JPS611663A - ３‐（ピリジン‐４‐イル）プロパン酸またはその塩の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸また
はその塩の製法に関する。

発明の概要 ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−３６７７，４７９３，１
３０７１，１５１３８，１７６７９および１７６８０号
は、とりわけ、一般式：〔式中、ｋは種々の、所望によ
り置換されたヘテロアリール基または所望により置換さ
れたフェニルを意味し、−（ＣＨ２）ｍＹ（Ｃ；Ｈ２）
、−は、ヒスタミン拮抗剤の分野において公知の連結鎖
を意味し、ｋｏは所望により置換されたピリジルを意味
する〕で示される化合物を開示している。これらの化合
物は、有用ｆ、ｆヒスタミン拮抗剤である。

本発明の製法で製造できる３−（ピリジン−４−イル）
プロパン酸は、式（りて示されるある種の化合物を製造
する際の中間体として使用できる。

発明の詳説 〔式中、足は保護ヒドロキシを意味する〕で示されるア
ニオンを、式（ｌｖ）： Ｘ−ＣＨ２ＣＯ’；ｉＪＭ＋　　　　　　　（ＩＶ）〔
式中、Ｘは脱離基２Ｍ＋は対イオンを意味する〕〔式中
、ｋｌは１ｒＩＪ記定義の通り〕で示される酸またはそ
の塩を相互に変換することを特徴とする式（ＩＩ）の化
合物またはその塩の製法を提供するものである。

本発明者らは、意外にも、妃がメトキシである式（ＩＩ
Ｉ）で示されるアニオンとＸがクロロまたはブロモであ
る式Ｘ−ＣＨ２Ｃ０２Ｃ２Ｈ５て示される化合物が反応
しないことを見出した。ざら番こ、Ｘがクロロである式
（ＩＶ）の（ヒ合物を、足がクロロで置換されている式
（１１１）　　に対応するアニオンと反応させると、所
望の生成物が全く得られない。したがって、本発明の反
応が良好な収率および純度で進行するということは、全
く予期しえないことてあり、かつ、非常に有利である。

保護ヒドロキシ基ｍｌの例には、例えば、メトキシ、エ
トキシ２ｎ−プロポキンおよびｎ−ブトキシのような炭
素数１〜６のアルコキノ、ベンジルオキシおよびｐ−ニ
トロベンジルオキシのような置換ベンジルオキシが包含
される。

足はメトキシまたはベンジルオキシであることが好まし
いう したがって、本発明で使用する式（■りで示される適当
なアニオンは、２−メトキシ−４−メチルピリジン、２
−エトキシ−４−メチルピリジンおよび２−ペンジルオ
キソ−４−メチルピリジンから形成されるアニオンであ
る。

式（、ＩＶ）で示される（し合物番こおいて、都合よく
は、Ｘはハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨード
で、好ましくは、Ｘはクロロまたはブロモである。

対イオンＭ＋は、いずれの都合のよい対イオンでもよく
、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのよう
なアルカリ金属イオンであるつ式（■りで示される化合
物のアニオンは、例えば、リチウム、ナトリウムまたは
カリウム、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムであ
る対イオンを有する。

試薬および生成物に実質的に不活性な溶媒の存在下、式
（Ｉｎ）のアニオンと式（Ｉｖ）の化合物との反応を行
なう。４−メチルピリジン前駆体化合物を、アルカリ金
属アミド、例えば、ナトリウムアミドと反応させて系内
で、式（ＩＩＩ）の化合物のアニオンを製造できる。こ
の場合、溶媒は液体アンモニアが好ましく、所望番こよ
り、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような補助
溶媒と混合してもよい。反応はまた、相間移動触媒の存
在下でも行い得る。別法では、アルキルアルカリ、例え
ば、ブチルリチウムを用いて、該アニオンを系内て製造
できる。さらに別法では、リチウムジイソプロピルアミ
ドを用いて、該アニオンを製造できる。この場合、溶媒
は、エーテル、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフランが好ましい。

式（ＩＩＩ）のアニオンを系内で製造し、これに、式（
Ｒ’）の化合物を添加することが好ましい。

穏和な温度から低温で、反応を行なうことが好ましい。

例えば、液体アンモニア中、アルカリ金属アミドを用い
て式（■）のアニオンを系内で生成させる場合、液体ア
ンモニアの沸点またはそれ以′下の８度で、反応を行な
う。アルキルアルカリから式（ｌｌｌ）のアニオンを系
内て生成させる場合、室温から〜７８℃にて、好ましく
は不活性雰囲気下で反応・を行なう。

式（Ｉりの化合物は、常法で、酸または塩の形態で単離
でき、また、−万から他方へ変換することができる。

式（ＩＵの化合物は、それらを常法でエステル化および
ホルミル化し、式ＬＩ）で示される化合物の製造に有用
な中間体（■）： 〔式中、ｋｌは前記定義の通り、ｋ２はエステル形成基
、例えば、炭素数１〜６のアルキルを意味す、る〕　　
　　・を得るのに有用である。ホルミル化は、例えば、
ヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−３６７７号に記載のよう
に行なうことができる。式（ト）の化合物の使用法は、
前記ヨーロッパ特許出願に記載されている。

実施例 以下の実施例を用いて、本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１ ３−（２−ベンジルオキシピリジン−４−イル）プロパ
ン酸 液体アンモニアｌ、５Ｊ中、ナトリウムアミド１４．８
ｇの懸濁液を調製する。これに、窒素雰囲気下、ｎ−プ
ロパノ−ルー固体二酸化炭素冷却器を付け、２−ベンジ
ルオキシ−４−メチルビリジン７５．Ｏｆを、２０分を
要して徐々に添加する。

混合液をさらに４０分間撹拌し、クロロ酢酸ナトリウム
４４．１ｇを、８分を要して注意深く添加する。混合液
をさらに９０分間撹拌し、塩化アンモニウム２０．３ｇ
でクエンチし、１６時間撹拌する。

混合液を水１．２１でゆっくりクエンチし、ついて、ジ
クロロメタン６００ｍｅで洗浄する。水層を濃塩酸的５
０ｄでｐ）（４，ｓ〜５．０の酸性とし、０℃にて２時
間撹拌して標記化合物６０．４ｆを晶出させる。融点１
１８〜１２０℃（未補正）。

実施例２ ３−（２−メトキシピリジン−４−イル〕プロパン酸イ
ソプロパノールー固体二酸化炭素冷却器下で撹拌しなが
ら、ナトリウムアミド４．７４ｆを液体アンモニア２５
０ｄに添加する。この混合液に、２−メトキシ−４−メ
チルピリジン１０．０２ｇを添加する。３０分後、カル
ボアニオン特有の色が現われ、ブロモ酢酸ナトリウム１
９．５１Ｆを徐々に添加する。反応混合液を２時間撹拌
し、塩化アンモニウム１５．（ｌてクエンチし、静置し
てアンモニアを蒸発させる。残渣に水１５０＃ｌＡ！を
添加し、溶液をジクロロメタンで洗浄する（　５０　ａ
ｌ、３回）。水層を濃塩酸で約ｐＨｌに調整し、酢酸エ
チルで洗浄しく５０ｄ、３回〕、水酸化ナトリウム水溶
液でｐＨ４，５〜５．０に調整する。白色固体か析出し
、１時間後に、これを炉別して集め、標記化合物１０．
２ダを得る。融点１１５〜１１５゜５℃（未補正）。母
液から、標記化合物０．９１７をさらに得る。

実施例３ ３（２−メトキシピリジン−４−イソプロパン酸 インプロパノ−ルー固体二酸化炭素冷却器を備えたフラ
スコ中、液体アンモニア２５０ｍｅに、カリウム４．８
７１を徐々に、よく注意して添加する。

最初のカリウム片を添加した後、フラスコに硝酸第二鉄
の結晶を少々添加する。混合液を１５分間撹拌し、２−
メトキシ−４−メチルピリジン１０゜０２ｇを滴下する
。生成した混合液を２０分間撹拌し、ブロモ酢酸ナトリ
ウム１９．５７５１’を撹拌しながら添加する。２時間
撹拌を続け、塩化アンモニウム１５ｇを添加し、混合液
を１６時間静置し、アンモニアを蒸発させる。水１５０
ＩＬｌを添加し。

実施例２と同様にして、標記化合物１０．４５ｇを単離
する。母液から標記化合物１．０３５’をさらに得る。

実施例４ ３−（２−メトキンピリジン−４−イル）プロパン酸 液体アンモニア１ｏ４１を含有する反応器に、ナトリウ
ムアミド１．９ＫＰを充填する。つイテ、２−　メトキ
シ−４−メチルピリジン４．　Ｉ　Ｋｙを添加し、混合
液を１時間撹拌する。試料を採取すると、黄色であり、
これはカルボアニオンが形成されたことを示している。

クロロ酢酸ナトリウム７、５６　Ｋ９を２回に分けて２
時間を要して添加する。反応器中のアンモニアの容量を
定期的（こ約１ｏｏｅ＋ｃｙ５整する。塩化アンモニウ
ム６．２〜を１１分を要して少しずつ添加する。混合液
を一夜放置し蒸発させる。翌日、残りのアンモニアを除
去する。ジクロロメタン４．０　Ｊ、ついで、水６０ｆ
を１．添加する。

有機層を分液する。ジクロロメタンで抽出を２回繰り返
す（１０１，２回つ。水層を濃塩酸１６）で酸性化し、
ｐＨｌとする。混合液を酢酸エチルで抽出しく２０１．
３回り、ついて、濾過して、析出した塩１ヒアンモニウ
ムを除去する。５０％ｗ／ｗ水酸化すｌ−ＩＪウム水溶
液で、混合液を塩基性化し、ｐｌ−１４，５とする。析
出した生成物を一３℃にてｒ別し、水で洗浄し、５０℃
にて６時間乾燥し、標記化合物３．４７即を得る。

実施例５ ３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸 イソプロパノ−ルー固体二酸化炭素冷却器、付きフラス
コ中、液体アンモニア３３０ｍ／にナトリウムアミド６
．３ｇを添加する。混合液を撹拌し、２−メトキシ−４
−メチルピリジン１３．ｓｙを添加し、混合液を１時間
撹拌する。この間に、カルボアニオンの生成にともなう
濃黄色が生じる。相間移動触媒２　トリス（ジオキサ−
３，６−ヘプチル）アミン３６ｇ、ついて、クロロ酢酸
ナトリウム１２．４５ｇを添加する。１時間撹拌後、さ
らにクロロ酢酸ナトリウム１２．４５５’を添加する。

さらに１．５時間撹拌後、反応混合液を塩化アンモニウ
ム２０．６９でクエンチし、混合液を撹拌し、アンモニ
アを蒸発させる。残渣に水２００ｍｇを添加し、実施例
２と同様にして、標記化合物８．９ｇを得る。

実施例６ ３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパン酸イ
ソプロパノ−ルー固体二酸化炭素冷却器付きフラスコ中
、液体アンモニア２００ｍ１およびテトラヒドロフラン
５０ｍ１に、ナトリウムアミド４．７７ｆｌを添加する
。生成した混合液を２−メトキシ−４−メチルピリジン
１０．０！Ｖで処理する。

反応混合液を４０分間撹拌する。この間にカルボアニオ
ンに特有の色が生じる。ついて反応混合液をクロロ酢酸
ナトリウム９．４７９で処理する。２時間撹拌後、塩化
アンモニウム１３．０５ｇで反応混合液をクエンチし、
アンモニアを一夜蒸発させる。水１５０　ｒｕｇを添加
し、実施例２に記載と同様に、標記化合物８．８６）を
単離する。

同様の反応で、溶媒として液体アンモニア３１５扉ｅお
よびジオキサン１．０５　ｍｌ、２−メトキシ−４−メ
チルピリジン１０．０！９を用いて、標記化合物８．０
ｇを得る。

実施例７ ３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロピオン酸
メチル 硫酸２．２３Ｊを含有するメタノール３６．０Ｊに３−
（２−メトキシピリジン−４−イル〕プロパン酸４．４
４像を添加する。生成した溶液を２．５時間、撹拌し、
還流させる。この後、メタノール２７．０Ｊを留去し、
残渣を水４１．ＯＩ！でクエンチする。０．８８０アン
モニア約３．８Ｊを用いて、水性混合液のｐＨを１０．
０に調整する。水層をジクロロメタンで抽出する（１２
０ｆ、４回Ｊ。ジクロロメタン層を合して蒸留し、溶媒
を留去し、油状の標記化合物ａ、ｏ８に９を得る。ヨー
ロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−３６７７号の方法に従い、ギ
酸メチルおよび水素化ナトリウムで、この化合物をホル
ミル化し、２−ホルミル−３−（２−メトキシピリジン
−４−イル）プロピオネートを得る。１−ロツパ特許出
願ＥＰ−Ａ−３６７７号の方法に従１い、ニトログアニ
ジンおよびナトリウムメトキシドでこれを処理し、２−
ニトロアミノ−５−（２−メトキシ−４−ピリジルメチ
ル）ピリミジン−４−オンを得る。

時計出願人　スミス・クライン・７ンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（III）：▲数式、化学式、表等があります▼
   （III） 〔式中、Ｒ＾１は保護ヒドロキシを意味する〕で示され
   るアニオンを、式（IV）： Ｘ−ＣＨ＿２ＣＯ＾−＿２Ｍ＾＋（IV） 〔式中、Ｘは脱離基、Ｍ＾＋は対イオンを意味する〕で
   示される化合物と反応させ、所望により。得られた式（
   II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は前記定義の通り〕 で示される酸またはその塩を相互に変換することを特徴
   とする式（II）で示される化合物またはその塩の製法。
2. （２）Ｒ＾１が炭素数１〜６のアルコキシ、ベンジルオ
   キシまたは置換ベンジルオキシである前記第（１）項記
   載の製法。
3. （３）式（III）のアニオンが２−メトキシ−４−メチ
   ルピリジンまたは２−ベンジルオキシ−４−メチルピリ
   ジンから誘導される前記第（２）項記載の製法。
4. （４）Ｘがクロロまたはブロモである前記第（１）〜（
   ３）項のいずれか１つに記載の製法。
5. （５）式（III）のアニオンがナトリウムまたはカリウ
   ム対イオンを有する前記第（１）〜（４）項のいずれか
   １つに記載の方法。
6. （６）式（II）の化合物またはその塩を、ついで、エス
   テル化およびホルミル化し、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ＾１は前記第（１）項で定義の通り、Ｒ＾２
   はエステル形成基を意味する〕 で示される化合物を得ることを特徴とする式（Ｖ）で示
   される化合物の製法。
7. （７）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は保護ヒドロキシを意味する〕で示され
   る化合物およびその塩。
8. （８）Ｒ＾１がメトキシまたはベンジルオキシである前
   記第（７）項記載の化合物。
9. （９）３−（２−メトキシピリジン−４−イル）プロパ
   ン酸である前記第（７）項記載の化合物。