JPH09500372A - シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環 - Google Patents

シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療に有効な、式Ｉの新規の化合物に係る。本発明は、式Ｉの化合物を含む、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療のための特定の医薬組成物にも係る。

Description

【発明の詳細な説明】シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としてのフェニルヘテロ環 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のための化合物及びその医薬 組成物と、シクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療方法とに係る。 非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロ スタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害によって、その抗炎症活性と鎮痛活性と 下熱活性の殆どを及ぼし、ホルモン誘導子宮収縮と特定のタイプの癌の増殖とを 抑制する。最近までのところ、シクロオキシゲナーゼは１つの形態だけが確認さ れているにすぎず、この形態は、仔ウシ精嚢中で最初に発見されたシクロオキシ ゲナーゼ−１又はその構成酵素に対応する。最近になって、ニワトリとハツカネ ズミとヒトとから、シクロオキシゲナーゼの第２の誘導形態（シクロオキシゲナ ーゼ−２）に関する遺伝子がクローン化され、配列決定され、確認されている。 この酵素は、ヒツジ、ハツカネズミ、ヒトから同様にクローン化され、配列決定 され、確認されているシクロオキシゲナーゼ−１とは異なっている。シクロオキ シゲナーゼ の第２の形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、エンドトキシ ン、ホルモン、サイトカイン、成長因子を含む幾つかの試薬によって容易に且つ 迅速に誘導されることが可能である。プロスタグランジンは生理学的役割と病理 学的役割の両方を有するので、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１は、プ ロスタグランジンの内因性基礎放出（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｂａｓａｌ ｒｅ ｌｅａｓｅ）の主要な原因であり、従って、胃腸統合性（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅ ｓｔｉｎａｌ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）と腎血液流との維持のような生理学的機能 において重要であると本発明者は結論した。これとは対象的に、その誘導形態で あるシクロオキシゲナーゼ−２は、主として、その酵素の迅速な誘導が抗炎症薬 やホルモンや成長因子やサイトカインのような薬剤に反応して生じるプロスタグ ランジンの病理学的作用の原因であると本発明者は考える。従って、シクロオキ シゲナーゼ−２に対する選択的阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症薬と同様 の抗炎症特性と下熱特性と鎮痛特性とを有し、加えて、ホルモン誘導子宮収縮を 阻害し、強力な抗癌作用を有する可能性があり、これらの機構に基づく副作用の あるものは少なくなると考えられる。特に、この化合物は、 胃腸毒性をもたらす可能性が低く、腎臓における副作用を生じさせる恐れが少な く、出血時間に対する影響が少なく、アスピリンに敏感な喘息患者の喘息発作を 誘導する可能性が低い。発明の要約 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療に有効な 、次式Ｉの新規の化合物を含む。 更に、本発明は、式Ｉの化合物の使用を含む、シクロオキシゲナーゼ−２によ って媒介される疾病の治療のための特定の医薬組成物と上記疾病の治療方法とを 含む。発明の詳細な説明 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２によって媒介される疾病の治療に有効な 、次式Ｉの新規の化合物又はその医薬上許容可能な塩に係り、 前式中で、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが単結合である時には 、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'−、 （ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ3−ＣＨ2−、 （ｇ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−ＣＲ4＝ＣＲ4'−Ｓ−、 （ｉ）−Ｓ−ＣＲ4＝ＣＲ4'−、 （ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｏ−、 （ｍ）−Ｏ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｎ＝ＣＲ4−ＮＨ−、 （ｏ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｓ−、 （ｐ）−Ｓ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｒ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−Ｒ3Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｓ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ3−から 成るグループから選択され、 辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが単結合である時には、Ｘ−Ｙ− Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ3−ＣＨ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ＝Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＯＨ、 （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5 から成るグループから選択される、単置換、二置換、もしくは、三置換のフェニ ルもしくはナフチル、 （ｄ）そのヘテロアリールが５個の原子の単環式芳香環であり、且つ、上記環 が、Ｓ、ＯもしくはＮである１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個 か、２個か、３個のＮ原子を有するか、もしくは、 そのヘテロアリールが６個の原子の単環式環であり、且つ、上記環が、Ｎである １個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個か、４個の Ｎ原子を有し、 その置換基が、 （１）水素、 （２）ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む）、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される、 単置換、二置換、もしくは、三置換のヘテロアリール、 （ｅ）上記（ｄ）のベンゾ縮合類似体を含むベンゾヘテロアリール から選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキル、 （ｅ）ヒドロキシＣ1-6アルキル、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、 （ｇ）随意に置換された （１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （３）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、又は （５）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ、 （置換基は上記アルキル上にあり、且つ、置換基がＣ1-3アルキルで ある） （ｈ）−Ｑ から成るグループから選択され、 Ｒ4とＲ4'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキル、 （ｅ）−Ｑ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ、 （ｈ）随意に置換された （１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （３）−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （５）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （６）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、 （７）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ、 （置換基は上記アルキル上にあり、且つ、置換基がＣ1-3アルキルで ある） から成るグループから選択され、 Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6、もしくは、Ｒ7とＲ8が、これらが結合している炭素と共に、３個、 ４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｑが、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｒ7） （Ｒ8）（ＯＨ）、又は、Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｏ−Ｃ1-4アルキル）であり、ただ し Ｘ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ4＝ＣＲ4'である時には、Ｒ4とＲ4'とがＣＦ3以外であ る。 本発明の一様態では、次式Ｉの化合物又はその医薬上許容可能な塩が本発明の 具体例の範囲内に含まれ、 前式中で、辺ｂが二重結合であり且つ辺ａと辺ｃが単結合である時には、Ｘ−Ｙ −Ｚが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）ベンゾヘテロアリール、 （ｅ）その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5 から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグルー プから選択され、 Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、３個、４個、５個、６個、も しくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する。 上記具体例の範囲内に含まれる化合物の１つの属は、上記式Ｉの化合物であり 、 前式中で、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ3−ＣＨ2 −、 （ｇ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−ＣＲ4＝ＣＲ4'−Ｓ−、 （ｉ）−Ｓ−ＣＲ4＝ＣＲ4'−、 （ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｏ−、 （ｍ）−Ｏ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｎ＝ＣＲ4−ＮＨ−、 （ｏ）−Ｎ＝ＣＲ4＝Ｓ−、 （ｐ）−Ｓ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｒ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＮＲ3−ＣＨ＝ＣＨ−、 （ｓ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ3−から 成るグループから選択される。 この属の中に式Ｉの化合物の亜属が含まれ、 この亜属では、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル、 から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、 （ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、 （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1-4アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択されるヘテロアリール から成るグループから選択される。 上記の亜属の中に、次の式Ｉの化合物の綱が含まれ、 この類では、式Ｉにおいて、 Ｒ2が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ4とＲ4'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ、 （ｅ）クロロ及びフルオロ から成るグループから選択され、 Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成する。 この綱の中に、次の亜綱の化合物が含まれ、 この亜綱の化合物では、上記式Ｉにおいて、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから選択されるハロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換 のフェニルから成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル から成るグループから選択される。 この亜綱の中に、式Ｉの化合物の次の群が含まれ、 この群では、上記式Ｉにおいて、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから選択されるハロ、 （３）メトキシ、 （４）メチル から成るグループから選択される、単置換、又は、二置換のフェニルから成るグ ループから選択される。 この群は、更に特に、 上記式Ｉにおいて、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ から成るグループから選択される、単置換、又は、二置換のフェニルである 式Ｉの化合物として定義される。 上記の亜属の中に、 式Ｉにおいて、 Ｒ2が、 単置換、もしくは、二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロもしくはクロロ、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1-3アルキル、 （７）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される 式Ｉの化合物の綱が存在する。 この綱の中には、 式Ｉにおいて、 Ｒ2が、単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが 、 （１）２−フラニル、 （２）３−フラニル、 （３）２−チエニル、 （４）３−チエニル、 （５）３−イソオキサゾリル、 （６）４−イソオキサゾリル、 （７）５−イソオキサゾリル、 （８）３−イソチアゾリル、 （９）４−イソチアゾリル、 （１０）５−イソチアゾリル、 （１１）２−オキサゾリル、 （１２）４−オキサゾリル、 （１３）５−オキサゾリル、 （１４）２−チアゾリル、 （１５）４−チアゾリル、 （１６）５−チアゾリル、 （１７）１，２，３−チアジアゾール−４−イル、 （１８）１，２，３−チアジアゾール−５−イル、 （１９）１，２，４−チアジアゾール−３−イル、 （２０）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、 （２１）１，３，４−チアジアゾール−２−イル、 （２２）１，２，５−チアジアゾール−３−イル、 （２３）１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、 （２４）１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、 （２５）１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 （２６）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、 （２７）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 （２８）１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、 （２９）ピラゾール−４−イル、 （３０）ピラゾール−５−イル、 （３１）１，２，３−トリアジアゾール−４−イル、 （３２）１，２，３−トリアジアゾール−５−イル、 （３３）１，２，４−トリアジアゾール−３−イル、 （３４）１，２，４−トリアジアゾール−５−イル、 （３５）１，２−ジアジニル、 （３６）１，３−ジアジニル、 （３７）１，４−ジアジニル、 （３８）１，２，３，４−テトラジン−５−イル、 （３９）１，２，４，５−テトラジン−４−イル、 （４０）１，３，４，５−テトラジン−２−イル、 （４１）１，２，３，５−テトラジン−４−イル から成るグループから選択される、式Ｉの化合物の亜綱が存在する。 この亜綱の中には、 式Ｉにおいて、 上記ヘテロアリールが、 （１）３−イソオキサゾリル、 （２）４−イソオキサゾリル、 （３）５−イソオキサゾリル、 （４）３−イソチアゾリル、 （５）４−イソチアゾリル、 （６）５−イソチアゾリル、 （７）２−オキサゾリル、 （８）４−オキサゾリル、 （９）５−オキサゾリル、 （１０）２−チアゾリル、 （１１）４−チアゾリル、 （１２）５−チアゾリル、 （１３）１，２，３−チアジアゾール−４−イル、 （１４）１，２，３−チアジアゾール−５−イル、 （１５）１，２，４−チアジアゾール−３−イル、 （１６）１，２，４−チアジアゾール−５−イル、 （１７）１，３，４−チアジアゾール−２−イル、 （１８）１，２，５−チアジアゾール−３−イル、 （１９）１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、 （２０）１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、 （２１）１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、 （２２）１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、 （２３）１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、 （２４）１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、 （２５）１，２−ジアジニル、 （２６）１，３−ジアジニル、 （２７）１，４−ジアジニル から成るグループから選択される、式Ｉの化合物の類が存在する。 これらのヘテロアリールは、更に特に、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、その置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル、 （７）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ （Ｒ5とＲ6の各々が、互いに無関係に、水素、メチル、又は、エチルである） から成るグループから選択される、ヘテルアリールとして定義されることも可能 である。 こうした更に詳細に定義されたヘテロアリールの定義によれば、式Ｉの化合物 は、 式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択される、化合物の類を含む。 上記具体例に含まれる第２の属は、 式Ｉにおいて、Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ3−ＣＨ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択される、式Ｉの化合物である。 この属の中に、次の化合物の亜属が含まれ、 この亜属では、式Ｉにおいて、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、 （ｄ）単置換、もしくは、二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリ ールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｃ1-4アルキル、 （ｈ）Ｎ3、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択されるヘテロアリール から成るグループから選択される。 本明細書のために、上記亜属のヘテロアリールが、更に特に、上記のいずれか の形で説明されることも可能である。 この亜属の中には、式Ｉの化合物の綱が含まれ、 この綱では、式Ｉにおいて、 Ｒ2が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換 のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成する。 この綱の中には、式Ｉの化合物の亜綱が含まれ、 この亜綱では、式Ｉにおいて、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ 、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換、もしくは、二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル から成るグループから選択され、 Ｒ5とＲ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ5'とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、５個、６個、もしくは ７個の原子の飽和炭素環を形成する。 本明細書では、アルキルは線状構造と枝分れ構造と環状構造を含むと定義され 、Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、第二ブチル、 第三ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。同様に、Ｃ1- 6 アルコキシは、線状形状、枝分れ形状、又は、環状形状の、１個から６個の炭 素原子を含むアルコキシ基を含むことが意図されている。低級アルコキシ基の例 は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ 、 シクロヘキシルオキシ等を含む。同様に、Ｃ1-6アルキルチオは、線状形状、枝 分れ形状、又は、環状形状の、１個から６個の炭素原子を含むアルキルチオ基を 含むことが意図されている。低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、プロピル チオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等を含むことが意図されている。 プロピルチオ基は、式として、−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を意味する。 ヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソ チアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２， ３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾー ル、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，４ −トリアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール 、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１ ，３，５−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン等を含む。 ベンゾヘテロアリールは、ベンゼン環をそれに縮合させることが可能な上記の ヘテロアリール環を含む。 本発明の化合物の例は、次のものを含む。 （ａ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ ル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン、 （ｂ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ ル）チオフェン、 （ｃ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ ル）−５−（２−プロピル）チオフェン、 （ｄ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフ ェン、 （ｅ）５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）チオフェン−２−カルボン酸、 （ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）チアゾール、 （ｇ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−シクロペンテン−１−オン、 （ｈ）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニ ル）−イソチアゾール、 （ｉ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （ｊ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （ｋ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）フラン、 （ｌ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｍ）２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニ ル）チオフェン、 （ｎ）３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２− （４−フルオロフェニル）チオフェン、 （ｏ）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （ｐ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｑ）５，５−ジメチル−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｒ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｓ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｔ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｕ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｖ）５，５−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｗ）３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −（5H）−フラノン、 （ｘ）５，５−ジメチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｙ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H） −フラノン。 本発明の化合物の更に別の例は、次の通りである。 （ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H） −フラノン、又は、 これらの医薬上許容可能な塩。 本明細書で説明する化合物の幾つかは、１つ以上の不斉中心を有し、従って、 ジアステレオマーと光学異性体を生じさせる可能性がある。本発明は、こうした 発生可能なジアステレオマーと、これらの対掌体として純粋なラセミ体形態と分 割形態と、これらの医薬上許容可能な塩とを含むことが意図されている。 本明細書で説明される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、特に明 示しない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている 。 第２の態様では、本発明は、本明細書で開示される通りに医薬上許容可能な基 剤と上記に通りの無毒の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲナ ーゼを阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ媒介疾病を治療するための医薬 組成物を含む。 この態様では、本発明は、本明細書で開示される通りに医薬上許容可能な基剤 と上記の通りの無毒の治療有効量の式Ｉの化合物とを含む、シクロオキシゲナー ゼ−２を阻害するための及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療するため の医薬組成物を含む。 第３の態様では、本発明は、本明細書で開示される通りに、 シクロオキシゲナーゼを阻害し、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害す る活性薬剤によって有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療のた めの方法を含み、この方法は、上記の通りの無毒の治療有効量の式Ｉの化合物を 、上記治療を必要とする患者に投与することを含む。 この明細書では、化合物が、「ＣＯＸ−２阻害を生じさせるためのＩＣ50濃度 」に対する「ＣＯＸ−１阻害を生じさせるためのＩＣ50濃度」の比率が１００以 上である場合に、その化合物がＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を選択的に阻害する と表現される。 本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容可能な塩を活性成分 として含み、更に、医薬上許容可能な基剤と随意に他の治療成分とを含むことが 可能である。術語「医薬上許容可能な塩」とは、有機塩基と無機塩基を含む医薬 上許容可能な無毒の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から得られる塩 は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄（III）塩、鉄 （II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（III）塩、亜マンガン塩、 カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等を含む。特に好ましい塩は、アンモニウム 塩、カルシ ウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩である。調剤上許容可能な 無毒の有機塩基から得られる塩は、第１アミン塩、第２アミン塩、第３アミン塩 、置換アミン（自然発生置換アミンを含む）塩、環状アミン塩、塩基性イオン交 換樹脂の塩であり、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ， Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ ール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、 Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒ スチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モ ルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、 テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト ロメタミン等を含む。 下記に示す治療方法の説明において式Ｉの化合物に言及する場合に、この式Ｉ の化合物がその医薬上許容可能な塩も含むことを意図されているということを理 解されたい。 式Ｉの化合物は、リウマチ性熱、インフルエンザ又は他のウイルス性感染に関 連した症状、風邪、腰や頸の痛み、月経困難、 頭痛、歯痛、捻挫、疲労、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎（リウマチ様関節炎変 性関節疾患（骨関節炎）を含む）、通風、癒着性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、外傷 、外科処置後や歯科処置後の痛みと熱と炎症のような、様々な疾病における痛み と熱と炎症の改善に有効である。これに加えて、こうした化合物は、細胞新成形 変形と転移腫瘍増殖とを抑制することも可能であり、従って、癌の治療にも使用 可能である。式Ｉの化合物は、早老性痴呆、老年性痴呆、特に、アルツハイマー 病に関連した痴呆（アルツハイマー性痴呆）を含む痴呆の治療にも有効である。 式Ｉの化合物は、更に、収縮性プロスタノイドの合成を妨げることによってプ ロスタノイド媒介平滑筋収縮を抑制し、従って、月経困難と早産と喘息の治療に 使用可能である。 式Ｉの化合物は、その高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性によ って、及び／又は、上記定義の通りにシクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオ キシゲナーゼ−２に対して選択的であることによって、特に、潰瘍、胃炎、局所 腸炎、潰瘍状大腸炎、憩室炎の患者、又は、胃腸疾病の再発病歴を有する患者、 ＧＩ出血、凝固異常（例えば、低プロトロンビン血症）、血友病、又は、他の出 血障害（血小板機能の低下又は弱 体化に関連した出血障害）のある患者、腎臓疾病（例えば、腎機能の低下）の患 者、手術前の患者、抗凝固薬を摂取する患者、ＮＳＡＩＤ誘発喘息を被り易い患 者の場合のように、従来の非ステロイド性抗炎症薬が禁忌であるような場合に、 従来の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に代わる抗炎症薬として有効であ るだろう。 同様に、式Ｉの化合物は、他の薬剤又は成分と共にＮＳＡＩＤが同時投与され る場合に、調合薬中の従来のＮＳＡＩＤの部分的又は完全な代替物として使用可 能である。従って、本発明は、その更に別の側面として、上記定義の通りの無毒 の治療有効量の上記定義の通りの式Ｉの化合物と１つ以上の他の成分を含む、上 記定義の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病を治療するための医薬組成物 を含み、上記１つ以上の他の成分は、例えば、アセトミノフェン又はフェナセチ ンを含む別の鎮痛薬、増強剤（カフェインを含む）、Ｈ２−アンタゴニスト、水 酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、シメチコン、充血除去薬（フェニルエ フリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン 、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、 又は、レボ− デスオキシエフェドリンを含む）、咳止め薬（コデイン、ヒドロコドン、カラミ フェン、カルベタペンタン、デキストラメトルファンを含む）、利尿薬、鎮痛性 抗ヒスタミン薬、非鎮痛性抗ヒスタミン薬を含む。これに加えて、本発明は、シ クロオキシゲナーゼ媒介疾病の治療方法を含み、この治療方法は、無毒の治療有 効量の式Ｉの化合物を、随意に上記の通りの１つ以上の成分と共に、上記疾病の 治療を要する患者に投与することを含む。 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤であり、従って、上記の 通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病の治療に有効である。この活性は、シ クロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する上 記化合物の能力によって示される。従って、１つの検定では、シクロオキシゲナ ーゼ媒介疾病を治療する本発明の化合物の能力は、アラキドン酸、シクロオキシ ゲナーゼ−１、又は、シクロオキシゲナーゼ−２と、式Ｉの化合物との存在下に おいて合成されたプロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）の量を測定することによっ て実証できる。ＩＣ50値は、非阻害の対照試料と比較して得られた、ＰＧＥ2合 成を５０％分だけ元に戻すのに必要な阻害剤 の濃度を表す。この側面を示すものとして、本発明者は、本発明の実施例の化合 物が、ＣＯＸ−１の阻害の場合に比べてＣＯＸ−２の阻害において１００倍以上 有効であることを発見している。これに加えて、本発明の実施例の化合物全てが 、ＣＯＸ−２に関して１ｎＭから１μＭのＩＣ50を有する。比較のために示すと 、イブプロフェンはＣＯＸ−２に関して１μＭのＩＣ50を有し、インドメタシン はＣＯＸ−２に関して約１００ｎＭのＩＣ50を有する。上記のシクロオキシゲナ ーゼ媒介疾病のいずれかを治療するためには、式Ｉの化合物の投与は、従来通り の無毒の医薬上許容可能な基剤や添加剤や賦形剤を含む投与単位調合物の形で、 経口的投与、局所的投与、非経口的投与、吸入噴霧による投与、又は、直腸投与 によって行われることが可能である。本明細書で使用される術語「非経口的」は 、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、又は、注入法（ｉｎｆｕｓ ｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）を含む。温血動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ 、ヒツジ、イヌ、ネコ等）の治療に加えて、本発明の化合物は、人間の治療にも 有効である。 上記のように、上記定義の通りのシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾病の治療の ための医薬組成物は、上記の１つ以上の成分 を随意に含むことが可能である。 上記活性成分を含む医薬組成物は経口的使用に適した形態であってよく、例え ば、錠剤、トローチ、丸薬、水性懸濁液、油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳 剤、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップ、エリキジールの形態であるこ とが可能である。経口投与に使用することが意図された組成物は、医薬組成物の 製造のための当業界で公知の任意の方法によって調製されることが可能であり、 こうした組成物は、医薬的に外観が良く且つ口当たりが良い調合物を提供するた めの、甘味料、香味料、着色料、防腐剤から成るグループから選択された１つ以 上の材料を含むことも可能である。錠剤は、錠剤製造に適した無毒の医薬上許容 可能な佐薬との混合物の形で活性成分を含む。こうした佐薬は、例えば、不活性 希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ ウム、リン酸ナトリウム）、粒状化剤と崩解剤（例えば、コーンスターチ、アル ギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア）、潤滑剤（例えば 、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク）である。錠剤は被覆なし であってもよく、又は、胃腸経路内での崩解と吸収を遅延させて長時間に亙って 作用を 持続させるために公知の方法によって被覆されることも可能である。モノステア リン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用す ることも可能である。上記錠剤は、薬剤の放出を調節する浸透性治療錠剤を形成 するための米国特許第４，２５６，１０８号と同第４，１６６，４５２号と同第 ４，２６５，８７４号とに開示されている方法で被覆されることも可能である。 経口的使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシ ウム、リン酸カルシウム、カオリン）と混合されているハードゼラチンカプセル として、又は、活性成分が水又は油性溶媒（落花生油、液体パラフィン、オリー ブ油）と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供されることも可能で ある。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した佐薬との混合物の形で活性材料を含 む。こうした佐薬は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤 又は湿潤剤（例えば、レシチンのような自然発生ホスフ ァチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸 との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシ ドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモ ノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから得られた部分エステルとエチレ ンオキシドとの縮合生成物、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような脂 肪酸と無水ヘキシトールから得られた部分エステルとエチレンオキシドとの縮合 生成物）である。水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤（例えば、エチル、ｎ−プロ ピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味料、 １つ以上の甘味料（蔗糖、サッカリン、アスパルテーム）を含むことも可能であ る。 油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ごま油、やし油）又 は鉱油（例えば、液体パラフィン）の中に活性成分を懸濁させることによって調 合可能である。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、みつろう、硬質パラフィン、セ チルアルコール）を含むことも可能である。上記の通りの甘味料と香味料が、口 当たりの良い経口調合物を提供するために添加されることも可能である。これら の組成物は、アスコルビン酸のよう な酸化防止剤を添加することによって保存処理されることも可能である。 水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末と分散性顆粒に あっては、分散剤又は湿潤剤や懸濁剤や１つ以上の防腐剤との混合物の形で活性 成分を含む。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤との例は、上記で既に言及してい る。例えば甘味料や香味料や着香料のような更に別の佐薬が含まれてもよい。 本発明の調剤組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。その油性相は 、植物油（例えば、落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、又は、これ らの混合物であることが可能である。適切な乳化剤は、自然発生ホスファチド（ 例えば、大豆レシチン）と、脂肪酸と無水ヘキシトールから得られたエステル又 は部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、上記部分エステルとエ チレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエート）であってよい。上記乳剤は甘味料と香味料を含むことも可能である。 シロップとエリキジールを、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトール、蔗糖）と共に調合する ことが可能である。こうした調合物は、粘滑剤、防腐剤、香味料、着色料も含む ことが可能である。こうした医薬組成物は、無菌注射可能な水性又は油状の懸濁 液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記で説明した適切な分散剤又は湿潤 剤と懸濁剤とを使用して従来技術によって調合されることが可能である。こうし た無菌注射用調合物は、非経口的に使用可能な無毒の稀釈剤又は溶媒中の無菌注 射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であることも 可能である。許容可能な稀釈剤又は溶媒の例は、水、リンゲル液、等張塩化ナト リウム溶液を含む。これに加えて、溶媒又は懸濁媒質として無菌の不揮発性油が 一般的に使用される。この目的のためには、合成モノグリセリド又は合成ジグリ セリドを含む任意の無菌の不揮発性油が使用可能である。これに加えて、オレイ ン酸のような脂肪酸を注射液の調製に使用することが可能である。 更に、式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のための坐薬の形態で投与されること も可能である。こうした組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液 体であり従って直腸内で溶融して薬剤を放出する適切な非刺激性佐薬と薬剤を混 合することによって調合されることが可能である。こうした材料はココ アバターとポリエチレングリコールである。 局所的使用のためには、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、 懸濁液が使用される。（この用途のためには、局所用の組成物には口腔洗浄水と うがい剤とを含むものとする。） １日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇから約１４０ｍｇの用量レベル、 即ち、１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから約７ｇの用量レベルが、上記 疾病の治療に有効である。例えば、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ から５０ｍｇの上記化合物、即ち、１日当たり患者１人につき約０．５ｍｇから 約３．５ｇ、好ましくは１日当たり患者１人につき２．５ｍｇから約１ｇの上記 化合物の投与によって、炎症を効果的に治療することが可能である。 単一投与形態を形成するために基剤材料と組み合わされることが可能な活性成 分の量は、被治療対象と個々の投与形態とに応じて様々である。例えば、人間の 経口投与に使用することが意図された調合物は、適切且つ便利な量の基剤材料と 共に活性薬剤化合物を０．５ｍｇから５ｇ含むことが可能であり、この基剤材料 の量は組成物全体の約５％から約９５％の範囲内で変化してよい。投与単位形態 は、一般的に、約１ｍｇから約 ５００ｍｇの活性成分を含み、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２ ００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ，６００ｍｇ，８００ｍｇ、又 は、１０００ｍｇの活性成分を含む。 しかし、個々の患者に関する具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身的健康 状態、性別、食餌、投与時刻、投与経路、排出率、薬剤の組み合わせ、治療を受 ける特定の疾病の重軽度を含む様々なファクターによって決まるということを理 解されたい。合成の方法 本発明の化合物は次の方法によって調製されることが可能である。方法Ａ Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃｈｅｍ．１９６６，６，４７１）によって説 明されている一般的方法を使用して、ケトンIIとＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（ＤＭ Ｆ−ＰＯＣｌ3）からβ−クロロビニルアルデヒドIIIを得ることが可能である。 Ｗｅｉｓｓｅｎｆｅｌｓ（Ｚ．Ｃｈｅｍ．，１９７３，１３，５７）によって説 明されている一般的方法を使用して、上記IIIからチオフェン化合物IVを得るこ とが可能である。１当 量のｍ−ＣＰＢＡを使用して化合物IV（Ｒa＝−ＳＭｅ）を酸化し、その結果得 られたスルホキシドを還流状態でＴＦＡＡで処理した後に、チオール化合物Ｖを 得ることが可能である。その後で、Ｋｈａｒａｓｈ（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．１９５１，７３，３２４０）の方法によってスルホンアミド基（VI）を 形成することが可能である。化合物VIの加水分解と、キノリン中のＣｕ青銅によ る脱炭酸とによって、化合物VIIが得られる。５−ブロモチオフェン（VII、Ｒ4 ＝Ｂｒ）の調製を可能にするために、化合物VII（Ｒ4＝Ｈ）を酢酸中の臭素のよ うなハロゲン化剤で処理することが可能である。ニトリル基をＣ−５に持つこと が必要である時には、Ｗｅｉｎｒｅｂの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔｅｒｓ，１９７７，４１７１）を使用するアミド形成と、その後でのＴＦＡＡ による脱水とによって、これをVIから得ることが可能である。Ｇｉｒａｒｄの方 法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，３２２０）によって、ＣＦ3基をV IIのＣ−５に導入することが可能である。 Ｃ−５におけるアルキル基の導入は、VII（Ｒ4＝Ｈ）と塩化アシルＣｌ−ＣＯ −低級アルキル、及び触媒（例えば ＴｉＣｌ4）の間のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によって得られることが 可能である。Ｒ4＝Ｍｅの場合には、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元とその後でのＬａｕの 方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３０３８）を用いた脱酸素とに よってエステル（Ｒ4＝ＣＯ2Ｍｅ）から行うことが可能である。第三アルコール （Ｒ4＝−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ）を、VIとＭｅＭｇＢｒとから得ることが可能であ る。こうした第三アルコールも、Ｌａｕの方法を使用して脱酸素することが可能 である。同様に、チオフェンIXをケトンVIIIから調製することが可能である。 方法Ｂ 方法Ａで既に説明した一般的方法を使用してケトンＸをチオフェン化合物XIに 転換することが可能である。チオフェンXIIを、ｎ−ＢｕＬｉによるXIの金属化 と、メチルホスホン酸ジクロリドによる停止と、水又はアンモニアの添加（Ｘ’ ＝ＯＨ又はＮＨ2）とによって、チオフェンXIIを調製可能である。同様に、他の 位置異性体ＸIVをケトンXIIIから調製可能である。 方法Ｃ ケトンIIの臭素化によってα−ブロモケトンＸＶを得、その後で、チオアミド による処理後にチアゾールＸVIに転換させる。同様にケトンIIIをチアゾールＸV IIに転換させることが可能である。 方法Ｄ Ｂｒｅｄｅｒｉｃｋ他の調製法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５３，ｐ．８８）を 使用してホルムアミドで処理した後に、ケトンＸＶをイミダゾール化合物ＸVIII に転換することが可能である。 方法Ｅ ピロール化合物ＸＸを、Ｆｒｉｅｄｍａｎ他（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６ ５，３０，ｐ．８５４）、Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ他（Ｂｅｒ．１９５６，５６，２ ６０２）、Ｋ．Ｄｉｍｒｏｔｈ他（Ａｎｎ．１９６１，６３４，１０２）の方法 を使用して、ジケトンＸIXから得ることが可能である。ピロールの遊離ＮＨを、 Ｅｔ3Ｎのような塩基の存在下でＣｌ−ＣＯ−低級 アルキルでアシル化することが可能である。ＮａＨのような塩基と共にハロゲン 化アルキルを試薬として使用してアルキル化生成物を調製することも可能である 。 方法Ｆ タイプＸＸＶの化合物を、容易に得ることが可能な４−置換フェニルアセチル クロリドＸXIａから調製することが可能である。ジ（３−ブテニル）カドミウム を４−置換フェニルアセチルクロリドと反応させることによって、ケトンＸXIが 得られる。ＸXIのオゾン分解によって、ケトアルデヒドＸXIｂ が得られ、このケトアルデヒドを塩基によって環化し、シクロペンテノンＸXII が得られる。アリールマグネシウムブロミド又はアリールリチウムをＸXIIに付 加することによって、アリル型アルコールＸＸIVが得られる。ピリジニウムクロ ロクロメートでＸＸIVを酸化させることによって所期の２，３−二置換シクロペ ンテノンＸＸＶが得られる。化合物ＸＸＶ（Ｒ1＝ＳＯ2Ｍｅ）の調製のために、 ４−メチルチオフェニルリチウムを使用し、その後で、モノペルオキシフタル酸 のマグネシウム塩（ＭＭＰＰ）又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ ）を使用する酸化によって、ＸＸＶ内に所期のメチルスルホニル基を導入する。 方法Ｇ 方法Ｇのシーケンスは、酸塩化物を含むＲ1を開始材料として使用することを 除いて方法Ｆの場合と同様である。その後続の段階で、カルボニル付加反応とそ の後でのＰＣＣ酸化とによってＲ2を導入する。 方法Ｈ ４，５−二置換イソチアゾールとイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１ −ジオキシドとを、Ｂ．Ｓｃｈｕｌｚｅ他（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃ ａ Ａｃｔａ，１９９１，７４，１０５９）が述べている一般的方法を使用して 調製することが可能である。こうして、アルデヒドIII（Ｒa＝ＳＯ2Ｍｅ）又は ＸＸVIIを、還流アセトン中で過剰量のＮＨ4ＳＣＮで処理することによって、対 応する４，５−二置換イソチアゾールＸＸＸ及びＸＸVIIIが得られ、これらの４ ，５−二置換イソチアゾールＸＸＸ及びＸＸVIIIの酸化によってＸＸXIとＸＸIX とが得られる。 方法Ｉ アセトニトリルのような溶媒中で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で 、適切に置換したアリールブロモメチルケトンを適切に置換したアリール酢酸と 反応させ、その後で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エ ン（ＤＢＵ）で処理し、ラクトンＸＸＸIII又はＸＸＸＶのどちらかが得られる 。 （Ｒ2は、単置換もしくは二置換フェニル、又は、単置換もしくは二置換ヘテ ロアリールである。）方法Ｊ ＴＨＦのような溶媒中のラクトンＸＸＸIII又はＸＸＸＶのどちらかを、−７ ８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド又は水素化ホウ素リチウムのような 還元剤と反応させ、フランＸＸＸVIが得られる。 方法Ｋ ラクタムＸＸＸVIIとラクタムＸＸＸIXとの調製を、適切なアミドＸＸＸVIII を使用することを除いて、方法Ｉで説明した反応と同じ反応によって行うことが 可能である。 方法Ｌ ＴＭＳＣｌで２−ヒドロキシイソ酪酸メチルをシリル化してＴＭＳエーテルＸ ＬＩを得、このＴＭＳエーテルを４−メチルチオフェニルリチウムで処理し、ケ トンＸＬIIが得られる。脱シリル化とその後のアシル化とによってケトエステル ＸＬIVを得、このケトエステルは塩基触媒によってラクトンＸＬＶに環化するこ とが可能である。ＭＭＰＰ又はｍＣＰＢＡでＸＬＶを酸化することによって、所 期の生成物ＸＬVIが得られる。 方法Ｍ ヒドロキシケトンＸＬIIIの別の調製手順は、公知の（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．１９９１ ５６，５９５５−８；Ｓｕｌｆｕｒ Ｌｅｔｔ．１９９１，１２， １２３−３２）ケトンＸＬVIIの酸化である。ＸＬVIIと水性塩基（例えば、Ｎａ ＯＨ）と有機溶媒（例えば、四塩化炭素／トルエン）と相間移動触媒（例えば、 ＡＬＩＱＵＡＴ ３３６）との混合物を、室温で空気中で攪拌し、ＸVIIIを得る 。化合物ＸＬIIIについては、米国特許第４，３２１，１１８号とＯｒｇ．Ｃｏ ａｔ．１９８６，６，１７５−９５とにも説明されている。方法Ｎ 適切な触媒の存在下でアセチレンＸＬVIIIを一酸化炭素と水とに反応させるこ とによって、化合物ＸＸＸIIIとその異性体ＸＸＸＶとの混合物が得られる。こ れらの異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化のような当業界で公知の標準的 な手順によって分離可能である。使用可能な触媒と条件は、「水性ＨＣｌ及びＥ ｔＯＨ中のＰｄＣｌ2、５０℃から１５０℃での加熱、５０気圧から１５０気圧 」又は「トリアルキルアミンを含む水性ＴＨＦ（もしくは、アセトン、アセトニ トリル、ベンゼン、トルエン、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ）中のＲｈ4（ＣＯ）12（も しくはＲｈ6（ＣＯ）16）、５０℃から１５０℃での加熱、２０気圧から３００ 気圧」である。Ｔａｋａｈａｓｈｉ他、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｔａｌｌｉｃｓ １ ９９１，１０， ２４９３−２４９８と、Ｔｓｕｊｉ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６６ ，８８，１２８９−１２９２を参照されたい。方法Ｏ 銅塩の存在下での４−メチルチオフェニル有機金属試薬ＬのＸＬIXへの１，４ −付加と、得られたエノレートをトリアルキルシリルクロリド（例えば、ＴＭＳ Ｃｌ又はＴＩＰＳＣｌ）で 捕捉することとによって、ケテンアセタールＬＩが得られる。その後、ＭｅＯＨ 中の触媒量のＰｄ2（ＯＡｃ）2とＣｕ（ＯＡｃ）2とＯ2とを使用するＩｔｏの方 法によって、又は、ＭｅＯＨ中のＣｕ（ＯＡｃ）2とＯ2とを使用するＭａｇｕｓ の方法によって、又は、ＰｈＩＯ／ＴＭＳＮ3とＢｕ4ＮＦとを使用するＭａｇｕ ｓの方法によって、ケテンアセタールＬＩを酸化して置換ブテノリドＬIIにする ことが可能である。ヨウ素の導入は、ピリジンの存在下でＩ2でＬIIを処理する ことによって行われることが可能であり、これによってＬIIIが得られる。適切 なアリール又はアルキル（例えば、ボロン酸ＬIV）とのＬIIIのパラジウム触媒 Ｓｕｓｕｋｉ結合又はＳｔｉｌｌｅ結合によって、ブテノリドＬＶが得られる。 様々な酸化剤（例えば、過酢酸、ＭＰＰＭ，ＭＭＰＰ，又は、Ｈ2Ｏ2）によって スルフィドを酸化してスルホンにし、所期の化合物ＬVIが得られる。Ｙ．Ｉｔｏ 他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７９，１０１，４９４と、Ｐ．Ｍａｇｎ ｕｓ他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２９３３とを参照されたい。 従って、本発明の更に別の側面では、本発明は、次式ＸＸＸIIIの化合物を調 製する方法に係り、 上記方法は、 （ａ１）次式ＸＸXII’の化合物を有機溶媒中で臭素試薬と反応させ、 次式ＸＸXIIの化合物を得ることと、 （本明細書では、上記有機溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素 、酢酸を非限定的に含むものと定義される。同様に、上記臭素試薬は、臭素、ピ リジニウムペルブロミドヒドロブロミド、ＣｕＢｒ2、Ｎ−ブロモスクシンイミ ドを非限定的に含むと定義される。） （ａ２）式ＸＸXIIの化合物を非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化合 物と反応させ、 式Ａの化合物を得ることと、 （ａ３）非水性極性溶媒中で強塩基で処理することによって、式ＸＸＸIIIの 化合物を得ること とを含む。 本明細書においては、上記非水性極性溶媒は、アセトニトリル、プロピオニト リル、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフランを非限定的に含むと定義さ れる。同様に、上記塩基は、トリエチルアミンのようなトリ−Ｃ1-3アルキルア ミンを非限定的に含むと定義される。更に、上記強塩基は、アミジン、グアニジ ン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス−（トリメチルシリル）アミ ドを非限定的に含むと定義される。 本発明の１つの変形例では、本発明は、次式ＸＸＸIIIの化合物を調製するた めの方法に係り、 上記方法が、 （ｂ１）次式ＸＬVIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒の存在下で一酸化炭 素と水とに反応させ、 ＸＸＸIIIの化合物と次式ＸＸＸＶの化合物を得ること を含む。 本明細書においては、適切な触媒は、水性ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル 、ベンゼン、トルエン、メチルアルコー ル、又は、エチルアルコール中の、Ｒｕ4（ＣＯ）12、Ｃｏ2（ＣＯ）8又はＰｄ Ｃｌ2を含む。 本発明の第２の変形例では、本発明は、次式ＸＸＸIIIの化合物を調製するた めの方法に係り、 上記方法が、 （ｃ１）次式ＬIIIの化合物を、適切な水性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ ン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ）中で、適切なパラジウム触媒の存在 下で、式（ＨＯ）2ＢＲ2の試薬と反応させて、 次式ＬＶの化合物を得ることと、 （ｃ２）式ＬＶの化合物を酸化して式ＸＸＸIIIの化合物を得ること とを含む。 本明細書においては、上記触媒は、パラジウム触媒を非限定 的に含むと定義される。同様に、上記溶媒は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、Ｍ ｅＯＨ、ＤＭＥ、ＥｔＯＨを非限定的に含むと定義される。 上記変形例の方法の全てでは、Ｒ1とＲ2は、式Ｉの化合物に関する詳細な説明 の一部とクレームとに関して上記で定義されている通りである。代表的な化合物 式Ｉの化合物の例が表Ｉと表IIとに示されている。 生物活性を測定するための検定 式Ｉの化合物のシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を定量するために、式Ｉの 化合物を次の検定を使用して試験することが可能である。シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 全細胞シクロオキシゲナーゼ検定とミクロソームシクロオキシゲナーゼ検定を 使用し、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤としての上記化合物の性能を試験し た。これらの検定の両方で、放射線免疫検定法を使用して、アラキドン酸に反応 するプロスタグランジンＥ2（ＰＥＧ2）合成を測定した。全細胞検定のために使 用し、さらにミクロソーム検定用のミクロソームをそれから調製した細胞は、（ 特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発現する）ヒト骨肉腫１４３細胞と、（特 異的にシクロオキシゲナーゼ−１を発現する）ヒトＵ−９３７細胞とであった。 これらの検定では、アラキドン酸付加の有無でのプロスタグランジンＥ2合成の 間の差を１００％活性として定義する。ＩＣ50値は、非阻害の対照試料に比較し て、得られるべきＰＧＥ2合成を５０％戻すために必要な推定上の阻害剤の濃度 を表す。代表的な試験結果が表IIIに示されている。代表的なラット足浮腫検定手順 オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０−２００ｇ）を一晩絶食 させ、午前９時から午前１０時に、ベヒクル（５％ｔｗｅｅｎ８０又は１％メト セル）と試験化合物とのどちらかを与えた。１時間後に、監視すべきラットの足 の区域を確定するために、ラットの片方の後足の課の上の高さの位置にパーマネ ントマーカーを使用して線を書き込んだ。水置換の原理に基づくプレシスモメー ター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用して、足の体積（ＶOh）を測 定した。その後、２５−ゲージ針付きのインシュリン注射器を使用して、食塩水 中１％カラゲーナン溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ、Ｍａｉｎｅ）５０μｌをラットの 足底内に注射した（即ち、ラットの足１本当たり５００μｇのカラゲーナン）。 ３時間後に、足の体積（Ｖ3h）を測定し、足の体積増大（Ｖ3h−ＶOh）を計算し た。これらの動物を、ＣＯ2吸入によって安楽死させ、胃損傷の有無を記録した 。胃の評価得点を全損傷の合計（ｍｍ単位）として表した。足浮腫データをベヒ クル対照グループと比較し、阻害パーセントを、対照グループにおけるその値を １００％として計算した。標準的なＮＳＡＩＤでは最大で６０−７０％の阻 害（足浮腫）が得られるので、ＥＤ30値を比較用に使用した。観測者による偏り を排除するために、全ての処理グループをコード化した。この手順を使用する場 合に、インドメタシンのＥＤ30値は、１．０ｍｇ／ｋｇである。代表的な検定結 果を表IVに示す。 本発明を、以下の非限定的な実施例によって例示する。これらの実施例におい ては、特別に指摘しない限り、 （ｉ）全ての操作は、室温又は外界温度、即ち、１８−２５℃の温度で行った。 溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧（６００パスカルから４０００パスカ ル、４．５ｍｍＨｇから３０ｍｍＨｇ）下で回転減圧蒸発器を使用して行った。 反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡しており、反応時間は 単に例として示したにすぎない。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。実 施例で示した融点は、説明の通りに調製した材料に関して得られた融点である。 多形性に由来して、幾つかの調製においては異なった融点を有する材料の単離を もたらすことがある。最終生成物全ての構造と純度は、ＴＬＣ、質量分析、核磁 気共鳴（ＮＭＲ）分析、微量分析データの中の少なくとも１つの方法によって確 認される。収量は単に例として示されているにすぎない。ＮＭＲデータが示され る場合には、実施例に示されている溶媒を使用して３００ＭＨｚ又は４００ＭＨ ｚで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として １００万分の１（ｐｐｍ）で表された主要な特徴的プロトンに関するデルタ（δ ）値の形であ り、信号形状に関して使用される慣用の略語は、「ｓ」が一重線を表し、「ｄ」 が二重線を表し、「ｔ」が三重線を表し、「ｍ」が多重線を表し、「ｂｒ」が広 幅を表し、他の略語も従来通りであり、これに加えて、「Ａｒ」が芳香族信号を 表し、化学記号は各々に通常の意味を有する。更に、ｖ（体積）、ｗ（重量）、 ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル） 、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル） 、ｅｑ（当量）といった略語も使用されている。 次の略語は次の通りの意味を有する。 アルキル基略語 実施例１ ３−（４−アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５ −（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニ ル）エタノン １，２−ジクロロエタン（４３．５０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒ ド（５．４０ｇ）に、ＴＭＳ−ＣＮ（４．３２ｇ）とＺｎＩ2（４４ｍｇ）とを 加えた。室温で０．５時間を経過した後に、溶媒を真空で除去した。得られたＴ ＭＳシアノヒドリン（９．２０ｇ）を−７８℃のＴＨＦ（４２．０ｍＬ）中に溶 解し、この溶液にＴＨＦ中のＬＤＡの０．５１Ｍ溶液（８８．９ｍＬ）を滴状に 加えた。０．５時間後に、４−（クロロメチル）チオアニソール（９．９３ｇ） のＴＨＦ溶液（３０．０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状に加えた。１８時間＋ ５℃に維持した後に、得られた混合物をＴＢＡＦ（５７．５ｍＬ）で処理し、Ｎ Ｈ4ＯＡｃの２５％水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍ Ｌ） で抽出した。蒸発後に、その粗ケトンにＥｔ2Ｏとヘキサンの１０：１混合物（ ２００ｍＬ）を加えた。１０時間攪拌し濾過した後に、標題生成物を濾過によっ て固体として得た（２．４０ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ ，ｓ），７．１９−７．２９（６Ｈ，ｍ），８．１４（２Ｈ，ｑ）。ステップ２ ：シス，トランス−３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（４−（メチルチオ）−フェニル）プロペナール １，２−ジクロロエタン（２７．０ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル） −２−（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（２．５０ｇ）を含む溶液に、 Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ、１９９２−１９９３）３． ３Ｍ（１１．６ｍＬ）とＤＭＡＰ（１．１７ｇ）とを注入した。８０℃で４時間 を経過した後に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮＨ4ＯＡｃ２５％水溶液とで抽 出した。真空で蒸発させ、数時間乾燥した後に、標題生成物をそのまま後続のス テップで使用した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ２．４０及び２．４８（３Ｈ、２ｓ）， ６．９０−７．８０（８Ｈ，ｍ），９．５５（１Ｈ，ｓ）。ステップ３ ：５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニ ル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ピリジン（１２．０ｍＬ）中にシス，トランス３−クロロ−３−（４−フルオ ロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）−フェニル）プロペナール（３．００ ｇ）を含む溶液に、チオグリコール酸メチル（１．１６ｍＬ）とＥｔ3Ｎ（４． ０９ｍＬ）とを加えた。得られた混合物を、２時間８０℃に加熱した。ＥｔＯＡ ｃで抽出し、３Ｎ ＨＣｌで洗浄した後に、標題生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製した（２．００ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ２．４８（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｔ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｑ） ，７．８０（１Ｈ，ｓ）。ステップ４ ：５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルフィニル ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（８４．０ｍＬ）中に５−（４−フルオロフェニル）−４− （４−（メチルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（ ５．６０ｇ）を含む溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ５０−６０％（５．３９ｇ）を少しず つ加えた。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示したら、 反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濾過し、蒸発 乾固させ、標題化合物を白色の発泡体（５．００ｇ）として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ２．７５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．５２（２Ｈ，ｄ） ，７．６６（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。ステップ５ ：４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロ フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルフ ィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．５００ｇ ）をＴＦＡＡ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、０．５時間還流させた。溶媒を真空 で除去し、得られた残渣をＥｔ3Ｎ−ＭｅＯＨ溶液（１：１）（１００．０ｍＬ ）で１０回に亙って同時蒸発させ、数時間吸引の後に粘性の油を得た。この油を ＨＯＡｃ（１０．０ｍＬ）中に溶解し、＋１０℃でＨＯＡｃ中のＣｌ2（１．９ Ｍ）（３．５ｍＬ）で処理した。２０分後に、減圧下で溶媒を取り除き、吸引後 に得られた生成物の塊にＴＨＦ（２０．０ｍＬ）を加えた。０℃で数分間ＮＨ3 を通気し、反応混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ−２５％ＮＨ4 ＯＡｃ溶液で抽出しフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％→４０ ％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を白色の固体として得た（０．２１ ０ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５５（２Ｈ ，ｂｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ），７．４０（２Ｈ，ｑ），７．４６（２Ｈ，ｄ ），７．８３（２Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。ステップ６ ：３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロ フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン ０℃のＴＨＦ（５．７０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニル）フェニル ）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル （０．４６０ｇ）を含む溶液に、トルエン−ＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）中のＭ ｅＭｇＢｒ（１．４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で数時間攪拌した。２５％ ＮＨ4ＯＡｃ溶液を加えることによって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4上で脱水した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中 の４０％→５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した後に、標題生成物を得た（０．３００ ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．６５（６Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ ，ｓ），６．５５（２Ｈ，ｂｓ），７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ ｄ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ18ＦＮＯ3Ｓ2に関する計算値； Ｃ，５８．３１；Ｈ，４．６０；Ｎ，３．５８ 実測値；Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．６６；Ｎ．３．４４。実施例２ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チ オフェン ステップ１：４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロ フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５− （４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例 １、ステップ５）（０．２１０ｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）とＮ ａＯＨ １Ｎ（１．０ｍＬ）と数滴のＮａＯＨ １０Ｎとを加えた。得られた混 合物を２時間４５℃に加熱し、反応物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ（３Ｎ）との間で分 配し、標題生成物を白色の固体として得た（０．２００ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ６．６０（２Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ ，ｔ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ） ，７．８７（１Ｈ，ｓ）。ステップ２ ：３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロ フェニル）チオフェン キノリン（４．０ｍＬ）中に４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５ −（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．２８０ｇ）を含 む溶液に、Ｃｕ青銅（０．３００ｇ）を加えた。０．５時間１８０℃の窒素下に 置いた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ ３Ｎとで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上 で脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で 精製した後に、標題化合物を白色の固体として得た（０．１８０ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ６．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１５（２ Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｑ），７．４５（２Ｈ，ｄ ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．８３（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ16Ｈ12ＦＮＯ2Ｓ2に関する計算値； Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０ 実測値；Ｃ，５７．６２；Ｈ，３．５９；Ｎ，４．１５。実施例３ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）− ５−（２−プロピル）チオフェン 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．４０（６Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ ，七重線），６．５８（２Ｈ，ｂｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ ，ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄｄ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．８０（２Ｈ，ｄ ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ18ＦＮＯ2Ｓ2に関する計算値； Ｃ，６０．８０；Ｈ，４．８０；Ｎ，３．７３ 実測値；Ｃ，６０．５９；Ｈ，４．４５；Ｎ，３．６０。実施例４ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフェン 1Ｈ ＮＭＲ´（（ＣＤ3）2ＣＯ）：δ １．２４−１．４０（３Ｈ，ｍ）， １．４０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（３Ｈ，ｍ），１．９０ −２．０（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｂｓ），７． ０５（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ）， ７．９７（２Ｈ，ｄ）。実施例５ ５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） チオフェン−２−カルボン酸 ステップ１ ：４−（２−（４−メチルチオフェニル）−１−オキソ−エチル）安 息香酸メチルエステル 室温の１，２−ジクロロエタン中の４−ホルミル安息香酸メチル（１０．３０ ｇ）にＴＭＳ−ＣＮ（６．５８ｍＬ）とＺｎＩ2（２．００ｇ）とを加え、室温 で０．５時間後に、溶媒を真空で取り除いた。−７８℃のＴＨＦ（２２．０ｍＬ ）中の得られたＴＭＳシアノヒドリン（５．００ｇ）に、ＴＨＦ（２６．２ｍＬ ）中のＬＤＡ０．８７Ｍ溶液を滴状に加えた。０．５時間後に、４−（クロロメ チル）チオアニソールのＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）を０．５時間に亙って滴状 に加えた。温度を徐々に−２０℃にし、その後２時間かけて５℃にし、ＴＨＦ（ ５０．０ｍＬ）中のＴＢＡＦ １Ｍを加えた。ＮＨ4ＯＡｃの２５％水溶液を加 え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎα2ＳＯ4上で脱水し、真空で蒸発させ 、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％→３０％ＥｔＯＡｃ） で精製した後に、標題化合物を白色の固体として得た（７．００ｇ）。ステップ２ ：４−（１−オキソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エ チル）安息香酸メチルエステル ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（２−（４−メチルチオフェニル）−１−オ キソ−エチル）安息香酸メチルエステル（７．１０ｇ）に、０℃のＨ2Ｏ（２０ ．０ｍＬ）中のオキソン（２１．０ｇ）を加えた。室温で数時間の後に、反応混 合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとで抽出し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン中の５０％→１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題生成物を白色の固体とし て得た（３．２０ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．１０（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ） ，８．２０（４Ｈ，ｑ）。ステップ３ ：シス，トランス４−（１−クロロ−３−オキソ−２−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステル １，２−ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）中に４−（１−オ キソ−２−（（４−メチルスルホニル）フェニル）エチル）安息香酸（１．７０ ｇ）を含む溶液に、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬３．３Ｍ（６．２ｍＬ）とＤＭＡＰ （０．６２４ｇ）とを加えた。得られた混合物を４時間８０℃に加熱した。反応 混合物を、２５％ＮＨ4ＯＡｃ水溶液とＥｔＯＡｃとで抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上 で脱水し、標題化合物を油として得、そのまま後続のステップで使用した。ステップ４ ：５−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル 実施例１のステップ３の場合と同様に４−（１−クロロ−３−オキソ−２−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロペニル）安息香酸メチルエステ ルから調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８５及び３ ．９２（６Ｈ，２ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．９ ０（２Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。ステップ５ ：５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸 実施例１のステップ２の場合と同様に５−（４−（メトキシカルボニル）フェ ニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン 酸メチルエステルから調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．１５（３Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｓ） ，８．０５（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ19Ｈ14Ｏ6Ｓ2・０．１Ｈ2Ｏに関する計算値； Ｃ，５６．４６；Ｈ，３．５１ 実測値；Ｃ，５６．１８；Ｈ，３．５１。実施例６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル） フェニル）チアゾール ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル） フェニル）エタノン ０℃のＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ（２７２．０ｍＬ／２７．０ ｍＬ）溶液中の実施例１のステップ１の１−（４−フルオロフェニル）−２−（ ４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（１７．９ｇ）に、ＭＰＰＭ（２８．０ ｇ）を加えた。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。０℃で 、追加のＭＰＰＭ（２８．０ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間室温に保った 。不溶性材料を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＮａＨＣＯ3で抽 出した。真空での蒸発の後に、得られた固体をエーテルーヘキサン（１：１）で 洗浄し、濾過し、標題化合物を得た（１６．８ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．１３（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ ，ｓ）、７．２９（２Ｈ，ｔ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．８８（２Ｈ，ｄ） ，８．２０（２Ｈ，ｄｄ）。ステップ２ ：２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチル スルホニル）フェニル）エタノン ＣＨＣｌ3（１．０ｍＬ）とＣＣｌ4（１．０ｍＬ）とを含むＣＨ2Ｃｌ2中の１ −（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタ ノン（１．００ｇ）に臭素（０．６１４ｇ）を加えた。１時間光で照らした後に 、反 応をＮａ2Ｓ2Ｏ4で停止し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、蒸発 させて標題化合物を得、それをそのまま次のステップで使用した（１．１０ｇ） 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．１０（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．８７（２Ｈ，ｄ），７．９５（２Ｈ，ｄ） ，８．２５（２Ｈ，ｄｄ）。ステップ３ ：４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチル スルホニル）フェニル）チアゾール エタノール（１５．０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル） −２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１．１０ｇ）に、チオ アセトアミド（０．２６６ｇ）とピリジン（０．３００ｍＬ）とを加えた。２時 間還流させた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと２５％ＮＨ4ＯＡｃで抽出し、フ ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中 ９０％Ｅｔ2Ｏ）で精製し、標題化合物（０．３２０ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ２．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ ），７．９２（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ17Ｈ14ＦＮＯ2Ｓ2に関する計算値； Ｃ，５８．７８；Ｈ，４．０３；Ｎ，４．０３ 実測値；Ｃ，５８．７１；Ｈ，４．１７；Ｎ，３．８５。実施例７ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−シクロペンテン−１−オン ステップ１ ：１−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセン−２−オン ０℃に冷却したエーテル（２００ｍＬ）中にＣｄＣｌ2（１４．６ｇ，８０ｍ ｍｏｌ）を含む懸濁液に、３−ブテン−１−マグネシウムブロミドの１．３Ｍ溶 液（１１５ｍＬ）を滴状に加えた。混合物を１時間還流させ、エーテルを留去し た。ベンゼン（５００ｍＬ）を注入し、４−フルオロフェニルアセチルクロリド （１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を注入した。１時間還流させた後に、反 応を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）とで停止し 、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 上で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、標題 生成物（１５ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．４０（２Ｈ，ｔ），２．５３（２Ｈ，ｔ ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．９０−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．６７−５． ７８（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｔ），７．１３（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２−ペンタノン ３：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル ）−５−ヘキセン−２−オン（１４ｇ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、過剰な オゾンで処理した。得られた混合物をトリフェニルホスフィン（１５ｇ）で処理 し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって標題のケトアルデヒド（ ８ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．７２（４Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ ），６．９９（２Ｈ，ｔ），７．１４（２Ｈ，ｍ），９．７３（１Ｈ，ｓ）。ステップ３ ：２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に１−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２ −ペンタノン（８ｇ）を含む溶液を、ＮａＯＭｅ（２ｇ）で処理した。混合物を ２時間攪拌し、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）で停止した。溶媒を蒸発させ、３：１ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精 製し、標題生成物（７ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．５７（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ ），７．０４（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｔ），７．６７（２Ｈ，Ｊ＝８．８，５ ．５Ｈｚ，ｄｄ），７．７７（１Ｈ，ｍ）ステップ４ ：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ ル）−２−シクロペンテン１−オール −７８℃に冷却したＥｔ2Ｏ（９０ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（３ ．８６ｇ、１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ 溶液（３８ｍｍｏｌ）を滴状に加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌し 、 Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン −１−オン（２．２３ｇ）を含む溶液を加えた。−７８℃で１５分間攪拌した後 に、反応混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止した。生成物 をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、４：１ヘキサン ／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所 期の生成物（３．４ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．１２（１Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５６−２． ６５（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ， ｔ），７．１７（２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ｄ），７．２４−７．３３（４Ｈ，ｍ ）ステップ５ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルチオ）フェニ ル）−２−シクロ−ペンテン−１−オン ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）中にＰＣＣ（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）と無水 ４Å分子篩（１０ｇ）とを含む懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に１−（４ −（メチルチ オ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オ ール（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を室温で１時間 攪拌し、Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。濾過と濃縮の後で、２：１ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精 製し、標題生成物（１．５ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｍ ），３．００（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｔ），７．１１ （２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ｄ），７．１５−７．２３（４Ｈ，ｍ）。ステップ６ ：２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン １０：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニル） −３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（５０ ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＭＰＰＭ（１２４ｍｇ、０．２ｍｍｏ ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、１：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。濾過と濃縮との後で、 ２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに よって残渣を精製し、標題生成物（４５ｍｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）：δ ２．６７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０− ７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．９３（２Ｈ，ｄ）実施例８ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）− イソチアゾール アセトン（５ｍＬ）中にシス，トランス３−クロロ−３−（４−フルオロフェ ニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロペナール（３３８ｍｇ ，１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮＨ4ＳＣＮ（２３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え た。反応混合物を３時間還流させ、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で停止した。 生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮し、 ３：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによ って精製し、標題生成物（２５０ｍｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．５７（１Ｈ，ｓ），７．９３（３Ｈ，ｄ ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｔ），７．０８（２Ｈ，ｔ）。実施例９ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（5H）−フラノン ステップ１ ：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（３５００ｍＬ）との中に４−（メチル チオ）アセトフェノン（１９７ｇ）（ＪＡＣＳ，１９５２，７４，ｐ．５４７５ を参照されたい）を含む溶液に、ＭＭＰＰ（８８１ｇ）を３０分間に亙って加え た。室温で３時間を経た後に、反応混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ3飽和水 溶液（２Ｌ）とブライン（１Ｌ）とで洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）で水性相を 更に抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮し、４−（メ チルスルホニル）アセトフェノンを白色の固体として得た（２４０ｇ）。 ＣＨＣｌ3（２．５Ｌ）中に４−（メチルスルホニル） アセトフェノン（１７４ｇ）を含む冷却溶液（−５℃）に、ＡｌＣｌ3（２０ｍ ｇ）を加え、その後ＣＨＣｌ3（３００ｍＬ）中にＢｒ2（４０ｍＬ）を含む溶液 を加えた。反応混合物を水（１．５Ｌ）で処理し、ＣＨＣｌ3を分離した。水性 層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で脱水 し、濃縮した。粗生成物を５０／５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、２ −ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン を白色の固体と して得た（２１０ｇ）。ステップ２ ：３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン アセトニトリル（４ｍＬ）中に溶解したステップ１の生成物（２１６ｍｇ）に 対して、Ｅｔ3Ｎ（０．２６ｍＬ）を加え、その後４−フルオロフェニル酢酸（ １０２ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間を経た後、ＤＢＵ（０．２３ｍＬ）を 加えた。反応混合物を更に４５分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した 。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮した。フラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって残渣を精製し、標 題化合物 （１５０ｍｇ）を固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ３．１５（３Ｈ，ｓ），５．３６（３Ｈ ，ｓ），７．１８（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，ｔ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７． ７（２Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，ｄ），７．９７（２Ｈ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，ｄ）実施例１０ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）− ２−（2H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ５．３４（２Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ ，ｂｄ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ ），７．９０（２Ｈ，ｍ）Ｍ．Ｐ．１８７−１８８℃（ｄ）実施例１１ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フ ラン ＴＨＦ（５ｍＬ）とトルエン（３ｍＬ）との中の実施例１０の生成物（０．２ ｇ）を使用し、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ溶液（０．７２ｍＬ、トルエン中に１Ｍ ）を徐々に加えた。１５分 後、溶液を更に１５分間かけて０℃に温めた。この混合物を、酒石酸カリウムナ トリウムの冷却した水溶液とＥｔＯＡｃとの中に注入した。有機層を、数片のカ ンファースルホン酸結晶と共に０．５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、フラッ シュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ３．１（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，Ｊ＝ ８．９Ｈｚ，ｔ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ｄ ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，Ｊ＝８． ８Ｈｚ，ｄ）。実施例１２ ５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニ ルフェニル）−２−（5H）−フラノン ステップ１ ：２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチル ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中に２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１．２ｍＬ，１ ０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、イミダゾール（１．２ｇ，１７．６ｍｍｏｌ） とＴＭＳＣｌ（２．１ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を室温で１ ．５ 時間攪拌し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で停止した。有機層をＭｇＳＯ4上で脱水し、濃 縮し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤としてシリカゲルの短い栓を通過さ せた。溶媒の蒸発によって、標題化合物（１．２７ｇ）を無色の油として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ０．０８（９Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）。ステップ２ ：２−トリメチルシリルオキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフ ェノン ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（２０４ｍｇ、１．０ｍ ｍｏｌ）を含む溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ 溶液（０．４２ｍＬ）で処理した。１時間−７８℃で攪拌した後に、ＴＨＦ（２ ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチル（３８０ｍｇ、２．０ｍ ｍｏｌ）を含む溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、ＮＨ4ＯＡｃ 緩衝液で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、濃縮 した。１９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフ ィーによって残渣を精製し、標題生成物（９５ｍｇ）を 得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ０．０５（９Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ） 。ステップ３ ：２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノン ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−トリメチルシリルオキシ−４′−（メチルチオ）イ ソブチロフェノン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＨＦ中の１ Ｍ ｎ−Ｂｕ4ＮＦ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し 、ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（１０ｍＬ）で停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、 ＭｇＳＯ4上で脱水し、濃縮した。４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とする フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製し、標題生成物（２５ｍｇ） を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．５０（６Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ） 。ステップ４ ：２−（４−フルオロフェニルアセトキシ）−４′−（メチルチオ） イソブチロフェノン ＣＨ2Ｃｌ2（１．７ｍＬ）中に２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イソブ チロフェノン（７２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピリジン（０．２ ｍＬ）と４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏ ｌ）とを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液で停止した。 生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、濃縮した。８：１ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物 を精製し、標題生成物（９５ｍｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），７．０−７．３（６Ｈ ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ）。ステップ５ ：５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メ チルチオフェニル）−２−（5H）−フラノン ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中に２−（４−フルオロフェニルアセトキシ）−４′− （メチルチオ）イソブチロフェノン（９５ ｍｇ）を含む溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エ ン（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、ＮＨ4ＯＡｃ緩衝液で希釈 した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4上で脱水し、濃縮した。２０： １トルエン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって 残渣を精製し、標題生成物（７５ｍｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．５８（６Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｄｄ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４１ （２Ｈ，ｄｄ）ステップ６ ：５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メ チルスルホニルフェニル）−２−（5H）−フラノン ＣＨ2Ｃｌ2（１．８ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）との中に５，５−ジメチ ル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルチオフェニル）−２−オ キソ−２Ｈ−ジヒドロフラン（８１ｍｇ）を含む溶液に、ＭＰＰＭ（２５０ｍｇ ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水性ＮａＨＣＯ3で停止し た。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、 ＭｇＳＯ4上で脱水し、濃縮した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤とする フラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、標題生成物（７３ｍ ｇ）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．６２（６Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄｄ），７．６５（２Ｈ， ｄ），８．０３（２Ｈ，ｄ）。実施例１３ ２−（（４−アミノスルホニル）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）チ オフェン 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ６．６０（２Ｈ，ｂｓ），７．１２（２ Ｈ，ｔ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８５（２Ｈ，ｄ）。 元素分析：Ｃ16Ｈ12ＦＮＳ2Ｏ2に関する計算値； Ｃ，５７．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，４．２０ 実測値；Ｃ，５７．５５；Ｈ，３．７９；Ｎ，４．０３。実施例１４ ３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２−（４− フルオロフェニル）チオフェン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ ７．１５（２Ｈ，ｔ） ，７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７． ９５（２Ｈ，ｄ）。実施例１５ ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．２８；Ｈ，３．４５：Ｓ，９．１５ 実測値；Ｃ，５８．２７；Ｈ，３．５０；Ｓ，９．２７。実施例１６ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン 室温のアセトニトリル（２００ｍＬ）中に３，４−ジフルオロフェニル酢酸（ ＡＬＤＲＩＣＨ ＣＨＩＭＩＣＡＬ）（１０ｇ）と２−ブロモ−１−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）エタノン（実施例９、ステップ１）（１７．３ｇ） とを含む溶 液に、トリエチルアミン（２０．２ｍＬ）を徐々に加えた。室温で１時間後に、 混合物を氷浴中で冷却し、ＤＢＵ（１７．４ｍＬ）で処理した。０℃で２時間後 に、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4上で脱水し、濃縮した。７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤としてシリ カゲル栓（半融ガラス漏斗）の頂部に充填し、溶媒を蒸発させ酢酸エチル中で渦 流させた後で、標題化合物（１０ｇ）を得た。 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．２８；Ｈ，３．４５；Ｓ，９．１５ 実測値；Ｃ，５８．０２；Ｈ，３．５１；Ｓ，９．３５。実施例１７ ３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．２８；Ｈ，３．４５；Ｓ，９．１５ 実測値；Ｃ，５８．１８；Ｈ，３．５０；Ｓ，９．４４。実施例１８ ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．２８；Ｈ，３．４５；Ｓ，９．１５ 実測値；Ｃ，５８．８９；Ｈ，３．５１；Ｓ，９．１１。実施例１９ ３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｆ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．２８；Ｈ，３．４５；Ｓ，９．１５ 実測値；Ｃ，５８．２７；Ｈ，３．６２；Ｓ，９．３２。実施例２０ ３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ13ＢｒＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５１．９４；Ｈ，３．３３；Ｓ，８．１６ 実測値；Ｃ，５１．７６；Ｈ，３．４２；Ｓ，８．２１。実施例２１ ３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９３（２Ｈ，ｄ），７．４ ９（２Ｈ，ｄ），７．３５（４Ｈ．ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），３．０６（３ Ｈ，ｓ）。実施例２２ ３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ18Ｈ16Ｏ5Ｓに関する計算値； Ｃ，６２．７８；Ｈ，４．６８；Ｓ，９．３１ 実測値；Ｃ，６２．７５；Ｈ，４．７２；Ｓ，９．３９。実施例２３ ３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）− フラノン ２５℃のアセトニトリル（６３０ｍＬ）中にフェニル酢酸（２７．４ｇ，２０ １ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノ ン（実施例９、ステップ１）（６０ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１．０７５当量）とを 含 む溶液に、トリエチルアミン（３０．８ｍＬ，１．１当量）を徐々に加えた。混 合物を室温で２０分間攪拌し、氷浴中で冷却した。ＤＢＵ（６０．１ｍＬ）３当 量）を徐々に加えた。氷浴中で２０分間攪拌すると反応が完了し、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（暗茶色から黄色への色変化）。氷水（２．４Ｌ）を加え 、数分間攪拌し、沈殿物を濾過し、水ですすいだ（湿った粗生成物を６４ｇ得た ）。固体をジクロロメタン（７５０ｍＬ）中に溶解し、（ＭｇＳＯ4上で脱水し 、濾過し）、シリカゲル（３００ｇ）を加えた。溶媒を蒸発させて概ね乾燥させ （シリカゲルが僅かにくっつく程度）、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離剤 としてシリカゲル栓（半融ガラス漏斗）の頂部に残渣を充填し、溶媒を蒸発させ 酢酸エチル中で渦流させた後、標題化合物（３６．６ｇ、５８％）を得た。 元素分析：Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，６４．９５；Ｈ，４．４９；Ｓ，１０．２０ 実測値；Ｃ，６４．６３；Ｈ，４．６５；Ｓ，１０．４４。実施例２４ ３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ13ＣｌＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．５４；Ｈ，３．７６；Ｓ，９．１９ 実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，３．８０；Ｓ，９．３７。実施例２５ ３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＢｒＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，４９．７５；Ｈ，２．９３ 実測値；Ｃ，４９．７５；Ｈ，３．０１実施例２６ ３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ７．９５（２Ｈ，ｄ），７ ．８５（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７． ４５（１Ｈ，ｄ），５．５０（２Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ）。 実施例２７３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ８．０（２Ｈ，ｄ），７． ７０（２Ｈ，ｄ），７．５０−７．３０（３Ｈ，ｍ），５．３５（２Ｈ，ｓ）， ３．１５（３Ｈ，ｓ）。実施例２８ ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＢｒＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，４９．７５；Ｈ，２．９３ 実測値；Ｃ，４９．４４；Ｈ，２．９８。実施例２９ ３−（３−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ13ＣｌＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５８．５４；Ｈ，３．７６ 実測値；Ｃ，５８．２９；Ｈ，３．７６。実施例３０ ３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＣｌＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５５．６７；Ｈ，３．３０ 実測値；Ｃ，５５．６７；Ｈ，３．２６。実施例３１ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｃｌ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５３．２８；Ｈ，３．１６；Ｓ，８．３７ 実測値；Ｃ，５２．８９；Ｈ，３．２３；Ｓ，８．５８。実施例３２ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｃｌ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５３．２８；Ｈ，３．１６；Ｓ，８．３７ 実測値；Ｃ，５３．０７；Ｈ，３．３２；Ｓ，８．５１。実施例３３ ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12Ｃｌ2Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５３．２８；Ｈ，３．１６；Ｓ，８．３７ 実測値；Ｃ，５２．９９；Ｈ，３．２２；Ｓ，８．５４。実施例３４ ３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ ８．０（２Ｈ，ｄ），７ ．７０（２Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ） ，５．３５（２Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ）。実施例３５ ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ８．１０（２Ｈ，ｄ），７．８２−７． ９３（４Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ），５．５５（２Ｈ，ｓ），３．３０（ ３Ｈ，ｓ）。実施例３６ ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ18Ｈ15ＦＯ5Ｓに関する計算値； Ｃ，５９．６６；Ｈ，４．１７ 実測値；Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．３７。実施例３７ ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ18Ｈ15ＣｌＯ5Ｓに関する計算値； Ｃ，５７．０７；Ｈ，３．９９ 実測値；Ｃ，５７．２９；Ｈ，４．１５。実施例３８ ３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ18Ｈ15ＢｒＯ5Ｓに関する計算値； Ｃ，５１．０８；Ｈ，３．５７ 実測値；Ｃ，５１．３８；Ｈ，３．６２。実施例３９ ３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ13ＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，６１．４４；Ｈ，３．９４ 実測値；Ｃ，６１．１３；Ｈ，３．８５。実施例４０ ３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ ８．０（２Ｈ，ｄ），７ ．７０（２Ｈ，ｄ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），５．３５ （２Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ）。実施例４１ ３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９３（２Ｈ，ｄ），７．４ ９（２Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１２（３Ｈ，ｍ），５．１８（２ Ｈ，ｓ），３．０６（３ Ｈ，ｓ）。実施例４２ ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ ８．０（２Ｈ，ｄ），７ ．７０（２Ｈ，ｄ），７．５５−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ） ，７．３０（１Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ）。実施例４３ ３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ18Ｈ15ＢｒＯ4ｓに関する計算値； Ｃ，５３．０８；Ｈ，３．７１ 実測値；Ｃ，５３．０６；Ｈ，３．８３。実施例４４ ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＢｒＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，４９．６５；Ｈ，２．９４ 実測値；Ｃ，４９．７６；Ｈ，３．００。実施例４５ ３−（３，４−ジブロモフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−２−（5H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6）：δ ８．０（２Ｈ，ｄ），７ ．８０（１Ｈ，ｄ），７．７５（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ），５．３５ （２Ｈ，ｓ），３．１５（３Ｈ，ｓ）。実施例４６ ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＣｌＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，５５．６７；Ｈ，３．３０ 実測値；Ｃ，５５．４５；Ｈ，３．３０。実施例４７ ３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＢｒＦＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，４９．６６；Ｈ，２．９４；Ｓ，７．８０ 実測値；Ｃ，４９．７９；Ｈ，３．０１；Ｓ，７．５１。実施例４８ ３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−２−（5H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ12ＢｒＣｌＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，４７．７４；Ｈ，２．８３；Ｓ，７．５０ 実測値；Ｃ，４７．９２；Ｈ，２．８４；Ｓ，７．４２。実施例４９ ３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H ）−フラノン 元素分析：Ｃ21Ｈ16Ｏ4Ｓに関する計算値； Ｃ，６９．２２；Ｈ，４．４３ 実測値；Ｃ，６９．２２；Ｈ，４．４６。実施例５０ ３−（７−キノリニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（ 5H）−フラノン 元素分析：Ｃ20Ｈ15ＮＯ4Ｓに関する計算値； Ｃ，６５．７４；Ｈ，４．１４；Ｎ，３．８３ 実測値；Ｃ，６５．３４；Ｈ，４．４０；Ｎ，３．８０。 Ｍ．Ｓ．（ＤＣｌ，ＣＨ4）Ｍ+に関する計算値 ３６５ Ｍ+＋１に関する実測値 ３６６。実施例５１ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル ）−２−（2H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ７．９２（２Ｈ，ｄｄ） ，７．６４（３Ｈ，ｄｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ） ，６．７０（２Ｈ，ｂｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ）。実施例５２ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニ ル）−２−（2H）−フラノン 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ７．９２（２Ｈ，ｄｄ） ，７．６４（２Ｈ，ｄｄ），７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｂｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ）。実施例５３ ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル） フェニル）−２−（2H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ14ＣｌＮＯ5Ｓに関する計算値； Ｃ，５３．７６；Ｈ，３．７２；Ｎ，３．６９ 実測値；Ｃ，５３．３２；Ｈ，３．８４；Ｎ，３．５９ Ｍ．Ｓ．（ＤＣＩ，ＣＨ4）Ｍ+に関する計算値 ３７９ Ｍ+＋１に関する実測値 ３８０。実施例５４ ３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル） フェニル）−２−（2H）−フラノン 元素分析：Ｃ17Ｈ14ＢｒＮＯ5Ｓに関する計算値； Ｃ，４８．１３；Ｈ，３．３３；Ｎ，３．３０ 実測値；Ｃ，４８．２６；Ｈ，３．４０；Ｎ，３．２８ Ｍ．Ｓ．（ＤＣＩ，ＣＨ4）Ｍ+に関する計算値 ４２３ Ｍ+＋１に関する実測値 ４２４。実施例５５ ３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）− フラノン ２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）フェニルアセチレン（１ｇ）と、 Ｒｈ4 （ＣＯ）12（２０ｍｇ）と、Ｅｔ3Ｎ（１．５ｇ）と、ＴＨＦ（１０ｍＬ ）と、水（１ｍＬ）とを、 窒素雰囲気下で、２０ｍＬガラスアンプルの中に入れ、このアンプルを１００ｍ Ｌステンレス鋼オートクレーブ内に入れる。反応系をＣＯで３回フラッシュし、 室温で１００ａｔｍの初期ＣＯ圧力に充填する。反応を１００℃で５時間実施す る。溶液をベンゼン（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインと１Ｎ ＨＣｌとで洗浄す る。ベンゼン溶液をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮する。粗生成物を、２：１Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用してシリカゲル上でのカラムクロマトグラ フィーによって分離し、標題化合物とその位置異性体を得る。実施例５６ ３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）− フラノン ステップ１ ：２−トリメチルシリルオキシ−４−（４−（メチルチオ）フェニル ）−３，４−ジヒドロフラン −７８℃に冷却したＥｔ2Ｏ（９０ｍＬ）中に４−ブロモチオアニソール（３ ．８６ｇ，１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ 溶液（２２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴状に加える。反応混合物を−７８℃で１５ 分間 攪拌し、Ｃｕｌ（３．８ｇ）を加え、反応混合物が３０分間で−４０℃に温まる ままにする。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に２−（5H）−フラノン（１．７ｇ）を含む 溶液を加える。１時間攪拌した後、新たに蒸留したＴＭＳＣｌ（２ｍＬ）を滴状 に加える。反応混合物をＥｔ3Ｎ（２ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）とで 処理し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出する。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で脱水 し、濃縮し、粗標題化合物を得、これを更に精製することなく次のステップで使 用する。ステップ２ ：４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（5H）−フラノン アセトニトリル（１００ｍＬ）中にＰｄ（ＯＡｃ）2（４ｇ）を含む溶液に、 ステップ１で得られた粗生成物（５ｇ）を室温において窒素下で滴状に加える。 室温で１０時間経過後、混合物を減圧濃縮し、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶 離剤とするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製 し、標題化合物を得る。ステップ３ ：３−ヨード−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（5H）− フラノン ピリジン（３０ｍＬ）中にステップ２の生成物（３ｇ）を含む溶液に、Ｉ2（ ８．７ｇ）を加える。混合物を２４時間攪拌し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈 し、５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と５Ｎ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５０ｍＬ）とで洗浄す る。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で脱水し、濃縮し、標題化合物を得る。ステップ４ ：３−（フェニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（ 5H）−フラノン ベンゼン（１００ｍＬ）と２Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）との中に、ステップ３ の生成物（４ｇ）と、ＰｈＢ（ＯＨ）2（３．７ｇ）と、Ｐｈ3Ａｓ（０．４ｇ） と、ＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2（０．４ｇ）とを含む混合物を、６時間還流させる 。エーテル（２００ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で 洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で脱水し、濃縮する。４：１ヘキサン／ＥｔＯ Ａｃを溶離剤とするシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残 渣を精製し、標題化合物を得る。ステップ５ ：３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（5H）−フラノン １０：１ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中にステップ４の生成物（３ｇ） を含む溶液に、ＭＰＰＭ（５．５ｇ）を加える。反応混合物を室温で２時間攪拌 し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈する。濾過と濃縮の後に 、２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーに よって残渣を精製し、標題生成物を得る。
【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項 【提出日】１９９５年４月２４日 【補正内容】 （ｃ２）式ＬＶの化合物を酸化して、式ＸＸＸIIIの化合物を得ること とを含む前記方法。 ２６． 前記式ＸＸＸIIIの化合物が （ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン、又は、 （ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H） −フラノンである 請求項１９、２０、２１、２２、２４、又は２５に記載の方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年７月２７日 【補正内容】 請求の範囲 １．次式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩であって、 前式中、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが単結合である時には、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ3−ＣＨ2−、 （ｇ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｊ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｏ−、 （ｋ）−Ｏ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ4−ＮＨ−、 （ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−ＣＲ5（Ｒ5'−、 （ｎ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＮＲ3−ＣＨ＝ＣＨ−、及 び、 （ｏ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に鍵、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ3− から成るグループから選択され、 辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが単結合である時には、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｆ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＯＨ、 （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5 から成るグループから選択される、単置換、二置換、又は、三置換のフェニル、 （ｄ）そのヘテロアリールが５個の原子の単環式芳香環であり、且つ、上記環 が、Ｓ、ＯもしくはＮである１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個 か、２個か、３個のＮ原子を有するか、又は、 そのヘテロアリールが６個の原子の単環式環であり、且つ、上記環が、Ｎであ る１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個か、４個 のＮ原子を有し、 その置換基が、 （１）水素、 （２）ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む）、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される、単置換、二置換、又は、三置換のヘテロアリ ール から成るグループから選択され Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキル、 （ｅ）ヒドロキシＣ1-6アルキル、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、 （ｇ）随意に置換された （１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （３）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、又は （５）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ （置換基はアルキル上にあり、且つ、置換基がＣ1-3アルキルである）、 （ｈ）−Ｑ から成るグループから選択され、 Ｒ4とＲ4'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキル、 （ｅ）−Ｑ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ、 （ｈ）随意に置換された （１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （３）−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （５）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （６）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、 （７）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ （置換基はアルキル上にあり、且つ、置換基がＣ1-3アルキルである） から成るグループから選択され、 Ｒ5とＲ5'とＲ6とＲ7とＲ8との各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6、もしくは、Ｒ7とＲ8が、これらが結合している炭素と共に、３個、 ４個、５個、６個、もしくは７個の原子 の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｑが、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｒ7） （Ｒ8）（ＯＨ）、又は、Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｏ−Ｃ1-4アルキル）である 化合物。 ２． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ3−ＣＨ2−、 （ｇ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｉ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｊ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｏ−、 （ｋ）−Ｏ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ4−ＮＨ−、 （ｍ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｎ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＮＲ3−ＣＨ＝ＣＨ−、及 び、 （ｏ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ3− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）S（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、 （ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｃ1-4アルキル、 （ｈ）Ｎ3、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択されるヘテロアリール から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ2が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｈ）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ4とＲ4'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ、 （ｅ）クロロ及びフルオロ から成るグループから選択され、 Ｒ5、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択され、 Ｒ5'がメチル又はエチルである 請求項２に記載の化合物。 ４． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−であり、従って、式Ｉが次式 の通りであり、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ 、 （３）メトキシ、 （４）メチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルである 請求項３に記載の化合物。 ５． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−であり、従って、式Ｉが次式 の通りであり、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニ ルである請求項４に記載の化合物。 ６． Ｒ2が、 単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ又はクロロ、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｃ1-3アルキル、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される 請求項２に記載の化合物。 ７． 前記ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、その置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル、 （７）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ （Ｒ5とＲ6の各々が、互いに無関係に、水素、メチル、又は、エチルである） から成るグループから選択される 請求項６に記載の化合物。 ８． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ） −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、 （ｃ） −ＣＨ2−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 前記ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、前記置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＦ3、 （６）メチル から成るグループから選択される 請求項７に記載の化合物。 ９． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｆ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 ２７． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−である、次式によ って表される 請求項１に記載の化合物。 ２８． Ｒ5とＲ5'が各々Ｃ1-6アルキルである請求項２７に記載の化合物。 ２９． Ｒ5とＲ5'が各々Ｃ1アルキルである請求項２８に記載の化合物。 ３０． （１）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４− メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （２）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３）５，５−ジメチル−３−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （５）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （６）５，５−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （７）５，５−ジメチル−３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２−（5H）−フラノンから選択される化合物。 ３１． ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン。 ３２． 次式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩であって、 前式中、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが単結合である時には、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−であり、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）ベンゾヘテロアリール、 （ｅ）その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5 から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ5とＲ5'とＲ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、３個、４個、５個、６個、も しくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する 前記化合物。 ３３． Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5 から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ5とＲ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、３個、４個、５個、６個、も しくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成する 請求項３２に記載の化合物。 ３４． 請求項１〜１６、２７〜３３のいずれかに記載の式Ｉの化合物の医薬上 許容可能な塩。 ３５． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療に 使用するための、請求項１〜１５、２７〜３３のいずれかに記載の式Ｉの化合物 、又は、その医薬上許容可能な塩。 ３６． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療に 使用するための請求項１６に記載の化合物又は塩。 ３７． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療の ための薬剤の製造における、請求項１〜１５、２７〜３３のいずれかに記載の式 Ｉの化合物、又は、医薬上許容可能な塩の使用。 ３８． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療の ための薬剤の製造における、請求項１６に記 載の化合物又は塩の使用。 ３９． 医薬上許容可能な基剤と共に、許容可能な抗炎症性量の請求項１〜１５ 、２７〜３３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩 を含む、非ステロイド性抗炎症医薬組成物。 ４０． 医薬上許容可能な基剤と共に、許容可能な抗炎症性量の請求項１６に記 載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を含む、非ステロイド性抗炎症医薬 組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/35 31/38 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/38 ＡＢＥ 31/40 9454−4Ｃ 31/40 31/425 ＡＥＤ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 311/29 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/29 311/37 7419−4Ｈ 311/37 311/51 7419−4Ｈ 311/51 317/10 7419−4Ｈ 317/10 Ｃ０７Ｄ 207/333 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/333 207/38 9159−4Ｃ 207/38 207/448 9159−4Ｃ 207/448 275/02 9283−4Ｃ 275/02 277/26 9283−4Ｃ 277/26 307/38 9159−4Ｃ 307/38 307/58 9159−4Ｃ 307/58 309/32 7329−4Ｃ 309/32 333/06 9455−4Ｃ 333/06 333/12 9455−4Ｃ 333/12 333/16 9455−4Ｃ 333/16 333/24 9455−4Ｃ 333/24 Ｃ０７Ｆ 9/40 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｂ 9450−4Ｈ Ｃ 9450−4Ｈ Ｄ 9450−4Ｈ Ａ 9/572 9450−4Ｈ 9/572 Ｚ 9/6506 9450−4Ｈ 9/6506 9/653 9450−4Ｈ 9/653 9/6539 9450−4Ｈ 9/6539 9/655 9450−4Ｈ 9/655 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者 ゴウシヤー，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・７・エヌ・ ５・ズイー・４、ラバル、オデツト・オリ グニー・540、アパートメント・２ (72)発明者 プラズイツト，ペピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・５・エイ・６、カークランド、アーガ イル・ドライブ・177 (72)発明者 レブランク，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ジエ イ・３・ワイ・３、カークランド、ラフオ ード・８ (72)発明者 ワング，ザオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・８・ズイ ー・１・ワイ・５、ピエールフオンズ、エ デイソン・クレセント・13199 (72)発明者 レガー，サージ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ビー・ ３・イー・５、ダラード・デ・オーミユ ー、ラマルシエ・51 (72)発明者 ザリエン，マイケル カナダ国、ケベツク・アシユ・７・アー ル・２・アール・２、ラバル、トウエンテ イフアースト・アベニユー・944

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩であって、 前式中、辺ｂが二重結合であり、且つ、辺ａと辺ｃとが単結合である時には、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ3−ＣＨ2−、 （ｇ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−ＣＲ4＝ＣＲ4'−Ｓ−、 （ｉ）−Ｓ−ＣＲ4'＝ＣＲ4'−、 （ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｏ−、 （ｍ）−Ｏ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｎ＝ＣＲ4−ＮＨ−、 （ｏ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｓ−、 （ｐ）−Ｓ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｒ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＮＲ3−ＣＨ＝ＣＨ−、及 び、 （ｓ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ3− から成るグループから選択され、 辺ａと辺ｃとが二重結合であり、且つ、辺ｂが単結合である時には、 Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ3−ＣＨ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＯＨ、 （ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-6アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-6アルコキシ、 （４）Ｃ1-6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-6アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、 （１３）−Ｃ1-6アルキル−ＣＯ2−Ｒ5 から成るグループから選択される、単置換、二置換、又は、三置換のフェニル、 （ｄ）そのヘテロアリールが５個の原子の単環式芳香環であり、且つ、上記環 が、Ｓ、ＯもしくはＮである１個のヘテロ原 子を有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個のＮ原子を有するか、又は 、 そのヘテロアリールが６個の原子の単環式環であり、且つ、上記環が、Ｎであ る１個のヘテロ原子を有し、これに加えて随意に１個か、２個か、３個か、４個 のＮ原子を有し、 その置換基が、 （１）水素、 （２）ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを含む）、 （３）Ｃ1-6アルキル、 （４）Ｃ1-6アルコキシ、 （５）Ｃ1-6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される、単置換、二置換、又は、三置換のヘテロアリ ール から成るグループから選択され Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキル、 （ｅ）ヒドロキシＣ1-6アルキル、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル、 （ｇ）随意に置換された （１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （３）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、又は （５）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ、 （置換基はアルキル上にあり、且つ、置換基がＣ1-3アルキルである） （ｈ）−Ｑ から成るグループから選択され、 Ｒ4とＲ4'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）ＣＮ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキル、 （ｅ）−Ｑ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ、 （ｈ）随意に置換された （１）−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｏ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （３）−Ｓ−Ｃ1-5アルキル−Ｑ、 （４）−Ｃ1-3アルキル−Ｏ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （５）−Ｃ1-3アルキル−Ｓ−Ｃ1-3アルキル−Ｑ、 （６）−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、 （７）−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｑ、 （置換基はアルキル上にあり、且つ、置換基がＣ1-3アルキルである） から成るグループから選択され、 Ｒ5とＲ5'とＲ6とＲ7とＲ8との各々が、互いに無関 係に、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6アルキル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6、もしくは、Ｒ7とＲ8が、これらが結合している炭素と共に、３個、 ４個、５個、６個、もしくは７個の原子の飽和単環式炭素環を形成し、 Ｑが、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、テトラゾール−５−イル、Ｃ（Ｒ7） （Ｒ8）（ＯＨ）、又は、Ｃ（Ｒ7）（Ｒ8）（Ｏ−Ｃ1-4アルキル）であり、ただ しＸ−Ｙ−Ｚが−Ｓ−ＣＲ4＝ＣＲ4'である時には、Ｒ4とＲ4とがＣＦ3以外であ る化合物。 ２． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｆ）−ＣＨ2−ＮＲ3−ＣＨ2−、 （ｇ）−ＣＲ5（Ｒ5'）−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−ＣＲ4＝ＣＲ4'−Ｓ−、 （ｉ）−Ｓ−ＣＲ4＝ＣＲ4'−、 （ｊ）−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ−、 （ｋ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｓ−、 （ｌ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｏ−、 （ｍ）−Ｏ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｎ＝ＣＲ4−ＮＨ−、 （ｏ）−Ｎ＝ＣＲ4−Ｓ−、 （ｐ）−Ｓ−ＣＲ4＝Ｎ−、 （ｑ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ3−ＣＲ5（Ｒ5'）−、 （ｒ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＮＲ3−ＣＨ＝ＣＨ−、及 び、 （ｓ）Ｒ1が−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅでない場合に限り、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ3− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2、 （ｆ）Ｓ Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、 （ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｃ1-4アルキル、 （ｈ）Ｎ3、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （ｊ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択されるヘテロアリール から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ2が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ4とＲ4'の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ、 （ｅ）クロロ及びフルオロ から成るグループから選択され、 Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子を含む飽和炭素環を形成する 請求項２に記載の化合物。 ４． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3 、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ 、 （３）メトキシ、 （４）メチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルである 請求項３に記載の化合物。 ５． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルである請求項４ に記載の化合物。 ６． Ｒ2が、 単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ又はクロロ、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｃ1-3アルキル、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される 請求項２に記載の化合物。 ７． 前記ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、その置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）Ｃ1-3アルキル、 （７）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ （Ｒ5とＲ6の各々が、互いに無関係に、水素、メチル、又は、エチルである） から成るグループから選択される 請求項６に記載の化合物。 ８． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2−、 （ｃ）−ＣＨ2−ＮＲ3−Ｃ（Ｏ）− から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 前記ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル から成るグループから選択され、前記置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＦ3、 （６）メチル から成るグループから選択される 請求項７に記載の化合物。 ９． Ｘ'−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝ＣＨ−ＮＲ3−ＣＨ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−ＣＨ＝、 （ｄ）＝ＣＨ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｆ）＝ＣＨ−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 （ａ）Ｃ1-4アルキル、 （ｂ）Ｃ3-7シクロアルキル、 （ｃ）その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−ＣＯ2Ｈ、 （１０）−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、 （１１）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１２）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル、 （ｄ）単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ、クロロ、ブロモ、 （ｃ）Ｃ1-4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-4アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1-4アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4ア ルキル から成るグループから選択されるヘテロアリール から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。 １０． Ｒ2が、 （ａ）シクロヘキシル、 （ｂ）置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル、 （ｄ）ＣＮ から成るグループから選択され、 Ｒ5、Ｒ5'、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成する 請求項９に記載の化合物。 １１． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、 （ａ）＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝、 （ｂ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ から成るグループから選択され、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ 、 （３）Ｃ1-3アルコキシ、 （４）Ｃ1-3アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1-3アルキル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択され、 Ｒ3が、 （ａ）水素、 （ｂ）ＣＦ3、 （ｃ）Ｃ1-3アルキル及びヒドロキシＣ1-3アルキル から成るグループから選択され、 Ｒ5とＲ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ5'とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、５個、６個、もしくは ７個の原子の飽和炭素環を形成する 請求項１０に記載の化合物。 １２． Ｘ−Ｙ−Ｚ−が、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＝であり、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループか ら選択されるハロ、 （３）メトキシ又はエトキシ、 （４）メチル又はエチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニル から成るグループから選択される 請求項１１に記載の化合物。 １３． Ｒ2が、 単置換又は二置換のヘテロアリールであって、このヘテロアリールが （１）フラニル、 （２）ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピロリル、 （１０）チアジアゾリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル、 （１３）トリアゾリル、 （１４）ピリジル、 （１５）テトラゾリル から成るグループから選択され、その置換基が、 （ａ）水素、 （ｂ）フルオロ又はクロロ、 （ｃ）Ｃ1-3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1-6アルキルチオ、 （ｅ）ＣＮ、 （ｆ）ＣＦ3、 （ｇ）Ｃ1-3アルキル、 （ｈ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （ｉ）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル から成るグループから選択される 請求項９に記載の化合物。 １４． Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 から成るグループから選択され、 前記ヘテロアリールが、 （１）３−イソチアゾリル、 （２）４−イソチアゾリル、 （３）５−イソチアゾリル、 （４）２−オキサゾリル、 （５）４−オキサゾリル、 （６）５−オキサゾリル、 （７）２−チアゾリル、 （８）４−チアゾリル、 （９）５−チアゾリル、 （１０）１，２−ジアジニル、 （１１）１，３−ジアジニル、 （１２）１，４−ジアジニル であり、前記置換基が、 （１）水素、 （２）フルオロ又はクロロ、 （３）メトキシ、 （４）メチルチオ、 （５）ＣＦ3、 （６）メチル から成るグループから選択される 請求項１３に記載の化合物。 １５．（１）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロ フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）チオフェン、 （２）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ ル）チオフェン、 （３）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニ ル）−５−（２−プロピル）チオフェン、 （４）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シクロヘキシルチオフ ェン、 （５）５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸、 （６）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）チアゾール、 （７）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−シクロペンテン−１−オン、 （８）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニ ル）−イソチアゾール、 （９）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （１０）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェ ニル）−２−（5H）−フラノン、 （１１）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）フラン、 （１２）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （１３）２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３−４−フルオロフェニ ル）チオフェン、 （１４）３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル） フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン、 （１５）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （１６）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （１７）３−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （１８）３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （１９）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （２０）３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （２１）３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （２２）３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２−（5H）−フラノン、 （２３）３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２− （5H）−フラノン、 （２４）３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （２５）３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （２６）３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （２７）３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （２８）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （２９）３−（３−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−（5H）−フラノン、 （３０）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３１）３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３２）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３３）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３４）３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３５）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３６）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３７）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３８）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （３９）３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２−（5H）−フラノン、 （４０）３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４１）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２−（5H）−フラノン、 （４２）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４３）３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４４）３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４５）３−（３，４−ジブロモフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４６）３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４７）３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４８）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （４９）３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−（5H）−フラノン、 （５０）３−（７−キノリニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −２−（5H）−フラノン、 （５１）３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル） フェニル）−２−（2H）−フラノン、 （５２）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル ）フェニル）−２−（2H）−フラノン、 （５３）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスル ホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノン、 （５４）３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスル ホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノン から選択される請求項１に記載の化合物。 １６．（ａ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、又は、 （ｂ）３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H） −フラノンである化合物。 １７． 無毒の治療有効量の請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物を含む、 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病を治療するための 医薬組成物。 １８． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病を治療す るための方法であって、 無毒の治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容可能な基剤とを、前 記炎症性疾病の治療を必要とする非ヒト動物患者に投与することを含む前記方法 。 １９． 次式ＸＸＸIIIの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を調製するた めの方法であって、 前記式中、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｎ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグルー プから選択され、 Ｒ5、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成しており、 前記方法が、 次式Ａの化合物を非水性極性溶媒中で強塩基の存在下で処理し、 次式ＸＸＸIIIの化合物を得ることを含む 前記方法。 ２０． （ａ）次式ＸＸXIIの化合物を、 非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化合物と反応させ、 次式Ａの化合物を得ることと、 （ｂ）前式Ａの化合物を、非水性極性溶媒中で強塩基の存在下で処理し、次式Ｘ ＸＸIIIの化合物を得ること とを含む請求項１９に記載の方法。 ２１． （ａ１）次式ＸＸXII’の化合物を、 有機溶媒中で臭素試薬と反応させ、次式ＸＸXIIの化合物を得ることと、 （ａ２）前式ＸＸXIIの化合物を、非水性極性溶媒中で塩基の存在下で次式の化 合物と反応させ、 次式Ａの化合物を得ることと、 （ａ３）前式Ａの化合物を、非水性極性溶媒中で強塩基で処理し、次式ＸＸＸII Iの化合物を得ること とを含む請求項２０に記載の方法。 ２２． Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）ＮＨＮＨ2 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）フルオロ、クロロ、ブロモから成るグループから選択されるハロ 、 （３）メトキシ、 （４）メチル から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグルー プから選択される 請求項２１に記載の方法。 ２３． 次式Ａの化合物であって、 前式中、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグルー プから選択され、 Ｒ5、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成する 前記化合物。 ２４． 次式ＸＸＸIIIの化合物を調製するための方法であって、 前式中、 Ｒ1が、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＣＨ3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3 から成るグループから選択され、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグルー プから選択され、 Ｒ5、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成しており、 前記方法が、 （ｂ１）次式ＸＬVIIIのアセチレン化合物を、適切な触媒の存在下で一酸化炭素 と水とに反応させ、 次式ＸＸＸIIIとＸＸＸＶの化合物を得ること を含む 前記方法。 ２５． 次式ＸＸＸIIIの化合物を調製するための方法であって、 Ｒ1が、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3であって、 Ｒ2が、 その置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1-4アルコキシ、 （４）Ｃ1-4アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｃ1-4アルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 から成るグループから選択される、単置換又は二置換のフェニルから成るグルー プから選択され、 Ｒ5、Ｒ6の各々が、互いに無関係に、 （ａ）水素、 （ｂ）メチルもしくはエチル から成るグループから選択されるか、又は、 Ｒ5とＲ6が、これらが結合している炭素と共に、４個、５個、もしくは６個の 原子の飽和炭素環を形成しており、 前記方法が、 （ｃ１）次式ＬIIIの化合物を、適切な水性溶媒中で、適切な触媒の存在下で 、式（ＨＯ）2ＢＲ2の試薬と反応させて、 式ＬＶの化合物を得ること を含む前記プロセス。 ２７． 請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物の 医薬上許容可能な塩。 ２８． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療に 使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は、その 医薬上許容可能な塩。 ２９． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療に 使用するための請求項１６に記載の化合物又は塩。 ３０． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療の ための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、 又は、医薬上許容可能な塩の使用。 ３１． 非ステロイド性抗炎症薬による治療に感受性がある炎症性疾病の治療の ための薬剤の製造における、請求項１６に記載の化合物又は塩の使用。 ３２． 医薬上許容可能な基剤と共に、許容可能な抗炎症性量の請求項１〜１５ のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を含む、非ス テロイド性抗炎症医薬組成物。 ３３． 医薬上許容可能な基剤と共に、許容可能な抗炎症性量 の請求項１６に記載の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を含む、非ステロ イド性抗炎症医薬組成物。
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