JPH0361672B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、縮合剤としての酸の存在下に、４，
５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フエニル
アゾーアニリン（）をバルビツール酸（）と
縮合させることによる、リボフラビン（、ビタ
ミンB₂）の製造法の改良に関する。 Rib＝リビチル基 Ｒ＝Ｈ、ｐ−位又はｏ−位の置換基例えば−
Cl、−NO₂又は−CH₃ この最後の工程は、本発明による改良を別とす
れば、多くの刊行物、例えば酸縮合剤として氷酢
酸が用いられるテイシユラーらの報文（ジヤーナ
ル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ69巻1947年1487頁）により、すでに知られて
いる。 そのほかベレゾウスキーらは、縮合剤としての
その適性につき他の多数の酸を調査した（J.
Gem.Chem.USSR、1961年3444頁）。それによれ
ば、酢酸、フエニル酢酸及び安息香酸を用いて化
合物の最高収率（約70％）が得られた。その場
合65モル％のバルビツール酸の過剰が使用され
た。これに対して及びを等モル量で用いる
と、の収率がかなり低下する。例えばハレーら
は、及びのモル比１：１での反応において、
縮合剤として氷酢酸を用いたが、リボフラビンの
41％の収率を得たにすぎない（ジヤーナル・オ
ブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ76
巻1954年2926頁）。 したがつて本発明の課題は、化合物の不満足
な収率を改善すると共に、に対するの過剰モ
ルの使用を不必要にすることであつた。 本発明者らは、酸性縮合剤として、一般式 （式中R¹、R²及びR³はそれぞれ低級アルキル
基でR¹＋R²＋R³は合計で３〜20個好ましくは３
〜10個の炭素原子を含有すべきであり、あるいは
R¹が低級アルキル基特にメチル基であるときは
R²とR³は一緒になつてテトラメチレン基又はペ
ンタメチレン基を形成する）で表わされる脂肪族
又は脂環族−脂肪族の三級カルボン酸を使用する
とき、前記の縮合反応において、リボフラビンの
明らかにより高い収率が得られることを見出し
た。 一般式の三級カルボン酸としては、例えば三
級脂肪族カルボン酸例えばトリメチル酢酸（ピバ
リン酸）、２，２−ジメチル−ブタン酸及び２，
２−ジメチル−ペンタン酸；三級脂環族−脂肪族
カルボン酸、例えば１−メチル−シクロヘキサン
−１−カルボン酸又は１−メチル−シクロ−ペン
タンカルボン酸又は三級カルボン酸の混合物が用
いられる。 適当な三級カルボン酸の混合物は、本質的に式
の飽和三級カルボン酸を含有する、特に市販品
で入手できる合成酸の混合物である。特にバーサ
テイツク−10−酸、シエル・ヘミー社の合成C₁₀
−カルボン酸、ならびに「ネオ酸」の名で市販さ
れるエツソ社の類似商品があげられる。これに関
しては例えば主成分としてトリメチル酢酸を含有
する「ネオペンタン酸」及びその組成においてバ
ーサテイツク−10−酸に類似する「ネオデカン
酸」がげられる。特に良好な結果は、トリメチル
酢酸又はバーサテイツク−10−酸を用いて得ら
れ、そのうちバーサテイツク−10−酸が、そのよ
り良好な芳香性とその液体としての取扱いやすさ
のために特に好ましい。 出発化合物及びその製造は既知である。通常
はこの系列の最も安価な化合物、すなわちフエニ
ルアゾ誘導体がｏいられる。しかし原則的にアゾ
フエニル基の。−位又は特にｐ−位で置換基例え
ばメチル基、塩素原子又はニトロ基により置換さ
れている化合物も適している。出発物質は特に精
製する必要がなく、粗生成物として装入できる。
その場合収率の記載は、出発物質中に含有されて
いるに関する。 反応は、従来から普通であるように、不活性の
希釈剤又は溶剤の存在下に行われる。溶剤として
は、縮合において生成する水がそれに可溶である
か又は少なくとも部分的に可容である溶剤、した
がつて次のものが適する。ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド及び特に80〜
150℃の沸騰範囲を有する比較的安価な低級アル
コール、例えばプロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、イソブタノール及びｎ−ペ
ンタノール、特にイソブタノールが好ましい。 溶剤の使用量は、出発化合物を直ちに溶液にな
しうる量とすべきであり、それは一般にの１Kg
当り２〜12lである。少時加熱したのち、生成リ
ボフラビンの晶出が始まる。 カルボン酸の量は、の１モルに対し好ましく
は0.5〜６モルで、例えばピバリン酸の場合は
の１Kgに対し約0.19〜1.7Kg、そしてバーサテイ
ツク−10−酸の場合は、の１Kg当り2.36〜2.85
Kgである。 本発明の方法による特別の利点は、及びの
等モル量の使用においても、従前より明らかによ
り高い収率を達成しうることである。この収率は
約80％であるが、を0.15モルまで過剰に用いる
と、なお90％以上に高めることができる。より高
い過剰も支障はないが、認めうるほどの収率増加
をもたらさない（例3a及びｂ参照）。 反応温度は80〜120℃である。好ましくは100℃
以上で操作する。したがつて約100〜115℃で、適
当な高沸点溶剤特にイソブタノールの中で操作す
る。100℃の場合は、反応時間は約５〜15時間で
ある。 溶剤としてのアルコール例えばイソブタノール
の中で操作する場合は、従来慣用された酢酸に比
して本発明による酸は、エステル化の傾向がほと
んどなく、したがつて溶剤と酸の損失がほとんど
生ずることなく、あるいは相当する再生の費用が
省けるという利益を提供する。 反応混合物の仕上げ処理は、例えばそれを冷却
して結晶析出するリボフラビンを別することに
よる普通の手段により行うことができる。 実施例１及び２ならびに比較例１〜７ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン40ｇ（0.111モル）、バルビツ
ール酸14.2ｇへ（0.111モル）、ピバリン酸30ｇ
0.295モル）からの混合物を、イソブタノール190
ml中で105〜110℃の還流下で10時間撹拌したの
ち、室温に冷却する。生成したリボフラビンの沈
殿を別し、メタノールならびに冷水及び熱水に
より洗浄し、減圧下に60℃で乾燥する。 比較のために縮合剤として他の若干の酸をそれ
ぞれ0.295モル用い、その他は同一の条件で反応
を行う。その結果を下記表に示す。リポフラピン
の純度は、欧州薬局方によるUV測定法により測
定する。

【表】 実施例 ３ ａ 実施例１と同じ条件下で、ただしバルビツー
ル酸を14.2ｇ（0.111モル）の代わりに、11％
の過剰すなわち15.8ｇ（0.123モル）を使用す
ると、96，２％（UVによる）の純度を有する
リボフラビンが36.5ｇ（理論値の87.5％）得ら
れる。 ｂ 実施例１と同じ条件下で、ただしバルビツー
ル酸の26％過剰、すなわちバルビツール酸17.9
ｇ（0.14モル）を使用すると、95.5％の純度を
有するリボフラビンが36.2ｇ（理論値の86.8
％）得られる。 実施例 ４ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアズアニリン36ｇ（0.1モル）及びバルビ
ツール酸14.2ｇ（0.111モル）を、イソブタノー
ル170ml及びバーサテイツク−10−酸73.5ml
（0.393モル）からの混合物中で、還流下に10時間
撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却して
過し、沈殿をメタノールで次いで冷水及び熱水で
洗浄し、減圧下に60℃で乾燥すると、95.6％
（UVにより測定）の純度を有するルボフラビン
が34.9ｇ（理論値の92.8％）得られる。 実施例 ５ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン40ｇ（0.111モル）及びバル
ビツール酸15.8ｇ（0.123モル）を、イソブタノ
ール190ml及びバーサテイツク−10−酸80ml
（0.428モル）からの混合物中で、還流下に10時間
撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、沈
殿をメタノール、冷水及び熱水により洗浄し、減
圧下に60℃で乾燥すると、95.6％の純度を有する
リブフラビンが38.8ｇ（理論値の93％）得られ
る。 実施例 ６ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン36ｇ（0.1モル）及びバルビ
ツール酸14.85ｇ（0.116モル）を、イソブタノー
ル170ml及びビバリン酸60ml（0.532モル）からの
混合物中で、６時間還流加熱する。以下実施例４
と同様に仕上げ処理すると、98.3％の純度を有す
るリボフラビンが33.1ｇ（理論値の88.0％）得ら
れる。 実施例 ７ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン36ｇ（0.1モル）及びバルビ
ツール酸14.2ｇ（0.111モル）を、ｎ−ペンタノ
ール170ml及びピバリン酸30ml（0.266モル）から
の混合物中で、115℃で10時間撹拌する。室温に
冷却したのち実施例４と同様に仕上げ処理する
と、95.5％の純度を有するリボフラビンが32.9ｇ
（理論値の87.5％）得られる。 実施例 ８ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン40ｇ（0.111モル）及びバル
ビツール酸15.8ｇ（0.123モル）を、イソブタノ
ール120ml及びバーサテイツク−10−酸98ml
（0.532）からの混合物中で、還流下に６時間撹拌
する。以下実施例４と同様に仕上げ処理すると、
純度93.4％のリボフラビンが39.6ｇ（理論値の
94.9％）得られる。 実施例 ９ ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン33.6g（93.6ミリモル）及びバ
ルビツール酸13.7ｇ（107ミリモル）を、イソブ
タノール170ml及びネオデカン酸（エツソ社製）
98mlからの混合物中で、還流下に10時間撹拌す
る。次いで反応混合物を室温に冷却し、沈殿をメ
タノール、冷水及び熱水により洗浄し、そして減
圧下に70℃で乾燥すると、純度94％（欧州薬局方
により測定）のリボフラビンが33.4ｇ（94.9％）
得られる。 実施例 10 ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン36.0ｇ（0.1モル）及びバル
ビツール酸14.7ｇ（0.115モル）を、ジオキサン
120ml及びバーサテイツク−10−酸98mlからの混
合物中で、還流下に10時間撹拌する。以下実施例
４と同様に仕上げ処理すると、純度96％のリボフ
ラビンが37.7％（粗収量、定量的）得られる。 実施例 11 ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン36.0ｇ（0.1モル）及びバル
ビツール酸14.7ｇ（0.115モル）を、ジオキサン
170ml及びピバリン酸60mlからの混合物中で、還
流下に10時間撹拌する。以下実施例４と同様に仕
上げ処理すると、97％の純度（欧州薬局方）のリ
ボフラビンが36.5ｇ（97.0％）得られる。 実施例 12 ４，５−ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フ
エニルアゾアニリン33.6ｇ（93.6ミリモル）及び
バルビツール酸13.7ｇ（107ミリモル）を、１，
２−ジメトキシエタン120ml及びバーサテイツク
−10−酸105mlからの混合物中で、還流下に14時
間撹拌する。以下実施例４と同様に仕上げ処理す
ると、純度95％（欧州薬局方による）のリボフラ
ビンが33.5ｇ（95.2％）得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 酸性縮合剤として、一般式 （式中R¹、R²及びR³はそれぞれ低級アルキル
   基でR¹＋R²＋R³は合計で３〜20個の炭素原子を
   含有すべきであり、あるいはR¹が低級アルキル
   基であるときはR²とR³は一緒になつてテトラメ
   チレン基又はペンタメチレン基を形成する）で表
   わされる脂肪族又は脂環族−脂肪族の三級カルボ
   ン酸を使用することを特徴とする、縮合剤として
   の酸の存在下に、次式 （式中Ｒはｏ−位又はｐ−位にある水素原子、
   Cl原子、NO₂基又はCH₃基を意味する）の４，５
   −ジメチル−Ｎ−(D)−リビチル−２−フエニルア
   ゾ−アニリンを、次式 のバルビツール酸と縮合させることによる、次式 で表わされるリボフラビンの製法。