JPH09500400A - 置換ピラジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式： ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ水素原子、炭素原子数１〜６を有する飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖の炭化水素又は−ＣＨ₂ＯＨ基を表す］のジヒドロキシケトンとアンモニウム塩とを、又は場合に応じて、アンモニウム塩及び式： ［式中、Ｒ³及びＲ⁴は、式（ＩＶ）中に記載と同じものを表す］のアシロインとを反応させることよりなる、置換ピラジンの製法。この方法は、特に非対称的なアルキルピラジンの製造のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピラジンの製法技術分野 本発明は、有機合成の分野、特に置換ピラジンの製造の分野に関する。 置換ピラジン、特にアルキルピラジンは、大抵は自然に由来する非常に重要な 賦香成分である。即ち、それらは多くの発酵された製品又は熱処理に供される製 品中に存在する。 他方、これらアルキルピラジンは、他のピラジン誘導体の製造のための出発物 質として有用であり、従って、有機合成において重要な役割を演じている。先行文献 特に天然品の合成に適合しているアルキルピラジンの製法は、既に公知である 。例えば、Ｇ．Ｐ．Ｒｉｚｚｉは、J.Agr.Food Chem ３６、３４０（１９８８） に、いわゆる「ソフト」な反応条件下でのアクロレインと酢酸アンモニウムとの 反応を経るアルキルピラジンの製法を記載している。この方法は、長い反応時間 を伴う複雑な工程を必要とする。 他方、欧州特許出願第５０５８９１号明細書中には、必要な場合には、反応混 合物の同時昇華と共に水中の還流で実施される、同じ反応を利用する方法が記載 さ れている。 これら二つの方法は、対称的なアルキルピラジンの製法を可能とするが、その 製造がかなり困難であることが知られている非対称的な置換ピラジンの製造の問 題の満足な解決を提供しない。発明の詳細な説明 本発明の課題は、正確には、天然の又は合成起源の置換ピラジン、特に非対称 的なアルキルピラジンを得ることを可能にする一般的適用法を実現することによ りこの問題を解決する新規方法を提供することである。従って、本発明は、式： ［式中、Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｒ¹＝Ｒ²又はＡ＝Ｃ＝Ｒ¹、Ｂ＝Ｄ＝Ｒ²、及びＲ¹≠ Ｒ²又はＡ＝Ｄ＝Ｒ¹、Ｂ＝Ｃ＝Ｒ²及びＲ¹≠Ｒ²であり、記号Ｒ¹及びＲ²は、そ れぞれ水素原子、炭素原子数１〜６を有する、飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝 鎖の炭化水素又は−ＣＨ₂ＯＨ基を表す］又はそれぞれ式： ［式中、Ａ’＝Ｒ³、Ｂ’＝Ｒ⁴、又はその逆であり、Ｃ’＝Ｒ¹、Ｄ’＝Ｒ²であ り、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なるもので前記のものを表し、Ｒ³及びＲ⁴は同一又 は異なるもので、それぞれＣ₁〜Ｃ₆の飽和又は不飽和の炭化水素基、又は環中に ５又は６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の環式基を表すか、又は同じもの で、点線で示されている炭素原子数５又は６を有し、置換又は非置換の環に属す るＣＨ又はＣＨ₂基を表す］のピラジンの製法に関し、この方法は、不活性有機 溶剤中で、式： ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なるもので、前記のものを表す］の化合物と アンモニウム塩との反応、又はそれぞれアンモニウム塩及び式： ［式中、Ｒ³及びＲ⁴は、式（ＩＶ）中に記載と同じものを表す］のアシロインと の反応、必要な場合には、前記ピラジンの反応生成物からの分離よりなる。 本発明の方法は、アンモニウム塩と反応する基質としての式（Ｉ）のジヒドロ キシケトンの使用の原理に 基づいている。この反応のメカニズムでの予備判断を待たずに、このジヒドロキ シケトンは自己反応するか又は式（ＩＩＩ）のアシロインと反応して、（ジ）− ヒドロキシメチル−ジヒドロピラジンを形成し、後者は、自然に脱水して所望の 置換ピラジンを生じさせることができる。従って、１，３−ジヒドロキシ−プロ パノンの特別な場合には、その自己反応は次の反応式で表されるヒドロキシピラ ジンを生じさせる：反応式Ｉ 更に、前記主生成物より少ない量ではあるが、６−メチル−２−ピラジンメタ ノールの形成も観察される。 １，３−ジヒドロキシ−２−プロパンを式（ＩＩＩ）のアシロインと反応させ る場合には、更に次の反応式で示されるように置換されたピラジンも得られる：反応式 ＩＩ Ｒ³及びＲ⁴は、式（ＩＩＩ）中の定義と同じ。 アシロイン（ＩＩＩ）が同じでないＲ³及びＲ⁴置換基を有する場合には、記載 されているものの異性体であるピラジンの形成が観察され、このことは、おそら く化合物（Ｉ）のケト−エノール互変異性の結果である。アシロイン（ＩＩＩ） に関してもそのような互変異性平衡か可能であるが、その結果としてのピラジン の形成は観察できなかった。 双方の場合に、反応生成物を形成する個々のピラジンは、慣用の方法で、例え ば分別蒸留、クロマトグラフィ又は他の慣用の分離法で分離することができる。 使用反応条件も、先に引用した先行文献に記載と同様な方法でアシロイン（Ｉ ＩＩ）とアンモニウム塩との反応から生じる対称的ピラジンの形成に有利である ことに注目すべきである。 従って、式（Ｉ）、又は式（Ｉ）と（ＩＩＩ）の反応成分の性質に依存して、 反応生成物は、多かれ少なかれ、式（ＩＩＩ）の非対称的ピラジンの複雑な混合 物であってよく、この混合物は、式（ＩＶ）の非対称的ピラジン１種以上を含有 し得、これらは次いで反応混合物から分離される。 「アンモニウム塩」とは、カルボン酸、スルファミン酸又は無機酸から誘導さ れたアンモニウム塩、有利には、酢酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、酒 石酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、シュウ酸アン モニウム、コハク酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニ ウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム及び燐酸アンモニウム（ＩＩ）又は （ＩＩＩ）の群から選択されたものを意味する。有利な実施態様によれば、酢酸 アンモニウム又はギ酸アンモニウムが使用される。 反応は不活性有機溶剤中で行う。この終わりに反応条件下に不活性の任意の溶 剤を使用することができる。有利な溶剤には、メタノール、エタノール、プロパ ノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル又はこれら溶剤の２種以上の 混合物が包含される。無水溶剤を使用する場合に、最終生成物の最良収率が得ら れることも観察された。有利な１態様によれば、無水エタノーがを使用される。 本発明の方法における出発物質は、市販品であるか又は市販の化学品から容易 に製造できるものである。それらが市場で水溶液の形で入手できる場合には、そ の使用前に水を除く。他方、天然、フレーバー中での使用が意図されるピラジン を製造することが望まれる場合には、適当な品質及び法的基準に従う性質の出発 物質が選択される。 出発物質（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の相対的割合は、全体的な反応収率に多くの影 響を及ぼすことなく、かなり広い範囲の値で変動しうる。しかしながら、各々の 出発物質がそれ自体と反応しうる事実は、形成される 各々のピラジンの個々の収率に影響を有し、この収率は、化合物（Ｉ）及び（Ｉ ＩＩ）のモル比の変更により変えられうる（後の表参照）。 従って、これら化合物は、典型的には、化合物（Ｉ）／化合物（ＩＩＩ）の１ ：１〜１：３の割合で使用できるが、アシロインを化学量論的量より多い量で、 即ち１に対して２の過剰で使用する際に、化合物（Ｉ）と（ＩＩＩ）との反応か ら生じる非対称的ピラジンの収率が増大し、（Ｉ）：（ＩＩＩ）付加反応から生 じる対称的ピラジンの収率の決定要因となることを観察した。同時に、（Ｉ）： （Ｉ）自己付加から得られるヒドロキシピラジンの増加も認められた。このよう に、化合物（Ｉ）と（ＩＩＩ）との相対的割合を、出発物質の価格の関数及び高 収率で得ることを望む最終ピラジンの性質の関数として選択することができる。 この反応は、室温と溶剤還流温度との間で変動する広い温度範囲内で実施する ことができる。有利な１態様によれば、この反応は、溶剤還流温度で実施される 。他方、アンモニウム塩の溶液を化合物（Ｉ）の混合物又は（Ｉ）と（ＩＩＩ） との混合物に添加することができるが、選択された溶剤中のアシロイン（ＩＩＩ ）とジヒドロキシケトン（Ｉ）の又は後者のみ溶液をアンモニウム塩に、溶剤還 流温度でゆっくり添加する場合に、より良好な収率が得られたことが観察された 。 次に実施例につき本発明をより詳細に記載するが、 ここで、温度は摂氏を示し、略語は文献中で慣用のものを意味する。本発明の態様 例１反応基質としての１，３−ジヒドロキシ−２−プロパノンの使用 一般的方法 １，３−ジヒドロキシ−２−プロパノン及び、有利には、式（ＩＩＩ）のアシ ロインを無水エタノール中に、混合物の還流温度（８０℃）に加熱しながら溶解 させた。生じる溶液を室温まで冷却させ、固体酢酸アンモニウム（又は他のアン モニウム塩）を含有する５００ｍｌ三頚フラスコに接続された滴加ロート中に入 れた。このフラスコには、水冷凝縮器及び撹拌機が備えられており、加熱還流（ ８０℃）させた。次いで、１，３−ジヒドロキシ−２−プロパノン溶液を２０分 間に渡り滴加し、全混合物を更に２〜３時間還流させた。 混合物を室温まで冷却させ、ＨＣｌでｐＨを１にした。この混合物から３倍量 のＥｔ₂Ｏを用いて酢酸及び中性層を抽出した。集めた有機層を再び５ＭＨＣｌ で洗浄し、後者を水層に添加した。この混合物のｐＨを、ＮａＯＨペレットを用 いて１１に調節し、その間、氷浴を用いて、低い値の温度を保持した。再びエー テル（３回）で抽出し、この有機抽出物を無水ＭｇＳ Ｏ₄上で乾燥させた後に、混合物を濾過し、溶剤を真空下に蒸発させた。得られ た塩基性フラクシヨンを、バルブ−バルブ装置中で残分から蒸発させ、得られた 生成物をガスクロマトグラフィで分析した。 Ａ．５（６）−メチル−２−ピラジンメタノールの製造 前記方法により、エタノール６０ｇ中の１，３−ジヒドロキシ−２−プロパノ ン（起源：Ｍｅｒｋ、９９％純度）４６ｇ（〜０．５モル）と固体酢酸アンモニ ウム５７．８ｇ（０．７５モル）との反応により取得。酸性／中性フラクシヨン （１０．１８ｇ）を、記載のように分離させ、塩基性フラクシヨン（５．５２ｇ ）を７５℃及び８Ｐａで残分から蒸発させると、淡黄色油状物４．６ｇが得られ 、これのクロマトグラフィ分析は、単一ピークを示した（純度：９８．５％；ピ リジン全収率：１４．３％）。 この生成物のＧＣ−ＭＳ、¹Ｈ−ＮＭＲ及び¹³Ｃ−ＮＭＲ分析は、これが５− メチル−２−ピラジンメタノール及び６−メチル−２−ピラジンメタノールの混 合物よりなることを示している（主異性体：副異性体３：２）。 ＮＭＲ（¹Ｈ、３６０ＭＨｚ）： 主異性体：2.57(s、3H);4.78(s、2H);8.39(2、1H);8.5 4(s,1H)δppm 副異性体：2.57(s、3H);4.78(s、2H);8.37(2、IH);8.4 6(s、1H)δppm ＮＭＲ（¹³Ｃ）： 主異性体：152.7(s);152.3(s);143.3(d);141.8(d); 62.9(T);21.1(q)δppm 副異性体：154.8(s);152.9(s);139.5(d);63.0(t);2 1.3(q)δppm ＭＳ：１２４（Ｍ⁺，９１）；ｍ／ｅ： 123(59)、95(100)、66(19)、55(27)、42(32)、 39(44) Ｂ．２，３，５−トリメチルピラジンの製造 記載の一般的方法に従って、エタノール４０ｍｌ中の１，３−ジヒドロキシ− ２−プロパノン（２２．５ｇ、０．２５モル）及びアヤトイン（３−ヒドロキシ −２−ブタノン；２９．７ｇ、０．２５モル）と固体酢酸アンモニウム５７．８ ｇ（０．７５モル）との反応により得た。 残分から６０〜６５℃及び１０×１０²Ｐａで塩基性フラクシヨンを蒸留させ ると、淡黄色油状物（１３．９１ｇ）及び残分５．０５ｇが得られた。 この生成物のクロマトグラフィ分析は、蒸留されたフラクシヨンが２，３，５ −トリメチルピラジン８１％（収率：３６．８％）及びテトラメチルピラジン１ ７％（収率：１３．９％）を含有し、残りがトリメチルピラジン５．８％、テト ラメチルピラジン１３．９％及び５（６）−メチルピラジンメタノール混合物４ ０．５％（収率：１３．２％）を含有することを示した。 同じ方法で、但し１モルスケール（６３．０ｇ）で得られた蒸留フラクシヨン から、フィッシャータイプカラム上で６４×１０²Ｐａで分別蒸留により、２， ３，５−トリメチルピラジンを分離した。次の結果が得られた： フラクシヨン５−７を集める（合計重量：３９．００ｇ）と、単離された生成 物中３２．８％の収率を示している。この生成物のＮＭＲスペクトルは、これが 、純粋２，３，５−トリメチルピラジンよりなることを確認した。 次の表には、反応条件の変動に応じて得られる収率を示している。 例２ １， ３−ジヒドロキシ−２−プロパノンと種々のアシロイン及び酢酸アンモ ニウム又はギ酸アンモニウムとの反応 １，３−ジヒドロキシ−２−プロパノンと一連のアシロイン及び酢酸アンモニ ウム又はギ酸アンモニウムとを、例１に記載の一般的方法に従い反応させた。得 られたピラジンを第ＩＩ表に示す。この表は、アセトインと１，３−ジヒドロキ シ−２−プロパノンの代わりに使用された水素化された（＋）−（Ｓ）−エリス ルロースとの間の反応（反応７）の結果をも包含している。 反応１〜６の条件を、第ＩＩＩ表にまとめる。記載のピラジン百分率は、蒸留 されたか又はそうでないかにかかわらず塩基性フラクシヨンの含分に関連して示 した。第ＩＩ表又は第ＩＩＩ表に引用されている得られた全生成物の同定は、Ｎ ＭＲ（¹Ｈ及び¹³Ｈ）及びＧＣ−ＭＳ分析により確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ａ＝Ｂ＝Ｃ＝Ｄ＝Ｒ¹＝Ｒ²又はＡ＝Ｃ＝Ｒ¹、Ｂ＝Ｄ＝Ｒ²、及びＲ¹≠ Ｒ²又はＡ＝Ｄ＝Ｒ¹、Ｂ＝Ｃ＝Ｒ²及びＲ¹≠Ｒ²であり、記号Ｒ¹及びＲ²は、そ れぞれ水素原子、炭素原子数１〜６を有する飽和又は不飽和の、直鎖又は分枝鎖 の炭化水素又は−ＣＨ₂ＯＨ基を表す］又はそれぞれ式： ［式中、Ａ’＝Ｒ³、Ｂ’＝Ｒ⁴、又はその逆であり、Ｃ’＝Ｒ¹、Ｄ’＝Ｒ²であ り、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なるもので前記のものを表し、Ｒ³及びＲ⁴は同一又 は異なるもので、それぞれＣ₁〜Ｃ₆の飽和又は不飽和の炭化水素基、又は環中に ５又は６個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の環式基を表すか、又は同じもの で、点線で示されている炭素原子数５又は６を有し、置換又は非置換の環に属す るＣＨ又はＣＨ₂基を表す］ の置換ピラジンを製造する場合に、この方法は、不活性有機溶剤中で、式： ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なるもので、前記のものを表す］の化合物と アンモニウム塩又はそれぞれアンモニウム塩及び式： ［式中、Ｒ³及びＲ⁴は、式（ＩＶ）中に記載と同じものを表す］のアシロインと 反応させ、必要な場合には、前記ピラジンを反応生成物からの分離することを特 徴とする置換ピラジンの製法。 ２．酸性アンモニウム塩を、酢酸アンモニウム、クエン酸アンモニウム、酒石 酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、コハク酸アンモニ ウム、乳酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫 酸アンモニウム及び燐酸アンモニウム（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）よりなる群から選 択する、請求の範囲１に記載の方法。 ３．酢酸アンモニウム又はギ酸アンモニウムを使用する、請求の範囲２に記載 の方法。 ４．溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ト ルエン又は酢酸エチル又はこれら溶剤の２以上の混合物である、請求の範囲１か ら３のいずれかに記載の方法。 ５．溶剤として無水エタノールを使用する、請求の範囲４に記載の方法。 ６．反応を室温〜溶剤還流温度の間の温度で実施する、請求の範囲１から５の いずれかに記載の方法。 ７．反応を溶剤還流温度で実施する、請求の範囲６に記載の方法。 ８．エタノール中のジヒドロキシケトン（Ｉ）又はジヒドロキシケトン（Ｉ） とアシロレイン（ＩＩＩ）の溶液を、エタノールの還流温度で、ゆっくりアンモ ニウム塩に添加する、請求の範囲１に記載の方法。 ９．アンモニウム塩は酢酸アンモニウムである、請求の範囲８に記載の方法。