルに溶解させ、そして５′−DMT −ウリジ
ンについて先に説明したのと同じ水性処理を施した。粗
５′−DMT −２′，３′−ジベンゾイル−ウリジン（こ
れは更に精製することなく使用した）を 150mlのアセト
ニトリルに溶解させた。１，２，４−トリアゾール(88.
19ｇ) を０℃で 400mlのアセトニトリルに懸濁させ、そ
して素早くかき混ぜながらPOCl3 (27.56ml) を加えた。
次いでこの０℃の撹拌スラリーに、トリエチルアミン(1
06.7ml) を15分間かけて一滴ずつ加えた。30分後、 150
mlのアセトニトリルに溶解した５′−DMT −２′，３′
−ジベンゾイル−ウリジンを上記の０℃の撹拌スラリー
に一滴ずつ加えた。氷水浴を取外し、撹拌を室温で１時
間続けた。
【０１０１】この反応混合物を1400mlの酢酸エチルで希
釈し、上述のように抽出しそして乾燥させた。溶媒を真
空中で除去し、トルエンを用い、次いでアセトニトリル
を用いて共蒸発させて、４−（トリアゾロ）−１−ｂ−
Ｄ−５′−Ｏ−DMT −２′，３′−ジベンゾイル−リボ
フラノシル）−２（１Ｈ）−ピリミジノンを定量的収量
で白色の発泡体として得た。この後者の化合物の 350ml
CH3CN撹拌溶液に固体の６−アミノヘキサノール(11.89
ｇ、 101.5ミリモル) を直接加えた。撹拌を18時間続け
た。次いでこの反応混合物を 700mlの酢酸エチルで希釈
して、上述のように抽出した。Na2SO4で有機相を乾燥
後、真空中で溶媒を除去した。生成物をシリカ60Ｈカラ
ムで精製し、CH2Cl2中の０〜50％の酢酸で溶離して、Ｎ
−４−（６−ヒドロキシヘキシル）−５′−Ｏ−DMT −
２′，３′−ジベンゾイルシチジンの黄色発泡体を35.4
ｇ (41.5ミリモル) 得た。
【０１０２】標準の手順を使って対応するメチルホスホ
ルアミダイトを調製した。変性ヌクレオシドＮ−４−
（６−ヒドロキシヘキシル−５′−DMT −２′，３′−
ジベンゾイルシチジン(8.7ｇ、10.2ミリモル) を、 8.8
ml (50ミリモル) のジソプロピルエチルアミンを含有し
ている50mlの塩化メチレンに溶解させ、そしてＮ，Ｎ−
ジイソプロピルアミノメトキシクロロホスフィン（1.94
ml、10ミリモル) を０℃でゆっくり加えた。
【０１０３】30分後、この反応混合物を 250mlの酢酸エ
チルで希釈し、そして有機相を 250mlの５％NaHCO3で２
回、80％NaCl飽和水溶液で２回洗浄し、固体Na2SO4で乾
燥させてろ過した。溶媒を真空中で除去し、トルエンと
アセトニトリルを用いて残留物を共蒸発させた。この粗
ホスフィチル化物質を、２％のトリエチルアミンを含有
している塩化メチレン中の50〜70％酢酸エチル勾配を使
ってシリカゲルのカラムで精製して、7.25ｇのＮ−４−
（Ｏ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノメトキシホスフィ
ニル−６−オキシヘキシル）−５′−DMT −２′，３′
−ジベンゾイルシチジンを得た。
【０１０４】例６ 過ヨウ素酸ナトリウムでのシス−ジオール系の酸化開裂
は、RNA 分子の末端リボヌクレオシドで容易に起こる。
アミンの存在下において、得られたジアルデヒドは塩基
部分と５′−炭素のホスフェートの両方をたやすくなく
す。この例は、この概念を、二つのDNA オリゴマーがＮ
−４−（６−ヒドロキシヘキシル）シチジン分子の５′
−及び側鎖ヒドロキシル基を介して結合されている開裂
可能部位分子の設計に利用することを説明する。
【０１０５】環外アルキルヒドロキシル基を含有してい
る変性リボヌクレオシドＲをウリジンから合成した。保
護されたＲリボヌクレオシドホスホルアミダイトを標準
条件下で固体担体上のオリゴマー５′−Ｔ10−Ｒ−Ｔ15
−３′に取入れた。生成物の精製試料を一連の化学処理
にかけ、そして試料をPAGEで分析した。アンモニアを用
いた60℃で18時間の処理後には、オリゴマーの開裂は認
められなかった。過ヨウ素酸ナトリウム水溶液を用いて
４℃で30分間の処理をしたところ、部分的な開裂に至っ
た。過ヨウ素酸塩処理したオリゴマーを酢酸トリエチル
アンモニウム中のｎ−プロピルアミンに60℃で90分間更
にさらすと、オリゴマーは完全に開裂してＴ10−３′−
ｐと５′端で変性されたＴ15種とになった。スキーム７
はＲリボヌクレオシドに結合したDNA フラグメントの開
裂の概1 を示している。
【０１０６】開裂スキームは、いくつかの分枝状DNA オ
リゴマーに応用されており、このスキームでは、保護化
Ｒリボヌクレオシドホスホロアミダイトは、それぞれ1
0，20及び30個の櫛状分枝点を含む固相に担持された線
状オリゴマーの二次合成の第１サイクルの際に取り込ま
れた。各場合に、二次合成は、以下の構造：３′−Ｔ20
−Ｅn −５′〔分枝−点−３′−Ｒ−Ｔ10−５′〕ｎ、
ｎ＝10, 20, 30の分枝状オリゴマーが得られるＴ10オリ
ゴマーであった。これらの分子を開裂条件においた。PA
GE分析は、すべての場合に、すべての側腕オリゴマーは
開裂して離れ、Ｔ10−３′−ｐが主生成物であったこと
を示している。この分析は、更に、生成物分布は枝状DN
A 分子中の分枝の数に依存し、分子中に分枝が多く存在
すればする程、より短いオリゴマーの量が増加すること
を示している。生成物の均質性が低下するのは、主に化
学合成の際の固相担持体内の立体的拘束の結果であると
思われる。
【０１０７】
【化６０】
【０１０８】実施例７ 本実施例では、スキーム８に示すように多官能結合基"D
MT-E(Lev)BCEアミダイト" の製造について述べる。
【０１０９】
【化６１】
【０１１０】トリス−ヒドロキシメチルエタン（Ｅ′；
200mmole) をピリジン 250mlと共蒸発させ次いで残渣を
ピリジン 125mlに溶解した。０℃まで冷却したこの溶液
に、塩化トシル ("TsCl"；50mmole)溶液 (CH2Cl2 125ml
中) を滴加した。この反応混合物を室温まで温め次いで
撹拌を全部で５時間続けた。次に溶剤を真空除去した。
残渣を酢酸エチル 500mlに溶解し、これを５％NaHCO3溶
液 500mlで２回、80％飽和NaCl水溶液 500mlで１回洗浄
し、最後に固体状Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶剤を真
空除去して粗 E′(Ts)13.7ｇを得た。この物質を更に精
製することなく使用した。すべての E′(Ts)をCH2Cl2 2
50ml及びトリエチルアミン (14ml；100mmole) に溶解し
次いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(100mg) を添加
した。CH 2Cl2 125mlに溶解したDMT-Cl (13.6ｇ;40mmol
e) をこの溶液に添加した。室温で18時間後、反応混合
物を酢酸エチル 500mlで希釈し次いで前述と同様の水性
後処理に付した。
【０１１１】粗反応生成物を、CH2Cl2／ 0.5％トリエチ
ルアミン中のメタノール勾配液で溶離する標準シリカカ
ラム ("800ml”シリカ) を用いて精製したところ純粋な
DMT-E′(Ts)14.8ｇ(25mmole) が得られた。レブリン酸
セシウム塩(M.Bodanszky及びA.Bodanszky.The Practice
of Peptide Synthesis、37頁、Springer Verlag(1984)
により製造) をDMF 50mlに溶解して調製したばかりのも
の50mmole で前記の物質すべてを処理した。この溶液
を、密閉バイアル中ホットプレートで（セッティング
３；温度約 30℃) 18時間加熱したが、その時点での分
析は反応完了を示していた。
【０１１２】DMF を真空除去し次いで残渣を酢酸エチル
に溶解した。有機相を前記のように洗浄した。粗生成物
をシリカゲルクロマトグラフィにかけ次いで純粋な生成
物をCH2Cl2／ 0.5％トリエチルアミンで溶離して DMT-
E′(Lev) の純粋生成物 2.5ｇ(4.8mmole)を得た。純粋
な DMT-E′(Lev) を以下のようにして２−シアノエチル
ホスホロアミダイトへ転化した。 DMT-E′(Lev) を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml；15mmole)
を含有する CH2Cl2 20mlに溶解し次いで０℃まで冷却
し；この溶液にアルゴン下注射器を用いて２−シアノエ
トキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノクロロホスフィ
ン(1.1ml；５mmole)を添加した。
【０１１３】約30分後、反応が完了し次いで反応混合物
を酢酸エチル 150mlで希釈した。有機相を５％NaHCO3 1
50mlで２回、80％飽和NaCl溶液 150mlで２回洗浄した。
固体状Na2SO4で乾燥後、溶液をろ過蒸発させて乾燥して
DMT-E′(Lev)BCEアミダイトの白色泡状物質 3.6ｇを得
た。粗アミダイトを、CH2Cl2／酢酸エチル／トリエチル
アミン（45：45：10 v／v)を用いて溶離するシリカゲル
カラムを用いて精製して純粋な DMT-E′(Lev)BCEアミダ
イト (3.24ｇ；4.5mmole) の白色泡状物質を得た。NMR(
31P)δ148.5ppm及びカプリング効率98％。
【０１１４】実施例８ 本実施例では、スキーム９に示すように、多官能結合
基"DMT-E′(Lev)BCEアミダイト" の別の合成法について
述べる。
【０１１５】
【化６２】
【０１１６】トリス−ヒドロキシメチルエタン(200mmol
e)をピリジン 250mlと共蒸発させ次いで残渣をピリジン
125mlに溶解した。０℃まで冷却したこの溶液に、トリ
フェニルクロロシラン("TPS"；50mmole)溶液 (CH2Cl2 1
25ml中) を滴加した。この反応混合物を室温まで温め次
いで撹拌を全部で18時間続けた。次に溶剤を真空除去し
た。残渣を酢酸エチル 500mlに溶解し、これを５％NaHC
O3溶液 500mlで２回、80％飽和NaCl水溶液 500mlで１回
洗浄し、最後に固体状Na2SO4で乾燥した。ろ過後、溶剤
を真空除去して粗 E′(TPS) 18ｇを得た。この物質を更
に精製することなく使用した。
【０１１７】すべての E′(TPS)(46mmole)をCH2Cl2 250
ml及びトリエチルアミン (14ml；100mmole) に溶解し次
いでＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン(100mg) を添加し
た。CH2Cl2 125mlに溶解したDMT-Cl(50mmole) をこの溶
液に添加した。室温で18時間後、反応混合物を酢酸エチ
ル 500mlで希釈し次いで前述と同様の水性後処理に付し
て、黄色泡状物質35.8ｇを得た。粗反応生成物を、CH2C
l2／ 0.5％トリエチルアミン中のメタノール勾配液で溶
離する標準シリカカラム ("800ml" シリカ) を用いて精
製したところ純粋な DMT-E′(TPS) 14.8ｇ(25mmole) が
得られた。精製 DMT-E′-(TPS)(10mmole) をＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン(100mg) 及び２，６−ルチンジン
(2.3ml、20mmole)を含有する50mlに溶解し、次いでレブ
リン酸(2.3ｇ、20mmole)を添加した。CH2Cl250mlに溶解
した１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩 (3.83ｇ、20mmole)をこの溶液に
添加した。
【０１１８】18時間後、反応は完了し(tlc分析) 、次い
で反応混合物を酢酸エチル 500mlで希釈し、前記と同様
の水性後処理に付した。この後処理から得られた残渣を
THF(50ml) に溶解し、次いで先ず第１にピリジン40ml次
に濃酢酸10mlを添加し、続いてTHF(Aldrich)中の１Ｍテ
トラブチルアンモニウムフルオライド20mlを添加した。
30後のTlc 分析はすべての出発物質が消費されたことを
示していた。ほとんどの溶剤を次に真空除去し次いで残
留した残渣を以下の水性後処理に付した。
【０１１９】酢酸エチル(250ml) を添加してほとんどの
有機物質を溶解し次いで５％重炭酸ナトリウム溶液 250
mlを徐々に添加した(CO2発生)。次に固体状NaHCO3を撹拌
しながら添加しそして溶解し、遂には固体状塩が残留し
そしてCO2 発生が停止した。水性／有機性溶液を合せた
ものを分液ロートに移し次いで有機相を前記のように洗
浄した。溶剤を除去すると、粗 DMT-E′(Lev) 5.96ｇが
明澄オイルとして生成した。この生成物を、約 500ｇの
シリカ並びに溶離剤として０％及び１％のメタノールを
含有するCH2Cl2／0.25％トリエチルアミンを用いるシリ
カゲルクロマトグラフィにより単離して、 DMT-E′(Le
v)2.7ｇ(5.2mmole)を明澄な無色オイルとして得た。
【０１２０】純粋な DMT-E′(Lev) を以下のようにして
２−シアノエチルホスホロアミダイトへ転化した。 DMT
-E′(Lev) を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(2.6ml；15mmole)を含有する CH2Cl2 20mlに溶解し次い
で０℃まで冷却し；この溶液にアルゴン下注射器を用い
て２−シアノエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ
クロロホスフィン(1.1ml；５mmole)を添加した。約30分
後、反応が完了し次いで反応混合物を酢酸エチル 150ml
で希釈した。
【０１２１】有機相を５％NaHCO3 150mlで２回、80％飽
和NaCl溶液 150mlで２回洗浄した。固体状Na2SO4で乾燥
後、溶液をろ過蒸発させて乾燥して DMT-E′(Lev)BCEア
ミダイトの白色泡状物質 3.4ｇを得た。粗アミダイト
を、CH2Cl2／酢酸エチル／トリエチルアミン（45：45：
10 v／v)を用いて溶離するシリカゲルカラムを用いて精
製して純粋な DMT-E′(Lev)BCEアミダイト(2.4ｇ；3.3m
mole) の白色泡状物質を得た。NMR(31P)δ148.5ppm及び
カプリング効率98％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 9453−4Ｂ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式： 【化１】 ｛式中、 Ｒ1 は塩基安定、酸感受性ブロッキング基であり；Ｒ2
    は、オリゴヌクレオチド鎖の５′位に試薬を付加するこ
    とを可能にするために選択されたリン誘導体であり；そ
    してＲは２−ニトロベンジル、４−ペンテン−１−イ
    ル、 【化２】 〔式中、Ｒ′は水素、アリール又はアラルキルであり、
    Ｒi は同一でも又は異っていてもよく、そしてアミノ、
    ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級
    アルコキシから成る群から選択され、Ｒj は同一でも又
    は異っていてもよく、そしてアミノ、ニトロ、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシから
    成る群から選択され、ｉは０，１，２又は３であり、ｊ
    は０，１，２，３又は４であり、Ｒm はＣ1 〜Ｃ16−ア
    ルキレン又はオキシエチレンオリゴマー-(CH2CH2O)z -
    (ここで、ｚは１〜16の範囲の整数である) であり、そ
    してＲn は、 【化３】 から成る群から選択される〕である｝により表わされる
    試薬。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がジメトキシトリチル、モノメトキ
    シトリチル、トリチル及びピキシルから成る群から選択
    される、請求項１に記載の試薬。
  3. 【請求項３】 Ｒ2 がホスホラミダイト、ホスホトリエ
    ステル、ホスホジエステル、ホスファイト、Ｈ−ホスホ
    ネート及びホスホロチオエートから成る群から選択され
    る、請求項１に記載の試薬。
  4. 【請求項４】 Ｒが２−ニトロベンジルである、請求項
    １に記載の試薬。
  5. 【請求項５】 Ｒが、 【化４】 である、請求項１に記載の試薬。
  6. 【請求項６】 Ｒが-CH2CH2Si(CH3)3 である、請求項１
    に記載の試薬。
  7. 【請求項７】 Ｒが、 【化５】 である、請求項１に記載の試薬。
  8. 【請求項８】 Ｒが２−メチレン−９，10−アントラキ
    ノンアセタールである、請求項７に記載の試薬。
  9. 【請求項９】 Ｒが４−ペンテン−１−イルである、請
    求項７に記載の試薬。
  10. 【請求項１０】 Ｒが、 【化６】 である、請求項７に記載の試薬。
  11. 【請求項１１】 Ｒが、 【化７】 である、請求項７に記載の試薬。
  12. 【請求項１２】 次の式： 【化８】 （式中、 DNA1はDNA の第一セグメントであり；DNA2はDNA の第二
    セグメントであり；そしてｘ及びｙの１つは０であり、
    他方は１〜12の範囲の整数である）により表わされるポ
    リヌクレオチド試薬。
  13. 【請求項１３】 ｘが０である、請求項１２に記載のポ
    リヌクレオチド試薬。
  14. 【請求項１４】 ｙが１〜４の範囲の整数である、請求
    項１３に記載のポリヌクレオチド試薬。
  15. 【請求項１５】 ｙが１である、請求項１４に記載のポ
    リヌクレオチド試薬。
  16. 【請求項１６】 ｙが０である、請求項１２に記載のポ
    リヌクレオチド試薬。
  17. 【請求項１７】 ｘが１〜４の範囲の整数である、請求
    項１５に記載のポリヌクレオチド試薬。
  18. 【請求項１８】 ｘが０である、請求項１７に記載のポ
    リヌクレオチド試薬。
  19. 【請求項１９】 次の式： 【化９】 ｛式中、 DNA1は、DNA の第一セグメントであり；DNA2は、DNA の
    第二セグメントであり；Ｒは、２−ニトロベンジル、４
    −ペンテン−１−イル、 【化１０】 〔式中、Ｒ′は水素、アリール又はアラルキルであり、
    Ｒi は同一であっても又は異っていてもよく、そしてア
    ミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及
    び低級アルコキシから成る群から選択され、Ｒj は同一
    であっても又は異っていてもよく、そしてアミノ、ニト
    ロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アル
    コキシから成る群から選択され、ｉは０，１，２又は３
    であり、ｊは０，１，２，３又は４であり、Ｒm はＣ1
    〜Ｃ16−アルキレン又はオキシエチレンオリゴマー-(CH
    2CH2O)z - （ここで、ｚは１〜16の範囲の整数である）
    であり、Ｒn は、 【化１１】 から成る群から選択される〕である｝により表わされる
    ポリヌクレオチド試薬。
  20. 【請求項２０】 Ｒが２−ニトロベンジルである、請求
    項１９に記載のポリヌクレオチド試薬。
  21. 【請求項２１】 Ｒが、 【化１２】 である、請求項１９に記載のポリヌクレオチド試薬。
  22. 【請求項２２】 Ｒが、 【化１３】 である、請求項１９に記載のポリヌクレオチド試薬。
  23. 【請求項２３】 Ｒが２−メチレン−９，10−アントラ
    キノンアセタールである、請求項１９に記載のポリヌク
    レオチド試薬。
  24. 【請求項２４】 Ｒが４−ペンテン−１−イルである、
    請求項１９に記載の試薬。
  25. 【請求項２５】 Ｒが、 【化１４】 である、請求項１９に記載のポリヌクレオチド試薬。
  26. 【請求項２６】 Ｒが、 【化１５】 である、請求項１９に記載のポリヌクレオチド試薬。
  27. 【請求項２７】 核酸試料中に存在する核酸被検体中の
    興味のあるオリゴヌクレオチド配列の存在を検出する方
    法において、 ハイブリダイゼーションを起こす条件下で前記核酸試料
    を請求の範囲第１２項のポリヌクレオチド試薬と組み合
    わせる工程（但し、前記試料または前記試薬の１つが支
    持体に結合されており、そして前記被検体と前記ポリヌ
    クレオチド試薬のハイブリダイゼーションが、開裂部位 【化１６】 以外で前記支持体に結合している標識を生じるものであ
    る）、 実質的に、前記選択的な開裂部位以外で前記支持体に結
    合した標識を前記支持体から遊離させる工程、 前記開裂部位を少なくとも約350nm の波長を有する光を
    使用する光分解により開裂する工程、ならびに前記支持
    体の遊離標識を検出する工程、を含んでなる方法。
  28. 【請求項２８】 核酸試料中に存在する核酸被検体中の
    興味のあるオリゴヌクレオチド配列の存在を検出する方
    法において、 水性媒体中のハイブリダイゼーションを起こす条件下で
    前記核酸試料を請求の範囲第１５項のポリヌクレオチド
    試薬と組み合わせる工程（但し、前記試料または前記試
    薬成分の１つが支持体に結合されており、そして前記被
    検体と前記ポリヌクレオチド試薬のハイブリダイゼーシ
    ョンが開裂部位 【化１７】 を介して前記支持体に結合された標識を生じるものであ
    る）、 ポリヌクレオチド試薬と核酸被検体が結合した前記支持
    体を前記水性媒体から分離する工程、 前記水性媒体を異なるハイブリダイゼーション力の媒体
    で洗浄して前記開裂部位以外で前記支持体に結合された
    標識を除去する工程、 前記開裂部位を少なくとも約350nm の波長を有する光を
    使用する光分解により開裂する工程、ならびに前記支持
    体の遊離標識を検出する工程、を含んでなる方法。
  29. 【請求項２９】 核酸試料中に存在する核酸被検体中の
    興味のあるオリゴヌクレオチド配列の存在を検出する方
    法において、 ハイブリダイゼーションを起こす条件下で前記核酸試料
    と請求の範囲第１９項のポリヌクレオチド試薬を組み合
    わせる工程〔但し、前記試料または前記試薬の１つが支
    持体に結合しており、そして前記被検体と前記ポリヌク
    レオチド試薬が開裂部位 【化１８】 （Ｒは、２−ニトロベンジル、４−ペンテン−１−イ
    ル、 【化１９】 からなる群より選ばれ、ここで、Ｒ′は水素、アリール
    又はアラルキルであり、Ｒi は同一もしくは異なっても
    よいアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
    ルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれ、Ｒ
    j は同一もしくは異なってもよいアミノ、ニトロ、ハロ
    ゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキ
    シからなる群より選ばれ、ｉは０，１，２または３であ
    り、ｊは０，１，２，３または４であり、Ｒm はＣ1 −
    Ｃ16のアルキレンまたはオキシエチレンオリゴマー-(CH
    2CH2O)z - であって、ｚが１〜16の範囲の整数であり、
    そしてＲn は、 【化２０】 からなる群より選ばれる）を介して前記支持体に結合さ
    れた標識を生じるものである〕、 実質的に、前記選択的な開裂部位以外で前記支持体に結
    合された標識を前記支持体から遊離させる工程、 前記開裂部位を少なくとも約350nm の波長を有する光を
    使用する光分解により開裂する工程、ならびに前記支持
    体の遊離標識を検出する工程、を含んでなる方法。
  30. 【請求項３０】 核酸試料中に存在する核酸被検体中の
    興味のあるオリゴヌクレオチド配列の存在を検出する方
    法において、 水性媒体中のハイブリダイゼーションを起こす条件下
    で、前記核酸試料と請求の範囲第１９項のポリヌクレオ
    チド試薬を組み合わせる工程〔但し、前記試料または前
    記試薬成分の１つが支持体に結合されており、そして前
    記被検体と前記ポリヌクレオチド試薬とのハイブリダイ
    ゼーションが開裂部位 【化２１】 （Ｒは２−ニトロベンジル、４−ペンテン−１−イル、 【化２２】 からなる群より選ばれ、ここでＲ′は水素、アリールま
    たはアラルキルであり、Ｒi は同一もしくは異なっても
    よいアミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級ア
    ルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれ、Ｒ
    j は同一もしくは異なってもよいアミノ、ニトロ、ハロ
    ゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキ
    シからなる群より選ばれ、ｉは０，１，２または３であ
    り、ｊは０，２，３または４であり、Ｒm はＣ1 −Ｃ16
    のアルキレンまたはオキシエチレンオリゴマー-(CH2CH2
    O)z - であって、ｚが１〜16の範囲内にある整数であ
    り、そしてＲn は 【化２３】 からなる群より選ばれる）を介して前記支持体に結合さ
    れた標識を生じるものである〕、 ポリヌクレオチド試薬と核酸被検体の結合した前記支持
    体を前記水性媒体から分離する工程、 前記支持体を前記水性媒体と異なるハイブリダイゼーシ
    ョン力の媒体で洗浄して前記開裂部位以外で前記支持体
    に結合された標識を除去する工程、 前記開裂部位を少なくとも約350nm の波長を有する光を
    使用する光分解により開裂する工程、ならびに前記支持
    体の遊離標識を検出する工程、を含んでなる方法。
  31. 【請求項３１】 次式 【化２４】 （上式中、 Ｒ1 は塩基安定性の酸感受性ブロック基であり、 Ｒ2 は化学合成中にオリゴヌクレオチド鎖の５′位への
    核酸の付加を可能によるリン誘導体であり、 Ｒ3 はハロゲン、メチル、Ｉ、BrおよびＦからなる群よ
    り選ばれ、 Ｒ4 は水素またはメチルであり、 Ｒ5 はレブリニル、 【化２５】 からなる群より選ばれ、ここでＲ′は水素、アリールま
    たはアラルキルであり、Ｒi は同一もしくは異なっても
    よいアミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級ア
    ルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれ、Ｒ
    j は同一もしくは異なってもよいアミノ、ニトロ、ハロ
    ゲノ、ヒドロキシル、低級アルキルおよび低級アルコキ
    シからなる群より選ばれ、Ｒk は同一もしくは異なって
    もよいアミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級
    アルキルおよび低級アルコキシからなる群より選ばれ、
    ｉは０，１，２または３であり、ｊは１，２，３または
    ４であり、そしてｋは０，１，２，３または４であり、 Ｚは、 【化２６】 からなる群より選ばれ、ここでｘおよびｙは同一もしく
    は異なってよい１〜８の範囲内の整数である）で表わさ
    れる多官能性核酸モノマー。
  32. 【請求項３２】 次式 【化２７】 （上式中、 DNA1は、DNA の第一セグメントであり；DNA2は、DNA の
    第二セグメントであり；Ｒ3 は、水素、メチル、Ｉ、Br
    及びＦから成る群より選ばれ；Ｒ4 は、水素もしくはメ
    チルであり；そしてＲ5 は、レブリニル、 【化２８】 （ここで、Ｒ′は、水素、アリールもしくはアラルキル
    であり、Ｒi は、同一もしくは異なるものであってもよ
    く、かつアミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低
    級アルキル及び低級アルコキシから成る群より選ばれ、
    Ｒj は、同一もしくは異なるものであってもよく、かつ
    アミノ、ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級アルキ
    ル及び低級アルコキシから成る群より選ばれ、Ｒk は、
    同一もしくは異なるものであってもよく、かつアミノ、
    ニトロ、ハロゲノ、ヒドロキシル、低級アルキル及び低
    級アルコキシから成る群より選ばれ、ｉは、ゼロ、１，
    ２もしくは３であり、ｊは、ゼロ、１，２，３もしくは
    ４であり、そしてｋは、０，１，２，３もしくは４であ
    る）から成る群より選ばれ、そしてＺは、 【化２９】 （上式中、ｘ及びｙは、同一もしくは異なるものであっ
    てもよく、かつ１から８の範囲の整数である整数であ
    る）から成る群より選ばれる）で示されるポリヌクレオ
    チド試薬。
  33. 【請求項３３】 化合物のヒドロキシル成分を、次の
    式： 【化３０】 （式中、 Ｒ1 は塩基安定性、酸感受性ブロッキング基であり；Ｒ
    2 はオリゴヌクレオチド鎖の５′位に試薬を付加するこ
    とを可能にするために選択されたリン誘導体であり；そ
    してｙは０であり、ｘは１〜１２の範囲の整数である）
    により表わされる試薬と反応せしめる工程、続いて少な
    くとも約350nm の波長の光を用いて光分解せしめる工程
    を含んで成るヒドロキシル成分を含有する化合物のホス
    ホリル化方法。
  34. 【請求項３４】 ヒドロキシル成分がヌクレオシドの
    ５′−ヒドロキシルである請求項３３の方法。
  35. 【請求項３５】 ヒドロキシル成分がオリゴヌクレオチ
    ド鎖の５′−ヒドロキシル末端である請求項３４の方
    法。
  36. 【請求項３６】 ヌクレオシドが固体支持体に結合せし
    められている請求項３４の方法。
  37. 【請求項３７】 オリゴヌクレオチド鎖が固体支持体に
    結合せしめられている請求項３５の方法。
  38. 【請求項３８】 ヌクレオシドを、次の式： 【化３１】 （式中、 Ｒ1 は塩基安定性、酸感受性ブロッキング基であり；Ｒ
    2 はオリゴヌクレオチド鎖の５′位に試薬を付加するこ
    とを可能にするために選択されたリン誘導体であり；そ
    してｘは０であり、ｙは１〜１２の範囲の整数である）
    により表わされる試薬と反応せしめる工程、続いて少な
    くとも約350nm の波長の光を用いて光分解せしめる工程
    を含んで成るヌクレオシドの３′−ヒドロキシルのホス
    ホリル化方法。
  39. 【請求項３９】 ヌクレオシドがオリゴヌクレオチド鎖
    の３′末端に存在する請求項３８の方法。
  40. 【請求項４０】 ヌクレオシドが固体支持体に結合せし
    められている請求項３８の方法。
  41. 【請求項４１】 オリゴヌクレオチド鎖が固体支持体に
    結合せしめられている請求項３９の方法。
  42. 【請求項４２】 次式 【化３２】 （上式中、DMT はジメトキシトリチルを表し、Bzはベン
    ジルを表し、iPr はイソプロピルを表し、そしてＲ6 は
    メチルもしくはβ−シアノエチルである）で示される開
    裂可能なリンカー分子。
  43. 【請求項４３】 Ｒ6 がメチルである請求項４２の開裂
    可能なリンカー分子。
  44. 【請求項４４】 Ｒ6 がβ−シアノエチルである請求項
    ４２の開裂可能なリンカー分子。
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Families Citing this family (699)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430136A (en) * 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US6335434B1 (en) 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US8153602B1 (en) 1991-11-19 2012-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for the pulmonary delivery of nucleic acids
US5770725A (en) * 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US6020482A (en) * 1992-05-25 2000-02-01 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds
US5849905A (en) * 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1996-11-08 Centre Nat Rech Scient Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
US6436635B1 (en) * 1992-11-06 2002-08-20 Boston University Solid phase sequencing of double-stranded nucleic acids
US5795714A (en) * 1992-11-06 1998-08-18 Trustees Of Boston University Method for replicating an array of nucleic acid probes
US5605798A (en) * 1993-01-07 1997-02-25 Sequenom, Inc. DNA diagnostic based on mass spectrometry
US6194144B1 (en) 1993-01-07 2001-02-27 Sequenom, Inc. DNA sequencing by mass spectrometry
US5955591A (en) * 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
ATE247128T1 (de) 1993-09-03 2003-08-15 Isis Pharmaceuticals Inc Aminoderivatisierte nukleoside und oligonukleoside
US5986076A (en) * 1994-05-11 1999-11-16 Trustees Of Boston University Photocleavable agents and conjugates for the detection and isolation of biomolecules
US5597909A (en) * 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5580731A (en) * 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US6428955B1 (en) 1995-03-17 2002-08-06 Sequenom, Inc. DNA diagnostics based on mass spectrometry
US20060063193A1 (en) * 1995-04-11 2006-03-23 Dong-Jing Fu Solid phase sequencing of double-stranded nucleic acids
US7803529B1 (en) 1995-04-11 2010-09-28 Sequenom, Inc. Solid phase sequencing of biopolymers
US5830655A (en) * 1995-05-22 1998-11-03 Sri International Oligonucleotide sizing using cleavable primers
US6420549B1 (en) 1995-06-06 2002-07-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide analogs having modified dimers
US5856464A (en) * 1995-06-07 1999-01-05 Lajolla Pharmaceutical Company Selective capping solution phase oligonucleotide synthesis
US5998580A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 Fay; Frederick F. Photosensitive caged macromolecules
JP2002515730A (ja) * 1995-10-16 2002-05-28 カイロン コーポレイション 遺伝子発現を変調する因子のスクリーニング方法
US20110028350A1 (en) * 1995-12-15 2011-02-03 Affymetrix, Inc. Photocleavable protecting groups
US6022963A (en) * 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
US6147205A (en) * 1995-12-15 2000-11-14 Affymetrix, Inc. Photocleavable protecting groups and methods for their use
US6613508B1 (en) 1996-01-23 2003-09-02 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques
US6312893B1 (en) 1996-01-23 2001-11-06 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules
US6027890A (en) * 1996-01-23 2000-02-22 Rapigene, Inc. Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20040266706A1 (en) * 2002-11-05 2004-12-30 Muthiah Manoharan Cross-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
EP0855403A1 (en) * 1996-06-10 1998-07-29 Laboratory of Molecular Biophotonics Photocleavable cyclic oligonucleotide
US5853990A (en) 1996-07-26 1998-12-29 Edward E. Winger Real time homogeneous nucleotide assay
US6140053A (en) * 1996-11-06 2000-10-31 Sequenom, Inc. DNA sequencing by mass spectrometry via exonuclease degradation
EP1164203B1 (en) 1996-11-06 2007-10-10 Sequenom, Inc. DNA Diagnostics based on mass spectrometry
US6133436A (en) 1996-11-06 2000-10-17 Sequenom, Inc. Beads bound to a solid support and to nucleic acids
DE69735112T2 (de) 1996-11-06 2006-09-07 Sequenom, Inc., San Diego Verfahren zur Analyse und Vorrichtung
EP0963443B1 (en) * 1996-12-10 2006-03-08 Sequenom, Inc. Releasable nonvolatile mass-label molecules
US6127533A (en) * 1997-02-14 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-aminooxy-modified oligonucleotides
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
CA2294988C (en) 1997-07-01 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US6365731B1 (en) 1997-08-06 2002-04-02 Ambion, Inc. Stripping nucleic acids with iodine and sodium thiosulfate
EP1003914A1 (en) * 1997-08-05 2000-05-31 Ambion, Inc. Methods and compositions for stripping nucleic acids
US6268131B1 (en) 1997-12-15 2001-07-31 Sequenom, Inc. Mass spectrometric methods for sequencing nucleic acids
US7321828B2 (en) 1998-04-13 2008-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. System of components for preparing oligonucleotides
US20040186071A1 (en) 1998-04-13 2004-09-23 Bennett C. Frank Antisense modulation of CD40 expression
US6723564B2 (en) 1998-05-07 2004-04-20 Sequenom, Inc. IR MALDI mass spectrometry of nucleic acids using liquid matrices
WO1999060167A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
WO1999060012A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6472522B1 (en) 1998-08-27 2002-10-29 Bayer Corporation Purification of oligomers using dual-end selection
US6225293B1 (en) 1998-09-02 2001-05-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for tracking the biodistribution of macromolecule-carrier combinations
US6077709A (en) 1998-09-29 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Survivin expression
US6300320B1 (en) 1999-01-05 2001-10-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of c-jun using inhibitors of protein kinase C
US6127124A (en) * 1999-01-20 2000-10-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Fluorescence based nuclease assay
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
WO2000063437A2 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Illumina, Inc. Detection of nucleic acid reactions on bead arrays
US20030207295A1 (en) * 1999-04-20 2003-11-06 Kevin Gunderson Detection of nucleic acid reactions on bead arrays
US20060275782A1 (en) 1999-04-20 2006-12-07 Illumina, Inc. Detection of nucleic acid reactions on bead arrays
WO2000068434A2 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 Yale University Multiple tag analysis
US8080380B2 (en) 1999-05-21 2011-12-20 Illumina, Inc. Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
US8481268B2 (en) 1999-05-21 2013-07-09 Illumina, Inc. Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US8568766B2 (en) 2000-08-24 2013-10-29 Gattadahalli M. Anantharamaiah Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease
JP2005523232A (ja) * 2000-09-11 2005-08-04 アフィメトリックス インコーポレイテッド 光切断可能保護基
US20030044803A1 (en) * 2000-09-22 2003-03-06 Pedersen Finn Skou Methods for diagnosis and treatment of diseases associated with altered expression of JAK1
US20020164576A1 (en) * 2000-09-22 2002-11-07 Pedersen Finn Skou Methods for diagnosis and treatment of diseases associated with altered expression of Nrf2
US20020115058A1 (en) * 2000-09-22 2002-08-22 Pedersen Finn Skou Methods for diagnosis and treatment of diseases associated with altered expression of Pik3r1
EP1326892A2 (en) 2000-10-12 2003-07-16 University of Rochester Compositions that inhibit proliferation of cancer cells
US7700274B2 (en) * 2000-12-22 2010-04-20 Sagres Discovery, Inc. Compositions and methods in cancer associated with altered expression of KCNJ9
US7820447B2 (en) 2000-12-22 2010-10-26 Sagres Discovery Inc. Compositions and methods for cancer
US20030087252A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-08 Morris David W. Novel compositions and methods in cancer associated with altered expression of PRDM11
US20030232334A1 (en) 2000-12-22 2003-12-18 Morris David W. Novel compositions and methods for cancer
US20030165878A1 (en) * 2000-12-22 2003-09-04 Morris David W. Novel compositions and methods in cancer associated with altered expression of MCM3AP
US20030099963A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-29 Morris David W. Novel compositions and methods in cancer associated with altered expression of TBX21
US7892730B2 (en) 2000-12-22 2011-02-22 Sagres Discovery, Inc. Compositions and methods for cancer
US7645441B2 (en) * 2000-12-22 2010-01-12 Sagres Discovery Inc. Compositions and methods in cancer associated with altered expression of PRLR
US7767802B2 (en) 2001-01-09 2010-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of anti-apoptotic genes
US20030092157A1 (en) * 2001-03-16 2003-05-15 Hayden Michael R. Compositions, screening systems and methods for modulating HDL cholesterol and triglyceride levels
US20030191073A1 (en) 2001-11-07 2003-10-09 Challita-Eid Pia M. Nucleic acid and corresponding protein entitled 161P2F10B useful in treatment and detection of cancer
EP1392272B1 (en) 2001-05-11 2014-08-06 Merrion Research III Limited Permeation enhancers
WO2002097123A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Xenon Genetics, Inc. Diagnostic methods for cardiovascular disease, low hdl-cholesterol levels, and high triglyceride levels
US7803915B2 (en) 2001-06-20 2010-09-28 Genentech, Inc. Antibody compositions for the diagnosis and treatment of tumor
PT2000545E (pt) 2001-06-20 2011-12-21 Genentech Inc Composições e métodos para o diagnóstico e tratamento do tumor pulmonar
EP2221376B1 (en) 2001-06-21 2012-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
DE10142643A1 (de) * 2001-08-31 2003-04-24 Clondiag Chip Tech Gmbh Detektion von Wechselwirkungen auf Sonden-Arrays
US20050147984A1 (en) * 2001-08-31 2005-07-07 Clondiag Chip Technologies Gmbh Interaction detection on several probe arrays
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
US20070098728A1 (en) * 2001-09-24 2007-05-03 Pedersen Finn S Novel compositions and methods in cancer
NZ585001A (en) 2001-10-09 2011-08-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
DE10150121B4 (de) * 2001-10-11 2005-12-01 Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin Echtzeitdetektion von DNA-Amplifikationsprodukten
US20040166490A1 (en) * 2002-12-17 2004-08-26 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
US20040126762A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Morris David W. Novel compositions and methods in cancer
US20040180344A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-16 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
US20040197778A1 (en) * 2002-12-26 2004-10-07 Sagres Discovery, Inc. Novel compositions and methods in cancer
US20060040262A1 (en) * 2002-12-27 2006-02-23 Morris David W Novel compositions and methods in cancer
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
DE10201463B4 (de) 2002-01-16 2005-07-21 Clondiag Chip Technologies Gmbh Reaktionsgefäß zur Durchführung von Array-Verfahren
US7270981B2 (en) 2002-02-21 2007-09-18 Asm Scientific, Inc. Recombinase polymerase amplification
US7399590B2 (en) 2002-02-21 2008-07-15 Asm Scientific, Inc. Recombinase polymerase amplification
US8030000B2 (en) 2002-02-21 2011-10-04 Alere San Diego, Inc. Recombinase polymerase amplification
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
EP2093233A1 (en) 2002-03-21 2009-08-26 Sagres Discovery, Inc. Novel compositions and methods in cancer
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
AU2003276131A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-31 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses
US20040019000A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Muthiah Manoharan Polyalkyleneamine-containing oligomers
EP1575992A4 (en) 2002-08-05 2007-02-21 Univ Rochester CHEMICAL PROTEINS FROM PROTEIN TRANSDUCATING DOMAIN / DEAMINASE, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USES
US6878805B2 (en) * 2002-08-16 2005-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide-conjugated oligomeric compounds
AU2003243151A1 (en) 2002-08-16 2004-03-03 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein entitled 251p5g2 useful in treatment and detection of cancer
BR0314236A (pt) 2002-09-13 2005-08-09 Replicor Inc Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150606B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
WO2004041889A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
SI1569695T1 (sl) 2002-11-13 2013-08-30 Genzyme Corporation Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
EP2336318B1 (en) 2002-11-13 2013-04-24 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
JP4555089B2 (ja) 2002-11-15 2010-09-29 モーフオテク・インコーポレーテツド ｉｎｖｉｔｒｏ免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法
AU2003298650B2 (en) 2002-11-15 2010-03-11 Musc Foundation For Research Development Complement receptor 2 targeted complement modulators
EP2410332A1 (en) 2002-11-21 2012-01-25 The University Of Utah Method for identifying purinergic modulators of the olfactory system
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
WO2004058159A2 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Dynavax Technologies Corporation Branched immunomodulatory compounds and methods of using the same
JP2007524361A (ja) 2003-02-10 2007-08-30 アジェンシス， インコーポレイテッド 膀胱癌及びその他の癌の治療及び検出に有用な名称１５８ｐ１ｄ７の核酸及び対応タンパク質
NZ541637A (en) 2003-02-11 2008-07-31 Antisense Therapeutics Pty Ltd Modulation of insulin like growth factor I receptor
US7767387B2 (en) * 2003-06-13 2010-08-03 Sagres Discovery, Inc. Therapeutic targets in cancer
JP2007524362A (ja) 2003-02-14 2007-08-30 サイグレス ディスカバリー， インコーポレイテッド 癌における治療ｇｐｃｒ標的
US20070218071A1 (en) * 2003-09-15 2007-09-20 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US20040170982A1 (en) * 2003-02-14 2004-09-02 Morris David W. Novel therapeutic targets in cancer
US6943768B2 (en) 2003-02-21 2005-09-13 Xtellus Inc. Thermal control system for liquid crystal cell
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
CA2526274C (en) 2003-05-30 2015-12-01 Agensys, Inc. Prostate stem cell antigen (psca) variants and subsequences thereof
WO2004108081A2 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide synthesis with alternative solvents
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
AU2004263830B2 (en) 2003-06-13 2008-12-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded ribonucleic acid with increased effectiveness in an organism
US20040259100A1 (en) 2003-06-20 2004-12-23 Illumina, Inc. Methods and compositions for whole genome amplification and genotyping
EP1644475A4 (en) * 2003-06-20 2009-06-03 Isis Pharmaceuticals Inc DOUBLE-STRAND COMPOSITIONS WITH A 3'-ENDO-MODIFIED STRING FOR USE IN GENE MODULATION
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US7354706B2 (en) * 2003-09-09 2008-04-08 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Use of photopolymerization for amplification and detection of a molecular recognition event
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US20090163375A1 (en) 2003-09-09 2009-06-25 Bowman Christopher N Use of Photopolymerization for Amplification and Detection of a Molecular Recognition Event
CA2538252C (en) 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
EP2256201A3 (en) 2003-09-18 2012-07-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E expression
US20070281896A1 (en) * 2003-09-30 2007-12-06 Morris David W Novel compositions and methods in cancer
CA2541438C (en) 2003-10-10 2013-11-26 Meditech Research Limited The modulation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
DK2295073T3 (da) 2003-11-17 2014-07-28 Genentech Inc Antistof mod cd22 til behandling af tumor af hæmatopoietisk oprindelse
US20050136417A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 Affymetrix, Inc. Amplification of nucleic acids
US20050136414A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-23 Kevin Gunderson Methods and compositions for making locus-specific arrays
EP1711606A2 (en) 2004-01-20 2006-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US8778900B2 (en) * 2004-01-22 2014-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP1 expression
US7468431B2 (en) 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8569474B2 (en) 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8790919B2 (en) 2004-03-15 2014-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNase H
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
JP2007531794A (ja) 2004-04-05 2007-11-08 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド オリゴヌクレオチドの合成および精製に使用する方法および反応試薬
AU2005323437B2 (en) 2004-04-30 2011-10-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising a C5-modified pyrimidine
JP5697297B2 (ja) 2004-05-14 2015-04-08 ロゼッタ ジノミクス リミテッド マイクロｎａｓおよびその使用
EP2322651A1 (en) 2004-05-14 2011-05-18 Rosetta Genomics Ltd MicroRNAs and uses thereof
DK1773872T3 (en) 2004-05-21 2017-05-08 Uab Res Found VARIABLE Lymphocyte Receptors, Associated Polypeptides and Nucleic Acids, and Uses thereof
AU2005245996A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Atonomics A/S Surface acoustic wave sensor comprising a hydrogel
NZ551627A (en) 2004-05-28 2010-02-26 Agensys Inc Antibodies and related molecules that bind to PSCA proteins
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US20060024677A1 (en) 2004-07-20 2006-02-02 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US7427675B2 (en) 2004-08-23 2008-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the characterization of oligonucleotides
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
CA2989941A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Arc Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compostions and methods relating to inhibiting fibrous adhesions or inflammatory disease using low sulphate fucans
US7547775B2 (en) * 2004-12-31 2009-06-16 Affymetrix, Inc. Parallel preparation of high fidelity probes in an array format
US8338093B2 (en) * 2004-12-31 2012-12-25 Affymetrix, Inc. Primer array synthesis and validation
EP2230316A1 (en) 2005-02-01 2010-09-22 AB Advanced Genetic Analysis Corporation Nucleic acid sequencing by performing successive cycles of duplex extension
ZA200707490B (en) 2005-03-10 2008-12-31 Genentech Inc Methods and compositions for modulatiing vascular integrity
US7476733B2 (en) 2005-03-25 2009-01-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Development of a real-time PCR assay for detection of pneumococcal DNA and diagnosis of pneumococccal disease
RU2413735C2 (ru) 2005-03-31 2011-03-10 Эдженсис, Инк. Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками 161p2f10b
EP1865981A2 (en) 2005-04-07 2007-12-19 Chiron Corporation Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
CA2604844A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cancer-related genes
WO2007008300A2 (en) 2005-05-31 2007-01-18 ECOLE POLYTECHNIQUE FéDéRALE DE LAUSANNE Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs
WO2006138145A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
WO2007096702A2 (en) 2005-07-25 2007-08-30 Asm Scientific, Inc. Methods for multiplexing recombinase polymerase amplification
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP2392645A1 (en) 2005-10-14 2011-12-07 MUSC Foundation For Research Development Targeting PAX2 for the induction of DEFB1-mediated tumor immunity and cancer therapy
JP5111385B2 (ja) 2005-10-28 2013-01-09 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ハンチンチン遺伝子の発現を抑制するための組成物および方法
US20100069461A1 (en) 2005-11-09 2010-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor v leiden mutant gene
CA2630602A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
JP5713377B2 (ja) 2005-12-28 2015-05-07 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 薬物標的としての天然アンチセンスおよび非コードｒｎａ転写物
NZ571568A (en) 2006-03-31 2010-11-26 Alnylam Pharmaceuticals Inc Double-stranded RNA molecule compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
CN101437943A (zh) 2006-05-03 2009-05-20 波罗的科技发展有限公司 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂
US8071308B2 (en) 2006-05-04 2011-12-06 Alere San Diego, Inc. Recombinase polymerase amplification
CN101489566B (zh) 2006-05-19 2012-04-18 阿尔尼拉姆医药品有限公司 Aha基因的RNAi调控及其治疗性应用
WO2007137220A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of ikk-b gene
US20090280188A1 (en) * 2006-06-23 2009-11-12 Northwestern University Asymmetric functionalizated nanoparticles and methods of use
CA2672246A1 (en) 2006-06-30 2008-03-13 Rosetta Genomics Ltd Detecting nucleic acids
US8198253B2 (en) 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
US8999317B2 (en) 2006-11-01 2015-04-07 University Of Rochester Methods and compositions related to the structure and function of APOBEC3G
WO2009024834A2 (en) * 2006-12-05 2009-02-26 Rosetta Genomics Ltd Nucleic acids involved in viral infection
BRPI0720038A2 (pt) 2006-12-11 2013-12-24 Univ Utah Res Found Métodos para inibir a permeabilidade vascular em tecido, para triar ou avaliar um agente que inibe a permeabilidade vascular, para tratar ou prevenir a síndrome da angústia respiratória, a retinopatia de prematuridade, a retinopatia diabética e a degeneração macular úmida em um indivíduo, para tratar indivíduos com sugestões repulsivas ou miméticos e para promover a angiogênese em um tecido, polipeptídeo isolado, ácido nucleico isolado, e, vetor
WO2009045469A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
KR100827449B1 (ko) 2007-02-07 2008-05-07 삼성전자주식회사 광분해성 화합물과 상기 화합물이 커플링된 올리고머프로브 어레이용 기판, 올리고머 프로브 어레이 및 이의제조 방법
EP2121987B1 (en) 2007-02-09 2012-06-13 Northwestern University Particles for detecting intracellular targets
US20080241140A1 (en) * 2007-02-12 2008-10-02 Medical College Of Georgia Gene amplification of coactivator coaa and uses thereof
EP2905336A1 (en) 2007-03-29 2015-08-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola
EP2160464B1 (en) 2007-05-30 2014-05-21 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
EP2195331B1 (en) 2007-08-28 2013-11-20 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
WO2009032702A2 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Uab Research Foundation Synthetic apolipoprotein e mimicking polypeptides and methods of use
US9388457B2 (en) * 2007-09-14 2016-07-12 Affymetrix, Inc. Locus specific amplification using array probes
US8445217B2 (en) 2007-09-20 2013-05-21 Vanderbilt University Free solution measurement of molecular interactions by backscattering interferometry
US7951785B2 (en) 2007-09-21 2011-05-31 California Institute Of Technology NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
US20100280098A1 (en) * 2007-10-05 2010-11-04 Juliano Rudolph L Receptor targeted oligonucleotides
US20090137405A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-28 Christopher Bowman Detection of nucleic acid biomarkers using polymerization-based amplification
US8916531B2 (en) 2007-11-20 2014-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of CD40 expression
CA2707042A1 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor vii gene
KR101397407B1 (ko) 2008-03-05 2014-06-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｇ5 및 ＶＥＧＦ 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
EP2105145A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-30 ETH Zürich Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides
EP2274423A2 (en) 2008-04-04 2011-01-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and having reduced toxicity
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
US8324366B2 (en) 2008-04-29 2012-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering RNAI using lipoproteins
NZ601660A (en) 2008-08-25 2014-05-30 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
WO2010028054A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Alnylam Europe Ag. Compositions and methods for inhibiting expression of mutant egfr gene
AU2009298802A1 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemical modifications of monomers and oligonucleotides with cycloaddition
AU2009296395A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Serum Amyloid A gene
MX360460B (es) 2008-10-20 2018-11-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion de transtiretina.
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN111808084A (zh) 2008-11-10 2020-10-23 阿布特斯生物制药公司 用于递送治疗剂的新型脂质和组合物
EP2365803B1 (en) 2008-11-24 2017-11-01 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
US20110294870A1 (en) 2008-12-04 2011-12-01 Opko Curna, Llc Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
US20110237649A1 (en) 2008-12-04 2011-09-29 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirtuin 1
ES2629630T3 (es) 2008-12-04 2017-08-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con eritropoyetina (EPO) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a EPO
CA2746514C (en) 2008-12-10 2018-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gnaq targeted dsrna compositions and methods for inhibiting expression
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
US20120021515A1 (en) 2009-02-06 2012-01-26 Swayze Eric E Oligomeric compounds and methods
ES2762610T3 (es) 2009-02-12 2020-05-25 Curna Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF
CN102439149B (zh) 2009-02-12 2018-01-02 库尔纳公司 通过抑制针对胶质细胞衍生神经营养因子(gdnf)的天然反义转录物来治疗gdnf相关的疾病
WO2010096574A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Lisanti Michael P A method of diagnosis or prognosis of a neoplasm comprising determining the level of expression of a protein in stromal cells adjacent to the neoplasm
US9347092B2 (en) 2009-02-25 2016-05-24 Roche Molecular System, Inc. Solid support for high-throughput nucleic acid analysis
JP5457222B2 (ja) 2009-02-25 2014-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 小型化ハイスループット核酸分析
WO2010099341A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mig-12 gene
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
WO2010102058A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Curna, Inc. Treatment of sirtuin 1 (sirt1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt 1
AU2010223967B2 (en) 2009-03-12 2015-07-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
CN102482677B (zh) 2009-03-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
WO2010107740A2 (en) 2009-03-17 2010-09-23 Curna, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
EP2424987B1 (en) 2009-05-01 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of hemoglobin (hbf/hbg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to hbf/hbg
ES2609655T3 (es) 2009-05-06 2017-04-21 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con tristetraprolina (TTP) mediante inhibición de transcrito antisentido natural para TTP
CN103223177B (zh) 2009-05-06 2016-08-10 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
DK2432881T3 (en) 2009-05-18 2018-02-26 Curna Inc TREATMENT OF REPROGRAMMING FACTOR-RELATED DISEASES BY INHIBITING NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTS TO A REPROGRAMMING FACTOR
JP5847076B2 (ja) * 2009-05-20 2016-01-20 バイオサイト インコーポレイテッド Ｄｎａグリコシラーゼ／リアーゼおよびａｐエンドヌクレアーゼ基質
CA2762987A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Joseph Collard Treatment of transcription factor e3 (tfe3) and insulin receptor substrate 2 (irs2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tfe3
KR101704988B1 (ko) 2009-05-28 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 항바이러스 유전자 관련된 질환의 치료
EP2438196B1 (en) 2009-06-05 2016-12-21 Alere San Diego, Inc. Recombinase polymerase amplification reagents and kits
KR101766408B1 (ko) 2009-06-10 2017-08-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
US8951981B2 (en) 2009-06-16 2015-02-10 Curna, Inc. Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1
ES2699827T3 (es) 2009-06-17 2019-02-13 Biogen Ma Inc Composiciones y métodos para la modulación de corte y empalme de SMN2 en un sujeto
WO2010151671A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Curna, Inc. Treatment of tumor necrosis factor receptor 2 (tnfr2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to tnfr2
EP2446037B1 (en) 2009-06-26 2016-04-20 CuRNA, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
CN102762731B (zh) 2009-08-05 2018-06-22 库尔纳公司 通过抑制针对胰岛素基因(ins)的天然反义转录物来治疗胰岛素基因(ins)相关的疾病
AP2015008874A0 (en) 2009-08-14 2015-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
CA2771172C (en) 2009-08-25 2021-11-30 Opko Curna, Llc Treatment of 'iq motif containing gtpase activating protein' (iqgap) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to iqgap
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP5819308B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物
CA2779099C (en) 2009-10-30 2021-08-10 Northwestern University Templated nanoconjugates
PH12012500982A1 (en) 2009-11-30 2019-07-10 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211=seqid2)
EP3296398A1 (en) 2009-12-07 2018-03-21 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
JP6025567B2 (ja) 2009-12-16 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 膜結合転写因子ペプチダーゼ、部位１（ｍｂｔｐｓ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害によるｍｂｔｐｓ１関連性疾患の治療
EP3494963A1 (en) 2009-12-18 2019-06-12 The University of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
RU2619185C2 (ru) 2009-12-23 2017-05-12 Курна, Инк. Лечение заболеваний, связанных с разобщающим белком 2 (ucp2), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта к ucp2
CN102869776B (zh) 2009-12-23 2017-06-23 库尔纳公司 通过抑制肝细胞生长因子(hgf)的天然反义转录物而治疗hgf相关疾病
EP2519633B1 (en) 2009-12-29 2017-10-25 CuRNA, Inc. Treatment of nuclear respiratory factor 1 (nrf1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf1
ES2585829T3 (es) 2009-12-29 2016-10-10 Curna, Inc. Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63
CA2785832A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Curna, Inc. Treatment of interferon regulatory factor 8 (irf8) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to irf8
KR101853509B1 (ko) 2010-01-06 2018-04-30 큐알엔에이, 인크. 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료
JP6027893B2 (ja) 2010-01-11 2016-11-16 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による性ホルモン結合グロブリン（ｓｈｂｇ）関連疾患の治療
EP2529015B1 (en) 2010-01-25 2017-11-15 CuRNA, Inc. Treatment of rnase h1 related diseases by inhibition of natural antisense transcript to rnase h1
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
US20130028889A1 (en) 2010-02-04 2013-01-31 Ico Therapeutics Inc. Dosing regimens for treating and preventing ocular disorders using c-raf antisense
CN102844435B (zh) 2010-02-22 2017-05-10 库尔纳公司 通过抑制吡咯啉‑5‑羧酸还原酶1(pycr1)的天然反义转录物而治疗pycr1相关疾病
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
MA34057B1 (fr) 2010-02-23 2013-03-05 Genentech Inc Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
EP3210611B1 (en) 2010-03-12 2019-08-21 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Methods of treating vascular inflammatory disorders
AU2011235276B2 (en) 2010-03-29 2015-09-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA therapy for transthyretin (TTR) related ocular amyloidosis
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
EP2555778A4 (en) 2010-04-06 2014-05-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD274 / PD-L1 GENE EXPRESSION
WO2011127337A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Opko Curna Llc Treatment of fibroblast growth factor 21 (fgf21) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fgf21
WO2011133868A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
US9156873B2 (en) 2010-04-28 2015-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified 5′ diphosphate nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130156845A1 (en) 2010-04-29 2013-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
PL2563920T3 (pl) 2010-04-29 2017-08-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacja ekspresji transtyretyny
WO2011139387A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Opko Curna, Llc Treatment of sirtuin (sirt) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a sirtuin (sirt)
SG185027A1 (en) 2010-05-03 2012-11-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
TWI531370B (zh) 2010-05-14 2016-05-01 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
US8895528B2 (en) 2010-05-26 2014-11-25 Curna, Inc. Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1
CA3102008A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
US9638632B2 (en) 2010-06-11 2017-05-02 Vanderbilt University Multiplexed interferometric detection system and method
US20130236968A1 (en) 2010-06-21 2013-09-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional copolymers for nucleic acid delivery
JP5998131B2 (ja) 2010-07-14 2016-09-28 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｄｉｓｃｓｌａｒｇｅｈｏｍｏｌｏｇ（ｄｌｇ）ｄｌｇ１への天然アンチセンス転写物の阻害によるｄｌｇ関連疾患の治療
WO2012016188A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012016184A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012044992A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Agency For Science, Technology And Research (A*Star) Methods and reagents for detection and treatment of esophageal metaplasia
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
CN103210086B (zh) 2010-10-06 2017-06-09 库尔纳公司 通过抑制唾液酸酶4(neu4)的天然反义转录物而治疗neu4相关疾病
EP2625292B1 (en) 2010-10-07 2018-12-05 The General Hospital Corporation Biomarkers of cancer
KR101865433B1 (ko) 2010-10-22 2018-07-13 큐알엔에이, 인크. 알파-l 이두로니다아제 (idua)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 idua 관련된 질환의 치료
KR101913232B1 (ko) 2010-10-27 2018-10-30 큐알엔에이, 인크. 인터페론-관련된 발달성 조절물질 1 (ifrd1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 ifrd1 관련된 질환의 치료
WO2012064824A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
CA2817256A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
WO2012071238A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Opko Curna Llc Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
EP2649182A4 (en) 2010-12-10 2015-05-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
EP2648763A4 (en) 2010-12-10 2014-05-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A
CA2824526C (en) 2011-01-11 2020-07-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
EP2663323B1 (en) 2011-01-14 2017-08-16 The General Hospital Corporation Methods targeting mir-128 for regulating cholesterol/lipid metabolism
PT2670411T (pt) 2011-02-02 2019-06-18 Excaliard Pharmaceuticals Inc Compostos anti sentido visando um fator de crescimento do tecido conetivo (ctfg) para utilização num método de tratamento de queloides ou cicatrizes hipertróficas
EP2678026B1 (en) 2011-02-21 2016-05-18 The University of Zurich Ankyrin g for use in the treatment of neurodegenerative disorders
US9562853B2 (en) 2011-02-22 2017-02-07 Vanderbilt University Nonaqueous backscattering interferometric methods
PH12013501969B1 (en) 2011-03-29 2018-08-31 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of tmprss6 gene
KR102043422B1 (ko) 2011-06-09 2019-11-11 큐알엔에이, 인크. 프라탁신 (fxn)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 프라탁신 (fxn) 관련된 질환의 치료
EP3388068A1 (en) 2011-06-21 2018-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for inhibition of expression of protein c (proc) genes
MX390699B (es) 2011-06-21 2025-03-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibicion de genes para apolipoproteina c-iii (apoc3).
EP2723758B1 (en) 2011-06-21 2018-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof
WO2012178033A2 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
EP2739735A2 (en) 2011-08-01 2014-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
AU2012308320C1 (en) 2011-09-14 2018-08-23 Translate Bio Ma, Inc. Multimeric oligonucleotide compounds
AU2012308302A1 (en) 2011-09-14 2014-03-20 Northwestern University Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
EP3456317B1 (en) 2011-09-27 2025-09-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
US10184151B2 (en) 2011-10-11 2019-01-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Micrornas in neurodegenerative disorders
JP2015504307A (ja) 2011-11-22 2015-02-12 インターミューン， インコーポレイテッド 特発性肺線維症を診断および治療する方法
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
WO2013112881A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Thomas Jefferson University Mct protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
HK1210211A1 (en) 2012-03-15 2016-04-15 科纳公司 Treatment of brain derived neurotrophic factor (bdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to bdnf
WO2013151665A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
CN104704122A (zh) 2012-04-20 2015-06-10 艾珀特玛治疗公司 产热的miRNA调节剂
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
WO2013163628A2 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Duke University Genetic correction of mutated genes
US9273949B2 (en) 2012-05-11 2016-03-01 Vanderbilt University Backscattering interferometric methods
WO2013173652A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rana Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating gene expression
SG11201407483YA (en) 2012-05-16 2014-12-30 Rana Therapeutics Inc Compositions and methods for modulating smn gene family expression
WO2014022852A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Aptamir Therapeutics, Inc. Cell-specific delivery of mirna modulators for the treatment of obesity and related disorders
WO2014074785A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Methods of predicting outcome and treating breast cancer
CN104837996A (zh) 2012-11-15 2015-08-12 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 抗apob反义缀合物化合物
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
AU2013374345A1 (en) 2013-01-17 2015-08-06 Moderna Therapeutics, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
AU2014211406B2 (en) 2013-01-30 2019-07-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S LNA oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014130922A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Trustees Of Boston University Compositions and methods for treating fungal infections
EP2968391A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
IL288931B2 (en) 2013-03-14 2025-05-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions comprising a complementary portion of C5 IRNA and methods of using them
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9828582B2 (en) 2013-03-19 2017-11-28 Duke University Compositions and methods for the induction and tuning of gene expression
US9937231B2 (en) 2013-03-27 2018-04-10 The General Hospital Corporation Methods and agents for treating Alzheimer's disease
US10022372B2 (en) 2013-04-19 2018-07-17 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
US10590412B2 (en) 2013-04-19 2020-03-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation nucleic acids through nonsense mediated decay
EA038792B1 (ru) 2013-05-22 2021-10-20 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP6869720B2 (ja) 2013-06-13 2021-05-12 アンチセンス セラピューティクス リミテッド 併用療法
HUE048738T2 (hu) 2013-06-27 2020-08-28 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antiszensz oligomerek és konjugátumok, amelyek a PCK9-t célozzák meg
CA2917348A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
HRP20200250T1 (hr) 2013-08-08 2020-05-29 The Scripps Research Institute Metoda site-specifično enzimsko obilježavanje nukleinskih kiselina in vitro ugradnjom neprirodnih nukleotida
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2925107A1 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
LT3052628T (lt) 2013-10-04 2020-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kompozicijos ir būdai alas1 geno raiškai nuslopinti
SI3071696T1 (sl) 2013-11-22 2019-11-29 Mina Therapeutics Ltd C/EBP alfa kratko delujoči RNA sestavki in postopki uporabe
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
SG10201804960RA (en) 2013-12-12 2018-07-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component irna compositions and methods of use thereof
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
CN113057959B (zh) 2014-02-11 2024-07-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法
TWI638047B (zh) 2014-04-09 2018-10-11 史基普研究協會 藉由核酸三磷酸酯轉運子將非天然或經修飾的核苷三磷酸酯輸入至細胞中
EP3797780B1 (en) 2014-04-17 2022-09-14 Biogen MA Inc. Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject
WO2015171918A2 (en) 2014-05-07 2015-11-12 Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions and uses for treatment thereof
TW201607559A (zh) 2014-05-12 2016-03-01 阿尼拉製藥公司 治療ｓｅｒｐｉｎｃ１相關疾患之方法和組成物
GB201408623D0 (en) 2014-05-15 2014-07-02 Santaris Pharma As Oligomers and oligomer conjugates
AU2015264038B2 (en) 2014-05-22 2021-02-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensinogen (AGT) iRNA compositions and methods of use thereof
TR201908550T4 (tr) 2014-06-04 2019-07-22 Exicure Inc Profilaktik veya terapötik uygulamalar için lipozomal sferik nükleik asitler tarafından immün modülatörlerin çok değerlikli teslimi.
KR102524543B1 (ko) 2014-06-10 2023-04-20 에라스무스 유니버시티 메디컬 센터 로테르담 폼페병의 치료에 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드
EP3161159B1 (en) 2014-06-25 2020-08-05 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
WO2016018665A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
CN107106704A (zh) 2014-08-29 2017-08-29 儿童医疗中心有限公司 用于治疗癌症的方法和组合物
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
EP3663403A1 (en) 2014-09-26 2020-06-10 University of Massachusetts Rna-modulating agents
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
KR102545316B1 (ko) 2014-11-10 2023-06-22 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법
JP2017535552A (ja) 2014-11-17 2017-11-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
US11213593B2 (en) 2014-11-21 2022-01-04 Northwestern University Sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
WO2016094342A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic polymers and uses thereof
JP2018504380A (ja) 2014-12-18 2018-02-15 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒｅｖｅｒｓｉｒ（商標）化合物
EP3247988A4 (en) 2015-01-23 2018-12-19 Vanderbilt University A robust interferometer and methods of using same
WO2016130600A2 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Duke University Compositions and methods for epigenome editing
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016135559A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of human genetic diseases including hemoglobinopathies
US10961532B2 (en) 2015-04-07 2021-03-30 The General Hospital Corporation Methods for reactivating genes on the inactive X chromosome
US10745702B2 (en) 2015-04-08 2020-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
WO2016201301A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
CN108139375A (zh) 2015-06-26 2018-06-08 贝斯以色列女执事医疗中心股份有限公司 靶向髓样衍生的抑制细胞中的四跨膜蛋白33(tspan33)的癌症疗法
EP3314027A4 (en) 2015-06-29 2019-07-03 Caris Science, Inc. THERAPEUTIC OLIGONUCLEOTIDES
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
CA3205381A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
US10941176B2 (en) 2015-07-28 2021-03-09 Caris Science, Inc. Therapeutic oligonucleotides
CA2996873A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof
WO2017048789A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic dendrimers and uses thereof
US20190048340A1 (en) 2015-09-24 2019-02-14 Crispr Therapeutics Ag Novel family of rna-programmable endonucleases and their uses in genome editing and other applications
EP4089175A1 (en) 2015-10-13 2022-11-16 Duke University Genome engineering with type i crispr systems in eukaryotic cells
AU2016344609B2 (en) 2015-10-28 2022-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
BR112018008971A2 (pt) 2015-11-06 2018-11-27 Crispr Therapeutics Ag materiais e métodos para tratamento de doença de armazenamento de glicogênio tipo 1a
AU2016355178B9 (en) 2015-11-19 2019-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Lymphocyte antigen CD5-like (CD5L)-interleukin 12B (p40) heterodimers in immunity
KR102787119B1 (ko) 2015-11-30 2025-03-27 듀크 유니버시티 유전자 편집에 의한 인간 디스트로핀 유전자의 교정을 위한 치료용 표적 및 사용 방법
CN109715801B (zh) 2015-12-01 2022-11-01 克里斯普治疗股份公司 用于治疗α1抗胰蛋白酶缺乏的材料和方法
KR20180095843A (ko) 2015-12-07 2018-08-28 젠자임 코포레이션 Serpinc1-연관 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
WO2017099579A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
WO2017106767A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The Scripps Research Institute Production of unnatural nucleotides using a crispr/cas9 system
KR20180118111A (ko) 2015-12-23 2018-10-30 크리스퍼 테라퓨틱스 아게 근위축성 측색 경화증 및/또는 전두측두엽 퇴행의 치료 물질 및 방법
EP3408649B1 (en) 2016-01-29 2023-06-14 Vanderbilt University Free-solution response function interferometry
US20190038771A1 (en) 2016-02-02 2019-02-07 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3416689B1 (en) 2016-02-18 2023-01-18 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of severe combined immunodeficiency (scid) or omenn syndrome
JP7033072B2 (ja) 2016-02-25 2022-03-09 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド Ｓｍｏｃ２を標的化する線維症のための治療方法
RU2747822C2 (ru) 2016-03-14 2021-05-14 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Олигонуклеотиды для понижения экспрессии pd-l1
EP3429632B1 (en) 2016-03-16 2023-01-04 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of hereditary haemochromatosis
US10731166B2 (en) 2016-03-18 2020-08-04 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
US20190127713A1 (en) 2016-04-13 2019-05-02 Duke University Crispr/cas9-based repressors for silencing gene targets in vivo and methods of use
AU2017252023B2 (en) 2016-04-18 2024-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
WO2017191503A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
CN109414408B (zh) 2016-05-16 2022-03-29 得克萨斯州大学系统董事会 阳离子磺酰胺氨基脂质和两亲性两性离子氨基脂质
WO2017205686A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Caris Science, Inc. Oligonucleotide probes and uses thereof
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
US20190218257A1 (en) 2016-06-24 2019-07-18 The Scripps Research Institute Novel nucleoside triphosphate transporter and uses thereof
EP4484443A3 (en) 2016-06-29 2025-03-26 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of friedreich ataxia and other related disorders
US11174469B2 (en) 2016-06-29 2021-11-16 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and other related disorders
US11427838B2 (en) 2016-06-29 2022-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1) and other related disorders
CN109843914B (zh) 2016-07-06 2024-03-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗疼痛相关病症的材料和方法
JP7305534B2 (ja) 2016-07-06 2023-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 疼痛関連障害を処置するための物質及び方法
WO2018007871A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of transthyretin amyloidosis
WO2018013525A1 (en) 2016-07-11 2018-01-18 Translate Bio Ma, Inc. Nucleic acid conjugates and uses thereof
JP7490211B2 (ja) 2016-07-19 2024-05-27 デューク ユニバーシティ Ｃｐｆ１に基づくゲノム編集の治療適用
WO2018020323A2 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of fatty acid disorders
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
US11459568B2 (en) 2016-10-31 2022-10-04 University Of Massachusetts Targeting microRNA-101-3p in cancer therapy
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN110191955B (zh) 2016-12-13 2024-05-31 西雅图儿童医院（Dba西雅图儿童研究所） 在体外和体内对工程化的细胞中表达的化学物质诱导的信号传导复合物进行外源性药物激活的方法
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
RU2019126483A (ru) 2017-01-23 2021-02-24 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Варианты 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 13 (hsd17b13) и их применение
EP3585898A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 1 (sca1) and other spinocerebellar ataxia type 1 protein (atxn1) gene related conditions or disorders
EP3585900B1 (en) 2017-02-22 2022-12-21 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of spinocerebellar ataxia type 2 (sca2) and other spinocerebellar ataxia type 2 protein (atxn2) gene related conditions or disorders
WO2018154459A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of primary hyperoxaluria type 1 (ph1) and other alanine-glyoxylate aminotransferase (agxt) gene related conditions or disorders
EP3585807A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of early onset parkinson's disease (park1) and other synuclein, alpha (snca) gene related conditions or disorders
EP3585895A1 (en) 2017-02-22 2020-01-01 CRISPR Therapeutics AG Compositions and methods for gene editing
EP3609521A4 (en) 2017-04-14 2021-06-16 University of Massachusetts TARGETING OF CELL TROPISM RECEPTORS TO INHIBIT INFECTION BY THE CYTOMEGALOVIRUS
CA3059446A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
US12208140B2 (en) 2017-04-21 2025-01-28 The Broad Institute, Inc. Targeted delivery to beta cells
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
MX2019013514A (es) 2017-05-12 2020-01-20 Crispr Therapeutics Ag Materiales y metodos para modificar celulas por ingenieria genetica y usos de los mismos en inmunooncologia.
TW202434265A (zh) 2017-07-10 2024-09-01 美商健贊公司 於患有血友病之個體中治療出血事件之方法及組成物
JP7325341B2 (ja) 2017-07-11 2023-08-14 シンソークス，インク． 非天然ヌクレオチドの組み込み及びその方法
EP3652317A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof
KR20240141853A (ko) 2017-08-03 2024-09-27 신톡스, 인크. 자가면역 질환의 치료를 위한 사이토카인 접합체
EP3673064A4 (en) 2017-08-24 2021-05-26 Takara Bio USA, Inc. METHOD OF PRODUCING NUCLEIC ACIDS USING STIMULUS MODIFIED OLIGONUCLEOTIDES
US20200208152A1 (en) 2017-09-08 2020-07-02 Mina Therapeutics Limited Stabilized sarna compositions and methods of use
WO2019048632A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Mina Therapeutics Limited STABILIZED COMPOSITIONS OF SMALL ACTIVATORY RNA (PARNA) OF HNF4A AND METHODS OF USE
US11999953B2 (en) 2017-09-13 2024-06-04 The Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for treating transposon associated diseases
MA50833A (fr) 2017-10-17 2020-08-26 Bayer Healthcare Llc Compositions et méthodes pour l'édition génique pour l'hémophilie a
MA50849A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Vertex Pharma Substances et procédés pour le traitement d'hémoglobinopathies
SG11202002940QA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
EP3707155A2 (en) 2017-11-09 2020-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crispr/cas systems for treatment of dmd
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
CA3082450A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Crispr Therapeutics Ag Materials and methods for treatment of autosomal dominant retinitis pigmentosa
AU2018378479B2 (en) 2017-12-05 2025-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRISPR-Cas9 modified CD34+ human hematopoietic stem and progenitor cells and uses thereof
JP2021506251A (ja) 2017-12-14 2021-02-22 クリスパー セラピューティクス アーゲー 新規ｒｎａプログラム可能エンドヌクレアーゼ系、ならびにゲノム編集および他の適用におけるその使用
EP3728593A1 (en) 2017-12-18 2020-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
AU2018393050A1 (en) 2017-12-21 2020-06-18 Bayer Healthcare Llc Materials and methods for treatment of Usher Syndrome Type 2A
WO2019123430A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Casebia Therapeutics Llp Materials and methods for treatment of usher syndrome type 2a and/or non-syndromic autosomal recessive retinitis pigmentosa (arrp)
SG11202006101WA (en) 2017-12-29 2020-07-29 Scripps Research Inst Unnatural base pair compositions and methods of use
WO2019140102A1 (en) 2018-01-10 2019-07-18 Translate Bio Ma, Inc. Compositions and methods for facilitating delivery of synthetic nucleic acids to cells
CA3088180A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Crispr Therapeutics Ag Compositions and methods for gene editing by targeting transferrin
EP3740580A4 (en) 2018-01-19 2021-10-20 Duke University GENOME ENGINEERING WITH CRISPR-CAS SYSTEMS IN EUKARYONTS
WO2019147743A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Massachusetts Institute Of Technology Structure-guided chemical modification of guide rna and its applications
US11268077B2 (en) 2018-02-05 2022-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
US11566236B2 (en) 2018-02-05 2023-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Materials and methods for treatment of hemoglobinopathies
MA51869A (fr) 2018-02-16 2020-12-23 Bayer Healthcare Llc Compositions et méthodes pour l'édition génique par ciblage du fibrinogène-alpha
CN112004547A (zh) 2018-02-26 2020-11-27 新索思股份有限公司 Il-15缀合物及其用途
MA52074A (fr) 2018-03-19 2021-01-27 Bayer Healthcare Llc Nouveaux systèmes d'endonucléase à arn programmable et leurs utilisations
WO2019186514A2 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universitat Bonn Aptamers for targeted activaton of t cell-mediated immunity
JP7522038B2 (ja) 2018-04-06 2024-07-24 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 体細胞リプログラミングおよびインプリンティングのモジュレートのための組成物および方法
EP3775211B1 (en) 2018-04-12 2023-04-05 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
WO2019204668A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Casebia Therapeutics Limited Liability Partnership Compositions and methods for knockdown of apo(a) by gene editing for treatment of cardiovascular disease
WO2019210057A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) Rapamycin resistant cells
MX2020011570A (es) 2018-05-07 2020-11-24 Alnylam Pharmaceuticals Inc Administracion extrahepatica.
US12582702B2 (en) 2018-05-11 2026-03-24 University Of Massachusetts Methods for improving leptin sensitivity for the treatment of obesity and diabetes
TWI851574B (zh) 2018-05-14 2024-08-11 美商阿尼拉製藥公司 血管收縮素原（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
JP7625512B2 (ja) 2018-08-13 2025-02-03 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ｄｓＲＮＡ物質組成物およびその使用方法
TW202020157A (zh) 2018-08-16 2020-06-01 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制lect2基因表現之組合物及方法
CA3110661A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat friedreich ataxia
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2020069055A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
JP7520826B2 (ja) 2018-10-17 2024-07-23 クリスパー・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト 導入遺伝子を送達するための組成物および方法
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
SG11202102930YA (en) 2018-11-08 2021-04-29 Synthorx Inc Interleukin 10 conjugates and uses thereof
CN113710799B (zh) 2018-11-28 2024-11-12 克里斯珀医疗股份公司 用于在LNP中使用的编码CAS9的优化mRNA
WO2020117706A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Triplet Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of trinucleotide repeat expansion disorders associated with mlh3 activity
RS67553B1 (sr) 2018-12-20 2026-01-30 Humabs Biomed Sa Kombinovana hbv terapija
AU2019406186A1 (en) 2018-12-20 2021-07-15 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of KCNT1 related disorders
MX2021008628A (es) 2019-01-16 2021-11-17 Genzyme Corp Composiciones de arni para serpinc1 y metodos de uso de las mismas.
EP3923974A4 (en) 2019-02-06 2023-02-08 Synthorx, Inc. IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
SG11202108357PA (en) 2019-02-15 2021-08-30 Crispr Therapeutics Ag Gene editing for hemophilia a with improved factor viii expression
WO2020171889A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 University Of Rochester Blocking lipid accumulation or inflammation in thyroid eye disease
SG11202109741VA (en) 2019-03-12 2021-10-28 Crispr Therapeutics Ag Novel high fidelity rna-programmable endonuclease systems and uses thereof
EP3953473A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
PH12021552870A1 (en) 2019-05-13 2022-03-21 Vir Biotechnology Inc Compositions and methods for treating hepatitis b virus (hbv) infection
AU2020279101B2 (en) 2019-05-17 2025-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
AU2020291535A1 (en) 2019-06-14 2022-01-20 The Scripps Research Institute Reagents and methods for replication, transcription, and translation in semi-synthetic organisms
EP4007811A2 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carboxypeptidase b2 (cpb2) irna compositions and methods of use thereof
EP4007812A1 (en) 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof
EP4013870A1 (en) 2019-08-13 2022-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof
CN114555128A (zh) 2019-08-15 2022-05-27 新索思股份有限公司 采用il-2缀合物的免疫肿瘤学组合疗法
US20220281911A1 (en) 2019-08-19 2022-09-08 Mina Therapeutics Limited Oligonucleotide conjugate compositions and methods of use
EP4017540A1 (en) 2019-08-23 2022-06-29 Synthorx, Inc. Il-15 conjugates and uses thereof
BR112022003860A2 (pt) 2019-09-03 2022-08-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para inibir a expressão do gene lect2
US12234271B2 (en) 2019-09-10 2025-02-25 Synthorx, Inc. Il-2 conjugates and methods of use to treat autoimmune diseases
US12503699B2 (en) 2019-10-04 2025-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing UGT1a1 gene expression
EP4045652A1 (en) 2019-10-18 2022-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Solute carrier family member irna compositions and methods of use thereof
WO2021081026A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
US20230040920A1 (en) 2019-11-01 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
EP4051795A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
WO2021091986A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Synthorx, Inc. Interleukin 10 conjugates and uses thereof
WO2021092145A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna composition and methods of use thereof for treating or preventing ttr-associated ocular diseases
BR112022007795A2 (pt) 2019-11-06 2022-07-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Administração extra-hepática
BR112022009216A2 (pt) 2019-11-13 2022-08-02 Alnylam Pharmaceuticals Inc Métodos e composições para tratar um distúrbio associado a angiotensinogênio (agt)
US12565653B2 (en) 2019-11-22 2026-03-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ATAXIN3 (ATXN3) RNAi agent compositions and methods of use thereof
KR20220115995A (ko) 2019-12-13 2022-08-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간 염색체 ９ 개방 판독 프레임 72 (C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
WO2021126734A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2021122944A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treating retinitis pigmentosa
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
IL295445A (en) 2020-02-10 2022-10-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Preparations and methods for silencing vegf-a expression
JP7735288B2 (ja) 2020-02-18 2025-09-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用法
GB2613225B (en) 2020-03-04 2024-01-03 Verve Therapeutics Inc Compositions and methods for targeted RNA delivery
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
CN115461460A (zh) 2020-03-06 2022-12-09 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制转甲状腺素蛋白(ttr)的表达的组合物和方法
BR112022017822A2 (pt) 2020-03-06 2022-11-08 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de irna de cetoexocinase (khk) e métodos de uso das mesmas
EP4121534A1 (en) 2020-03-18 2023-01-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
TW202204615A (zh) 2020-03-26 2022-02-01 美商阿尼拉製藥公司 冠狀病毒ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
US20230190785A1 (en) 2020-03-30 2023-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
US12534731B2 (en) 2020-04-01 2026-01-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Alpha-2A adrenergic receptor (ADRA2A) iRNA agent compositions and methods of use thereof
KR20230008729A (ko) 2020-04-06 2023-01-16 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
JP2023521094A (ja) 2020-04-07 2023-05-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｃｎ９ａ発現をサイレンシングするための組成物および方法
IL297702A (en) 2020-04-27 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Apolipoprotein e (apoe) irna agent compositions and methods of use thereof
JP2023523790A (ja) 2020-04-30 2023-06-07 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体因子Ｂ（ＣＦＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
EP4150090A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
WO2021231685A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231680A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
EP4150087A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
WO2021231698A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
US20230183707A1 (en) 2020-05-21 2023-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
MX2022014606A (es) 2020-05-22 2023-03-08 Wave Life Sciences Ltd Composiciones de oligonucleótidos bicatenarios y métodos relacionados con las mismas.
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
WO2021252649A2 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sirna compositions and methods for silencing gpam (glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial) expression
WO2021257782A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. XANTHINE DEHYDROGENASE (XDH) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
PH12022553569A1 (en) 2020-06-24 2023-04-12 Humabs Biomed Sa Engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof
IL299074A (en) 2020-06-25 2023-02-01 Synthorx Inc Immuno-oncology therapeutic combination with IL-2 and anti-AGFR antibody conjugates
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
WO2022011214A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Circular sirnas
EP4208549A4 (en) 2020-09-04 2025-04-16 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for capping RNAs
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4222264A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 CRISPR Therapeutics AG Materials and methods for treatment of amyotrophic lateral sclerosis
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
JP2023546010A (ja) 2020-10-09 2023-11-01 シンソークス， インコーポレイテッド Ｉｌ－２コンジュゲートを用いた免疫腫瘍療法
IL301611A (en) 2020-10-09 2023-05-01 Synthorx Inc Immuno oncology combination therapy with il-2 conjugates and pembrolizumab
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
CN116761885A (zh) 2020-10-23 2023-09-15 斯克利普斯研究所 包含非天然核苷酸的多核苷酸的逆转录
KR20230107625A (ko) 2020-11-13 2023-07-17 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 응고 인자 V(F5) iRNA 조성물 및 이의 사용 방법
WO2022125490A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coagulation factor x (f10) irna compositions and methods of use thereof
CR20230308A (es) 2020-12-11 2023-09-08 Civi Biopharma Inc Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9
EP4271696A2 (en) 2020-12-31 2023-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Cyclic-disulfide modified phosphate based oligonucleotide prodrugs
EP4271695A2 (en) 2020-12-31 2023-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2'-modified nucleoside based oligonucleotide prodrugs
EP4274896A1 (en) 2021-01-05 2023-11-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component 9 (c9) irna compositions and methods of use thereof
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
TW202245843A (zh) 2021-02-12 2022-12-01 美商欣爍克斯公司 Ｉｌ－２接合物及西米普利單抗（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）之皮膚癌組合療法
WO2022174102A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
EP4298220A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof
AU2022226098A1 (en) 2021-02-26 2023-08-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2024508896A (ja) 2021-03-04 2024-02-28 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アンジオポエチン様３（ＡＮＧＰＴＬ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
TW202305133A (zh) 2021-03-26 2023-02-01 英商米納治療有限公司 Tmem173 sarna組合物及其使用方法
EP4314296A2 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
EP4314293A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Proline dehydrogenase 2 (prodh2) irna compositions and methods of use thereof
JP2024516168A (ja) 2021-04-22 2024-04-12 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド がんを治療するための組成物および方法
EP4330392A1 (en) 2021-04-26 2024-03-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane protease, serine 6 (tmprss6) irna compositions and methods of use thereof
WO2022232343A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
EP4341401A1 (en) 2021-05-18 2024-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
EP4341405A1 (en) 2021-05-20 2024-03-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347823A1 (en) 2021-06-02 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
EP4346904A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
EP4347822A2 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
AR126070A1 (es) 2021-06-08 2023-09-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de stargardt y/o trastornos asociados con la proteína transportadora de retinol 4 (rbp4)
AU2022290382A1 (en) 2021-06-11 2023-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Type v rna programmable endonuclease systems
EP4101928A1 (en) 2021-06-11 2022-12-14 Bayer AG Type v rna programmable endonuclease systems
EP4363574A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
AU2022303164A1 (en) 2021-06-30 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating an angiotensinogen- (agt-) associated disorder
WO2023283403A2 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Bis-rnai compounds for cns delivery
WO2023285431A1 (en) 2021-07-12 2023-01-19 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for allele specific treatment of retinitis pigmentosa
WO2023003805A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
MX2024000981A (es) 2021-07-21 2024-02-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido ribonucleico de interferencia (arni) de gen diana asociado con trastorno metabolico y sus metodos de uso.
AU2022316139A1 (en) 2021-07-23 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof
WO2023009687A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase (hmgcr) irna compositions and methods of use thereof
CA3227852A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transthyretin (ttr) irna compositions and methods of use thereof
WO2023015223A2 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for targeted rna delivery
EP4381071A1 (en) 2021-08-04 2024-06-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna compositions and methods for silencing angiotensinogen (agt)
CN118076737A (zh) 2021-08-13 2024-05-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 因子XII（F12）iRNA组合物及其使用方法
JP2024538859A (ja) 2021-08-31 2024-10-24 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 細胞死誘導ＤＦＦＡ様エフェクターＢ（ＣＩＤＥＢ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4144841A1 (en) 2021-09-07 2023-03-08 Bayer AG Novel small rna programmable endonuclease systems with impoved pam specificity and uses thereof
JP2024535850A (ja) 2021-09-17 2024-10-02 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 補体成分（Ｃ３）をサイレンシングするためのｉＲＮＡ組成物および方法
AU2022345881A1 (en) 2021-09-20 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Inhibin subunit beta e (inhbe) modulator compositions and methods of use thereof
TW202328449A (zh) 2021-09-24 2023-07-16 美商艾拉倫製藥公司 微管相關蛋白ＴＡＵ（ＭＡＰＴ）ｉＲＮＡ試劑組合物及其使用方法
CN118369427A (zh) 2021-10-15 2024-07-19 阿尔尼拉姆医药品有限公司 肝外递送irna组合物及其使用方法
WO2023069603A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
EP4423272A2 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
CN118302525A (zh) 2021-10-29 2024-07-05 阿尔尼拉姆医药品有限公司 补体因子B（CFB）iRNA组合物及其使用方法
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
EP4452327A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
CA3243006A1 (en) 2021-12-21 2025-02-27 Alia Therapeutics Srl TYPE II CAS PROTEINS AND THEIR APPLICATIONS
WO2023122750A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Synthorx, Inc. Cancer combination therapy with il-2 conjugates and cetuximab
EP4453191A1 (en) 2021-12-23 2024-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel small type v rna programmable endonuclease systems
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
WO2023166425A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Crispr Therapeutics Ag Methods and compositions for treating angiopoietin-like 3 (angptl3) related conditions
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
WO2023194359A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Alia Therapeutics Srl Compositions and methods for treatment of usher syndrome type 2a
EP4522742A2 (en) 2022-05-13 2025-03-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
CN119403922A (zh) 2022-06-10 2025-02-07 拜耳公司 新的小型v型rna可编程内切核酸酶系统
JP2025522880A (ja) 2022-06-30 2025-07-17 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 環状ジスルフィド修飾リン酸ベースのオリゴヌクレオチドプロドラッグ
WO2024039776A2 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Universal non-targeting sirna compositions and methods of use thereof
EP4569113A1 (en) 2022-09-15 2025-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
CA3267752A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Alia Therapeutics Srl ENQP TYPE II CAS PROTEINS AND THEIR APPLICATIONS
WO2024073732A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double-stranded rna agents
WO2024105162A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
IL321270A (en) 2022-12-13 2025-08-01 Bayer Ag Engineered RNA-type programmable endonucleases and their uses
WO2024136899A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Synthorx, Inc. Cancer therapy with il-2 conjugates and chimeric antigen receptor therapies
WO2024134199A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Mina Therapeutics Limited Chemically modified sarna compositions and methods of use
CN120882867A (zh) 2023-01-11 2025-10-31 阿利亚治疗有限公司 Ii型cas蛋白及其应用
TW202449152A (zh) 2023-02-09 2024-12-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 Ｒｅｖｅｒｓｉｒ分子及其使用方法
CN121263208A (zh) 2023-03-20 2026-01-02 新索思股份有限公司 使用il-2 peg缀合物的癌症疗法
KR20260009305A (ko) 2023-04-12 2026-01-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 이중 가닥 rna 제제의 간외 전달
EP4709855A2 (en) 2023-05-12 2026-03-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Single-stranded loop oligonucleotides
WO2025003344A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Alia Therapeutics Srl Type ii cas proteins and applications thereof
WO2025015338A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
WO2025015335A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
KR20260049597A (ko) 2023-08-04 2026-04-14 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ctnnb1-관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2025064660A2 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Activin a receptor type 1c (acvr1c) irna compositions and methods of use thereof
WO2025076031A2 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Peritoneal macrophages comprising a nanoparticle encapsulating a nucleic acid molecule and methods of use thereof
WO2025076291A1 (en) 2023-10-06 2025-04-10 Bluerock Therapeutics Lp Engineered type v rna programmable endonucleases and their uses
WO2025096809A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025158385A1 (en) 2024-01-25 2025-07-31 Genzyme Corporation Pegylated il-2 for suppressing adaptive immune response to gene therapy
WO2025207517A2 (en) 2024-03-25 2025-10-02 Synthorx, Inc. Synthetic trna synthetases and cells comprising synthetic molecules for production of polypeptides
WO2025210147A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Alia Therapeutics Srl Type v cas proteins and applications thereof
WO2026006436A1 (en) 2024-06-25 2026-01-02 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of tar dna binding protein 43 kda (tdp43)
WO2026027887A2 (en) 2024-08-02 2026-02-05 Mina Therapeutics Limited Hbg1/2-sarna compositions and methods of use
WO2026050243A1 (en) 2024-08-26 2026-03-05 Korro Bio, Inc. Galnac conjugated oligonucleotides for rna editing

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032659A (en) * 1969-03-20 1977-06-28 American Home Products Corporation Method of viral chemoprophylaxis
US3984298A (en) * 1970-12-28 1976-10-05 Haber Instruments, Incorporated Electromolecular propulsion in semiconductive media
US4230797A (en) * 1975-04-28 1980-10-28 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing a coenzyme as label
CA1083508A (fr) * 1975-11-13 1980-08-12 Jacques Grange Supports porteurs de chaines laterales, procedes d'obtention de ces supports, procedes de fixation de composes organiques comportant un residu glucidique sur lesdits supports, produits et reactifs resultant de ladite fixation chimique
SE8003732L (sv) * 1980-05-19 1981-11-20 Pharmacia Diagnostics Ab Sett vid bestemningsmetoder involverande biospecifika affinitetsreaktioner
US4358535A (en) * 1980-12-08 1982-11-09 Board Of Regents Of The University Of Washington Specific DNA probes in diagnostic microbiology
JPS594115B2 (ja) * 1981-03-09 1984-01-27 理化学研究所 新核酸分解酵素及びその製造法
CA1180647A (en) * 1981-07-17 1985-01-08 Cavit Akin Light-emitting polynucleotide hybridization diagnostic method
US4395486A (en) * 1981-08-19 1983-07-26 Medical College Of Ga. Research Inst., Inc. Method for the direct analysis of sickle cell anemia
FI63596C (fi) * 1981-10-16 1983-07-11 Orion Yhtymae Oy Mikrobdiagnostiskt foerfarande som grundar sig pao skiktshybridisering av nukleinsyror och vid foerfarandet anvaenda kombinationer av reagenser
FR2519005B1 (fr) * 1981-12-29 1985-10-25 Pasteur Institut Fragments d'adn marques a l'une au moins de leurs extremites par des ribonucleotides modifies reconnaissables par des molecules affines et procede pour realiser une analyse de tels fragments d'adn
US4948882A (en) * 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4542102A (en) * 1983-07-05 1985-09-17 Molecular Diagnostics, Inc. Coupling of nucleic acids to solid support by photochemical methods
US4683194A (en) * 1984-05-29 1987-07-28 Cetus Corporation Method for detection of polymorphic restriction sites and nucleic acid sequences
US4563417A (en) * 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
US5118605A (en) * 1984-10-16 1992-06-02 Chiron Corporation Polynucleotide determination with selectable cleavage sites
US5430136A (en) * 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US4775619A (en) * 1984-10-16 1988-10-04 Chiron Corporation Polynucleotide determination with selectable cleavage sites
US5258506A (en) * 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US4876187A (en) * 1985-12-05 1989-10-24 Meiogenics, Inc. Nucleic acid compositions with scissile linkage useful for detecting nucleic acid sequences
US5093232A (en) * 1985-12-11 1992-03-03 Chiron Corporation Nucleic acid probes
US4910300A (en) * 1985-12-11 1990-03-20 Chiron Corporation Method for making nucleic acid probes
US4868105A (en) * 1985-12-11 1989-09-19 Chiron Corporation Solution phase nucleic acid sandwich assay
CA1339351C (en) * 1987-10-15 1997-08-26 Michael S. Urdea Nucleic acid multimers and amplified nucleic acid hybridization assays using same
JP2565552B2 (ja) * 1987-10-15 1996-12-18 カイロン コーポレイション 核酸マルチマーおよびそれを用いた増幅核酸ハイブリダイゼーション分析法
US5124246A (en) * 1987-10-15 1992-06-23 Chiron Corporation Nucleic acid multimers and amplified nucleic acid hybridization assays using same
US5386020A (en) * 1991-01-10 1995-01-31 New York University Multiply connected, three-dimensional nucleic acid structures
US5424413A (en) * 1992-01-22 1995-06-13 Gen-Probe Incorporated Branched nucleic acid probes

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