JPH0940582A - 神経障害治療剤 - Google Patents
神経障害治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】脊髄損傷、虚血再灌流後の神経障害、炎症性中
枢神経障害等の神経障害の治療するための薬剤の提供。 【解決手段】Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を含有する神
経障害治療剤。例えば、Ｐ−セレクチンの結合阻害剤と
して抗Ｐ−セレクチン抗体を含有する該治療剤。
枢神経障害等の神経障害の治療するための薬剤の提供。 【解決手段】Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を含有する神
経障害治療剤。例えば、Ｐ−セレクチンの結合阻害剤と
して抗Ｐ−セレクチン抗体を含有する該治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は神経障害治療剤に関
する。詳しくは、Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成
分とする神経障害治療剤に関する。
する。詳しくは、Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成
分とする神経障害治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１．炎症反応における白血球とＰ−セレクチンの役割 白血球は生体外から侵入した異物の処理機能を有し、通
常異物排除を行っている。また、組織が障害を受けた場
合には障害部位に集まり、組織の修復に寄与する。血流
に乗って血管内を流れている白血球が炎症部位に集まる
ためには血管外に出る必要がある。白血球の血管外への
遊走の機構については近年飛躍的に研究が進んでいる。
即ち、刺激を受けた血管内皮細胞上には細胞内のウィー
ベルパレード体に貯えられている接着分子Ｐ−セレクチ
ンが細胞表面に移行する（例えばＬｅｒｓａｎら Ｃｅ
ｌｌ ５９， ３０５（１９８９）， Ｍａｍｂｕｒｇ
ｅｒら Ｂｌｏｏｄ ７５， ５５０（１９９０），
Ｇｅｎｇら Ｎａｔｕｒｅ３４３， ７５７（１９９
０）， Ｌｏｒａｎｔら Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．
１１５， ２２３（１９９１）等の文献に記載）。Ｐ−
セレクチンは白血球の膜表面上に存在する糖鎖（例えば
シアリルルイスＸ）と結合し、白血球の血管内皮細胞上
でのゆっくりした回転（ローリング）を引き起こす。ロ
ーリングに引き続き、血管内皮細胞上の別の接着因子Ｉ
ＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＶＣＡＭ−１などが白血球
上の接着分子ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４など
と結合し、白血球の血管内皮細胞へのより強固な接着を
もたらす。白血球は、更に他の因子と反応して血管内皮
細胞間を通過して炎症組織へ移動する。血管外へ遊走し
た白血球は、活性酸素やプロテアーゼを放出する。しか
し、この白血球の自己防衛能が過剰に働く場合には、か
えって自己組織を障害する等によって炎症を悪化させ
る。すなわち、炎症部位に集積した白血球は活性化を受
け、細胞内に貯蔵されているタンパク分解酵素を放出し
たり、活性酸素を産生することにより異物の分解、処理
に働いている。
常異物排除を行っている。また、組織が障害を受けた場
合には障害部位に集まり、組織の修復に寄与する。血流
に乗って血管内を流れている白血球が炎症部位に集まる
ためには血管外に出る必要がある。白血球の血管外への
遊走の機構については近年飛躍的に研究が進んでいる。
即ち、刺激を受けた血管内皮細胞上には細胞内のウィー
ベルパレード体に貯えられている接着分子Ｐ−セレクチ
ンが細胞表面に移行する（例えばＬｅｒｓａｎら Ｃｅ
ｌｌ ５９， ３０５（１９８９）， Ｍａｍｂｕｒｇ
ｅｒら Ｂｌｏｏｄ ７５， ５５０（１９９０），
Ｇｅｎｇら Ｎａｔｕｒｅ３４３， ７５７（１９９
０）， Ｌｏｒａｎｔら Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．
１１５， ２２３（１９９１）等の文献に記載）。Ｐ−
セレクチンは白血球の膜表面上に存在する糖鎖（例えば
シアリルルイスＸ）と結合し、白血球の血管内皮細胞上
でのゆっくりした回転（ローリング）を引き起こす。ロ
ーリングに引き続き、血管内皮細胞上の別の接着因子Ｉ
ＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＶＣＡＭ−１などが白血球
上の接着分子ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、ＶＬＡ−４など
と結合し、白血球の血管内皮細胞へのより強固な接着を
もたらす。白血球は、更に他の因子と反応して血管内皮
細胞間を通過して炎症組織へ移動する。血管外へ遊走し
た白血球は、活性酸素やプロテアーゼを放出する。しか
し、この白血球の自己防衛能が過剰に働く場合には、か
えって自己組織を障害する等によって炎症を悪化させ
る。すなわち、炎症部位に集積した白血球は活性化を受
け、細胞内に貯蔵されているタンパク分解酵素を放出し
たり、活性酸素を産生することにより異物の分解、処理
に働いている。
【０００３】２．Ｐ−セレクチンの結合阻害剤の作用 一般に虚血再灌流によって再灌流部位に組織障害が発生
することは良く知られている。近年の研究によって、再
灌流障害発生に白血球が重要な役割を担っていることが
明らかとなった。たとえば、動物実験において白血球を
減少させた動物では、再灌流障害の発生が明らかに抑制
されることが証明された。再灌流障害部位には白血球の
著明な集積が認められることは、良く知られている。抗
Ｐ−セレクチン抗体は、コブラ毒因子による補体活性が
惹起する肺障害、および心筋、耳介、腸管または全身的
な虚血再灌流障害等の炎症モデルにおいてその症状を改
善することは知られている（医学のあゆみ，１７４，３
６（１９９５））。日本臨床，５２巻１１号２９９５
（１９９４）には、脳虚血再灌流障害において、白血球
と血管内皮の間のセレクチンを介した接着機能により、
白血球が脳内浸潤し障害を起こすという仮説が提示され
ており、また抗ＩＣＡＭ−１抗体または抗β２インテグ
リン抗体の投与によって虚血部位への白血球浸潤が抑制
され梗塞巣サイズが有意に減少した旨の記載がある。
することは良く知られている。近年の研究によって、再
灌流障害発生に白血球が重要な役割を担っていることが
明らかとなった。たとえば、動物実験において白血球を
減少させた動物では、再灌流障害の発生が明らかに抑制
されることが証明された。再灌流障害部位には白血球の
著明な集積が認められることは、良く知られている。抗
Ｐ−セレクチン抗体は、コブラ毒因子による補体活性が
惹起する肺障害、および心筋、耳介、腸管または全身的
な虚血再灌流障害等の炎症モデルにおいてその症状を改
善することは知られている（医学のあゆみ，１７４，３
６（１９９５））。日本臨床，５２巻１１号２９９５
（１９９４）には、脳虚血再灌流障害において、白血球
と血管内皮の間のセレクチンを介した接着機能により、
白血球が脳内浸潤し障害を起こすという仮説が提示され
ており、また抗ＩＣＡＭ−１抗体または抗β２インテグ
リン抗体の投与によって虚血部位への白血球浸潤が抑制
され梗塞巣サイズが有意に減少した旨の記載がある。
【０００４】３．Ｐ−セレクチンの結合阻害剤と神経障
害の関係 脊髄損傷において、デキサメタゾン、メチルプレドニゾ
ロン等のステロイド薬を投与したが、効果を裏付けるま
でには至っていない（「脊髄損傷の実際」赤津隆他、５
〜６頁、南江堂（１９９１））。また、Ｐ−セレクチン
の結合阻害剤が、神経障害を治療し、その障害に基づく
運動機能障害を治療できることは知られていない。特
に、脊髄損傷において、損傷部位に白血球の集積による
炎症反応が起こり、それに引き続いて運動機能障害が生
じており、Ｐ−セレクチンの結合阻害剤によってその脊
髄損傷を治療できることは知られていない。
害の関係 脊髄損傷において、デキサメタゾン、メチルプレドニゾ
ロン等のステロイド薬を投与したが、効果を裏付けるま
でには至っていない（「脊髄損傷の実際」赤津隆他、５
〜６頁、南江堂（１９９１））。また、Ｐ−セレクチン
の結合阻害剤が、神経障害を治療し、その障害に基づく
運動機能障害を治療できることは知られていない。特
に、脊髄損傷において、損傷部位に白血球の集積による
炎症反応が起こり、それに引き続いて運動機能障害が生
じており、Ｐ−セレクチンの結合阻害剤によってその脊
髄損傷を治療できることは知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、神経
障害および神経障害に基づく運動機能障害を防ぐ薬剤を
見出すことにある。
障害および神経障害に基づく運動機能障害を防ぐ薬剤を
見出すことにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、神経障害
における組織障害、運動機能障害を改善すべく鋭意研究
の結果、神経障害の際に生じる神経の炎症性の病態は、
白血球と血管内皮細胞の相互作用が重要な役割を演じて
おり、白血球の血管内皮細胞への接着に関与するＰ−セ
レクチンによって制御されていることをＰ−セレクチン
の結合阻害剤を用いた検討により明らかにし、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は、 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成分とする神経
障害治療剤、 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成分とする神経
障害に基づく運動機能障害治療剤、 神経障害が脊髄損傷であるまたは記載の治療
剤、 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、抗Ｐ−セレクチン
抗体、Ｐ−セレクチンのリガンドもしくはその誘導体、
Ｐ−セレクチンのリガンドに特異的な抗体、Ｐ−セレク
チンもしくはその断片、またはＰ−セレクチンのリガン
ドの生合成阻害剤である、ないし記載の治療剤、ま
たは Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、Ｐ−セレクチンに
結合することで白血球上のリガンドとの結合を阻害する
阻害剤であるないし記載の治療剤に関する。
における組織障害、運動機能障害を改善すべく鋭意研究
の結果、神経障害の際に生じる神経の炎症性の病態は、
白血球と血管内皮細胞の相互作用が重要な役割を演じて
おり、白血球の血管内皮細胞への接着に関与するＰ−セ
レクチンによって制御されていることをＰ−セレクチン
の結合阻害剤を用いた検討により明らかにし、本発明を
完成するに至った。すなわち、本発明は、 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成分とする神経
障害治療剤、 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成分とする神経
障害に基づく運動機能障害治療剤、 神経障害が脊髄損傷であるまたは記載の治療
剤、 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、抗Ｐ−セレクチン
抗体、Ｐ−セレクチンのリガンドもしくはその誘導体、
Ｐ−セレクチンのリガンドに特異的な抗体、Ｐ−セレク
チンもしくはその断片、またはＰ−セレクチンのリガン
ドの生合成阻害剤である、ないし記載の治療剤、ま
たは Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、Ｐ−セレクチンに
結合することで白血球上のリガンドとの結合を阻害する
阻害剤であるないし記載の治療剤に関する。
【０００７】「神経障害」とは、白血球が関与する神経
障害等が挙げられ、例えば脊髄損傷、虚血再灌流後の神
経障害、炎症性中枢神経障害等が挙げられる。脊髄損傷
としては、外傷性脊髄損傷、脊椎変性疾患（脊椎症
等）、脊椎炎症性疾患（脊椎炎、慢性関節リウマチ
等）、腫瘍（脊髄腫瘍、脊椎腫瘍等）、血管性疾患（脊
髄出血、隋外血管障害による脊髄麻痺等）、脊髄炎（ク
モ膜炎、ウイルス性脊髄炎、細菌性脊髄炎等）、多発性
硬化症、筋萎縮性側索硬化症等が挙げられる。虚血再灌
流後の神経障害としては、脳血管障害による脳虚血再灌
流後の障害、脊髄虚血再灌流後の障害等が挙げられる。
脊髄虚血は、例えば大動脈瘤等の手術において行われ
る。炎症性中枢神経障害としては、細菌感染、ウイルス
感染等によるもの等が挙げられる。「神経障害に基づく
運動機能障害」としては、神経障害に基づいて起こるシ
ョック、呼吸麻痺、知覚麻痺、運動麻痺、反射の消失、
自律神経麻痺等が挙げられる。
障害等が挙げられ、例えば脊髄損傷、虚血再灌流後の神
経障害、炎症性中枢神経障害等が挙げられる。脊髄損傷
としては、外傷性脊髄損傷、脊椎変性疾患（脊椎症
等）、脊椎炎症性疾患（脊椎炎、慢性関節リウマチ
等）、腫瘍（脊髄腫瘍、脊椎腫瘍等）、血管性疾患（脊
髄出血、隋外血管障害による脊髄麻痺等）、脊髄炎（ク
モ膜炎、ウイルス性脊髄炎、細菌性脊髄炎等）、多発性
硬化症、筋萎縮性側索硬化症等が挙げられる。虚血再灌
流後の神経障害としては、脳血管障害による脳虚血再灌
流後の障害、脊髄虚血再灌流後の障害等が挙げられる。
脊髄虚血は、例えば大動脈瘤等の手術において行われ
る。炎症性中枢神経障害としては、細菌感染、ウイルス
感染等によるもの等が挙げられる。「神経障害に基づく
運動機能障害」としては、神経障害に基づいて起こるシ
ョック、呼吸麻痺、知覚麻痺、運動麻痺、反射の消失、
自律神経麻痺等が挙げられる。
【０００８】「Ｐ−セレクチンの結合阻害剤」とは、血
管内皮細胞上のＰ−セレクチンと白血球上のリガンドの
結合を阻害するものをいう。本発明におけるＰ−セレク
チンの結合阻害剤としては、阻害様式によって、例えば
以下の３種類のものが挙げられる。 Ｐ−セレクチンに結合することで白血球上のリガンド
との結合を阻害するものこの種類の阻害剤としては、例
えば抗Ｐ−セレクチン抗体、Ｐ−セレクチンのリガンド
およびその誘導体が挙げられる。 白血球上のリガンドに結合することでＰ−セレクチン
の結合を阻害するものこの種類の阻害剤としては、例え
ばＰ−セレクチンのリガンドに特異的な抗体、Ｐ−セレ
クチンおよびその断片が挙げられる。 Ｐ−セレクチンのリガンドの生合成阻害剤 この中で特に好ましいものとしては、Ｐ−セレクチンに
結合することで白血球上のリガンドとの結合を阻害する
ものが挙げられる。
管内皮細胞上のＰ−セレクチンと白血球上のリガンドの
結合を阻害するものをいう。本発明におけるＰ−セレク
チンの結合阻害剤としては、阻害様式によって、例えば
以下の３種類のものが挙げられる。 Ｐ−セレクチンに結合することで白血球上のリガンド
との結合を阻害するものこの種類の阻害剤としては、例
えば抗Ｐ−セレクチン抗体、Ｐ−セレクチンのリガンド
およびその誘導体が挙げられる。 白血球上のリガンドに結合することでＰ−セレクチン
の結合を阻害するものこの種類の阻害剤としては、例え
ばＰ−セレクチンのリガンドに特異的な抗体、Ｐ−セレ
クチンおよびその断片が挙げられる。 Ｐ−セレクチンのリガンドの生合成阻害剤 この中で特に好ましいものとしては、Ｐ−セレクチンに
結合することで白血球上のリガンドとの結合を阻害する
ものが挙げられる。
【０００９】抗Ｐ−セレクチン抗体とは、Ｐ−セレクチ
ンを認識し、Ｐ−セレクチンに選択的に結合し、これに
より細胞間の接着を抑制する免疫グロブリンを意味す
る。本抗体は、ポリクローナル抗体でもモノクローナル
抗体でもよい。本抗体の起源は制限されないが、マウス
またはヒト起源の抗体、ヒトおよびマウス抗体の両者の
一部分を結合したキメラ抗体、あるいは擬人化抗体等が
例として挙げられる。具体的には、ＷＯ９３／２１９５
６号公報に記載のＰＢ１．３が挙げられる。
ンを認識し、Ｐ−セレクチンに選択的に結合し、これに
より細胞間の接着を抑制する免疫グロブリンを意味す
る。本抗体は、ポリクローナル抗体でもモノクローナル
抗体でもよい。本抗体の起源は制限されないが、マウス
またはヒト起源の抗体、ヒトおよびマウス抗体の両者の
一部分を結合したキメラ抗体、あるいは擬人化抗体等が
例として挙げられる。具体的には、ＷＯ９３／２１９５
６号公報に記載のＰＢ１．３が挙げられる。
【００１０】Ｐ−セレクチンのリガンドおよびその誘導
体には、白血球等の表面の糖蛋白、糖脂質ならびにそれ
らの末端構造であるオリゴサッカライド、さらにはそれ
らの誘導体が含まれる。例えば、オリゴサッカライドお
よびその誘導体として、シアリルルイスｘ及びシアリル
ルイスｘ誘導体、ルイスｘ及びルイスｘ誘導体、硫酸化
糖、リン酸化糖、スルファタイドなどが挙げられる（例
えば、ＶａｒｋｉらＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ９１，７３９０（１９９４）、ＷＯ９４
／２６７６０）。糖蛋白質の例として、ＰＳＧＬ−１
（例えば、Ｓａｋｏら Ｃｅｌｌ ７５，１１７９（１
９９３））等が挙げられる。
体には、白血球等の表面の糖蛋白、糖脂質ならびにそれ
らの末端構造であるオリゴサッカライド、さらにはそれ
らの誘導体が含まれる。例えば、オリゴサッカライドお
よびその誘導体として、シアリルルイスｘ及びシアリル
ルイスｘ誘導体、ルイスｘ及びルイスｘ誘導体、硫酸化
糖、リン酸化糖、スルファタイドなどが挙げられる（例
えば、ＶａｒｋｉらＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ９１，７３９０（１９９４）、ＷＯ９４
／２６７６０）。糖蛋白質の例として、ＰＳＧＬ−１
（例えば、Ｓａｋｏら Ｃｅｌｌ ７５，１１７９（１
９９３））等が挙げられる。
【００１１】Ｐ−セレクチンのリガンドに特異的な抗体
とは、前述したリガンドに特異的な抗体を意味する。本
抗体は、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体で
もよい。本抗体の起源は制限されないが、マウスまたは
ヒト起源の抗体、ヒトおよびマウス抗体の両者の一部分
を結合したキメラ抗体、あるいは擬人化抗体等が例とし
て挙げられる。具体的には、抗シアリルルイスｘ抗体、
抗シアリルルイスａ抗体、抗ルイスｘ抗体、抗ルイスａ
抗体などである（例えば、Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４，５２７９（１９８４）、Ｓｈ
ｉｔａｒａらＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７，１２６７
（１９８７）、Ｔａｋａｄａら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９，７１３
（１９９１））。
とは、前述したリガンドに特異的な抗体を意味する。本
抗体は、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体で
もよい。本抗体の起源は制限されないが、マウスまたは
ヒト起源の抗体、ヒトおよびマウス抗体の両者の一部分
を結合したキメラ抗体、あるいは擬人化抗体等が例とし
て挙げられる。具体的には、抗シアリルルイスｘ抗体、
抗シアリルルイスａ抗体、抗ルイスｘ抗体、抗ルイスａ
抗体などである（例えば、Ｆｕｋｕｓｈｉｍａら Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４，５２７９（１９８４）、Ｓｈ
ｉｔａｒａらＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７，１２６７
（１９８７）、Ｔａｋａｄａら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９，７１３
（１９９１））。
【００１２】Ｐ−セレクチンおよびその断片とは、膜結
合Ｐ−セレクチン、可溶性Ｐ−セレクチン、Ｐ−セレク
チン部分ペプチド等を意味する。Ｐ−セレクチンおよび
その断片は、細胞に対する接着、例えばプラスチック製
ウェルに固定させた前述のリガンドまたはその誘導体に
Ｐ−セレクチンが接着する（もしくは、Ｐ−セレクチン
を固定させたプラスチック製ウェルに前述のリガンドま
たはその誘導体が接着する）のを阻害する能力を有す
る。Ｐ−セレクチンの部分ペプチドとしては，例えば特
表平７─５０１８２８号公報に記載のペプチドが挙げら
れる。
合Ｐ−セレクチン、可溶性Ｐ−セレクチン、Ｐ−セレク
チン部分ペプチド等を意味する。Ｐ−セレクチンおよび
その断片は、細胞に対する接着、例えばプラスチック製
ウェルに固定させた前述のリガンドまたはその誘導体に
Ｐ−セレクチンが接着する（もしくは、Ｐ−セレクチン
を固定させたプラスチック製ウェルに前述のリガンドま
たはその誘導体が接着する）のを阻害する能力を有す
る。Ｐ−セレクチンの部分ペプチドとしては，例えば特
表平７─５０１８２８号公報に記載のペプチドが挙げら
れる。
【００１３】Ｐ−セレクチンのリガンドの生合成阻害剤
とは、前述したＰ−セレクチンのリガンドの生合成に用
いられる糖転移酵素等の阻害剤を意味する。具体的に
は、オリゴサッカライド受容体にシアル酸を転移させる
ためのシアリルトランスフェラーゼに対する阻害剤や、
フコースを転移させるためのフコシルトランスフェラー
ゼに対する阻害剤等が挙げられる。例えば、特開平５−
２４７０７８号公報に記載のシアリルトランスフェラー
ゼ阻害剤や、Ｃｈｉ−Ｈｕｅｙ Ｗｏｎｇら Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４，７３２１（１９９２）
記載のフコシルトランスフェラーゼ阻害剤等が挙げられ
る。
とは、前述したＰ−セレクチンのリガンドの生合成に用
いられる糖転移酵素等の阻害剤を意味する。具体的に
は、オリゴサッカライド受容体にシアル酸を転移させる
ためのシアリルトランスフェラーゼに対する阻害剤や、
フコースを転移させるためのフコシルトランスフェラー
ゼに対する阻害剤等が挙げられる。例えば、特開平５−
２４７０７８号公報に記載のシアリルトランスフェラー
ゼ阻害剤や、Ｃｈｉ−Ｈｕｅｙ Ｗｏｎｇら Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４，７３２１（１９９２）
記載のフコシルトランスフェラーゼ阻害剤等が挙げられ
る。
【００１４】本発明の治療剤は、非経口的、局所的、経
口的、または経皮的に投与され、投与方法に依存して、
種々の単位投与形態で投与することができる。例えば、
経口的投与に適当な単位投与形態は、粉末、錠剤、ピ
ル、カプセル剤および糖剤を包含する。好ましくは、本
発明の治療剤は静脈内に投与する。静脈内投与に際して
は、医薬として許容されうる担体、好ましくは水性担体
の中に溶解または懸濁して用いる。水性担体としては、
例えば、水、緩衝化水、生理食塩水などを使用すること
ができる。生ずる水溶液はそのまま包装するか、あるい
は凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与
の前に無菌の水溶液と組み合わせる。本発明の治療剤
は、近似の生理学的状態に要求されるように、医薬とし
て許容される補助剤、例えば、pH調節剤および緩衝剤、
張度調節剤、浸潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳
酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミンオレエートなどを含有することができる。
口的、または経皮的に投与され、投与方法に依存して、
種々の単位投与形態で投与することができる。例えば、
経口的投与に適当な単位投与形態は、粉末、錠剤、ピ
ル、カプセル剤および糖剤を包含する。好ましくは、本
発明の治療剤は静脈内に投与する。静脈内投与に際して
は、医薬として許容されうる担体、好ましくは水性担体
の中に溶解または懸濁して用いる。水性担体としては、
例えば、水、緩衝化水、生理食塩水などを使用すること
ができる。生ずる水溶液はそのまま包装するか、あるい
は凍結乾燥することができ、凍結乾燥した調製物は投与
の前に無菌の水溶液と組み合わせる。本発明の治療剤
は、近似の生理学的状態に要求されるように、医薬とし
て許容される補助剤、例えば、pH調節剤および緩衝剤、
張度調節剤、浸潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳
酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カ
ルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミンオレエートなどを含有することができる。
【００１５】本発明の治療剤は、病気に既に悩まされる
患者に、病気およびその合併症の症状を治癒するか、あ
るいは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投
与される。本発明の治療剤の投与量は、例えば、特定の
有効成分、投与方法、処置する疾患の程度、患者の全体
の健康および状態、および処方する医師に従い変化する
が、一般に、体重 70 kgの患者について、１日当たり、
本発明の治療剤を約 0.5 mg 〜約10,000 mg の範囲であ
り、好ましくは、体重 70 kgの患者について、１日当た
り、本発明の有効成分を約 5 mg 〜約3,000 mgの範囲の
投与量を使用する。また、本発明の治療剤は、予防剤と
しても使用できる。予防的応用において、本発明の治療
剤は、特定の病気に感受性であるか、あるいはそうでな
ければその病気の危険がある患者に投与される。
患者に、病気およびその合併症の症状を治癒するか、あ
るいは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で投
与される。本発明の治療剤の投与量は、例えば、特定の
有効成分、投与方法、処置する疾患の程度、患者の全体
の健康および状態、および処方する医師に従い変化する
が、一般に、体重 70 kgの患者について、１日当たり、
本発明の治療剤を約 0.5 mg 〜約10,000 mg の範囲であ
り、好ましくは、体重 70 kgの患者について、１日当た
り、本発明の有効成分を約 5 mg 〜約3,000 mgの範囲の
投与量を使用する。また、本発明の治療剤は、予防剤と
しても使用できる。予防的応用において、本発明の治療
剤は、特定の病気に感受性であるか、あるいはそうでな
ければその病気の危険がある患者に投与される。
【００１６】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定
されるものではない。以下の実施例では、Ｐ−セレクチ
ンの結合阻害剤として、抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．
３（ＷＯ９３／２１９５６号公報記載の抗体）を用い、
Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、脊髄損傷後の炎症反応
に起因する脊髄障害、運動機能障害の効果的な治療剤で
あることを、具体的に説明する。
説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定
されるものではない。以下の実施例では、Ｐ−セレクチ
ンの結合阻害剤として、抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．
３（ＷＯ９３／２１９５６号公報記載の抗体）を用い、
Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、脊髄損傷後の炎症反応
に起因する脊髄障害、運動機能障害の効果的な治療剤で
あることを、具体的に説明する。
【００１７】実験例１ ラットの脊髄圧迫で生じる運動機能障害に対する作用 （実験方法）ペントバルビタールナトリウム、４５ｍｇ
／ｋｇを腹腔内投与して麻酔した体重２７０〜３５０ｇ
のウィスター系雄性ラットに、コントロール抗体あるい
は抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３、１．５ｍｇ／ｋｇ
を静脈内投与した。３０分後、ラット背部を切開して脊
椎を露出させた後、第１２胸椎の椎弓を切除した。硬膜
の背側面に２０ｇの重錘を２０分間のせて圧迫し、脊髄
損傷を与えた後、傷口を縫合した。また、陰性対照とし
て椎弓切除のみを行った非脊髄損傷群を設けた。脊髄損
傷惹起２４時間後に、後肢運動機能を下に記したタルロ
フ（Ｔａｒｌｏｖ）の評価法（Spinal Cord Compressio
n: Mechanisms of Paralysis and Treatment, Thomas,
Springfield, IL, 1957)を用いて客観的に評価した。 −評価− ０：随意運動なし（いわゆる完全対麻酔） １：関節の動きを認めうる ２：良好な関節の動きを認めるが、起立不能 ３：起立と歩行可能 ４：跳躍および疾走可能 また、別の実験では、脊髄損傷惹起３時間後に動物を犠
牲死させ、脊髄組織への好中球集積の指標として好中球
顆粒内酵素であるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の
脊髄組織中の活性を測定した。
／ｋｇを腹腔内投与して麻酔した体重２７０〜３５０ｇ
のウィスター系雄性ラットに、コントロール抗体あるい
は抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３、１．５ｍｇ／ｋｇ
を静脈内投与した。３０分後、ラット背部を切開して脊
椎を露出させた後、第１２胸椎の椎弓を切除した。硬膜
の背側面に２０ｇの重錘を２０分間のせて圧迫し、脊髄
損傷を与えた後、傷口を縫合した。また、陰性対照とし
て椎弓切除のみを行った非脊髄損傷群を設けた。脊髄損
傷惹起２４時間後に、後肢運動機能を下に記したタルロ
フ（Ｔａｒｌｏｖ）の評価法（Spinal Cord Compressio
n: Mechanisms of Paralysis and Treatment, Thomas,
Springfield, IL, 1957)を用いて客観的に評価した。 −評価− ０：随意運動なし（いわゆる完全対麻酔） １：関節の動きを認めうる ２：良好な関節の動きを認めるが、起立不能 ３：起立と歩行可能 ４：跳躍および疾走可能 また、別の実験では、脊髄損傷惹起３時間後に動物を犠
牲死させ、脊髄組織への好中球集積の指標として好中球
顆粒内酵素であるミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の
脊髄組織中の活性を測定した。
【００１８】（実験結果）脊髄損傷により低下した後肢
運動機能を抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３は著明に改
善した。また、脊髄組織中のＭＰＯ活性は、脊髄損傷に
より著明に増加し、この増加に対して抗Ｐ−セレクチン
抗体ＰＢ１．３は有意な抑制作用を示した。
運動機能を抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３は著明に改
善した。また、脊髄組織中のＭＰＯ活性は、脊髄損傷に
より著明に増加し、この増加に対して抗Ｐ−セレクチン
抗体ＰＢ１．３は有意な抑制作用を示した。
【図１】脊髄圧迫によるラットの運動機能障害に対する
抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３の効果 各値は、平均と標準偏差を示す。また、＊は危険率５％
未満で統計学的に有意（マン−ホイットネイのＵ検定）
であることを示す。
抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３の効果 各値は、平均と標準偏差を示す。また、＊は危険率５％
未満で統計学的に有意（マン−ホイットネイのＵ検定）
であることを示す。
【図２】脊髄圧迫によるラット脊髄組織中ＭＰＯ活性の
増加に対する抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３の効果 各値は、平均と標準偏差を示す。また、＊は危険率５％
未満で統計学的に有意（ステューデントのｔ検定）であ
ることを示す。
増加に対する抗Ｐ−セレクチン抗体ＰＢ１．３の効果 各値は、平均と標準偏差を示す。また、＊は危険率５％
未満で統計学的に有意（ステューデントのｔ検定）であ
ることを示す。
Claims (5)
- 【請求項１】 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成分
とする神経障害治療剤。 - 【請求項２】 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤を有効成分
とする神経障害に基づく運動機能障害治療剤。 - 【請求項３】 神経障害が脊髄損傷である請求項１また
は２記載の治療剤。 - 【請求項４】 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、抗Ｐ−
セレクチン抗体、Ｐ−セレクチンのリガンドもしくはそ
の誘導体、Ｐ−セレクチンのリガンドに特異的な抗体、
Ｐ−セレクチンもしくはその断片、またはＰ−セレクチ
ンのリガンドの生合成阻害剤である請求項１ないし３記
載の治療剤。 - 【請求項５】 Ｐ−セレクチンの結合阻害剤が、Ｐ−セ
レクチンに結合することで白血球上のリガンドとの結合
を阻害する阻害剤である請求項１ないし３記載の治療
剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7212418A JPH0940582A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | 神経障害治療剤 |
| PCT/JP1996/002080 WO1997004806A1 (en) | 1995-07-28 | 1996-07-25 | Remedy for neurological disorders |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7212418A JPH0940582A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | 神経障害治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0940582A true JPH0940582A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=16622265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7212418A Pending JPH0940582A (ja) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | 神経障害治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0940582A (ja) |
| WO (1) | WO1997004806A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010025179A (ko) * | 2000-09-04 | 2001-04-06 | 김영우 | 유기성 폐기물을 먹이로 양식한 지렁이와 배설물인분변토에 함유되어있는 중금속의 제거방법 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2104099A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-19 | George A. Heavner | Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins |
| JPH05247078A (ja) * | 1992-03-03 | 1993-09-24 | Japan Tobacco Inc | 糖化合物、シアル酸含有糖鎖類生合成阻害剤、その製造方法、並びに新規な中間体 |
| ES2197150T3 (es) * | 1992-05-05 | 2004-01-01 | Aeres Biomedical Limited | Anticuerpos contra p-selectina y sus utilizaciones. |
| WO1994026760A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Cytel Corporation | SIALYL Lex ANALOGUES AS INHIBITORS OF CELLULAR ADHESION |
-
1995
- 1995-07-28 JP JP7212418A patent/JPH0940582A/ja active Pending
-
1996
- 1996-07-25 WO PCT/JP1996/002080 patent/WO1997004806A1/ja not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997004806A1 (en) | 1997-02-13 |
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