BG100544A - Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди - Google Patents

Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди Download PDF

Info

Publication number
BG100544A
BG100544A BG100544A BG10054496A BG100544A BG 100544 A BG100544 A BG 100544A BG 100544 A BG100544 A BG 100544A BG 10054496 A BG10054496 A BG 10054496A BG 100544 A BG100544 A BG 100544A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
aspartyl
piperidin
butanoyl
ethylglycyl
alkyl
Prior art date
Application number
BG100544A
Other languages
English (en)
Other versions
BG63166B1 (bg
Inventor
Scott Klein
Bruce MOLINO
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc. filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.
Publication of BG100544A publication Critical patent/BG100544A/bg
Publication of BG63166B1 publication Critical patent/BG63166B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Азациклоалкалалканоилните пептиди и псевдопептидиинхибират агрегацията на тромбоцитите и образуването на тромби, поради което се използват с успех впрофилактиката и лечението на тромбози, свързани с някои болестни състояния, като инфаркт на миокарда и на мозъка, заболявания на периферните артериии дисеминирана интравазална коагулация. Изобретението се отнася също до методи за профилактика и лечение на тромбози у бозайници чрез назначаването на терапевтично ефективно количество от съединенията и фармацевтични препарати, които ги съдържат.

Description

ПРЕДИСТОРИЯ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
1. Обхват на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до съединения с антитромботично действие. По-специално, изобретението третира азациклоалкилалканоилни пептиди и псевдопептиди, които инхибират агрегацията на тромбоцитите и образуването на тромби у бозайници и които се използват в профилактиката и лечението на тромбози, свързани с болестни състояния, като например инфаркт на миокарда, инфаркт на мозъка, заболявания на периферните артерии и дисеминирана интравазална коагулация.
Хемостазата, биохимията на коагулацията на кръвта, е изключително комплексно явление, при които кръвта като цяло и тъканите на тялото спонтанно преустановяват кървенето от наранените кръвоносни съдове. Осъществяването на ефикасна хемостаза изисква комбинираното действие на съдо /12135 ви, тромбоцитни и плазмени фактори, а така също и съответните контролни механизми, които да предотвратят прекомерното съсирване на кръвта. Нарушенията в действието на всяка една от тези компоненти, както и тяхната липса или излишък могат да доведат до хеморагии или до тромботични последствия.
Адхезията на тромбоцитите, активното увеличаване на тяхната площ или агрегацията им към екстрацелуларния матрикс представляват основните моменти при образуването на тромби. Тези явления се осъществяват посредством група адхезивни гликопротеини, например фибриноген, фибронектин, а така също и от фактора на фон Вилебранд. Фибриногенът участва при агрегацията на тромбоцитите, фибронектинът подпомага реакциите на слепване на тромбоцитите и на активното увеличаване на тяхната повърхност, а факторът на фон Вилебранд е от съществено значение за прилепването на тромбоцитите към суб-
ендотелния матрикс и за активното увеличаване на тяхната повърхност върху него. Местата за свързване на фибриноген, на фибронектин и на фактора на фон Вилебранд са разположени по протеиновия комплекс на тромбоцитната мембрана, известен като гликопротеин Ilb/IIIa.
Адхезивните гликопротеини, като фибриногена например, не се свързват с нор^малните, неактивирани тромбоцити. Когато обаче тромбоцитите бъдат активирани с някакъв агонист, например тромбин или аденозин дифосфат, тромбоцитите променят формата си, за да открият, по всяка вероят /12135
- 3 ност, достъп на фибриногена до местата за свързване на ГП Iltyllla. Съединенията, включени в обхвата на настоящото изобретение, блокират рецептора за фибриноген, инхибирайки по този начин агрегацията на тромбоцитите и пое ледващото образуване на тромби. Приложени във вид на фармацевтични препарати, съдържащи тези съединения, те се из-
ползват с успех в профилактиката и лечението на тромбогенни заболявания, като инфаркт на миокарда, на мозъка, заболявания на периферните артерии и дисеминирана интрава зална коагулация.
2. Предшестващи разработки по литературни данни
Установено е, че присъствието на Арг-Гли-Асп (RGD) във фибриногена, фибронектина и фактора на фон Вилебранд е необходимо условие за тяхното взаимодействие с рецептора на клетъчната повърхност (jRuoslahti Е.,Pierschbacher £ell, 1986,44,517-18). По всяка вероятност, други две последователности от аминокиселини също участват в действието на фибриногена за слепване на тромбоцитите, а именно последователността Гли-Про-Арг и додекапептидната Хис-Хис-Лев-ГлиГли-Ала-Лиз-Гин-Ала-Гли-Асп-Вал. Посочено е, че някои късоверижни синтетични пептиди , съдържащи Арг-Гли-Асп (RGD ) или додекапептиди, се свързват с рецептора за тромбоцити ГП Ilb/IIIa и участват в инхибирането на свързването на фибриногена, фибронектина и фактора на фон Вилебранд, като /12135 като инхибират също така и агрегацията на активираните тронбоцити (Plow et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985,82,8057-61; Ruggeri, et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 1986, 5708-12;
Ginsberg,et al.J. Biol. Chem. 1985,280,3931-36; and Gartner, et al., J. Biol. Chem. 1987, 260, 11891-94).
Посочва се, че някои индолилни съединения, съдържа-
щи гуанидиноалканоил- и гуанидиноалкеноил-аспартатни групи, могат да действат като инхибитори на агрегацията на тромбоцитите.(Tjoeng, et al. US Patent No 5.037.808 and No 4.879-313).
В Патент на САЩ № 4.992.463 (Tjoeng,et al.),издаден на 12 февруари 1991 г., се посочва в общи линии, че редица съединения псевдосиметрични на арила и на аралкил гуанидиноалкилния пептид, действат инхибиращо върху агрегацията на тромбоцитите , като се посочва по-специално серия от съединения, псевдосиметрични на моно- и диметокси фенил пептид, и едно съединение, псевдосиметрично на бифенилалкил пептид.
В Патент на САЩ № 4.857.508 (Adams, et al.) , издаден на 15 август 1989 г. се посочва, в общи линии, че серия производни на гуанидиноалкил пептид, съдържащи заместители на крайната аралкилна група, инхибират агрегацията на тромбоцитите, като забавят тяхната активност . , като се посочват по-специално серия производни на Д-метил тирозина,на бифенита и нафтил^, съдържащи терминална амидна функ/12135
- 5 ционална група.
Haverstick, D.M., et al. Blood 66(4),946-952 (1985) е установил, че редица синтетични пептиди, в това число АргГли-Асп-Сер и Гли-Арг-Гли-Асп-Сер, са в състояние да инхибират индуцираната с тромбин агрегация на тромбоцитите.
Plow,Е.F., et al., Proc.Natl.Sci.USA 79, 3711-3715 (1982) посочват, че тетрапептид глицил-1-пролил-1-аргинил-1пролин инхибира свързването на фибриногена с човешките тромбоцити.
Френската заявка № 86/17507, подадена на 15 декем ври 1986 г., третира прилагането на тетра-, пента- и хексапептиди, съдържащи последователността -Арг-Гли-Асп, като антитромботици.
В Патент на САЩ № 4.683.291 (Zimmerman, et al·),издаден на 28 юли 1987 г., се посочва, че серия пептиди, съдържащи от 6 до 40 аминокиселини, включващи последователността -Арг-Гли-Асп, действат като инхибитори на свързването на тромбоцитите.
В Европейската заявка № 0319 606, публикувана на 7 юни 1989 г., се посочва, че серия производни на тетра-, пента- и хексапептид, съдържащи последователността -Арг-Гли-Асп, представляват инхибитори на агрегацията на тромбоцитите.
В Патент на САЩ № 5.023.233 се посочва, че някои аналози на пептида, съдържащи група Гли-Асп, са антагонисти на /12135
- 6 рецептора за фибриноген.
Пептиди и псевдопептиди, съдържащи амино-, гуандино-, имидиазалоил- и/или амидиноалкалоилни и алкеноилни групи, се сочат като антитромботични агенти (серия внесени висящи заявки на САЩ №№ 07/677.006, 07/534.385 и 07/ 460.777, подадени съответно на 28 март 1991, 7 юни 1990 и 4 януари 1990 г., както и Патент на сАЩ № 4.952.562 и Международна заявка № РСТ/US90/05448, подадена на 25 септември 1990 г., всичките на името на автора на настоящото изобретение.
Пептидиди и псевдопептиди, съдържащи амино- и гуанидино-алкилни и алкенил-бензоилни, фенилалканоилни и фенилалкеноилни групи, се смятат за антитромботични агенти (се рия внесени висящи заявки на САЩ №07/475.043, подадени на февруари 1990 г. и Международна заявка № РСТ/US91/02471, подадена на 11 април 1991 г., публикувана като Международна публикация № W3 92/13117 от 29 октомври 1992 г., на името на автора на настоящото изобретение.
В Патент на САЩ 0 5.053.392, заявен на 1.декември 1989 г. от автора на настоящото изобретение, е указано, че производни на алканоила на заместен алканоил азациклоалкилформил аспартатна киселина имат действието на инхибитори на агрегацията на тромбоцитите.
Производни на^заместена азациклоалкилкарбонил циклична аминоасиласпартатна киселина са посочени като анти /12135
- 7 тромботични агенти в Патент на сАЩ № 5.064.814, подаден на април 1990 г. от заявителя на настоящото изобретение.
В Патент на САЩ № 5.051.405, внесен на 10.октомври 1983,на името на автора на настоящото изобретение, като антитромботични средства се посочват и производните на азациклоалкилформилглицил-аспартатната киселина.
W
В Европейската патентна заявка 0479 481, публикувана на § април 1992 г., се третират като антагонисти на рецептора за фибриноген азациклоалкилалканоил глицил аспартатни аминокиселини .
Като антагонисти на рецептора за фибриноген се разглеждат също така и азациклоалкилалканоил пептидил- -аланините - Европейска патентна заявка 0478 362, публикувана на 1 април 1992 г.
Настоящото изобретение се отнася до азациклоалкилалканоилни пептиди и псевдопептиди, които инхибират агрегацията на тромбоцитите и образуването на тромби.
ОПЕИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО В РЕЗЮМЕ
Съединенията съгласно настоящото изобретение се описват с ФОРМУЛА I
О It CH-C-Z CHjCOOH /12135
- 8 където:
А е -Н, амидино иди заместено амидино;
В е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилцикло алкил, алкилциклоалкилалкил, арил, аралкил, алкиларил или алкиларалкил;
Ζ е
където
Е е -Н или, в комбинация с F образува един 4-, 5-,
6- или 7-членен азациклоалканов пръстен;
F е Ф-въглеродната страна на веригата на някаква срещаща се в природата оС-аминокиселина, -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетероциклилалкил, замес тен хетероциклилалкил или, в комбинация с Е образува един 4-, 5-, 6- или 7-членен азациклоалканов пръстен;
е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетеро-
12 циклилалкил, заместен хетероциклилалкил, OR или NR R ?къ1 ?
Д6Т& R и R са независимо един от друг -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, аралкил, алкиларил или алкиларалкил;
г е 0 или 1;
- 9 /12135 r e Η-, алкил, арил или аралкил;
m е 1 до5;
η е 0 до6;
р е 1 до4, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
Освен това настоящото изобретение третира някои фармацевтични препарати, съдържащи такива съединения, и методи за профилактика или лечение на тромбози у бозайници при необ ходимост от такава терапия, включваща назначението на такива съединения и на фармацевтични препарати.
Настоящото изобретение се характеризирасясно изявеното и трайно антитромботично действие на съединенията съгласно Формула I, дадена по-горе, наблюдавано след орално назначаване на същите.
ПО-ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Използваните вече по-горе и в на изобретението термини следва да се по-сетнешното описание разбират - ако не е посочено изрично друго тяхно значение <5-NHj
Амидино” означава по следния начин:
група.
Заместено амидино означава амидинова група, N-замес тена в единия или и двата азотни атомас една или повече алкил/12135
- 10 ни, циклоалкилни, циклоалкилалкилни, алкилциклоалкилни, алкилциклоалкилалкилни, арилни или аралкилни групи.
Алкил” означава наситена алифатна въглеводородна група, която може да бъде права или разклонена и да има от един до около 20 въглеродни атоми във веригата. Разклонена ще рече някаква низша алкилна група, като например метил, етил или пропил е прибавена към дадена права алкилна верига. Предпочитани прави или разклонени алкилни групи са групи с 1 до около 10 въглеродни атоми. Предпочитат се низши алкилни групи , съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми.
Циклоалкил означава наситена карбоциклична група (с пръстен от въглеродни атоми), съдържаща един или повече пръстени и около 3 до 10 въглеродни атоми. Предпочитаните циклоалкилни групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклоксентил, циклохептил и декахидронафтил.
Циклоалкилалкил ще рече алкилна група, заместена с циклоалкилна група. Предпочитат се циклоалкилни групи, съдържащи циклопентилметил, циклохексилметил, циклохексилетил, декахидронафг-1-илметил.
Алкилциклоалкил означава циклоалкилна група, заместена с алкилна група. Например алкилциклоалкилните групи съдържат 1-, 2-, 3- или 4-метил или етил циклохексил.
Алкилциклоалкилалкил означава алкилна група, заместена с алкилциклоалкилна група. Примерно, алкилциклоалкил /12135
- 11 ните групи съдържат 1-, 2-, 3- или 4-метил или етил циклохексилметил, или 1-, 2-, 3- или 4-метил или етил циклохексилетил,
Азациклоалкан означава наситен алифатен пръстен, съдържащ азотен атом. Предпочитаните азациклоалкани включ ват пиролидин и пиперадин.
’’Срещаща се в природата IX-аминокиселина е глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, серии, треонин, фенилаланин, тирозин, тритофан, цистеин, метионин, пролин, хидроксипролин, аспартат, аспарагин, глутамин, глутаминова кисели на, хистидин, аргинин, омитин и лизин.
с\-въглеродна страна на веригата на срещата се в природата ос-аминокиселина ще рече група, която замества освъглерода на съществуваща в естествен вид О( -аминокиселина. Примерно вериги с -въглеродна страна на естествените
Ч-аминокиселини включват изопропил, метил и карбоксиметил съответно за валин, аланин и аспартат.
Арил означава фенилна или нафтилова група.
Заместен арил означава фенилна или нафтилова група, заместена с един или повече заместители на арилната група, които могат да бъдат еднакви или различни, като в случая заместител на арилна група включва алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, хидрокси, алкокси, арилокси, аралокси, хидроксиалкил, акил, формил, карбокси, алканоил, ароил, /12135
- 12 хало, нитро, трихалометил, циано, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралоксикарбонил, ациламино, ароиламино, карбамоил, алкилкарбамоил, диалкикарбамоил, арилкарбамоил, аралкии§улфонил, аралкисулфинил или ^NRclRb , където Ra и Rb са независимо един от друг водород, алкил, арил или аралкил.
Аралкил представлява алкилна група, заместена от един арилов радикал. Предпочитаните аралкилни групи включ ват бензил, нафт-1-илметил, нафт-2-илметил и фенетил.
’’Заместен аралкил означава аралкилна група, заместена с един или повече заместители на арилната група в арилната си част.
Хетероциклил означава 4 до около 15-звенна моноциклична или мултициклична пръстеновидна система, в която един или повече от атомите в пръстена са елементи, различни от въглерода, например азот, кислород или сяра. Предпочита-
ните хетероциклилни групи включват пиридил, пиримидил и пиролидил.
Заместен хетероциклил означава хетероциклилна група, заместена с 1 или повече заместители на арилната група.
Хетероциклилалкил и заместен хетероциклилалкил означава алкилна група, заместена с хетероциклилна или, съответно, със заместена хетероциклилна група.
Предпочитаният клас от съединения съгласно настоя щото изобретение се описва с Формула I, където F е -Н, ал/12135
- 13 кил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, меркаптометил, 2-метилтиоетил,, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 4-аминобу тил, 3-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетероциклилалкил, заместен хетероциклилалкил, или в комбинация с Е образува един 4-, 5-, 6- или 7-членен азациклоалканов пръстен.
Един по-предпочитан клас съединения съгласно настоящото изобретение е описан посредством посочения по-горе предпочитан клас съединения, като F е -Н, алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, меркаптометил, 2-метилтиоетил, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 4-аминобутил, 3-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил,аралкил, заместен аралкил , или,в комбинация с Е образува един 4-, 5-, 6- или 7-членен азациклоалканов пръстен.
Един още повече предпочитан клас съединения съгласно настоящото изобретение е описан посредством посочения по-горе по-предпочитан клас съединения, като F е -Н, алкил, хидроксиметил, 1-хидр оксиетил, меркаптометил, 2-метилтиоетил, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 4-аминобутил, 3-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, или^в комбинация с Е образува един 4-, 5-, 6-
7-членен азациклоалканов пръстен.
/12135
Най-предпочитаният клас съединения съгласно настоящото изобретение е описан посредством посочения по-горе още повече предпочитан р клас съединения, като В е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил.
Специално изпълнение на настоящото изобретение е описано чрез Формула II
-L
където:
А е -Н или амидино,
В е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, аралкил, алкиларил или алкиларалкил,
J е алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, • 1 12 1 ?
L е OR или NR R ,където R и R са независимо едно от друго -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, аралкил, алкил арил или алкиларалкил, m е 1 до 5 η е 2 дв /12135
- 15 p el или 2, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
Едно по-предпочитано специално изпълнение на настоящото изобретение се описва посредством съединенията на посоченото по-горе специално изпълнение, където
А е -Н,
В е алкил, циклоалкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил,
J е -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил, m е 3, η е 3 или 4.
Едно най-предпочитано специално изпълнение на настоящото изобретение се описва посредством съединенията на посоченото по-горе по-предпочитано специално изпълнение, където -Н, алкил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил.
2
R HR са незсвисимо едно от друго -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил,
ш е 3, η е 3 или 4, pel.
ί /12135
- 1.6 Представителни съединения съгласно настоящото изоб-
ретение представляват:
М-[М-[Н-(4-пиперидин-4-цл)бутаноил)-Н-етилглицил[]аспартил]валин,
К-[К-[И-(4-пиперидин-4-Ил)бутаноил)-Л-етилглицил]аспартилj-D-валин,
К-[К-[Н-(3-(пиперидин-4-1ил)пропаноил)-Н“етилгли цил ]аспартил]валин,
Н-[1<-[И-(5-(пиперидин-4чил)пентаноил)-Н-етилглицил] аспартил]валин,
К-[К-[М-(4-(пиперидин-44ил)бутаноил)-Ц-етилгли цил]аспартилJ-L-Ч-црклохексил глицин,
М-[к-[Н-(4-(пиперидин-4-ил)бутано|ил)-к-етилглицил]аспартил -А-циклохексилалаЦин, ' i
М-[К-[К-(4-пиперидин-44ил)бутанои|л)-К-етилглицил] аспартил] норлевцин,
К-[М-[М-(4-(пиперидин-4-ил)бутано^л)-К-етилглицил] аспартил]-L-otr(2,2-диметил)пр0пЗИл глиц|н,
N-[N-[N-(4' (пиперидин-41-ил)бутанойл)-К-етилглицил] i аспартил ] -Ь-/3ЦИС-декахидронафт-.1-илаланцн,
К-[Н-[1<-(4-(пиперидин-4|-ил)бутаноЦл)-К-етилглицил]
Jаспартил]-Ч( 2-циклохексил)глицин,
N-»[N-[N-(4-(nHnepHflHH-4-Hn)6yTaHOHin)-N-eTHnrnH4Hn] ’ аспартил ] -«фенилаланин,
К-[И-[Н-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-К-етилглицил] .аспартил]-/*-/5-нафт-1-ил аланий,
Ν-[Ν-[Ν-(4-(πΗΠβρΗΛΗΗ-4-ΗΠ аспартил]-/, т/У-нафт-2-ил аланин, /12135 ί П-[М-[И-(4’-(пиперидин-4-ил)бутаноил)- N-етилглицил]ас> партил]-Lr/5-циклохексил аланин амид, j М-[М-[М-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-К-етилглицин] аспартил] - Ь-Д-циклохексил аланин, етилов естер,
2-циклохексил- М-[Г$~[ГО-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)- н_ -етилглицил]аспартил ]-етиламин,
Н-[Н-[К-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-П-етилглицил]асф партил]- Ь-Д-цис-декахидронафт-2-илаланин,
3-адамант-1-илпропил-К-[ К-(4-(пиперидин-4-ил)бута ноил) - ^-ети лглиш* 1асг,?отат.
М-[Н-[1<-(4|-(4иперидин-4-ил)бутаноил)-М-етилглицил] аспартил ]хХ-аминониклохексанкарбоксилна киселина,
М-[М-[Н-(4>(циперидин-4-ид)бутаноил)-К-етилглицил1 , аспартил ]“^-цИклохек,сил-2)-аланин,
К-[К-[К-(4«т(пцперидин-4->ил)бутаиоил)-К-етидглицил] аспартил]-Д-декахйдрЬнафт-1-илаланин,
И-[К-[И-(4-|(пиперидин-4-ия)бутаноил)-Н-етилглицил] аспартил]-Д-ЦИклокексилаланин етил амид
N-[N-[N (4-£пиперидин-4-ил)бутаноил)-Н-етилглицил] аспртил]-'^3-цикл.оойй лаланин,
М-[Н-[Н-(4-^пиперидин-4-ил)бутаноил)-Н-етилхлицил ] аспартил ]-Ц-циклохексилметилетаноламин,
Н-[К-[М-(4-фиперидин-4-ил)бутаноил)-М-етилглици1’] аспартил З^й-циклохексилметилаланин амид,
М[М-[М-(4-(пипвридин-4-ил)бутаноил)-ЬЬетилглицил] аспартил ]-|/$ -адамант-1-илаланин, г
«и
WO 95/10295 PCT/US94/12U5 ' - ν'Τ ' ★ 18 ·
К-[К-[К-(4-(пиперидин-4-ил)бутакоцл)-н-етилглицил] аспартил]-Д- (1,2, 3, 4) -тетрахидронафт-5-илаланин,
К-[К-[К-(4-пиперидин«4-ил)бутаноил1)-Н-етилглицил] аспартия^-^- ( 4-циклохексил) циклохекси лаланин,
М-[К-[К-(4-’(пипаридин-4-ил)бутаноил)-Н-етилглицил] аспартил] ^З-циклохептилаланин,
К-[К-[И-(4-(пипвридин-4-ил)бутаноид)-К-етилглицил] аспартил]-^-циклооктилаланин амид,
К-[К-[М-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-Л-етилглицид] аспартил]тХ-циклохексилпропилглицин,
1<-[Н-[К-(4-(пиперидин-4-ил)6утаноил)-К-етилглицил] аспарТИЛ]-^-циклооктилметилаланин,
В-[К-[Н-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-етилглицил] ' аспартил J-^уци-клопентилаланин,
М-[К-[К-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-М-етилглицил] аспартил ]*^-.циклохексилметилаланин етилов естер? а така също и фармацевтично приемливи техни соли.
Съединенията съгласно настоящото изобретение съдържат асиметрични центри. Тези асиметрични центри могат, независимо един от друг,да бъдат в конфигурация R или -- Предлаганото изобретение обхваща индивидуални стереоизомери и комбинации от тях.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат с успех във вид на форма със свободна основа или свободна киселина, или като фармацевтично приемлива тяхна сол. Всички тези форми са включени в обхвата на изобрете нието.
/12135
В случаите, когато дадено съединение съгласно на стоящото изобретение е заместено с алкална група, могат да се образуват киселинно прибавени : соли, които представляват една по-удобна за прилагане формална практика формата във вид на соли е равностойна по същество с формата със свободна основа. Киселините, които могат да се използват за получаване на киселинно прибавените · соли, включват най-вече киселини, които - когато влязат във взаимодействие със свободната основа - образуват фармацевтично приемливи соли, т.е. соли, чиито аниони не са токсични за живия организъм при съответните фармацевтични дози на тези соли, така че полезното антитромботично действие, характерно за свободната основа, да не бъде атслябуне ат някои странични въздействия, свойствени на анионите. Въпреки че се предпочитат фармацевтично подходящи соли на споменатите алкални съединения, могат да се използват с успех и всички киселинно прибавени соли в качеството си на източник на свободна киселина, даже когато дадена сол, взета сама за себе си, се използва само като междинен продукт - например, когато солта е била образувана само за пречистване или идентифициране, или когато тази сол се използва като спомагателно средство при получаването на фармакологично приемпива сол с помощта на процесите на йонен обмен. За фармацевтично приемливи в рамките на настоящото изобретение се смятат солите, получени от следните киселини: неорганични киселини , като хлороводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, сулфаминова киселина; неорга /12135
- 20 нични киселини, като оцетна киселина, лимонова киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина,бензолсулфонова киселина, р-тулуолсулфонова киселина, циклохексилсулфоминова киселина, хининова киселина и пр. Съответните киселинно прибавени соли включват съответно: хлорид, сулфат, фосфат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, р-тулуолсуфонат, циклохексилсулфамат и хинат.
Киселино прибавени·»®; соли на съединенията съгласно настоящото изобретение се получават чрез разтваряне на свободната основа във воден или водно-алкохолен разтвор, или в други подходящи разтворители, съдържащи необходимата киселина, и чрез изолиране на солта чрез изпаряване на разтвора; или чре3 влизане в реакция на свободната основа с киселина в някакъв органичен разтворител, като в този случай сол та се отделя директно или може да се получи чрез концентрация на разтвора.
Когато дадено съединение съгласно настоящото изобретение бъде заместено с кисела група, могат да се образуват алкално прибавени соли, които представляват по-удобна за прилагане форма. Основите, които могат да се използват за получаването на такива алкално прибавените соли, са предимно такива основи, които при взаимодействие със свободна киселина образуват фармацевтично приемливи соли, т.е. соли, чиито /12135
- 21 катиони не са токсични за животинския организъм при съответните фармацевтични дози на тези соли, така че полезното антитромботично действие, присъщо на свободната киселина, да не бъде отслабено в резултат на странични ефекти , дължащи се на катионите. Фармацевтично приемливи соли в обхвата на настоящото изобретение са солите, получени от следните основи: натриева основа, калиева основа, калциева основа,алуминиев хидроокис, литиев хидроокис, магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, етилендиамин, N-метилглукамин, лизин, аргиf нин, омитин, холин, ν,Ν -дибензилетилендиамин, хлорново каин, диетаноламин, новокаин, N-бензил-фенитиламин, диети ламин, пиперизин, три(хидрооксиметил)аминометан, тетраметиламониева (амониев радикал) основа и пр.
Металните соли на съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да се получат чрез взаимодействието на дадено алкално, карбонатно или друго подобно съединение на даден метал с формата^съдържаща свободна киселина, като реакцията се осъществява във воден разтвор , в смесен разтвор от вода и някакъв органичен разтворител, за предпочитане алкохол, като например метанол или етанол; кетон, като например ацетон; алифатен етер, като тетрахидрофуран; или естер, като например етилов ацетат. Подобни реакции обикновено се извършват при стайна температура, но могат да протекат и с нагряване.
Аминовите соли на съединенията съгласно настоящото /12135
изобретение могат да се получат чрез взаимодействие на даден амин във воден разтвор със свободната киселина на съединението. Подходящи разтвори в случая могат да бъдат водни и смесени - вода и алкохол, като например метанол или етанол; етери, като например тетрахидрофуран; нитриди, като например ацетоннитрид, или кетони, като например ацетон. По подобен начин могат да се получат и соли на аминокиселините.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се получат на базата на описаните по-долу реакции или с помощта на известни в практиката методи. Изходните материали, използвани за получаване на съединенията съгласно изобретението са известни, предлагат се в търговската мрежа или могат да се получат по познатите вече методи или с помощта на специфичните реакционни схеми, описани в настоящия материал.
Третираните в настоящото изобретение съединения могат да се получат лесно с помощта на стандартните процеду ри за синтез на пептиди в твърда или в течна фаза, като се използват изходни материали и/или предлагани в готов вид междинни съединения от химически фирми като Albrich или Sigma J· Paulsen,G.Merz,V.Weichartm Solid-Phase Synthesis of О-Glycopeptide Sequences, Angew.Chemie Int.Ed.Engl.27 ;1988; H.Mergler, R.Tanner,J.Gostell, P.Grogg, Peptide Synthesis by a Combination of Solid-Phase and Solution Methods. I. A New Very Acid<Lable Anchor Group for the Solide-Phase Syn/12135
- 23 thesis of Fully Protected Fragments. Tetrahedron Letters,29 1988; Merrifleid,R.B., Solide Phase Peptide Synthesis after 25 Years: The Design and Synthesis of Antagonists of Glucagon, Makromol,Chem.Macromol.Symp.,19,31,1988).
Един предпочитан метод за получаване на съединенията, предмет на настоящото изобретение, е получаването по метода на течната фаза, показан на Схема
I, по-долу.
СХЕМА I fl PrNH-(JH-C-OH ♦ HN—- <JH CHa-fl-OPj В Р Ο
Д^10 i f · Л\ Ϊ И свързване
NHa-CH-c—N—CH-40J— G* + ρ8·ν-(οηΑ·“0-οη ' ' снгс-w, Г V вдзд* u 0
Μ Mi—
H-N-fCHjJ-O-NH-ijH-C—N<—\C/—Q ♦/ ’ ΟΗ,^-οίι P ' o* 'и» 9
А* където А, В, E, F, G, R,m, n, p, и r както бе дефинирано по-горе;
, А*, Е, F, Θ, »и R са4» ^”· θ· ‘ и-1 съответно.
или представляват защитени техни аналози или прекурсорни заместители , а
Pp ₽2 и Pg са групи, защищаващи аминокиселината.
/12135
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да се получат най-общо чрез първоначално свързване на подходящата аминокиселина или друг подходящ прекурсор с Z -група, където z е съгласно дадената по-горе дефиниция, които съдържат свободен първичен или вторичен амин към дяла на свободната карбоксилна киселина на някаква защитена производна
на аспартата.
Функционалните групи на аспартата или които да било функционални групи на прекурсора с Z група, които няма да се свързват, са защитени - там където това е необходимо с блокиращи групи, за да се предотвратят кръстфани реакции по време на процесите на свързване - такива са производните на аминокиселината и производните на азациклоалкилалканоилната киселина, използвани в последователните стъпки на синтеза.Тези блокиращи групи включватИ-ОС-терциарен бутилоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил(CBZ) , бензил, метил, /5-бутил,9флуорнилметилоксикарбонил (FMOC), 2-(триметилсилил)етил, и 4метокси-2,3,6-триметилбензолсулфонил.
Предпочитан защитен дериват на аспартата е ВОС аспартат А-бензилов естер. Съединяването се осъществява по известните в практиката методи. Предпочитан метод за извършване на свързването представлява комбинирането на амина и карбоксилната киселина в подходящ апротонен (несъдържащ подвижни Н-атоми) органичен разтворител, примерно метиленов хлорид или диметилформамид (DMF) в присъствието на подходящ свързващ агент. Предпочитан свързващ агент е изопропил хлорформат в присъст25 /12135
Друг предпочитан свързващ агент е 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид( EDI )в присъствието на 1-хидроксилбензотриазол(НОВТ) и триетиламин.Друг предпочитан свързващ агент е бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфонов хлорид (ΒΟΡ-CI) в присъствието на триетиламин.
Полученият защитен продукт се деблокира селективно чрез известните в практиката методи,за да се получи свободен от Nкрая на веригата амин от групата на аспартовата киселина.Предпочитан метод за отстраняване на групата ВОС е третирането с трифлуороцетна киселина в апротонен органичен разтворител,например, метиленов хлорид.
Деблокираният по този начин продукт се свързва със съответно N-защитен дериват на N-заместен глицин илибХ-аланин, който има свободна карбоксилна група. Полученият продукт се деблокира от N-защитата.Полученият свободен амин се свързва със съответно защитена азациклоалкилалканоилна киселина и този вече продукт се деблокира с помощта на обичайните методи, за да се получи крайният продукт.
При друг един предпочитан метод съединенията, обект на настоящото изобретение, могат да се получат по методите, използващи твърда фаза, добре известни в практиката. При метода с твърда фаза въглеродният остатък е свързан с карбоксилния дял към някаква неразтворима смола,например остатъкът може да се свърже във вид на р-алкоксибензил алкохол полиестер. По начин, подобен на този при работа с течна фаза, защитената аминокиселина или други остатъци се прибавят поединично дотогава,докато цялата последователност бъде пренесена върху смолата. След това защитата се деблокира и съединението се освобождава от смолата чрез /12135
- 26 стандартните методи, за да се получи крайният продукт.
По време на изготвянето на съединенията съгласно настоящото изобретение или на междинни продукти за тях, е възможно да се наложи предотвратяването на кръстосани реакции между химически активни заместители, различни от заместителите, присъстващи в естествените или други аминокиселини. Субституентите могат да бъдат защитени чрез стандартни блокиращи групи, които могат да се отстраняват или запазват последователно, в зависимост от нуждата, като за целта се използват известните в практиката методи, с оглед получаването на желаните крайни или междинни съединения (виж, примерно, Greej, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981). Възможно е да се поиска или налага селективно премахване на защита или селективна защита , за да се получи конверсия или отстраняване на съществуващите заместители, както и да се реализира последваща реакция за получаване на желания краен продукт.
Предлаганото изобретение ще бъде обяснено по-подробно ,с помощта на приведените по-долу примери. При тези примери - ако не е посочено изрично нещо друго - -аминокиселините, които могат да имат хирални -въглероди, са с конфи гурация
При положение, че не е указано друго, приведените данни от спектралния анализ представляват бомбардиране с бързи атоми с ниска разделителна способност, осъществено на VG 7OSE с изчислени стойности (М + Н)+. Спектралните данни от ядрения магнитен резонанс са получени с помощта на /12135
- 27 Brucker ACF 300, в D2O. Импулсната хроматография е осъществена на силициев гел.Високочувствителната течна хроматогра фия (HPIC) е осъществена с Dynamax 60А, колона с реверсивна
фаза /Зуи С-18. ПРИМЕР 1 Ν.(Ν-ΓΝ44>'( пиперидин-4-ι t iH)бутаноил)-N-етилгликол[аспартил]-
уЗ -циклохексилаланин ft Ό0ΟΗ
А. Р -циклохексилаланин (1,12 8) се разтваря в метанол (50 т1) и през разтвора се пуска хлороводороден газ в продължение на около 15 минути. Разтовърт се изпарява ин вакуо и толуолът се азеотропира от остатъка, за да се получи -циклохексил-Ь-аланин метилов естер като хлорводородна сол.
Б. BOC-L-аспарт . /3-бензилов естер (lb27g ) се разтваря в метилен хлорид (20 ml). Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя N-метил пиперидин (0,48ml ), последван от изопропил хлороформат (3,94ml). Разтворът се бърка при температура 0°С около 2 минути и се добавя /5-циклохексил-Ь-аланин метил естер хидрохлорид (0,88g ).
ιϊΐίίιΐύυΜ nui /12135
Разтворът се оставя да се стопли до стайна температура и се бърка при тази температура около 18 часа. Изпарява се ин вакуо и остатъкът се поставя в етилов ацетат (200 ml) и 1 N-солна киселина ( HCI ) (50 ml). Органичният слой се отмива с 1NHC1 , наситен разтвор на натриев бикарбонат, солна луга, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи N-[B0C-Lаспартил(^-бензилестер) ]-)8-циклохексил- L-аланин,метилов естер.
В. N-[boc- L-аспартил(Д-бензил естер) ]-уб-циклохексилаланин, метилов естер (2,01 g) се разтваря в метилен хлорид (15 ml).Разтворът се охлажда до 0°С и постепенно, в продължение на около една минута му се прибавя трифлуороцетна киселина (5 ml). Разтворът се бърка при температура 0°С в продължение на около 2 часа, изпарява се ин вакуо, остатъкът
се поставя в етилов ацетат и органичният разтвор се проми ва с наситен разтвор на натриев бикарбонат, докато се получат алкални отмивки. Органичният разтвор се промива със солна луга, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява им вакуо, за да се получи L-аспартил(/3-бензил естер)-^-циклохексил-Ь-аланин метилов естер.
Г. Чрез прилагане на основните процедури на свързване съгласно Пример 1Б, описан по-горе, и последващи процеси на деблокиране (премахване на защитата)съгласно Пример 1В, получаваме П-етилглицил-Ь-аспартил(^-бензил естер)-Ь-/5-циклохексил-L-аланин метилов естер otL -аспартил($-бензилестер) /12135
- 29 -6-циклохексил-L-аланин метилов естер и N-BOC-N-етилглицин.
Д. 4-тиридин оцетна киселина (10 g) и платиниев окис (1,0 g) се смесват в оцетна киселина (100 ml ) и сместа се размесва под водород при 50 psi в продължение на около 18 часа. Сместа се филтрира, изпарява се ин вакуо и тулоолът се азотропира от остатъка, за да се получи 2-(пиперидини-4-ил)оцетна киселина.
Е. 2-(пиперидин-4-ил)оцетна киселина (11,6g) се пазтваря в 1N воден разтвор на натриев хидроокис (200ml ) и разтворът се охлажда до 0°С. Добавя се на капки разтвор от ди-терт-бутил дикарбонат (18,0g ) в тетрахидрофуран (THF ) (100 ml), сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на около 18 часа. Сместа се изпарява ин вакуо, за да се отстрани THF, остатъкът се пос тавя във вода и се промива с етилов ацетат. Към водния пласт
се прибавя етилов ацетат и 1NHC1. Органичният слой се от деля и водният слой се екстрахира с етилов ацетат. Комбини раните органични части се промиват с вода, солна луга, изсушават се върху магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват ин вакуо, за да се получи м-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)оцетна ки селина.
Ж. и-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)оцетна киселина (15,8 g) се разтваря в тетрахидрофуран (THE) (150mi) и се добавя на капки 1М боран/ТНЕ (70 ml)· Разтворът се бърка в продълже /12135
- 30 ние на около 20 часа и му се прибавя на капки разтвор от натриев хидроокис (200 ml). THF се изпарява ин вакуо и воднистият остатък се .екстрахира с етилов ацетат. Разтворът
с етилов ацетат се промива с вода, изсушава се върху натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи
-ВОС-2-(пиперидин-4-ил)етанол.
з. Разтвор от оксалил хлорид (11,8g) в метилен хлорид (180 ml) се охлажда до -78°С и му се прибавя на капки диметил сулфоксид (DMSO) (8,9 ml ). Разтворът се бърка при температура -78°С в продължение на около 3 минути и в продължение на около 10 минути му се прибавя разтвор на N-BOC-2-(пиперидин-4-ил)етанол (14,3g) в метилен хлорид (250 ml )
Разтво _рът се бърка около 1 час и в продължение на около 15 минути му се прибавя N-метил морфолин (21,6g). Разтворът се оставя да се стопли до стайна тампература и след около 30
минути му се прибавя метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат.
Разтворът се бърка при стайна температура около 18 часа, изпарява се ин вакуо и остатъкът се събира в етилов ацетат.
Разтворът с етилов ацетат се промива с вода, 5% TCI, 5 % разтвор от натриев хипохлорит, вода, солна луга, изсушава се върху натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи метил 4-(N -В0С-пиперидин-4-ил)транс-крото нат.
И. Метил 4-(и*В0С-пиперидин-4-ил)транс-кротонат(И,5g) /12135
- 31 се разтваря в метанол (200ml ) , прибавя се 10% паладиум/въглерод (3g) и сместа се разбърква под водород при 50 psi в продължение на 18 часа. Сместа се филтрира, добавя се пресен катализатор и хидрогенизацията се повтаря. След това сместа се филтрира и се изпарява ин вакуо, за да се получи метил 4-(NВ0С-пиперидин-4-ил)бутират.
Й. Към смес от 1N воднист натриев хидроокис (100 ml ) и метанол (200 ml) се добавя метил 4-(N-В0С-пиперидин-4-ил) бутират (10,lg )-. сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. След това сместа се изпарява ин вакуо, разрежда се с вода и се промива с етер. Водната част се подкислява с 5% HCI, екстрахира се с етилов ацетат и орга ничният разтвор се промива с вода, солна луга, изсушава се върху натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи 4-(№В0С-пиперидин-4-ил)маслена киселина.
К. Разтвор на 4-(к-В0С-пиперидин-4-ил)маслена киселина (0,91g) в метилен хлорид (50 ml ) се охлажда до температура 0°С и се прибавятбис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинов хлорид (BOP-CI) (0,86g) и триетиламин (0,47 ml).Разтворът се бърка при температура о°С в продължение на около 10 минути и в минимално количество метилен хлорид се прибавя N-етилглицил-Ь-аспартил( -бензил естер)-Ь- -циклохексил-Ь-аланин метилов естер (l,52g), след което на капки се прибавя триетиламин (0,47 ml) в метилен хлорид в продължение на около 15 минути. Сместа се бърка при 0°С около 1 час, а след това при /12135
стайна температура около 18 часа. Сместа се изпарява ин вакуо и остатъкът се поставя в етилов ацетат. Органичният разтвор се промива с IN НС1 , наситен разтвор от натриев бикарбонат, солна луга, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрира се, изпарява се ин вакуо и остатъкът се пречиства посредством импулсна хроматография, разрежда се с 60% етилов ацетат в хексан, за да се получи N-[N-[N-(4-(N-BOC-nHnepHдин-4-ил)бутаноил)-Н-етилглицил]аспартил(5-бензил естер)J-/Jциклохексилаланин, метилов естер.
Л. N-[N-[N-(4N-B0C-nHnepHflHH-4-Hn)6yTaHOHn)-N-eTHnглицил]аспартил(С>-бензил естер)]- -циклохексилаланин, метилов естер (l,79g) се разтваря в метанол (40 ml) и се добавя 10% паладиум/въглерод (0,25g).Сместа се разбива под водород при 50 psi в продължение на около 18 часа. Сместа се
филтрира през тампон на Celite и филтратът се изпарява ин вакуо, за да се получи N-[N-[N-4-(N-B0C-nHnepHflHH-4-nn)6yтаноил)-К-етилглицил [аспартил ]-|5-циклохекисаланин, мети лов естер. Естерът се разтваря в метанол (20ml ) и му се прибавя 1N воден разтвор на натриев хидроокис (10ш1). Сместа се смесва при стайна температура в продължение на около 4 часа, разрежда се с вода (25 ml) и се подкислява до pH 2 с
IN НС1 . След това сместа се екстрахира с етилов ацетат (3 х 100ml ) и разтворът с етилов ацетат се изсушава върху магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо , за да /12135
- 33 се получи N-[N-[N-(4-(N-B0C-nHnepHflHH-4-Hn)6yTaHOHn)-Nетилглицил ]аспартил ]-Д-циклохексилаланин.
М. N-[N-[N-(4-(N-B0C-nHnepHflHH-4-Hn)бутаноил)-Nетилглицил]аспартил]-Дциклохексилаланин (l,39g) се разтваря в метилен хлорид (15ml ) и разтворът се охлажда до 0°С. Трифлуороцетна киселина (5 ml) се добавя и разтворът се бърка при температура 0°С в продължение на около 2,5 часа. След това разтворът се изпарява ин вакуо и остатъкът се разрежда с вода, замразява се и се лиофилизира. Остатъкът се пречиства с HPLC в реверсивна фаза, разрежда се с градиент от 40% до 80% метанол във вода, съдържаща 0,1% трифлуороцетна киселина. Подходящите фракции се комбинират и се лиофилизират, за да се получи К-[1Я-[Н-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)N-етилхлицил]аспартил]-А-Циклохексилаланин като сол на трифлуороцетната киселина. Мас-спектрометрия, изчисл. 525, установено 525; ядрено-магнитен резонанс:
.3 « 4.50-4,48 (m, 1Н). 4.35-422 (ГП, 1Н), ЗЛ8 (в. 2Н), 332 (q, 2Н), 3.28-3.10 (m, 2Н), 2.8В-2.6С (т.4Н), 233 (t, 2Н), Т.85-1.70 (m. 2Н), 1.62-1.35 (т, ТОН). 130-1.06 (т, 5Н), 1.04-0.65 (т, 8Н).
Като се използват в основни линии процедурите, описани в пример 1 по-горе, от подходящи изходни материали могат да се получат следните съединения:
/12135
- 34 ПРИМЕР 2
М^4М44/(пиперидин-4-ил)бутаноип)-Н-ет.ияглицид,[ аспартил] валин
К.С.изч.471,устан«471;яд 1маг.р;б·» 4.15-4.05 (т, 2Н), 3.90 (6,2Н), 3.30 (q, 2Н), 3.30-3.15 (т. 2Н). 240-2.60 (т, 4Н), 2ЛЗ (ζ 2Н). 2.05 (q. 1Н), 1 £5-1.72 (т, 2Н), 1.S5-1.35 (т, ЗН), 1.30-1.08 (т. 4Н), 1.02 (L ЗН), 0.70 (d,6H).
ПРИМЕР 3
Н.-[И-[М-(4-пиперидин-4-ил)-Н-етилглицил]аспартил]фенилаланин
М.С. ,изч. :519, уста·. :519 ; Я Μ Р»6 - 7.20-6J5 (m, 5Н), 4.ББ-4.35 (т, 2Н), 3.73 (в, 2Н). 3.30-2.40 (ni, 1ОН), 2.2S (t. 2Н), 1.78-1.60 (тДН), 1.45-1.25 (т, ЗН), 1.20-0.97 (т. 4Н), 0.i(2 (t£H).
\ /12135
ПРИМЕР 4
N4N-(N-4gY пиперидин-4-ил)буТаноил)-N-етилгликол]аспартил ] -Р-валин
М.С.,изч.:471, устан.г471, Я М Р δ 4.10-3.88 (ГС, 2Н), 3.85 (ft, 2Н). 3.28 (q, 2Н), 3Λ3-3.10 (m, 2hL 2.82-2ЛВ (т. 4Н), £28 (t, 2Н), 2.02 (q, 1Н), 1.80-1.65 (т, 2Н), 1.50-1.28 (Jn, ЗН). 1.25-1.00 (т, 4Н). 0.88 (t, 3 Н), 0.78-0.66 . (т, 6Н).
ПРИМЕР 5
N4N4N»i4-,(nHnepHflHH-4-и л ) бутаноил)-N-етилгликол Ъспартил ] 2.2-диметид)пропЗ-ил глицин
ооон
М.С.,изч.: 499, устан.; 499; Я Μ Р δ«4.63-4.55 (т,1Н), 4.30-4.20 (т.1Н). 3.85 (a, 2Н), 3.33 (q, 2Н), 3.30-3.16 (т,2Н), £88-2.60 (т»4Н), £35 (t, 2Н), 1.85-1.75 (т, 2Н). 1.73-1.35 (т, 5Н), 1.30-1.08 (т, 4Н), 1.03 (t, ЗН), 0.78 (β. 9Н).
/12135
- 36 ПРИМЕР 6 . <циперидин-4-ил ) бутаноиη) -N -ети лглиц|^1 Заспартил] норлевцин t
М.С.,изч,: 485, устан.:485; ЯМР : 5·4.58*4J50(ΠΊ, 1Н),4.20-4.10(ГП. 1 Η), 3.85 (¢, 2Н). 3.32 (q, 2Ю, 3*8-3.10 (m, 2Н), 2.86-2Л5 (m, 4Н), 2.30 (t, 2Н), 1.82-1 Л0 (m, 4Н), 1ЛО1ЛО (т, ЗН), 1.28-1.08 (т, ЗН), 0.98 (t, ЗН), 0.760.80 (т,ЗН).
ПРИМЕР 7
ЬЬГН-ГН-(4-.(пиперидин-4-ил)бутаноил)-^етилгликол,Ьспартил]-Ь-0нафт-1-ил-аланин
М.С., изч.: 569,устан.: 569; Я М Р: { . 8.00-7.16 (Ш, 7Н). 4.80-4.45 (т, 2Н), 3.71 <·, 2Н), 3.65-3.5Q (т, 2Н), 3.40-2.98 (т, 4Н), 2.70-2.42 (т, 4Н), 2J21 (t, 2Н), 1.70-1.45 (т. 2Н), 1.40-0.96 (ГП, 7Н). 0Л2 (t, ЗН).
/12135
- 37 ПРИМЕР 8
Ν-ΓΝ-ΓΝ«(4ί пипериДин-4-ил) бутаноил) -N -ети лглицил| ~|аспартил] ~l -нафт-2-ил аланин
М.С., изч.:569, устан.: 569; Я Μ Р: J.7.65-7.03 (m,7Н), 4.60-4.45 (т, 2Н), 3.41 (s, 2Н), 3.20-3.01 (т.ЗН), 3.00-2.71 (т, ЗН), 288-2.40 (т.4Н), 1.98 (t, 2Н), 1.68-142 (т. ЗН), 1.25-0.85 (т, 8Н), 0.71 (t. ЗН).
ПРИМЕР 9
( пиперидин-4-ил ) пропановол ) - ^-ети л гл ици л уас.партил^ валии
М.С., изч.; ^47, устан.; 457; Я М Рц β 4,fl2 (щ, 2Н), 3J0 (в, 2Н), ЗЛЗ (m, 4Н), 2.68 (т, 4Н), 237 ((. 2Н), 216 (т. 1Н), 203 (т, 1Н). 1.78 (т, 2Н), 1.44 (тДН), 120 (т. 2Н), 1.00 <т, ЗН), 0.78 (d. 6Н).
/12135
- 38 ПРИМЕР 10
Ν-ΓΝ-ΓΝ-iSr (пиперидин-4-ил)пентаноил)-N-етилглицил ]аспартил]валии
М.С., изч.: 485, устан.: 485я Ή5· 4^0-4.05 (m, 2Н), 3.92 (6,2Н), 3.33 (т, 2Н), 32В-3.1В (т, 2Й), 2.90-2.01 (т, 4Н),2Л4 (t, 2Н),2.0В (т, 1Н). 1.85-1.70 (т, 2Н), 1.55-1.32 (In. ЗН). 1.30-1.12 (т. 6Н). 1.06 (t. ЗН). 0.81 (d, 6Н).
ПРИМЕР 11
Ν·[Ν«ΓΝ·(4»' (дипервдин-4-ил)бута1ЮИл)-К-етилгли1Щл]аспартал]-Ц-7$
-циклохексил аланин, етилов естер
А. уб-циклохекс л аланин (l,5g) се разтваря в абсолютен етанол (75 ml) и разтворът се охлажда до 0°С. На капки, в продължение на 10-15 минути се прибавя тионил хлорид (1,1 ml), разтворът се оставя да се стопли до стайна темпе/12135
ратура, след което при тази температура се бърка около 18 часа. Получената смес се изпарява ин вакуо, толуолът се азеотропира на два пъти от остатъка и остатъкът се поставя в етилов ацетат. Разтворът с етилов ацетат се промива с вода, 1N натриев хидроокис, вода, солна луга, изсушава се върху натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи 6-циклохексил аланин, етилов естер.
Б. Като се използват в основни линии процедурите, описани в Пример 1Б до 1 М (елиминира се хидролизата с воднист натриев хидроокис от стъпка 1Л) се получава желаният продукт.
М.С., изч. : 553, устан.: 553; Я М Р:, g ш 44 (Щ, ГП); 4.1 (4Н, ф; 4.0 (2Н, а; 32-3.fi (5Н, ш); 2.7-з.а (6Н, ш); 2.4 (2Н, t); 22 (1 н, т); 1.0 (2Н. ф; 1.4-1.7 (7Н,т); 0.7-1.4 (18Н,т,.
ПРИМЕР 12
М-ГМ-^-(4-(Ьиперцдин-4-ил)бутано1и)1^-етилглицил,Даспартил]ЬЧ1>-‘ циклохексил аланин амид .
/12135
A. N-BOC- -циклохексилаланин (2,0g) и триетил амин (1,03 ml) се разтварят заедно в THE (100ml ) и разтворът се охлажда до -20°С. Добавя се изобутил хлороформат (1,06ml ) и разтворът се бърка при температура -20°С в продължение на около 30 минути. Прибавя се наситен разтвор на амоняк в метанол (20 ml) и разтворът се оставя да се затопли до стайна температура при която температура се бърка около 18 часа. След това разтворът се изпарява ин вакуо и остатъкът се разтваря в етилов ацетат. Разтворът в етилов ацетат се промива с вода, 5% HCI, наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, солна луга, изсушава се върху натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи N-BOC- -циклохексилаланин амид.
Б. N“BOC- -циклохекилаланин амид (2,0g) се разтваря в етилов ацетат (100 ml) и през разтвора се пропуска газ от TCI, след което разтворът се бърка при стайна температура около 18 часа. Разтворът се изпарява ин вакуо и тулуолът се
азеотропира два пъти от остатъка,за да се получи |^-ВОС-/^-циклохексилаланин амид като хидрохлорид.
В. Като се използват по същество процедурите, описани в Пример 1.Б до Пример 1М (елиминира се хидролизата с воднист натриев хидроокис от Пример 1Л) се получава желаният продукт.
М.С.,изч.:524, устан.: 524; Я М Р: ” Х-8.4 (1Н, d); 8.1 (1Н, d); 4.2 (2Н, q); 4.1 (1Н, е); 3S (4Н, ф; 3.4 (2Н,ф; 3 J (4W. d); 2.8-3.0 (6Н. т); 2.4 (2Н, t); 2.2 (1Н, т); 1.6 (4Н^ d); 1.4-1.7 (7Н, т); 0.7-1.3 (10Н, т).
/12135
- 41 ПРИМЕР 13
М.ГМ4М-/4-/пипрри^ин-4-ил)бутаноил)^-етилглици1.]аспартил]-Ь-<Хг пикппхексил глицин
θ соон
А. Разтвор οτρζ-фенилглицин, метилов естер, хлороводородна сол (l,0g) в THF (25 ml) се охлажда до 0°С и се прибавя триетиламин (1,38 ml). Към тази смес се прибавя разтвор от ди-терт-бутил дикарбонат (l,08g) в THF (25 ml) и сместа се оставя да се стопли до стайна температура при която температура се бърка около 18 часа. След това разтворът се изпарява и остатъкът се поставя в етилов ацетат (200 ml) като органичният разтвор се промива с IN НС1 , наситен разтвор на натриев бикарбонат, солна луга, изсушава се върху магнезием сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи Ц-ВОС-о(,-фенилглицин, метилов естер.
Б. №ВОС-<Х-фенилглицин, метилов естер (l,2g) се разтваря в метанол (50 ml), съдържащ оцетна киселина (1 ml). Прибавят се 5% родий или алуминийва пудра (0,60g ) и сместа се разбива под водород при 50 psi в продължение на около 18 часа. Сместа се филтрира, изпарява се ин вакуо, а оста/12135
- 42 тъкът се поставя в етилов ацетат. Органичният разтвор се промива с вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода, солна луга, изсушава се върху магнезиев сулфат, филтрира се, изпарява се ин вакуо, за да се получи N-ВОС- -циклохексилглицин, метилов естер.
В. Като се използват по същество процедурите, описани в Примери от 1Б до 1М, се получава желаният продукт.
М.с. ,изч.: 511, устан.: 511; Я Μ Р: δ 4.62-4.55 (1Н, т); 4.06 (2Н, mJ
3.85 (2Н, в); ЗЛО (2Н, q)J 323-3.10 (2Н, лп); 2.55-2Л5 (4Н, т); 2.30 (2Н, t); 1.83-1.60 (ЗН. т), 1 Л8-1.32 (8Н, Ш): 1.30-0.76 (12Н, т).
ПРИМЕР 14
М-Г№41^4^пиперидин-4~ил )бутаноил ) ^-етилглицил_]аспартил ] -L-&дтдплщрпяяфт-1»ил' аЛДНИН
А. -(1-нафтил)аланин (2,0g) се разбърква в наситен разтвор хлорводород/метанол в продължение на около 2 часа при стайна температура. Сместа се изпарява ин вакуо и толуо/12135
олът се азеотропира два пъти от остатъка. След това остатъкът се суспендира в метиленов хлорид, прибавя се N-метил морхолин (1,02 ml) и сместа се охлажда до 0°С. Прибавят се ди-терт-бутил дикарбонат (2,02g) и 4-диметиламинопиридин (СМАР) (0,8g), разтворът се оставя да се стопли до стайна температура и при тази температура вече се бърка около 2 часа. Сместа се промива с 5% HCI, вода, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи {рВ0Ст6-(1-нафтил)аланин, метилов естер.
Б. К-В0С-у>-(1-нафтил)аланин, метилов естер (2,08) и 5% родий или алуминий (l,0g) се смесват в метанол (50ml ) съдържащ оцетна киселина (1,0 ml) и сместа се разбива под водород при 50 psi в продължние на около 18 часа. След това сместа се филтрира, изпарява се ин вакуо и остатъкът се поставя в етилов ацетат. Органичният разтвор се промива с вода, 5% разтвор на натриев бикарбонат, вода, солна луга, изсушава се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява ' ин вакуо, за да се получи Ц“/^”ДекахиДРонаФт“1ил аланин, метилов естер.
В. Като се използват по същество процедурите, описани в Пример 1Б до Пр имер 1М, се получава желаният про дукт.
М.С., изн.: 579, устан.: 579; Я М Р:, 8«4.1r4.3 (tn, 1Н), З.в-4.1 (ш,2Н 2.6-2.9 (m, 4Н), 2.3 (т, 1 2.0 (т, 1Н), 1.8 (d, ЗН), 03-1.6 (т, ЗЗН).
/12135
ПРИМЕР 15
2-циклохекси>Ж«ГМ4№(44пиперидин-4-ил)бутаноил)- N-етилглицил jacnapтил уеталамин
А. 2-фенилетиламин (2,0 g) се разтваря в метилен хлорид и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се ди-терт-бутил дикарбонат (4,0g) и ОМАР (0,4g). Оставя се разтворът да се затопли до стайна температура , след което при тази тем-
пература се бърка около 18 часа. Разтворът се промива с 5% HCI, вода, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се получи N-BOC-2-фенилетиламин.
Б. N-BOC-2-фенилетиламин (3,lg) и 5% родий или алуминий (1,1 g) се смесват в метанол (40ml), съдържащ оцетна киселина (1,0 ml).Сместа се разбива под водород при 50 psi в продължение на около 20 часа. След това сместа се филтрира, изпарява се ин вакуо, и остатъкът се насипва в етилов ацетат. Органичният разтвор се промива с вода, 5% разтвор на натриев бикарбонат, вода, солна луга, изсушава се над нат триев сулфат, филтрира се и се изпарява ин вакуо, за да се ’’ U « /12135
- 45 подучи N-BOC-2-циклохексилетйламин.
В. Като се използват в основни линии процедурите, опирани в Пример 1Б до Пример 1М (и се елиминира хидролизата с воднист натриев хидроокис от Пример 1Л) получаваме желания продукт.
М.С., изч.: 481, усзни: 481; Я ΜР ез.: j- 3.9 (β, 2Н), 3.35 (d. 4Н). 3.25 (d.
I 4Н), 2.8-2.0 (m, 8Н), 2.35 (t, 2Н), $.16 (t, 1H), 1.8 (4H. d), 1,4-1.7 (m, 7H), 0.0 ΐ 1.3 (m, 12H),0.7(t(2H).
ПРИМЕР 16
N-fN-TN-U-f шшер»ции-4-ил)бутаноил)-М--ет1И1^лицир11асдартал]-ь-о(г (2-циклохексилетил)глицин
А. Като се използват в основни линии процедурите, опасани в Пример 13А по-горе, получаваме от L -хомофенилала|нин N-BOC- -(2-фенилетил)глицин, метилов естер.
Б. Като се използват в основни линии процедурите, /12135
- 46 апесяне в Пример 14Б, по-горе, получаваме N-БОС- -(2-циклохексилетил)глицин, метилов естер от N -ВОС- -(2-фенилетил) глицин, метилов естер.
В. Като се използват по принцип процедурите, описани ф примери от 1Б до 1М, получаваме желания продукт.
м*с· ’ : 539» У0?8?* · 53^,Я И в 4,604,55 (т, 1Н), 4.20-4.00 (т, © 1Н), 3.65 (β, 2Н), 3.29 (q, 2Н), З.фЗ.12 (m, 2Н). 2.84-2.55 (Ш, 4Н), 2.29 (t.
2Н), 1.83-1.65 (т, 2Н), 1.63-1.32 (т, 10Н), 1.28-0.51 (т. 13Н), 0.79-0.86 (т, 2Н).
Използвайки в основни линии процедурите, изложени в дадените по-горе примери, можем да получим от подходящи изходни материали следните съединения:
ПРИМЕР 17
М.ГМ-1И44-/пиперидин-4-ил)бутг 1Ноил)-Щ-етилглицил lacnapnui] -L-/S-
цис-декахидронафт-2-илалан^п 1
М.С., изч.: 579, устан.: 579, ЯМР:5 4.7 (m, 1Н), 4.3 (т, 1Н). 4.1 (С1, 2Н), 3,3-3.7 (Ih, 5Н), 2.6-2.8 (т. FH), 2.5 (t,2H), 2.3 (t< 1Н), 1.0(d,2H), 1.3-1.0 (т, 14Н), 0.9’1 Л (т, 14Н), 0.7-018 (т. ЗН).
/12135
- 47 ПРИМЕР 18
3-адамант-1-илпропил-Н-[N-(4-(пиперадин-4-ил)бутаноил)-NетилглицилТдюпартат '
М.С., изч.: 548, устан.: 548,ЯМР: (DM8O-dg),δ-4,65*4.50(m, IH), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.35-3.15 (m, 4H), 2.90-2.50 (m. 4H), 2.30 (1,2H), 2.18 (t, 1H), 1.94 W,2H), 135-135 (m,20H), 132-1.12 (m,4H), 1.10-0.90 (m,5H).
ПРИМЕР 19
пиперидин-4-и л) бутаноил) -N-ети лглицил ]аспарти чРХг аминоциклохексанкарбоксилн^ киселина
М.С., изч.: 497, устан.: 497; ЯМР:8*430-4.55(m, 1Н).4.05(8,1Н), 3.90 (е, 1Н), 3.30 (q, 2Н), 3.25-3,«2 (т, 2Н), 2.65-2.55 (Ш,4Н), 2.35 (t, 1Н), 2.11 (t, 1Н), 1.90-1.70 (т. 4Н), 136-1.55 (т.2Н), 133-1.32 (т, 6Н). 1.30-1.06 (т, 7Н), 1.05-1.85 (гп.ЗН).
/12135
- 48 ПРИМЕР 20
N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)- -етилглицил ]аспартил]- -циклохексил-Р-аланин
/0 ^СООН хоон
М.С. ,1134· :525> устан. :525;ЯМРез:5 4.60*4.65 (т, 1Н), 4.82-420 (т, 1Н), 4.05 (β, 1Н), 3.85 (е, 1Н), 3.?2 (q, 2Н), 3.25-3.12 (т, 2Н)( 2.85-2.50 (т. 4Н), 2.32 (t, 1Н), 2.12 (t, 1Н), 1.6$-1.66 (т, 2Н), 1.60-1.32 (т, 10Н). 126-0.60 (т, 13Н).
ПРИМЕР 21
М-ГЦ-ГМ-М-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-т] -етилглицид]асаартил1 -jS-декахидронафт-1-иламин
М.С. ,изч. :579, устан. :579, ЯМРез. 0«4.1-4.3 (1Н, m). 3.8-4.1 (2Н. т),
3.1-3,4 (4Н. т), 2.6-22 (4Н»Л1),213 ИН, т). 2.0 (1Н. т)< 1.6 (ЗН, 0), 0.5· 1.6 (ЗЗН.т).
/12135
ПРИМЕР 22
Н-[И-4№-(4-(пиперидин-<+-ил)б/таноил)-14-етилглицил ^спартил ] -/6-цикло49 срон
М.С., изч.:552, устен.: 552, ЯМРезδв4ЛМ.45(ГП, 1Н),4.20-4.00(т,
1Н),4.05-3.85 (m, 2Н), 3,40-3.25 k 2Н), 3.25-3.15 (m, 2Н), 3.10-2.80 (т, 2Н),
2.88-2.55 (т, 4Н), 2.40-2.25 (т, 1Н), 2.20-2.05 (т. 1Н), 1.85-1.70 (т. 2Н),
1,60-1.32 (т, ОН), 1.30-0.62 (т, 17Н),
ПРИМЕР 23
Ν-ίΝ-ΓΝ-(4·(;пиперидин-4-ил)бутаноил)^-етилглицил Ьспартил] циклооктилаланин
М.С., изч.: 553, устан.: 553,ЯМРез 8-4,1 Ц.З (1Н( Л1)( 3,8-4.1 (2Н, ΠΊ),
3.1-3.4 (4Н, m), 2.6-2.9 (4Н, т), 2>3 (1Н, т), 2.0 (1Н, т), 1.8 (2Н, ф, 0.5-1 .в (31Н,т).
ПРИМЕР 24
И-ГО-ПШ* пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил]аспартил] циклохексилметилетанолднин
HN ‘С0ОН /12135
- 50 М.С., изч.: 511, устан.: 511, ЯМР; δ 4.60-4.46 (m, 1Н), 4,10-3.75 (т,
ЗН), 3.45-3.15 (т. 6Н), 2.90-2.60 (т, 4Н), 2.35 (t, 1Н), 2.00-2.08 (т, 1Н), 1.881.75 (т, 2Н), 1.62-1.35 (т, 8Н), 1 .|30-1.08 (т, 7Н), 1.10-0.60 (т, 8Н).
ПРИМЕР 25
Н-[М-(М-(4?/липеридин*4-ил)бутаноил)-Н-еталглицил1аспартил]-Д циклохексилметилаланин амид
М.С.^изч.:538, устан.: 538, ЯМРез,δ«4.60-4.50(m. 1Н),4.15-4.00 (m, 1Н), 4.00-3.80 (m, 2Н), 3.35 (q, 2Н), 3.30-3.16 (т, 2Н). 2.90-2.62 (т, 4Н), 2.35 (t, 1Н), 2,16 (t, 1 Η), 1.88-1.76 (т, 2lfl), 1.65-1.40 (т. ОН). 1.30-0.88 (т, 14Н), 0.85-0.65 (т, 2Н).
ПРИМЕР 26
)бутаноил)-М-еталглицил]аспартил]-^ядямянт-1-илаланин
М.С.,изч.:577, устан.: 577.ЯМРез‘ δ·4.5-4,1 (1H,m),4.1-4.2(1Н,m),
3.8 (2Н, d), 3.2 (2Н, q), 3.1-3.1 (βψ. m), 24-2.98 (5Η, m), 2.3 (1Н, m), 2.0 (1Η, m), 1.8 (4Н, m), 1.2-1.7 (16Н, m), [1.0-1.2 (ΘΗ, m), .8-1.0 (ЗН, m).
/12135 . 51 ПРИМЕР 27
Ν-ίΝ-ΓΝ··ί4-/ пиперидин-4-ил)бутаноид/-^-етилглицил1 аспартил ]— (1,2,3,4)-тетрахидронафт-5-илаланин
М.С.,изч.: 573, устан.:573, . β.β (d, 4Н), 4.7 (т, 1Н),4.3(т,
TH). 4.1 (d, 2Н). 3.3-3.7 (т. 6Н), 2.6-3.1 (nfi, 12Н), 2.5 (t, 2Н). 2.3 (t, 1Н). 1.0 (d, 2Н), 1.2*1.8 (т, 16Н), 1.1 (t, 2Н), ||.О (t, 2Н).
ПРИМЕР 28
Ν-ΓΝ·ΓΝ-(4-Γ пипетоздин-4-ил)бутанои^)-№-етилглицил Заспартал ~|—(4циклохексил)циклохексилаланин
М.С.,изч.Й07, устан.:607, ЯМРез: >4.243 (1Н, m), 3.9-4.1 (2Н, Ш),
3.1-3.4 (ЗН, m), 2.8-2.9 (5Н, т), 2.3 (1Н, ф), 2.0 (1Н, т)г1.6 (ЗН, d), 0.9-1.6 (32Н. т), 0.7-0.8 (ЗН, т).
/12135
ПРИМЕР 29
N-[N-[N- (4-(пиперизин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил]аспартил]-
© 1 Η), 4.08 (8,1 Η), 3.82 (8,1 Η), 3.$5 (q, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H),2,80-2.80 (m,
4H), 2.35 (t, 1H). 2.18 (t, IH), 1.80^1.78 (m, 2H), 1.70-1.10 (m, 22H), 1.10-0.8Б (m,3H).
ПРИМЕР 30
циклооктилаланин амид
-ил)бутаноил)-М-етилглицилjacnapran] -/S-
М.С.изч.:551, устан. :551, ЯМРез.: & - 4.45 (dd, 1Н, Н-12), 4.18 (m,
Η. Η-14), З.В8 (d, 1 Η. Η-11), 3.6$ (d, 1H, H-11), 3.31 (q. 2Н, Н-9), 3.18 (dt, 2Н, Н-1 а), 2.74 (dt, 2Н, H-le), 2.68 (dd, 2Н, Н-13), 2.25 (t, 2Н, Н-в), 1.85-1.10 (т, 26Н, Н-3 through Н-7 andH-15 through Н-23). 1.08 (t, ЗН, Н-Ю).
I
112135
- 53 ПРИМЕР 31
М.ГМ41\1-(4«(плпбридим-4-ил)бута1ноил)--К--етилглщишДаспартил] -frr циклохексилдропидглицин
N
М.С.,изч.:553, устан.:553, Я М йззб*4.70-4.60(ГП, 1Н),4.304.15(т,
1Н), 4.10 (8,1Н), 3.85 (8, 1Н), ЗЛ5 (q, 2Н), 3.35-320 (т, 2Н), 2.002.60 (т, 4Н), 2.40 (1,1Н), 2.15 (t, 1Н), 1.0^1.75 (т. 2Н), 1,75-1.45 (т, ЮН), 1.35-1.15 (т, 6Н), 1.12-0.00 (т. OH), 0.854).50 (т, 2Н).
ПРИМЕР 32
Ν4ΝΗΝΓί44Ρ^6ΡΗΛΗΗ-4-Ηπ)6ντ3Ηθ^)-Ν-βτΗΠΓπιηρ<η] аспартил ]-fr циклооктилметилаланин
М.С.,изч.:567, устан.:567,Я Мйз:б = 4.05-4.15 (ГП, 1Н. 14), 3.75-4.00 (m, 2Н, 11 & 15), 3.103.30 {т, 4Н, 18 & 26 eq). 2.502.60 (т. 4Н, 15 & 25 ах), 2.05-2.25 (т. 2Н, 21), 0.75-1.75 (Щ, 31Н, 1-10,20 & 22-25).
/12135
- 54 ПРИМЕР 33
М~Ш‘[М‘(4:(риперидин-4-ил)бутаноил)--П-етилглВ%ил]аспартил]-Дциклоаентилаланин
М.С» ,изч. :511, уетан.:511,ЯМРез.:,4,4.7(т, iH).4.3(m, 1Н) 4 , (< 2Н),_ 3.3*37 (т, 5Н), 2.8 (t, 2Н), 2.7 (т, ЗН), 2.5 (t, 2Н), 2.3 (1.1Н), 1.9 (d, 2Н), 1.0-1.В(т, 16Н).
ПРИМЕР 34
Ν*[Ν4Ν*(4·ί ^<иперцдин-4-ил)бута1Ю1И^-етилглицил Ъспартия Укг циклохексилметилаланин етилов естер
НМ
'СООН
М.С.,изч.: 567,устан.:567,ЯМРез.:, δ в 4.30*4,10 (m, 1Н), 4,10-3.00 (т, ЗН), 3.35 (q, 2Н), 3.30*3.15 (т, 2Н), 2.90-2)50 (т, 4Н), 2.40-2.10 (1,2Н), 1.001.70 (т, 2Н), 1.55-140 (т, 10Н), 1.35-0.85|(т, 18Н), 0.85-0.60 (т, 2Н).
/12135
Съединенията в обсега на настоящото изобретение инхибират агрегацията на тромбоцитите в резултат на забавяне на свързването на фибриноген към активираните тромбоцити, а също така и на други адхезивни гликопротеини, участващи в агрегацията на тромбоцитите и в съсирването на кръвта. Тези съединения се използват в профилактиката и лечението на тромбози, свързани с някои болестни състояния, като например ин фаркт на миокарда, инфаркт на мозъка, заболявания на периферните артерии и дисеминирана интравазална коагулация у човека и у други бозайници.
Съединенията съгласно настоящото изобретение обикновено могат да се назначават орално или парентерално при лекуването или профилактиката на тромбози, свързани с някои заболявания .
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат предписвани за взимане по всички възможни начини, като предлаганото изобретение обхваща също така и фармацевтичните препарати, съдържащи поне едно от съединенията, предлагани от настоящото изобретение, като тези препарати са пред назначени за прилагане в хуманната или ветеринарната медицина. Такива препарати могат да се предписват за приемане по общоизвестните начини, като се използват един или повече фармацевтично приемливи носители или експициенти. Към подходящите за целта носители спадат разредители или пълнители, сте рилни водни среди и различни атоксични органични разтворите /12135
- 56 ли. Препаратите се предлагат във вид на таблетки, капсули, пастили, перли, твърди супозитории, пудри, водни суспензии или разтвори, ампули, сиропи и други подобни, като могат да съдържат един или повече агенти, подбрани от групите на под сладителите, ароматизаторите, оцветителите и консервантите, с оглед да се получи фармацевтично приемлив препарат.
Конкретният носител и съотношението на съединението, инхибиращо агрегацията на тромбоцитите и образуването на тромби.спрямо носителя се определят според разтворимостта и химичните свойства на съединенията, от предписания начин на приемане и от установената фармацевтична практика. Така например, някои ексципиенти, като лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат, както и редица дизинтегранти, като скорбяла, алгинова киселина и някои сложни силикати заедно със смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк, могат да се използват при производството на таблетки. При производството на капсули като подходящи фармацевтични носители се явяват лактозата и полиетилен гликолите с високо молекулярно тегло. В случаите когато се препоръчва използването на водни суспензии за орално прилагане, като носител могат да се използват емулгиращи или суспендиращи агенти. В случая могат да намерят приложение разредители като етанол, пропилен гликол, глицерин и хлороформ, или комбинации от тях, а така също и други материали.
За парентерално назначение могат да се използват раз/12135
твори или суспензии от въпросните съединения в сусамово или фастъчено масло или водни разтвори на пропилен гликол, а така също и стерилни водни разтвори на описаните по-горе фармацевтично приемливи соли. Разтворите на солите на тези съединения са особено подходящи за мускулно и подкожно инжектиране. Водните разтвори, включително и разтвори на тези соли в чиста дестилирана вода, също могат да се прилагат с успех за интравенозно инжектиране, при положение че тяхното pH е правилно регулирано , че са съответно буферирани,- че са доведени до изотоничност с достатъчно салин или гликоза и че са стерилизирани чрез нагряване или чрез микрофилтриране.
Дозирането с оглед осъществянването на метода съгласно настоящото изобретение предполага постигането на максимален терапевтичен ефект до получаване на подобрение и последващо поддържане на минималното ефективно равнище, осигу-
ряващо подобрение. Най-общо казано, оралната доза може да бъде между около 0,1 mg/kgи около 100 mg/kg , за предпочитане около 0,1 mg/kg до 20 mg/kg , а най-предпочитано дозиране е от около 1 mg/kg до 20 mg/kg , докато дозата I.V.
около 0,1 yng/kgflo 100yng/kg , ду 0,1 yn g/kgH 50χΐιι g/kg, разбира се, като се че при избирането на подходящото дозиране във е оТ най-добре някъде межима предвид всеки един конкретен случай трябва да се държи сметка за теглото на пациента, общото му здравословно състояние, възрастта и ре/12135
- 58 дица други фактори, които могат да повлияят върху реагирането на медикамента. Лекарството може да се дава орално 1 до пъти дневно, за предпочитане един-два пъти дневно.
Дадените по-долу фармакологични тестове определят инхибиторното действие на съединенията съгласно настоящото изобретение върху опосредствената с фибриноген агрегация на тромбоцитите, свързването на фибриногена към стимулирани с тромбин тромбоцити у инхибирането на индуцираната с ADP ин виво агрегация на тромбоцитите, както и резултатите от тези тестове в съответствие с инхибиторните качества ин виво на съединенията съгласно настоящото изобретение.
Аналитичната проба за агрегация на тромбоцитите се базира на пробата, описана в Blood 66 (4),946-952 (1985). Аналитичната проба за свързване на фибриногена е в основни линии пробата, описана от Ruggeri ,Ζ.Μ.,et al., Proc.Natl. Acad.Sci.USA 83,5708-5712 (1986) and Plow,E.F., et al.,Proc. Natl.Acad.Sci.USA 82, 8057-8061 (1985). Инхибирането на индуцирана с ADP екс виво агрегация на тромбоцитите се анализира с проба,- основаваща се на пробата на Zucker, Platelet Aggregation Measured by the Photoelectric Methody Methods in Enzymology 169, 117-133 (1989).
Аналитична_проба за агрегация на тромбоцитите
Изготвяне на фиксирани-активирани тромбоцити
Тромбоцитите се изолират от концентрат от човешки тром/12135
боцити, като се използва техниката на филтриране с гел, описана от Marguerie,G.A., et al., J.Biol.Chem. 254, 5357-5363 (1979) and Ruggeri,Z.M.,et al., J.Clin.Invest., 72, 1-12 g
(1983).Тромбоцитите се суспендират при концентрация 2 х 10 клетки/ml в модифициран^ несъдържащ калций буфер на Tyrode съдържащ 127 тМ натриев хлорид, 2 тМ магнезиев хлорид, 0,42 тМ ^2^0^, 11,9 тМ tbHCO^, 2,9 mMKCI, 5,5 тМглюкоза, 10 тМ НЕРЕS при pH 7,35 и 0,35 % албумин от човешки серум (HSA). Измитите по този начин тромбоцити се активират чрез добавянето на човешки α-тромбин при крайна концентрация 2 един/ ml , последвано от добавянето на инхибитора на тромбина 1-2581 при крайна концентрация 40 /ШМ. Към активираните тромбоцити се прибавя параформалдехид до крайна концетрация 0,50% и се оставя да инкубира при стайна температура в продълже ние на 30 минути. Фиксираните активирани тромбоцити се измиват четири пъти с горния буфер Tyrode-0,35% HSA и се g
ресуспендира до 2 х 10 клетки/ ml в същия буфер.
Контролна проба за агрегация на тромбоцитите
Фиксираните активирани тромбоцити се инкубират с избрана доза от съединението, което искаме да изпитаме за инхи биране на агрегацията на тромбоцитите, в продължение на една минута, след това агрегацията се инициира чрез добавяне на човешки фибриноген до крайна концентрация 250 /П^/т1Използван е моделиращ профил, построен с агрегометър, модел* /12135
- 60 РАР-4, с който се регистрира агрегацията, като степента на инхибиране се изразява като процент от размера на агрегацията, наблюдавана в отсъствието на инхибитор. IC^q, т.е. количеството инхибитор, необходимо за намаляване на агрегацията с 50%, се изчислява за вс .яко отделно съединение (виж, примерно,Plow,Е.F. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82, 8057-8061 (1985)).
Аналитична проба за свързване на фибриноген
Тромбоцитите се промиват , за да се премахнат всякак
ви плазмени съставки, като се използва техниката на плътностен градиент на албумина, предложена от Walsh,P.N. et al., Br. J.Haematol. 281-296(1977), модифициран от Trapani-Lombardo,V., et al., J.Clin.Invest. 76, 1950-1956 (1985). Във всяка една експериментална смес тромбоцитите в модифицирания буфер на Tyrode (Ruggeri,Z.Μ., et al., J.Clin.Invest.
72, 1-12 (1983) биват стимулирани c човешки \-тромбин в προX1 дължение на 10 минути при температура 22-25°С (3,125 χ 1011 тромбоцити на един литър и тромбин при 0,1 ΝΙΗ един./ml. 1 След това се прибавя хирудин при 25-кратен излишък (единица/ единица) в продължение на 5 минути, преди добавянето на
125
I-белязан фибриноген и последващо изпитване на съедине нието. След извършените добавки крайният общ брой на тромбоцитите в сместа бе 1 х 10^^/литър. След инкубация в продължение на още 30 минути при температура 25 С свободните и свързаните лиганди се отделят чрез центрифугиране /12135
- 61 от сместа през 300/tnL 20% цукроза при 12 000 х g в продължение на 4 минути. Пелетът с тромбоцити се отделя от останала та смес, за да се определи дължащата се на свързването на тромбоцитите радиоактивност. Неспецифичното свързване се
измерва в смес, съдържаща излишък от небелязани лиганди.При изследване на кривите на свързване с помощта на анализа на Scatchard неспецифичното свързване се извлича като съответен параметър от изотермата на свързване, като за целта се използва софтуерна nporpaMa(Munson,P.J., Methods Enzymol., 92, 542-576 (1983).За определяне на концентрацията на вся ко едно инхибиращо съединение, необходима за да се инхиби рат 50% от свързването на фибриногена към стимулираните с тромбин тромбоцити (IC^q), се тества всяко едно съединение
125 при концентрация 6 или повече с I-белязан фибриноген при
0,176 /Ш mol/liter (60/mg/ml)j. Стойността на IC^q се извеж да чрез плотиране на остатъчното свързване на фибриноген
спрямо логаритъма на концентрацията на изпитваното съедине ние.
Инхибиране на индуцирана с АРР екс виво агрегация на тромбоцитите
Протокол на експеримента
Контролните кръвни проби се взимат 5-10 минути преди третирането с изпитваното съединение на непородисти кучета с тегло от 10 до 20 kg. Съединението се дава интрагаст/12135
- 62 рално чрез водна сонда или през устата в желатинова капсула. Кръвните проби (5 ml ) се взимат през интервали от 30 минути в продължение на 3 часа, а след това на шестия, дванадесетия и двадесетичетвъртия час след дозирането. Всяка кръвна проба се получава чрез венипунктура на цефалната вена, като кръвта се събира директно в пластмасова спринцовка, съдържаща една част 3,8% тринатриев цитрат на девет части кръв.
Агрегация на тромбоцити на кучета екс виво _
Кръвните проби се центрифугират при 1000 об/мин в продължение на 10 минути, за да се получи плазма богата на тромбоцити (PRP). След отстраняване на PRP пробата се центрифугира допълнителни 10 минути при 2000 об/мин, за да се получи плазма бедна на тромбоцити (РРР). Общият краен брой на тромбоцитите в PRP се определя чрез използване на Коултеров брояч (Coulter Electronics,Hlaleah,FL).Ако концентрацията на тромбоцитите в PRP е по-висока от 300 000 тромбоцита/ym 1,то PRP се разрежда с РРР, за да се регулира общ брой на тромбоцитите
300 000 тромбоцити/ ml.След това равни количества
PRP (250 ynL) се поставят в стъклени кювети със силиконово покритие (7,25 х 55mm, Bio/Data Corp. Horsham,РА),Към PRP се прибавя епинефрин (крайна концентрация lyiM ),който е бил оставен да престои в продължение на една минута при температура 37°С. След това към PRP се прибавя ADP с крайна концентрация IO/тМ.
Агрегацията на тромбоцитите се следи спектрофотометрично, като се използва агрегометър работещ със /12135
светлинна трансмисия ( Bio/Data Platelet Aggregation Profiler, Model PAP-4, Bio/Data Corp.,Horsham, PA). За съединението, което искаме да изследваме, се регистрират с дублиране размерът на промяната (ъгъла на наклона) в трансмисията на светлината и максималната трансмисия (максимална агргация). Агрегацията на тромбоцитите се получава като про центно намаление (+ SEM) в наклона или максималната агрегация в сравнение с данните, получени от контролната богата на тромбоцити плазма (PRP), получена от кръвни проби, взети преди даване на изпитваното съединение.
Съединенията съгласно настоящото изобретение показват значителна активност при досегашните тестове и се оценяват като полезни в за профилактиката и лечението на тромбози, свързани с някои болестни състояния. Антитромботичното действие, установено с аналитичната проба за агрегация на кучеш ки тромбоцити екс виво е показателно и за такова действие при човека (виж, примерно, Catalfamo,J.L., Dodds,W.Jean, Isolation of Platelets from Laboratory Animals, Methods Enzym. 169, Part A, 27 (1989)).
Резултатите от изпитването на съединенията, предлагани от настоящото изобретение, с помощта на посочените по-горе методи са показани на долната таблица. В таблицата са дадени и сравнителни резултати от изпитването на 4-4(пиперидил)бутаноил глицил аспартил триптофан, т.е. съединението, разглеждано от публикуваната Европейска патентна заявка № 0479,481.
a - 64 - $ 8 8
s 8 S8 8 <r*
£1 i §3 8 8? §8
g g iftgggiaioiDioioipie
Pi? o d
$2
T* d
. 1
W CT CT *· < Ш Ю r· w h»rFF*frW
w'4
рст/иам/шм
588 8 88 R888 5883
ЕРА *481) )И
V) •Г· i
/12135
Всеки специалист в тази област може лесно да прецени, че настоящото изобретение е в състояние да осъществи из броените по-горе цели, резултати и предимства, както и тези, произтичащи от тях. Съединенията, препаратите и методите описани в настоящото изобретение,са представени като представители на предпочитаните изпълнения или са дадени само като пример, без да поставят някакви ограничения за обхвата на настоящото изобретение. За специалистите в тази област ще възникнат възможности за промяна и други приложения, включени в духа на това изобретение или определени от обхвата на приложените патентни претенции.

Claims (19)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ където:
    Съединение с формула е -Н, амидино или заместено амидино;
    е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, аралкил, алкиларил или алкиларалкил;
    Q където
    Е е -Н или, в комбинация с F, образува 4-, 5-, 6или 7-членен азациклоалканов пръстен;
    F е ^-въглеродната страна на веригата на дадена срещаща се в природата ои -аминокиселина, -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетероциклилалкил, замес тен хетероциклилалкил, или, в комбинация с Е, образува един
    4-, 5-, 6- или 7-членен азациклоалканов пръстен;
    6 е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилцикло алкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетероциклилалкил, заместен хетероциклилалкил, OR*· или NR^R^ 1 ?
    където rx и r^ са поотделно всеки един -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилал кил, арил, аралкил, алкиларил или алкиларалкил;
    г е 0 или 1;
    R е Н-, алкил, арил или аралкил;
    WO 95/10295
    PCT/US94/12135
    Патент, претенции m е 1 до5;
    η е 0 до6;
    Р е 1 до4;
    или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
  2. 2. Съединение съгласно Претенция 1, където F е -Н, алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, меркаптометил,
    2- метилтиоетил, карбоксиметил, 2-карбохсиетил, 4-аминобутил,
  3. 3- гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил,. заместен аралкил, хетероциклил, заместен хетероциклил, хетероциклилалкил, заместен хетероциклилалкил, или, в комбинация с Е, образува един 4-, 5-, 6- или 7-членен аза циклоалканов пръстен, при положение че хетероциклилалки лът е различен от индол-3-илметил.
    3. Съединение съгласно Претенция 2, където F е -Н, алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, меркаптометил, 2-метилтиоетил, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 4-аминобутил, 3-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ал килциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил , или, в комбинация с Е, образува един 4-, 5-, 6- или 7-членен азациклоалканов пръстен.
  4. 4. Съединение съгласно Претенция 3, където F е -Н, алкил, хидроксиметил, 1-хидроксиетил, меркаптометил, 2-метилтиоетил, карбоксиметил, 2-карбоксиетил, 4-аминобутил, 3-гуанидинопропил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, или, в комбинация с Е образува един 4-, 5-, 6- или 7-членен азациклоалканов пръстен.
    Патент, претенции
  5. 5. Съединение съгласно Претенция 4, където В е алкил, цикло- алкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил.
  6. 6. Съединение с формула където:
    А е -Н или амидино,
    В е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, ария, аралкил, алкиларил, или алкиларалкил;
    J е -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, заместен арии, аралкил, заместен аралкил;
    1 12 12
    L е OR или NR R , където R и R са независимо един от друг -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,алкилциклоалкил, алкилциклоалкилалкил, арил, аралкил, алкиларил или алкиларалкил;
    m е 1 ДО 5; η е 2 до 6; Р е 1 или 2 , или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол
  7. 7. Съединение съгласно Претенция 6, където
    А е -Н;
    В е алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилцик-
    WO 95/10295 PCT/US94/12135
    Патент, претенции
    - 4 лоалкил, алкилциклоалкилалкил;
    J е -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил или алкилциклоалкилалкил;
    m е 3;
    η е 3 или 4.
  8. 8. Съединение съгласно Претенция 7, където
    А е -Н;
    В е алкил;
    J е алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;
    1 2
    R и R са независимо един от друг -Н, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкил, алкилциклоал кил, алкилциклоалкилалкил;
    m е 3;
    η е 3 или 4;
    р е 1.
  9. 9. Съединение съгласно Претенция 7, което е
    П-[П-[Г<-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-П-етилглицил] аспартил]валин,
    П-[М-[П-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-Ь1-етилглицил]аспартил J-D-валин.,
    Ν- [Ν- [Р1-(3-(пиперидин-4-ил)пропаноил) - N-етилгли цил]аспартил]валин,
    П-[П-[М-(5-(пиперидин-4-ил)пентаноил)-П-етилглицил] аспартил]валин,
    П-[П-[Г<-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-К-етилгли цил] аспартил J-L-Х-Циклохексил глицин,
    WO 95/10295
    PCT/US94/12135
    Патент, претенции
    М_[№-[№-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноип)-№-етилглицил]аспартил]-β-циклохексилаланин,
    N-[N-[N-(4-пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил]аспартил]норлевцин,
    N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил ] аспартил] -L-c£-(2,2-диметил)пропЗ-ил глицин,
    N-[N-[N-(4((пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил ] . аспартил] -Ь-/3-ЦИС-декахидронафт-2-илаланин,
    N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил -I аспартил] -(Х-аминоциклохексанкарбоксилна киселина,
    N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил 1 аспартил ]-/$-цикпохексил-П-аланин,
    N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил ] аспартил ] -β>-декахидронафт-1-илаланин,
    П-[П-[П-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-П-етилглицид] аспартил ]-/3-циклооктилаланин,
    Ν-[Ν-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил] аспартил ]-/3-адамант-1-илаланин,
    Ν-[Ν-[Ν (4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил] аспртил ]-/3-( 4-циклохексил) цик лохексилаланин,
    Ν-[N-[И-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилг лицил] аспартил ]-/£-циклохептилаланин,
    Н-[Н-[Н-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-Н-етилглици1 ] аспартил ]-£\-циклохекси лпропил глицин,
    N-[N-[И-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил] аспартил]-^-циклооктилметилаланин,
    WO 95/10295 (PCT/US94/12135
    Патент.претенцйи
    К-[И-[К-(4-(пипвридин-4-ил)бутаноил)-№етидглицил ]аспартилциклопентилаланин,
    N-[N-[N-(4«nHnepHflHH-4-Hn)6yTaHoan)-N-етилглицил] ’аспартил] Ь-Д-декахидронафт-1-ил аланин, или
    Ц-[П-[П-4-(пиперидин-4-ил)бутаноил) - етилглицил]
    -аспартил циклохексилетил)глицин, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
  10. 10. Съединение съгласно Претенция 7, което е
    N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаиоил)-N-етилглицил] аспартил]-фешлапанин,
    N-[N-[N-(4 (пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил] аспартил]- -(1,2,3,4)-тетрахидронафт-5-илаланин,
    К-[И-^-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)^-етилглицид] аспартил]-'ь-Д-нафд'-1-ил _аланин, или
    Ν-[Ν-[Ν-(4-(πΗΠβρΗΛΗΗ·4-Ηπ)67ΤΑΗθκη)-Ν-ατκκΓΠΗ4Ηπ] аспартил]-.Ь-/5-нафт-2-ил -аланин, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
  11. 11. Съединение съгласно Претенция 7, което е
    N-[N-[N-(4-(nHnepHflHH-4-Hn)6yTaHOHn)-N-eTKnrnH4Hn] аспартил]-Ί,-циклохексил аланин амид,
    N-[N-[N-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-N-етилглицил] аспартил]-Д циклооктилаланин амид,
    N-[N-[N-(4-(nHnepaflKH-4-Kn)6yTaHOHn)-Ni‘eTHnraHUHn] „аспартил]-Д. циклохексилметилаланин амид, или
    N-[N-[N (4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-Н-етилглицил] аспртил]-'/?> диклахексилаланин етил амид,
    WO 95/10295
    PCT/US94/12135
    Патент, претенции
    - Ί или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
  12. 12. Съединение съгласно Претенция 6, което е
    И-[К-[Н-(4-(пипвридин-4-ил)6утаноил)-М-в|Тилглицил] аспартил ]-£-Д-циклохексил аланин, етилов естер,
    К-[М-[К-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-Н-етилглици1 ] .аспартил ]-β·-циклохексилметилаланин . етилов естер, или
    З-адамант-1-илпропил- Ν- М[-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-^-етилглицил ]аспартат, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
  13. 13. Съединение съгл асно Претенция 1, което е
    2-циклохексил- Ν· [Ν- (М-(4-(пиперидин-4-ил)бутаноил)-етилглицил]аспартил ]-етиламин, или
    Ν-[Ν- [Ν“-(4-(пиперидин-4-ил )бутаноил) - N-етилглицин] аспартил] -бц-циклохексилметилетаноламин, или някаква фармацевтично приемлива тяхна сол.
  14. 14. Фармацевтичен препарат, съдържащ известно антитромботично действащо количество от едно от съединенията съгласно Претенция 1 и някакъв фармацевтично приемлив носител.
  15. 15. Фармацевтичен препарат, съдържащ известно антитромботично действащо количество от едно от съединенията съгласно Претенция 6 и някакъв фармацевтично приемлив носител .
  16. 16. Метод за профилактика или лечение на тромбози
    PCT/US94/12135
    Патент.претенции
    TO 95/10295
    - 8 у бозайници при необходимост от такава терапия, включваща назначаването на терапевтично ефективно количество от едно от съединенията съгласно Претенция 1.
  17. 17. Метод за профилактика или лечение на тромбози у бозайници при необходимост от такава терапия, включваща назначаването на терапевтично ефективно количество от едно от съединенията съгласно Претенция 6.
  18. 18. Метод за профилактика или лечение на тромбози у бозайници при необходимост от такава терапия, включваща назначаването на терапевтично ефективно количество от препарата съгласно Претенция 13.
  19. 19. Метод за профилактика или лечение на тромбози у бозайници при необходимост от такава терапия, включваща назначаването на терапевтично ефективно количество от препарата съгласно Претенция 14.
BG100544A 1993-10-15 1996-04-26 Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди BG63166B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13882093A 1993-10-15 1993-10-15
PCT/US1994/012135 WO1995010295A1 (en) 1993-10-15 1994-10-17 Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100544A true BG100544A (bg) 1996-11-29
BG63166B1 BG63166B1 (bg) 2001-05-31

Family

ID=22483811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100544A BG63166B1 (bg) 1993-10-15 1996-04-26 Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5866685A (bg)
EP (1) EP0812205B1 (bg)
JP (1) JP3032297B2 (bg)
KR (1) KR100304332B1 (bg)
CN (1) CN1135717A (bg)
AT (1) ATE199727T1 (bg)
AU (1) AU703854B2 (bg)
BG (1) BG63166B1 (bg)
BR (1) BR9407839A (bg)
CA (1) CA2174097C (bg)
CZ (1) CZ291378B6 (bg)
DE (1) DE69426897T2 (bg)
DK (1) DK0812205T3 (bg)
ES (1) ES2155122T3 (bg)
FI (1) FI961634A7 (bg)
GR (1) GR3035581T3 (bg)
HU (1) HU222248B1 (bg)
NO (1) NO961460L (bg)
NZ (1) NZ275948A (bg)
PL (1) PL181749B1 (bg)
PT (1) PT812205E (bg)
RO (1) RO115520B1 (bg)
RU (1) RU2134695C1 (bg)
SG (1) SG64919A1 (bg)
SK (1) SK47796A3 (bg)
UA (1) UA44258C2 (bg)
WO (1) WO1995010295A1 (bg)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274705B1 (en) 1996-05-02 2001-08-14 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
JP3032297B2 (ja) * 1993-10-15 2000-04-10 ローヌ‐プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗血栓性アザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド
US5780590A (en) * 1993-10-15 1998-07-14 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
CA2263647C (en) * 1996-08-21 2011-02-15 Zofia J. Chrzan Stable non-hygroscopic crystalline form of n-[n-n-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-n-ethylglycyl] compounds
UA63929C2 (uk) * 1996-11-27 2004-02-16 Aventis Pharm Prod Inc Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення
WO1999019294A1 (en) * 1997-05-14 1999-04-22 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Legal/Patents Process for the preparation of azacycloalkylalkanoyl pseudotetrapeptides
CN1278791A (zh) * 1997-10-10 2001-01-03 阿温蒂斯药物制品公司 制造氮杂环烷基烷酰基假四肽的方法
AU2844800A (en) * 1998-12-30 2000-07-24 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Process for preparing a stable non-hygroscopic crystalline n-(n-(n- piperdin- 4-yl)butanoyl)- n.ethylglycyl)- (l)-aspartyl) -ss-cyclohexylalanine amide
SK10842002A3 (sk) * 2000-01-28 2003-04-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Spôsob prípravy acetyl-amidiniofenylalanyl-cyklohexylglycyl- pyridinioalanínamidov a medziprodukty používané pri tomto spôsobe
PL358272A1 (en) * 2000-03-27 2004-08-09 The Scripps Research Institute Methods for inhibiting angiogenesis and tumor growth
CN101735307B (zh) * 2008-11-18 2012-05-30 北京航空航天大学 一种血小板膜糖蛋白寡肽或其修饰物/衍生物以及它们的应用
CA2876177C (en) * 2012-06-11 2022-06-14 The Cleveland Clinic Foundation Treatment and prevention of cardiovascular disease and thrombosis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683291A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 Scripps Clinic And Research Foundation Platelet binding inhibitors
FR2608160B1 (fr) * 1986-12-15 1989-03-31 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives peptidiques et leur application notamment en therapeutique
US4857508A (en) * 1987-12-03 1989-08-15 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives
US5037808A (en) * 1988-07-20 1991-08-06 Monsanto Co. Indolyl platelet-aggregation inhibitors
US4992463A (en) * 1988-07-20 1991-02-12 Monsanto Company Thienyl peptide mimetic compounds which are useful in inhibiting platelet aggregation
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US5023233A (en) * 1989-07-28 1991-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0494248A4 (en) * 1989-09-29 1992-08-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5051405A (en) * 1989-10-10 1991-09-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
IL99539A0 (en) * 1990-09-27 1992-08-18 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.
EP0503203A1 (en) * 1991-03-15 1992-09-16 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel thrombin inhibitors
JPH08503920A (ja) * 1991-04-11 1996-04-30 ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル（ホウルディングス） インコーポレイテッド 抗血栓ペプチドおよび偽ペプチド誘導体
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
JP3032297B2 (ja) * 1993-10-15 2000-04-10 ローヌ‐プーラン ローラー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗血栓性アザシクロアルキルアルカノイルペプチド及びプソイドペプチド

Also Published As

Publication number Publication date
UA44258C2 (uk) 2002-02-15
FI961634A0 (fi) 1996-04-12
CA2174097A1 (en) 1995-04-20
CN1135717A (zh) 1996-11-13
PL313975A1 (en) 1996-08-05
HK1006225A1 (en) 1999-02-19
EP0812205B1 (en) 2001-03-14
SK47796A3 (en) 1997-03-05
NO961460L (no) 1996-06-17
SG64919A1 (en) 1999-05-25
HU222248B1 (hu) 2003-05-28
US5866685A (en) 1999-02-02
AU8123794A (en) 1995-05-04
JP3032297B2 (ja) 2000-04-10
EP0812205A4 (en) 1999-03-31
CZ108496A3 (en) 1996-12-11
NO961460D0 (no) 1996-04-12
BG63166B1 (bg) 2001-05-31
NZ275948A (en) 1997-02-24
CA2174097C (en) 2002-06-04
RO115520B1 (ro) 2000-03-30
ES2155122T3 (es) 2001-05-01
CZ291378B6 (cs) 2003-02-12
DE69426897D1 (de) 2001-04-19
RU2134695C1 (ru) 1999-08-20
DE69426897T2 (de) 2001-07-05
JPH09507213A (ja) 1997-07-22
EP0812205A1 (en) 1997-12-17
HU9600983D0 (en) 1996-06-28
PT812205E (pt) 2001-08-30
KR100304332B1 (ko) 2001-11-26
WO1995010295A1 (en) 1995-04-20
DK0812205T3 (da) 2001-04-17
FI961634L (fi) 1996-05-23
FI961634A7 (fi) 1996-05-23
ATE199727T1 (de) 2001-03-15
AU703854B2 (en) 1999-04-01
BR9407839A (pt) 1997-05-13
GR3035581T3 (en) 2001-06-29
PL181749B1 (pl) 2001-09-28
HUT73856A (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU726585B2 (en) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
EP0502926B1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5719296A (en) Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
JP2001512114A (ja) Ｖｌａ−４に媒介される白血球接着を阻害するカルバミルオキシ化合物
SK145495A3 (en) Peptide derivatives
KR20010022411A (ko) Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 치환된페닐알라닌계의 화합물
US20020193312A1 (en) Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU733591B2 (en) Stable non-hygroscopic crystalline form of N-(N-N-(4-(piperidin-4-yl)butanoyl)-N-ethylglycyl) compounds
BG100544A (bg) Антитромботични азациклоалкилалканоилни пептиди ипсевдопептиди
US5332726A (en) Antithrombotic peptides and pseudopeptides
EP0577775A1 (en) Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
CA2140931A1 (en) Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and their use in the treatment of inflammation, autoimmune disease and tumour progression
US5780590A (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
US6274705B1 (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
HK1006225B (en) Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides
NZ299833A (en) Treating or preventing thrombosis using azacycloalkanol peptides and pseudopeptides
CZ55199A3 (cs) Stabilní, nehygroskopická krystalická forma N- [N-[N(4-piperidin-4-yl)butanoyl]-N-ethylgIycyl]ových derivátů