JPH09504530A - オメプラゾール及びランソプラゾールの製造及びそれらに有用な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 オメプラゾール及びランソプラゾール（これらは化学的には、ピリジン−ベンズイミダソールスルフィニル化合物である）は、対応するアセトアミド−スルフィドから、アミドスルフィニル化合物を生成するための酸化、次にスルフィニルカルボキシレートまたは塩へのアルカリ加水分解、及び脱カルボキシル化によって製造される。

Description

【発明の詳細な説明】 オメプラゾール及びランソプラゾールの製造及びそれらに有用な中間体発明の分野 この発明はオメプラゾール(omeprazole)及びランソプラゾール(lansoprazole) に関するものであり、特に、それらの製造のための新規な合成法方に関するもの である。発明の背景及び先行技術 オメプラゾールは化学構造式 を有する公知の胃酸分泌抑制剤であって、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症疾患、例 えば、胃炎、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、の予防及び治療用に臨床的に処方される 。ランソプラゾールは化学構造式 を有し、同様な医薬活性及び医学的用途を有している。 オメプラゾールの報告されている合成は、式 の対応するチオエーテル化合物を合成した後、その化合物をバナジウム化合物触 媒による過酸化水素との反応（カナダ特許 １、２６３、１１９ Takeda）、過 酸、過酸エステル、オゾン等との反応（カナダ特許 １、１２７、１５８）のよ うな種々な方法によってスルフィニルまたはスルホキシ化合物（オメプラゾール ）へ酸化することからなる。ランソプラゾールは同様に、式 のチオエーテル化合物の酸化によって製造される。 これらの方法に関連する一定の不利な点があり、それは大部分、酸化されるチ オエーテル（またはスルフィド）化合物の性質に由来する。 これらの不利な点の一つはチオエーテル自身の物理的性質に由来する。温度及 び圧力の通常の条件下で、それは油状であって、結晶性固体ではない。従って、 沈殿及び結晶化手段にかけて不純物を除去することができないので、生成するの が非常に困難である。このことが、得られたオメプラゾールを精製するための工 程を複雑にする。 オメプラゾール及びランスプラゾールに関連するもう一つの不利な点は、チオ エーテルの酸化によって造られる最終生成物の変色に由来する。粗生成物の赤変 色は通常経験されることであり、この酸化工程を使用する場合には、回避するこ とが非常に困難である。オメプラゾール及びランソプラゾールは、弱酸性条件に おいて本質的に不安定な分子であり、変換してやっかいな高度に着色した分解物 不純物を生成する傾向がある。発明の概要 本発明は、オメプラゾール及びランソプラゾールの製造のための新規な方法を 提供することであり、この方法は、先行技術の方法に関連する１以上の不利な点 を克服あるいは少なくとも減少するものである。 本発明によれば、チオエーテル化合物Ａ及びＢ、即ち、式 を有する化合物、を対応するスルフィニル化合物へ容易に酸化することができる 。次に、そのスルフィニル化合物をアルカリ媒体中で対応するカルボン酸塩へ加 水分解することができ、それらの塩を、場合により、オメプラゾールまたはラン ソプラゾールへ脱カルボキシル化することができる。この方法は多くの顕著な利 点を提供する。これらの利点のいくつかは、最終生成物が得られる純度及び高度 な純度を達成するために適用することができる簡単な精製手段に関連する。例え ば、酸化工程にかけられるアミド化合物が油状とは対照的な結晶性固体であり、 そのために、それらの結晶性固体は比較的簡単な沈殿、結晶化及び洗浄工程によ って高度な純度へ容易に精製される。酸化の後の次の合成工程で生成されるカル ボキシレート及びカルボン酸塩は水溶性であるが、一方、最終生成物であるオメ プラゾール及びランソプラゾールはそうではない。従って、これらの化合物のす べての未反応残渣及び最終生成物中の多くの他の少量不純物は水性洗浄手段によ って簡単に除去できる。 本発明の方法に由来するもう一つの利点は、生成物の顕著な変色の回避である 。 上記式Ａ及びＢのチオエーテルを酸化にかける従来技術の方法においては、通常 、弱酸性条件が必要であり、生成物の赤変色を回避することは非常に困難である 。反応機構のいずれかの特別な理論またはこの変色による副生物が関連している ことを意図するのではないが、考えられることは、アゾール−チオエーテル結合 に係わるＳ−Ｃ−Ｎ基とピリジン環の窒素基の相互作用が生じ、共役系を作る、 ということである。そのようなＳ及びＮ原子の共役系は高度に着色すると考えら れる。これらの機構は広く研究されている［J．Org．Chen.，52，4582-4592］。 本発明の方法においては、この問題は生じない。合成の酸化及び他の化学工程 のための酸性条件は必要でないので、着色された化合物の生成を招来する不安定 な状態が大いに回避される。 更に特筆すべきことは、チオエーテルからスルフィニル化合物へ酸化を行う能 力及びその酸化後にカルボキシレートへ比較的容易に加水分解される性能を併せ 持つアミド化合物は独特であるように思われる、ということである。他のカルボ ニル基、例えば、−ＣＯＯ−低級アルキルでまたはニトリル基で同じ位置で置換 されている類似のチオエーテル化合物は、少なくとも許容できる実用的な条件下 では、スルフィニルへ酸化しない。また、本発明のアミド化合物は、酸化の後で 、それ自身容易にカルボン酸または塩へ加水分解されるという事実自体驚きであ る。通常、この性質の化合物のそのような加水分解を行うことは、不可能でない としても、極めて困難である。しかしながら、本発明の場合には、水酸化ナトリ ウムのような水性アルカリと共に加熱すると、実質的に完全な加水分解が約３時 間以内に達成される。 従って、本発明の一面によれば、式(I) （式中、（ａ）Ｒ及びＲ¹は共にメチルであり、Ｒ²はメトキシであるか、または （ｂ）Ｒは１、１、１、トリフルオロエチルであり、Ｒ¹及びＲ²は共に水素であ る。）のピリジン−ベンズイミダゾールスルフィニル化合物を製造するための方 法であって、式(II) のアミドを酸化して対応するアミドスルフィニル化合物を製造し、そのように生 成されたアミドスルフィニル化合物をアルカリ性加水分解にかけて式(III) （式中、Ｘはアルカリ金属であり、Ｙは水素または金属であり、またはＸ及びＹ は一緒になって二価のアルカリ土類金属を表す。）のスルフィニルカルボキシレ ートまたはその塩を生成し、そして式(III)のスルフィニルカルボキシレートを 脱カルボキシル化して式(I)のスルフィニル化合物を生成することからなる、こ こに、式(II)及び(III)中の基Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は上記と同じ意味を有し、式(II) 中の基Ｒ³は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル（加水分解工程 を促進するための他の官能基によって更に置換されていることができる）を表す 。 種々の基として（ａ）が選択された場合、最終生成物はオメプラゾールである 。（ｂ）が選択された場合、最終生成物はランソプラゾールである。 式(II)の化合物、式(III)の化合物及び式(IV)の化合物は新規な化学物質であ り、それらは本発明の更なる面を構成する。好ましい態様の説明 一般式IIのアミドの酸化は広範囲の種々な酸化剤、例えば、オメプラゾールの 合成において式Ａのチオエーテル化合物を酸化するために使用される上記の酸化 剤、を使用して行うことができる。これらには酸化剤としての過酸化水素（触媒 と共にまたは触媒無しで）の使用がある。使用できる他の酸化剤には、過酸類、 過マンガン酸塩類、トリス（トリメチル）ペルオキシド、Ｎ−ブロモ（クロロ） スクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、２−ヒド ロペルオキシヘキサフルオロ−２−プロハノール、ヨードシルベンゼン、マンガ ン(III)アセチルアセトネート、酸素（触媒を用いてまたは用いずに）、ペルオ キソ一流酸塩、ルテニウムテトロキシド、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、アシルニ トレート、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン類、次亜塩素 酸塩、セリウムアンモニウムニトレート、２−ニトロベンゼンスルフィニルクロ リド／カリウムスーパーオキシド、Ｎ−スルホニルオキサジリジン類、ナトリウ ムブロミド、ナトリウムブロマイト(bromite)、ベンゾイルペルオキシド等があ る。酸化は、酸化剤の選択に依存して水性または極性有機溶媒中で且つ他の条件 、例えば、選択された酸化系で処理する場合に有機合成において通常使用される 温度及び圧力の下で適切に行われる。酸化工程では通常、硫黄基の回りのことな る配置を表す二つの立体異性体の混合物が生成されるようになる。これらの異性 体を分離する必要はない。 これらの酸化系の中で特に好ましいのは、触媒としての有機バナジウム化合物 （例えばバナジルビス（アセチルアセトネート））と共に過酸化水素を使用する ことであり、これは、比較的短時間でスルフィニル化合物の特に高い収率を与え る。 式IIの出発アミド物質及び式IVのアミド−スルホキシド及び式IIIのカルボキ シレート塩類はすべて固体の結晶化できる化合物であるので、それらを溶液から 容 易に沈殿させて簡単な水洗手段によって容易に精製することができる。このこと は前記先行技術の方法とは対照的であり、その場合には、酸化前のチオエーテル 及び酸化後のスルフィニル化合物は油状または低融点固体であるので、精製する のが非常に困難である。酸化工程は、立体異性体混合物としての分離可能な安定 なスルホキシドへの１つの結晶性固体のよどみなく進行する反応であって、分解 を生じさせるような酸を使用せず、変色を起こす過剰酸化の有意な危険性もない 。 そのように生成されたスルホキシド（スルフィニル化合物）は非常に安定であ る。電子吸引基を有するスルホキシド化合物は自発的なパメラー(Pummerer)反応 を行うと考えられ、それによって、スルホキシド基の酸素が失われて隣接するカ ルボニルを有する炭素原子にヒドロキシル基を形成する［Elmer Schroeder及びD .M.Dodson，J.Am.Chem.Soc.,84,1904(1962)］。本発明の方法で使用されるスル フィニル化合物には、これが起こらないと思われる。 式IIの化合物を次に加水分解にかけて対応するカルボン酸塩を生成する。これ は意外にも、上述したように、スルボン酸のアルカリ金属塩を得るように水性ア ルカリ、好適には水酸化ナトリウム溶液、と共に単に加熱することによって容易 に達成することができる。一般的に、この型のアミド類の加水分解を成し遂げる ことは、分子構造中の競合反応基の存在または立体障害効果のために困難である 。 塩の形で単離され、それを脱カルボキシレート化工程において使用することが でき、またそれをその場で転換することができる。塩は常温で固体であるので、 回収及び精製が比較的容易で直接的である。それは水溶性である。塩の回収の後 に、それを溶液中で加熱して、脱カルボキシート化及び、場合により、オメプラ ゾールまたはランソプラゾールの生成を行う。本発明の好ましい態様においては 、塩を単離しないで、その塩は溶解するが生成物であるオメプラゾールまたはラ ンソプラゾールは溶解しない溶媒媒質中でその場で加温する。生成物は生成され るにつれて晶出してくる。これらの最終生成物は水に不溶性である。塩の形で使 用して脱カルボキシレート化を行うと、酸性ｐＨにする手間が省けると共に、上 記したような最終生成物の変色の危険性がさらに除去される。一般式IIIの化合 物は、脱カルボキシレート化反応のための充分な酸性（この酸性はイミダゾール 環系と関連するプロトンから誘導さる。）を内部に持っているので、所望であれ ば、中 性または弱アルカリ条件でさえもこの反応に適用できる。 本発明の方法によって製造された最終生成物のオメプラゾールまたはランソプ ラゾールは、残る未反応の塩、無機副生成及び他の少量の副生成から洗浄手段に よって容易にかつ簡単に精製される。所望の最終生成物は水及び低級アルカノー ル溶媒に不溶性であるが、一方出発物質及び副生成物はそれらに溶解性である。 従って、溶媒抽出、濾過及び洗浄が高度に精製された形の最終生成物を得るため に必要なすべての工程である。 本発明の方法のための出発物質である上記式IIのアセトアミドチオエーテル化 合物は新奇な化合物であるが、その製造のための方法は有機化学の当業者には容 易に明らかである。それらの方法には次のものがある： （１）適当に置換された２−ハロ−メルカプト−ベンズイミダゾールと適当に置 換された２−メチル−アミノ−ピリジンとの反応、例えば： （２）適当に置換された２−ピリジンカルボキシレートと適当に置換された２− Ｓ，Ｓ−ビス−（ベンズイミダゾール）との反応の反応に続くアクモニアとの反 応、例えば： （３）適当に置換された２−ハロ−ピリジンと適当に置換された２−（メチル− カルボキシレート）−チオ−ベンズイミダゾールとの反応に続くアンモニアでの 処理、例えば： （４）適当に置換された２−ハロメチル−アミド−ピリジンと適当に置換された ２−メルカプト−ベンズイミダゾールとの反応、例えば： （５）適当に置換された２−メルカプトメチル−アミノ−ピリジンと適当に置換 された２−ハロ−ベンズイミダゾールとの反応、例えば： 本発明を、説明のために、以下の具体的な実施例においてさらに記述する。最も好ましい態様の具体的な説明 実施例１ Ｒ²がメトキシであり、Ｒ及びＲ¹が共にメチルである式IIのピリジン−チオエ ーテル−ベンズイミダゾールアセトアミドをスルフィニル（スルホキシド）化合 物へ酸化した。 アミド化合物基体９２．０ｇ及びアセトン９２０mlを０℃に冷却し、バナジル ビス（アセチルアセトネート）０．４ｇを加えた。０℃で攪拌しながら、３０％ 過酸化水素３８．６mlを加えた。０〜５°で１時間撹拌した後、混合物を２０〜 ２２°に加温して１時間攪拌した。ＨＰＬＣによって、１．５％未満の出発物質 が残存していることを測定した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体を、濾 液が無色になるまで室温においてアセトンで洗浄した。最後に、固体を少量のヘ キサンで洗い、真空中で約４０度で乾燥した。二つの立体異性体の混合物として スルホキシド化合物の８２．２５ｇ（収率９０％）を得た。 実施例２ 実施例１のアミドスルホキシド生成物である１，２−（５′−メトキシ−２′ −ベンズイミダゾリルスルフィニル）−２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ ピリジル）アセトアミドのナトリウム塩を加水分解によって対応する酢酸のナト リウム塩に変え、次に熱分解してオメプラゾールを得た。 １０％水酸化ナトリウム溶液１５ml中のアミドスルホキシド基体１．００ｇを 窒素雰囲気下の油浴中５０度で加熱した。アミドからカルボキシトートへの変化 をＨＰＬＣでモニターした。混合物を二酸化炭素で酸性にし、中間体２−（５′ −メトキシ−２′−ベンズイミダゾリルスルフィニル）−２−（３，５−ジメチ ル−４−メトキシピリジル）ナトリウムカルボキシレートを１：１V/Vイソプロ パノール−トルエン中に抽出した。その溶液を２０〜３０分間環流し、カルボキ シレートのオメプラゾールへの変化をＨＰＬＣによってモニターした。有機混合 物を蒸発し、有機物質を温イソプロパノールに溶解し、濾過して無機残渣を除去 した。溶液を撹拌し、冷却してクリーム色の固体をゆっくりと結晶化した。固体 を濾過し、冷イソプロパノールで洗い、ヘキサンで洗った。収量０．３７ｇ 実施例３ オメプラソールを２−（５′−メトキシ−２′−ベンズイミダゾリルスルフィ ニル）−２−（３，５−ジメチル−４−メトキシピリジル）酢酸ジカリウム塩基 体から次のように製造した。 基体１．０ｇを水１．０mlに溶解し、メタ重亜硫酸ナトリウム５．０ｇを水７ ５ml及びメタノールmlと一緒にすることによって調製した重亜硫酸塩溶液１０ml （ｐＨ４．８）と混合した。全反応混合物のｐＨは７．２であった。室温でゆっ くり攪拌しながら、氷酢酸３５滴を使い捨てピペットから加え、ｐＨを４．８と した。激しいガスの発生が観察され、溶液は濁り、次に油状になった。メタノー ル２．０mlを加え、混合物にオメプラゾールの種晶を入れると固体が沈殿し始め た。反応を３０分間進行させた。固体を濾過し、水で洗い、次にいくらかのアセ トンで洗った。乾燥して、実質的に不純物を含まないオフホワイトのオメプラゾ ール０．４５ｇを得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 メイスル，ボブ カナダ国，エル３ティー ４エム２，オン タリオ，ソーンヒル，サイモンストン ブ ールヴァード 208

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、（ａ）Ｒ及びＲ¹はそれそれメチルであり、Ｒ²はメトキシであるか、 または（ｂ）Ｒは１，１，１−トリフルオロエチルであり、Ｒ¹及びＲ²は共に水 素であるか、のいずれかである。）のピリジン−ベンズイミダゾールを製造する ための方法であって、 式II のアミドを酸化して対応するアミドスルフィニル化合物を製造し、該アミドスル フィニル化合物をアルカリ加水分解にかけて式III （式中、Ｘはアルカリ金属であり、Ｙは水素または金属であるか、またはＸ及 びＹは一緒になって二価のアルカリ土類金属を表す。）のスルフィニルカルボキ シレートまたはその塩を生成し、該式IIIのスルフィニルカルボキシレートを脱 カルボキシル化して式Ｉのスルホキシド化合物を生成することからなる方法、こ こに、式II及びIII中の基Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は上記で与えられたとおりの意味を有 し、式II中の基Ｒ³は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル（加水 分解工程を促進するための他の官能基によってさらに置換されていることができ る）を表す。 ２．脱カルボキシル化工程を弱酸性条件、中性条件または弱アルカリ条件下で行 う請求項１の方法。 ３．脱カルボキシル化工程を非酸性条件下で行う請求項２の方法。 ４．酸化工程を、触媒として有機バナジウム化合物を使用し、酸化剤として過酸 化水素を使用して行う請求項３の方法。 ５．有機バナジウム化合物がバナジルアセチルアセトンである請求項４の方法。 ６．一般式中の基Ｒ及びＲ¹が各々メチルであり、基Ｒ²がメトキシであって、オ メプラゾールを製造する請求項２の方法。 ７．式 ［式中、Ｒ³は水素、低級アルキルまたはアリール−低級アルキル（加水分解 工程を促進するための他の官能基によってさらに置換されていることができる） であり、そして（ａ）Ｒ及びＲ¹は各々メチルであり、Ｒ²はメトキシであるか、 または（ｂ）Ｒは１，１，１−トリフルオロメチルであり、Ｒ¹及びＲ²は共に水 素であるか、のいずれかである。］のピリジン−ベンズイミダゾールチオエーテ ル化合物。 ８．Ｒ³が水素であり、ＲおよびＲ¹が共にメチルであり、Ｒ²がメトキシである 請求項７で定義したとおりの式IIの化合物。 ９．式 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１で与えたとおりの意味を有する。） のスルホキシド−アミノ化合物。 10．式 （式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＹは請求項１で与えたとおりの意味を有する。）の スルホキシド−カルボキシレート化合物。