JPH0967362A - ５α−還元酵素阻害剤ビスイソフラボン類 - Google Patents

５α−還元酵素阻害剤ビスイソフラボン類

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JPH0967362A
JPH0967362A JP22494495A JP22494495A JPH0967362A JP H0967362 A JPH0967362 A JP H0967362A JP 22494495 A JP22494495 A JP 22494495A JP 22494495 A JP22494495 A JP 22494495A JP H0967362 A JPH0967362 A JP H0967362A
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JP
Japan
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measured
salt
absorption spectrum
magnetic resonance
nuclear magnetic
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Application number
JP22494495A
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English (en)
Inventor
Michihiro Sugano
道裕 菅野
Yoko Ogura
陽子 小倉
Emiko Hoshino
恵美子 保志野
Takakazu Hamada
孝和 浜田
Ryuzo Enokida
竜三 榎田
Yasuyuki Takamatsu
安行 高松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】５α−還元酵素阻害作用を有し、例えば前立腺
肥大症の予防薬および／または治療薬として有用な化合
物を提供する。 【解決手段】式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は５α−還元酵素阻害
作用を有する新規なビスイソフラボン類に関する。
【０００２】
【従来の技術】前立腺肥大症は、男性の加齢に伴う疾患
であり、近年の平均寿命の延長によりその疾患者数は著
しく増加している。本疾患の基本的病態は肥大血節の増
大による尿道抵抗の増加で、症状は排尿障害、残尿感で
ある。ところで、前立腺肥大症組織では正常前立腺組織
と比較して、５α−ジヒドロテストステロン（５α−Ｄ
ＨＴ）含量が有意に高いことが知られている。この５α
−ＤＨＴはおもに男性の生殖器である前立腺で、テスト
ステロンからテストステロン−５α−還元酵素によって
合成される。そこでテストステロン−５α−還元酵素を
阻害し、５α−ＤＨＴを低下させることで前立腺肥大症
を治療しようとする薬剤の開発が行われている。現在ま
でに開発されている薬剤としては、４−アザステロイド
骨格を有するフィナステロイド(G. H. Rasmusson, J.
R. Berman et al., J. Med. Chem.,29巻、 2298-2315頁
(1986年))がある。またステロイド骨格をもたない合成
化合物としてはベンズアニリド骨格を有するＯＮＯ−３
８０５(EP 0 291 245 A2)が知られている。また天然物
由来の物としては、フェナジン骨格を有するＷＳ−９６
５９ＡおよびＢ (O. Nakayama, M. Kohsaka et al., J.
Antibiot., 42巻、1221−1240頁 (1989年))、リボフラ
ビン(O. Nakayama, M. Kohsaka et al., J.Antibiot.,
43 巻、 1615-1616頁 (1990年))が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等はミクロビ
スポラ属（Microbispora）属に属する ＳＡＮＫ ６０
６９５株の培養液から５α−還元酵素阻害作用を有する
新規化合物ビスイソフラボン類が生産されることを見出
して本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明のビスイソフラボ
ン類は下記の性状を有する。
【０００５】（１）Ａ−７５８４９１ １）構造式：
【０００６】
【化５】
【０００７】２）物質の性状：淡黄色粉末 ３）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ10（高分解能マススペクトル
法により測定） ４）分子量： ５３８（質量分析法により測定）。
【０００８】５）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 液膜中で測定した赤外線吸収スペクトルは、次に示す通
りである。 3078, 1651, 1613, 1274, 1248, 1046, 1024, 8
40。
【０００９】６）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ：
ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル(360 MHz) は、以下の通りである。 13.07 (1H, s), 12.89 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.1
4 (1H, s),7.37 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.33 (1H,
s),7.32 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3 H
z),6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.34 (1H, s), 6.32 (1
H, d, J=2.0 Hz),6.18 (1H, d, J=2.0 Hz)。
【００１０】７）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ
（ε） 264 (35800), 338 (sh, 4100)。
【００１１】８）溶解性：メタノール、エタノール、ア
セトン、ジメチルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、
クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。
【００１２】９）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。
【００１３】１０）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
【００１４】（２）Ａ−７５８４９２ １）構造式：
【００１５】
【化６】
【００１６】２）物質の性状：淡黄色粉末 ３）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ9 （高分解能マススペクトル
法により測定） ４）分子量： ５２２（質量分析法により測定）。
【００１７】５）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
ペクトルは、次に示す通りである。 3136, 1652, 1624, 1580, 1290, 1259, 1048, 1
017, 832 。
【００１８】６）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ：
ppm） 重ジメチルスルホキシド中、内部基準にテトラメチルシ
ランを使用して測定した核磁気共鳴スペクトル(360 MH
z) は、以下の通りである。 12.95 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.31 (1H, s),7.96
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.3 Hz),7.38 (1
H, d, J=2.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J=3.7, 2.3 Hz),7.3
2 (1H, dd, J=3.8, 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=3.2 H
z),6.91 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.8,
2.2 Hz),6.79 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.30 (1H, d, J=2.
1 Hz),6.16 (1H, d, J=2.1 Hz)。
【００１９】７）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ
（ε） 260 (35500), 302 (sh, 14130) 。
【００２０】８）溶解性：メタノール、エタノール、ア
セトン、ジメチルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、
クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。
【００２１】９）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。
【００２２】１０）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
【００２３】（３）Ａ−７５８４９３ １）構造式：
【００２４】
【化７】
【００２５】２）物質の性状：無色粉末 ３）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ8 （高分解能マススペクトル
法により測定） ４）分子量： ５０６（質量分析法により測定）。
【００２６】５）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
ペクトルは、次に示す通りである。 3209, 1625, 1591, 1508, 1456, 1290, 1266, 1
196, 1098。
【００２７】６）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ：
ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル(360 MHz) は、以下の通りである。 8.21 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=6.2 H
z),7.90 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.49 (1H, s), 7.29 (1
H, d, J=2.1 Hz),7.25 (1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.0
1 (1H, d, J=8.3 Hz),6.93 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J
=6.1, 2.3 Hz),6.84 (1H, dd, J=6.1, 2.3 Hz), 6.77
(1H, d, J=3.1 Hz),6.76 (1H, d, J=2.3 Hz)。
【００２８】７）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：（δ：
ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル(90 MHz)は、以下の通りである。 174.5 (2C, s), 163.6 (s), 163.5 (s), 157.6 (s),
157.6 (s),157.5 (s), 152.7 (d), 152.6 (d), 14
9.1 (s), 141.8 (s),129.9 (2C, d), 126.9 (2C, d),
125.7 (d), 125.6 (d), 123.5 (s),123.1 (s), 12
2.6 (s), 122.5 (d), 116.9 (d), 116.0 (s),115.6
(2C, d), 115.4 (2C, d), 102.0 (d), 101.9 (d) 。
【００２９】８）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ
（ε） 249 (26000), 305 (sh, 10240) 。
【００３０】９）溶解性：メタノール、エタノール、ア
セトン、ジメチルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、
クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。
【００３１】１０）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。
【００３２】１１）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
【００３３】（４）Ａ−７５８４９４ １）構造式：
【００３４】
【化８】
【００３５】２）物質の性状：淡黄色粉末 ３）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ10（高分解能マススペクトル
法により測定） ４）分子量： ５３８（質量分析法により測定）。
【００３６】５）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
ペクトルは、次に示す通りである。 3363, 1653, 1625, 1581, 1279, 1248, 1201, 1
048, 995, 835 。
【００３７】６）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ：
ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
鳴スペクトル(360 MHz) は、以下の通りである。 12.99 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=2.2
Hz),7.33 (1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 6.85 (1H, d, J=
8.3 Hz),6.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.21 (1H, d, J=2.
2 Hz) 。
【００３８】７）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ
（ε） 262 (31200), 330 (sh, 4300)。
【００３９】８）溶解性：メタノール、エタノール、ア
セトン、ジメチルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、
クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。
【００４０】９）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。
【００４１】１０）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
【００４２】本発明のビスイソフラボン類は、常法に従
って塩にすることができる。そのような塩としては例え
ばリチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金
属塩；カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属
塩；マグネシウム塩；アルミニウム塩；などの金属塩、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピ
リジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、アンモニアのような
アミン塩；グリシン、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、グルタミン、アスパラギンのようなアミノ酸；など
の塩基性塩を挙げることができる。好適には薬理上許容
される塩である。
【００４３】更に本発明において、ビスイソフラボン類
またはその塩が溶剤和物（例えば水和物）を形成する場
合には、これらもすべて含むものである。
【００４４】例えば、本発明のビスイソフラボン類が、
大気中に放置されたり、または再結晶をすることによ
り、水分を吸収し、吸着水が付着したり、水和物を形成
する場合がある。本発明にはこのような塩も含まれる。
【００４５】更に本発明において、生体内において代謝
されてビスイソフラボン類またはその塩に変換される化
合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。
【００４６】本発明のビスイソフラボン類を生産するＳ
ＡＮＫ ６０６９５株の菌学的性状は以下の通りであ
る。
【００４７】（１） ＳＡＮＫ ６０６９５株はＩＳＰ
「インターナショナル・ストレプトマイセス・プロジェ
クト（International Streptomyces Project）」規定の
培地上で２８℃、１４日間の培養により次のような形態
学的特徴を示した。即ち、光学顕微鏡による観察では
ＳＡＮＫ ６０６９５株の基生菌糸は良好に伸長、分岐
し茶味白、黄味橙、茶ないし暗い赤味茶色を示すが、ノ
カルディア（Nocardia）属菌株様の断裂やジグザグ伸長
は観察されない。基生菌糸は希塩酸または希水酸化ナト
リウム溶液によって色調の変化を示さない。気菌糸は単
純分岐し白ないしピンク白色を示す。良く伸長し分岐し
た気菌糸上に縦に２個づつ配列された胞子連鎖を豊富に
形成する。走査型電子顕微鏡による観察では胞子は楕円
形で、その表面構造は平滑状（Smooth）を示す。胞子の
大きさは０．８−１．３ｘ１−２μＭである。胞子は気
菌糸上にのみ形成される。胞子の遊走性は観察されな
い。また、胞子のう、気菌糸の車軸分岐、気菌糸の断
裂、菌核などの特殊器官は認められない。
【００４８】（２） 各種培養基上での培養性状 ＳＡＮＫ ６０６９５株の２８℃、１４日間培養後の寒
天培地上での培養性状は表１に示す通りである。
【００４９】
【表１】 ──────────────────────────────────── 培地の種類 項目*1 ＳＡＮＫ ６０６９５株の性状 ──────────────────────────────────── イーストエキス・ Ｇ ： 良好、平坦、暗い赤味茶(2.5YR 2/3)*2 麦芽エキス寒天 ＡＭ： 良好、ビロード状、ピンク白(7.5R 9/1) (ISP 2) Ｒ ： 暗い茶(2.5YR 2/2) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── オートミール寒天 Ｇ ： 非常に良好、平坦、赤味茶(10R 3/6) (ISP 3) ＡＭ： 良好、ビロード状、ピンク白(7.5R 9/1) Ｒ ： 鈍赤味橙(10R 5/8) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── 澱粉・無機塩寒天 Ｇ ： 良好、平坦、薄黄味橙(10YR 8/3) (ISP 4) ＡＭ： 僅かに形成、白 Ｒ ： 薄黄味茶(10YR 8/4) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── グリセリン・ Ｇ ： 良好、平坦、茶味白(2.5Y 9/1) アスパラギン寒天 ＡＭ： 余り良くない、白〜ピンク白(7.5R 9/1) (ISP 5) Ｒ ： 薄黄味橙(2.5Y 9/2) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── ペプトン・イースト Ｇ ： 良くない、平坦、茶(5YR 3/6) エキス・鉄寒天 ＡＭ： 形成せず (ISP 6) Ｒ ： 薄黄味茶(10YR 6/4) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── チロシン寒天 Ｇ ： 良好、平坦、薄黄味橙(2.5Y 9/2) (ISP 7) ＡＭ： 余り良くない、白〜ピンク白(7.5R 9/1) Ｒ ： 薄黄(2.5Y 9/3) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── シュクロース・ Ｇ ： 良好、平坦、茶味白(2.5Y 9/1) 硝酸塩寒天 ＡＭ： 僅かに形成、白 Ｒ ： 茶味白(2.5Y 9/1) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── グルコース・ Ｇ ： 良好、平坦、薄黄味茶(10YR 8/4) アスパラギン寒天 ＡＭ： 余り良くない、白 Ｒ ： 薄黄味茶(10YR 8/6) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── 栄養寒天 Ｇ ： 非常に良好、平坦、暗い赤味茶(10R 3/4) (DIFCO) ＡＭ： 形成せず Ｒ ： 赤味黒(5R 2/2) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── ポテトエキス・ Ｇ ： 良好、平坦、茶味紫(10R 3/3) 人参エキス寒天 ＡＭ： 良好、ビロード状、ピンク白(7.5R 9/1) Ｒ ： 灰味赤(10R 6/3) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── 水寒天 Ｇ ： 余り良くない、平坦、 明るい茶味灰(2.5YR 7/2) ＡＭ： 僅かに形成、白 Ｒ ： 明るい茶味灰(2.5YR 7/2) ＳＰ： 産生せず ──────────────────────────────────── ＊１ Ｇ；生育、 ＡＭ；気菌糸、 Ｒ；裏面、 ＳＰ；可溶性色素 ＊２ マンセル方式に準拠した色調の表示。
【００５０】（３） 生理学的性質 ２８℃で培養後、２日ないし２１日間に観察した ＳＡ
ＮＫ ６０６９５株の生理学的性質は表２に示す通りで
ある。
【００５１】
【表２】 ──────────────────────────────────── 澱粉の水解 陽 性 ゼラチンの液化 生育せず 硝酸塩の還元 陽 性 ミルクの凝固 陰 性 ミルクのペプトン化 陰 性 基質分解性； カゼイン 陽 性 チロシン 陰 性 キサンチン 陰 性 メラニン様色素生産性 陰 性 （培地１、２、３） 生育温度範囲（培地４） １７〜４６℃ 生育適正温度（培地４） ２３〜４４℃ 食塩存在下での生育（培地４） ２％ イオジニン生産性 陰 性 ──────────────────────────────────── 培地１：トリプトン・イーストエキス・ブロス(ISP 1) 培地２：ペプトン・イーストエキス・鉄寒天(ISP 6) 培地３：チロシン寒天(ISP 7) 培地４：イーストエキス・麦芽エキス寒天(ISP 2) 。
【００５２】（４） 炭素源の資化性 また、プリドハム・ゴトリーブ寒天培地（ＩＳＰ ９）
を使用して、２８℃、１４日間培養後に観察した ＳＡ
ＮＫ ６０６９５株の炭素源の資化性は表３に示す通り
である。
【００５３】
【表３】 ──────────────────────────────────── Ｄ−グルコース ＋ Ｄ−フルクトース ＋ Ｌ−アラビノース ＋ Ｌ−ラムノース ± Ｄ−キシロース ＋ シュクロース ± イノシトール ± ラフィノース − Ｄ−マンニトール ＋ 対照 − ──────────────────────────────────── ＋：資化する ±：弱く資化する −：資化しない。
【００５４】（５） 化学分類学的性質 ＳＡＮＫ ６０６９５株の細胞壁は長谷川らの方法「長
谷川ら、ザ・ジャーナル・オブ・ジェネラル・アンド・
アプライド・マイクロバイオロジー（The Journal of G
eneral and Applied Microbiology ）、２９巻、３１９
−３２２頁、１９８３年」に従い検討した結果、ｍｅｓ
ｏ−ジアミノピメリン酸が検出された。また、ＳＡＮＫ
６０６９５株の全細胞中の主要糖成分をエム・ピー・
レシェバリエの方法「M. P. Lechevalier 、ジャーナル
・オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メディシ
ン（Journal of Laboratory and Clinical Medicine
）、７１巻、９３４−９４４頁、１９６８年」に従い
検討した結果、少量のマジュロースが検出された。細胞
壁ペプチドグリカンのアシル基について内田らの方法
「K. Uchida ら、ザ・ジャーナル・オブ・ジェネラル・
アンド・アプライド・マイクロバイオロジー（The Jour
nal of General and Applied Microbiology ）、２５
巻、１６９−１８３頁、１９７９年」に従い検討した結
果、アセチル型であった。ヘフトらの方法「S. T. Hech
t ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・マイクロバイオ
ロジー（Journal of Clinical Microbiology）、４巻、
２８４−２８７頁、１９７６年」に従いミコール酸につ
いて検討した結果、検出されなかった。「放線菌の同定
実験法」（１３１−１３９頁、日本放線菌学会編、中越
印刷、東京、１９８８年）に従ってイソプレノイド・キ
ノンを検討した結果、主成分としてＭＫ−９（Ｈ２）
を、副成分としてＭＫ−９およびＭＫ−９（Ｈ４）をそ
れぞれ検出した。「放線菌の同定実験法」（８８−１０
３頁、日本放線菌学会編、中越印刷、東京、１９８８
年）に従ってリン脂質を検討した結果、フォスファチジ
ルエタノールアミンを検出したが、フォスファチジルコ
リンおよびフォスファチジルグリセロールは確認されな
かった。
【００５５】以上の菌学的性質から、ＳＡＮＫ ６０６
９５株は放線菌の中でもミクロビスポラ（Microbispor
a）属に属することが明らかにされた。従って、ＳＡＮ
Ｋ ６０６９５株をミクロビスポラ・エスピー（Microb
ispora sp.）と同定した。
【００５６】本菌株は、ミクロビスポラ・エスピー Ｓ
ＡＮＫ ６０６９５（Microbisporasp. SANK 60695)株
としてブダペスト条約に従って通商産業省工業技術院生
命工学工業技術研究所に国際寄託されている（寄託番
号、微工研条寄第 4992 号(FERM BP-4992)：原寄託日、
1995年 2月 7日）。
【００５７】以上、ＳＡＮＫ ６０６９５株について説
明したが、周知の如くミクロビスポラ属の菌類の諸性質
は一定したものではなく、自然的、または人工的な操作
（例えば、紫外線照射、放射線照射、化学薬品処理等）
により、変異を起こし易く、本発明のＳＡＮＫ ６０６
９５株もこの点は同じである。本発明にいうＳＡＮＫ６
０６９５株はそのすべての変異株を包含する。また、こ
れらの変異株の中には、遺伝学的方法、例えば、組換
え、形質導入、形質転換等により得られたものも包含さ
れる。即ち、ミクロビスポラ属に属するビスイソフラボ
ン類を生産するＳＡＮＫ ６０６９５株、その変異株お
よびそれらと明確に区別されない菌株は、すべてＳＡＮ
Ｋ ６０６９５株に包含されるものである。
【００５８】
【発明の実施の形態】本発明の菌株を分離するに際し
て、使用される分離培地としては炭素源、窒素源、無機
イオンおよび有機栄養源等より選択されたものを適宜含
有する培地であれば合成または天然培地のいずれでも使
用可能である。分離操作は常法に従って行われる。
【００５９】本発明の新規化合物ビスイソフラボン類を
得るため、これらの微生物の培養は他の発酵生成物を生
産するために用いられるような培地中で行なわれる。こ
のような培地中には、微生物が資化出来る炭素源、窒素
源および無機塩を含有する。
【００６０】一般に、炭素源としてグルコース、フラク
トース、マルトース、シュークロース、マンニトール、
グリセロール、デキストリン、オート麦、ライ麦、トウ
モロコシデンプン、ジャガイモ、トウモロコシ粉、大豆
粉、綿実油、糖蜜、クエン酸、酒石酸などを単一に、あ
るいは併用して用いる事が出来る。一般には、培地量の
１−１０重量％で変量する。好適には ７−９重量％
であり、最適には ８重量％である。
【００６１】窒素源としては、一般に蛋白質を含有する
物質を発酵工程に用いる。適当な窒素源としては、大豆
粉、フスマ、落花生粉、綿実粉、カゼイン加水分解物、
ファーマミン、魚粉、コーンスチープリカー、ペプト
ン、肉エキス、イースト、イーストエキス、マルトエキ
ス等の動物系、植物系またはエキス類の窒素源、硝酸ナ
トリウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム等の無
機窒素源である。窒素源は、単一または併用して培地量
の ０．１−６重量％の範囲で用いる。好適には２−４
重量％であり、最適には ３重量％である。
【００６２】培地中に取り入れる栄養無機塩は、ナトリ
ウム、アンモニウム、カルシウム、カリウム、マグネシ
ウム、鉄、フォスフェート、サルフェート、クロライ
ド、カーボネート等のイオンを得ることの出来る通常の
塩類である。また、コバルト、マンガン、ストロンチウ
ム等の微量の金属、その他ブロマイド、フルオライド、
ボレ−ト、シリケ−ト等の微量イオンを得る塩も含む。
【００６３】液体培養に際しては、消泡剤としてシリコ
ン油、植物油、界面活性剤等が使用される。
【００６４】ＳＡＮＫ ６０６９５株を培養しビスイソ
フラボン類を生産する培地の ｐＨは、５．０−８．０
に変化させることが出来る。好ましくはｐＨは、７前後
である。
【００６５】菌の生育温度は ４℃ から ３２℃ ま
でであるが ２０℃ から ３０℃の範囲が生育良好で
あり、 更にビスイソフラボン類の生産には、２３℃ 付
近が好適である。
【００６６】ビスイソフラボン類は、好気的に培養して
得られるが通常用いられる好気的培養法、例えば固体培
養法、振とう培養法、通気撹拌培養法等が用いられる。
特に、振とう培養法が好ましい。
【００６７】小規模な培養においては、２０℃ から
２６℃で数日間振とう培養を行うのが良好である。培養
は三角フラスコ中で、１ー２段階の種の発育工程により
開始する。種発育段階の培地は、炭素源および窒素源を
併用出来る。種フラスコは定温インキュベーター中で
２３℃、１乃至３日間振とうするか、または充分に成長
するまで振とうする。成長した種は第二の種培地、また
は生産培地に接種するのに用いる。中間の発育工程を用
いる場合には、本質的に同様の方法で成長させ、生産培
地に接種するためにそれを部分的に用いる。接種したフ
ラスコを一定温度で １乃至３日間、または生産量が最
大に達するまで振とうし、インキュベーションが終わっ
たらフラスコの含有物を遠心分離またはろ過する。
【００６８】大量培養の場合には、撹拌機、通気装置を
付けた適当なタンクで培養するのが好ましい。この方法
によれば、栄養培地をタンクの中で作成出来る。栄養培
地を１２５℃ まで加熱して滅菌し、冷却後、滅菌培地
にあらかじめ成長させてあった種を接種する。培養は
２０℃乃至 ２６℃で通気撹拌して行う。この方法は、
多量の化合物を得るのに適している。
【００６９】培養の経過に伴って生産されるビスイソフ
ラボン類の量の経時変化は、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて測定することが出来る。通常は、振とう培養
法で５日間から８日間の培養でビスイソフラボン類の生
産量は最高値に達する。
【００７０】培養終了後、培養液中の液体部分及び菌体
内に存在するビスイソフラボン類は、培養液と同容量程
度のアセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニ
トリル類のような有機溶媒を添加し、混合することによ
り抽出する。抽出液中に存在する菌体、その他の固形部
分を珪藻土をろ過助剤とする、ろ過操作または遠心分離
によって分別し、そのろ液または上清中および菌体中に
存在するビスイソフラボン類を、５α−還元酵素阻害活
性を指標にしてその物理化学的性状を利用し抽出精製す
ることにより得られる。例えば、ろ液または上清中に存
在するビスイソフラボン類は、最初に濃縮操作で混在す
る有機溶媒を除去した後、中性または酸性 ｐＨ条件下
で水と混和しない有機溶剤、例えばブタノールなどのア
ルコール類、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸
エチルなどのエステル類、クロロホルム、塩化エチレ
ン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類を用いて
単独または、それらの組み合わせにより抽出精製するこ
とができる。
【００７１】あるいは吸着剤として、例えば活性炭また
は吸着用樹脂であるアンバーライトＸＡＤ−２、ＸＡＤ
−４ (ローム・アンド・ハース社製) 等や、ダイアイオ
ンＨＰ−１０、ＨＰ−２０、ＣＨＰ−２０Ｐ、ＨＰ−５
０（三菱化成（株) 社製) 等が使用される。ビスイソフ
ラボン類を含む液を上記のごとき吸着剤の層を通過させ
て不純物を吸着させて取り除くか、またはビスイソフラ
ボン類を吸着させた後、アセトン水などの含水ケトン
類、メタノール水、ブタノール水などの含水メタノール
類を用いて溶出させることにより得られる。また、菌体
内に存在するビスイソフラボン類は、５０−９０％ 含
水アセトンなどの含水ケトン類または含水メタノール類
などの含水アルコール類により抽出し、次いで有機溶剤
を除去した後、ろ液と同様な抽出精製操作を行なうこと
により得られる。
【００７２】このようにして得られたビスイソフラボン
類は、更にシリカゲル、マグネシウムーシリカゲル系の
フロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグ
ラフィー、 セファデックス ＬＨ−２０（ファルマシ
ア社製) などを用いた分配カラムクロマトグラフィー、
セファデックス Ｇ−２５（ファルマシア社製) などを
用いたゲルろ過クロマトグラフィー、および順相、逆相
カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー等で精製す
ることが出来る。以上の分離、精製の手段を単独または
適宜組み合わせ反復用いることによりビスイソフラボン
類を分離精製することができる。
【００７３】本発明のビスイソフラボン類またはその塩
は、文献未載の新規化合物であり、動物（例、ヒト、イ
ヌ、ネコ、ウサギ等) において、５α−還元酵素阻害作
用を示すことから、５α−還元酵素阻害剤として有用で
ある。
【００７４】本発明のビスイソフラボン類またはその塩
を医薬として用いる場合、常法に従って種々の形態で投
与される。その投与形態としては例えば散剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの形態で経口的また
は注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、座剤、塗
布剤、軟膏剤などの形態で非経口的に安全に投与するこ
とが出来る。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に
賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭
剤、溶解補助剤、懸濁剤、コ−ティング剤、希釈剤など
の医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補
助剤を用いて製剤化することができる。投与量は対象疾
患、投与経路および投与回数などにより異なるが、例え
ば成人に対しては １日 上限２０００ｍｇ、好ましく
は５００ｍｇ、から下限２０ｍｇ、好ましくは１００ｍ
ｇ、を症状に応じて１回または数回に分けて投与するの
が好ましい。
【００７５】
【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７６】実施例 １． （１）培養 ＳＡＮＫ ６０６９５株を、下記の組成の前培養培地
１００ｍｌを含む５００ｍｌの三角フラスコ（種フラス
コ）に接種した。次いでこれを２８℃で５日間、２１０
ｒｐｍのロータリー振蘯機で前培養を行った。
【００７７】 前培養培地組成 グルコース １０ ｇ グリセロール １０ ｇ シュクロース １０ ｇ 生イースト １０ ｇ オートミール ５ ｇ 大豆粉 ２０ ｇ カザミノ酸 ５ ｇ ＣＢ−４２２（消泡剤） ０．５ ｍｌ 炭酸カルシウム １ ｇ ───────────────────────── 水道水 １０００ ｍｌ（ｐＨ ７．０）。
【００７８】本培養は次のように行った。３０リットル
のジャーファーメンター２機に下記の本培養培地 １５
リットルを入れ、１２１℃で４０分間加熱滅菌した。こ
れに種培養液 ７５ｍｌを接種し、回転数 １００ｒｐ
ｍ、通気量 １５リットル／ｍｉｎで、２８℃で ７日
間、攪拌培養を行った。
【００７９】 本培養培地組成 大豆粉 ３０ ｇ 硫酸マグネシウム・７水和物 ２ ｇ グルコース ３０ ｇ 炭酸カルシウム ４ ｇ 生イースト １０ ｇ ＣＢ−４２２（消泡剤） ０．５ ｍｌ ───────────────────────── 水道水 １０００ ｍｌ（ｐＨ ７．２）。
【００８０】（２）単離 培養液にセライトを加えて吸引ろ過し、得られた菌体に
８０％アセトン ７０リットルを加えて抽出した。この
混合物を吸引ろ過し、ろ液を減圧濃縮してアセトンを除
去した。これをｐＨ２に調製し２倍量の酢酸エチルを使
用して３回抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水 １５
リットル、次いで水 １５リットルで洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過後、減圧留去すると ５８．
６ｇの濃褐色の油状物が得られた。この油状物質をヘキ
サンー酢酸エチル（３：７）に溶解し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (シリカゲル ６０、メルク社)
に付した。以下，５α−還元酵素阻害活性の認められた
画分を濃縮すると、１．１６ｇの褐色の油状物質が得ら
れた。これを再びジクロロメタン−メタノール（９５：
５）に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した。活性の認められた画分を濃縮すると、 ６１．
２ｍｇの褐色物質が得られた。この物質をメタノールで
溶解し、６０％含水メタノール溶媒で平衡化した高速液
体カラムクロマトグラフィー（センシュウパック ＯＤ
Ｓ−Ｈ−４２５２、センシュウ科学（株）社製）に付し
た。その結果、Ａ−７５８４９１が ８．７ｍｇ、 Ａ
−７５８４９２が ４．２ｍｇ、Ａ−７５８４９３が
７．２ｍｇ、Ａ−７５８４９４が ２．８ｍｇの活性成
分として得られた。
【００８１】
【発明の効果】以下に５α−還元酵素阻害作用の試験結
果を述べる。
【００８２】試験例 １． （１）ラット前立腺からの５α−還元酵素の調製 成熟雄ラット（３５０−４００ｇ：Ｓｐａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌｅｙ) の前立腺腹葉をはさみで小片に細切後、組織
の約３倍量の緩衝液（０．３３Ｍシュクロース、１ｍＭ
ジチオスレイトール、５０ｍＭ ニコチンアミドアデニ
ンジヌクレオチドホスフェートー還元体（ＮＡＤＰ
Ｈ）、０．００１％フェニルメチルスルホニルフルオラ
イド（ＰＭＳＦ）を含む ２０ｍＭリン酸カリウム緩衝
液 (ｐＨ７．４) を加え、まずポリトロン（ＫＩＮＥＭ
ＡＴＩＣＡ Ｇｍｂ）で、ついでテフロンーガラスホモ
ジナイザーでホモジナイズした。得られたホモジネート
を遠心分離 (１００、０００×ｇ、６０分) し、沈殿物
を上記緩衝液に懸濁し、再び同条件で遠心分離して洗浄
した。この沈殿物をラット５α−還元酵素とし、上記緩
衝液を加えて、蛋白量を約 ２０ｍｇ／ｍｌに調製後、
−８０℃で凍結保存した。
【００８３】（２）ラットの５α−還元酵素阻害試験 ラットの５α−還元酵素（蛋白量 ２００μｇ) 、２μ
Ｍ［14Ｃ］テストステロン、１ｍＭジチオスレイトー
ル、１．５ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む ４０ｍＭリン酸カ
リウム緩衝液 (ｐＨ ７．０) にジメチルスルホキシド
（場合によってはエタノールを用いて）に溶解した検体
２ｍｌ（対照群には溶媒のみ）を加え、総液量が １
００μｌになるように調製した後、３７℃で２５分間ー
４０分間インキュベートした。その後、 １００ｍｌの
エタノールを加えて反応を停止し、この反応液のうちの
２５μｌを薄層クロマトプレート（ＬＫ６ＤＦ ｓｉ
ｌｉｃａ ｐｌａｔｅ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）にスポッ
トし、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１）混合液で
室温中で２度展開した。薄層クロマトプレート上の放射
活性はバイオイメージアナライザー（富士写真フィルム
（株）社製）を用いて測定した。ラットの５α−還元酵
素活性は、加えた［14Ｃ］テストステロンのうち、［14
Ｃ］５α−ジヒドロテストステロンとなった割合（変換
率（％）) で表し、検体の５α−還元酵素阻害活性は次
式を用いて求めた。
【００８４】検体の５α−還元酵素阻害活性＝｛１ー
（検体添加群の変換率／（対照群の変換率）｝x １００
（％） 更に、検体の濃度を変えて上式を用いて阻害活性（％）
を求め、その値から５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求め
た。
【００８５】ビスイソフラボン類の５α−還元酵素阻害
活性（ＩＣ50）は 以下の通りであった。
【００８６】
【表４】 ──────────────────────────────────── ラット酵素（μｇ／ｍｌ） ヒト酵素（μｇ／ｍｌ） ──────────────────────────────────── Ａ−７５８４９１ ３６．１ １９．９ Ａ−７５８４９２ ２．１ ４１．４％* Ａ−７５８４９３ ３．０ ７３．１％* Ａ−７５８４９４ １．６ １１．８ ──────────────────────────────────── ＊＝１μｇ／ｍｌでの阻害率（％）。
【００８７】以上から、本発明のビスイソフラボン類ま
たはその塩は５α−還元酵素阻害作用を有し、前立腺肥
大症の予防薬および／または治療薬などの医薬として有
用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浜田 孝和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 榎田 竜三 茨城県つくば市御幸が丘33 三共株式会社 内 (72)発明者 高松 安行 福島県いわき市泉町下川字大剱389−４ 三共株式会社内

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 を有するＡ−７５８４９１またはその塩。
  2. 【請求項２】下記の性状を有するＡ−７５８４９１また
    はその塩。 １）物質の性状：淡黄色粉末 ２）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ10（高分解能マススペクトル
    法により測定） ３）分子量： ５３８（質量分析法により測定） ４）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 液膜中で測定した赤外線吸収スペクトルは、次に示す通
    りである。 3078, 1651, 1613, 1274, 1248, 1046, 1024, 8
    40 ５）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ： ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
    基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
    鳴スペクトル(360 MHz) は、以下の通りである。 13.07 (1H, s), 12.89 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.1
    4 (1H, s),7.37 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.33 (1H,
    s),7.32 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.94 (1H, d, J=8.3 H
    z),6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.34 (1H, s), 6.32 (1
    H, d, J=2.0 Hz),6.18 (1H, d, J=2.0 Hz) ６）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ（ε） ２６４ （３５８００）， ３３８ （ｓｈ， ４１
    ００） ７）溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、ジメ
    チルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、クロロホル
    ム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。 ８）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。 ９）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
    ６０ Ｆ２５４， メルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
  3. 【請求項３】 式 【化２】 を有するＡ−７５８４９２またはその塩。
  4. 【請求項４】下記の性状を有するＡ−７５８４９２また
    はその塩。 １）物質の性状：淡黄色粉末 ２）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ9 （高分解能マススペクトル
    法により測定） ３）分子量： ５２２（質量分析法により測定） ４）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
    ペクトルは、次に示す通りである。 3136, 1652, 1624, 1580, 1290, 1259, 1048, 1
    017, 832 ５）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ： ppm） 重ジメチルスルホキシド中、内部基準にテトラメチルシ
    ランを使用して測定した核磁気共鳴スペクトル(360 MH
    z) は、以下の通りである。 12.95 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.31 (1H, s),7.96
    (1H, d, J=8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.3 Hz),7.38 (1
    H, d, J=2.3 Hz), 7.34 (1H, dd, J=3.7, 2.3 Hz),7.3
    2 (1H, dd, J=3.8, 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=3.2 H
    z),6.91 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.8,
    2.2 Hz),6.79 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.30 (1H, d, J=2.
    1 Hz),6.16 (1H, d, J=2.1 Hz) ６）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ（ε） 260 (35500), 302 (sh, 14130) ７）溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、ジメ
    チルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、クロロホル
    ム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。 ８）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。 ９）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
    ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
  5. 【請求項５】 式 【化３】 を有するＡ−７５８４９３またはその塩。
  6. 【請求項６】下記の性状を有するＡ−７５８４９３また
    はその塩。 １）物質の性状：無色粉末 ２）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ8 （高分解能マススペクトル
    法により測定） ３）分子量： ５０６（質量分析法により測定） ４）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
    ペクトルは、次に示す通りである。 3209, 1625, 1591, 1508, 1456, 1290, 1266, 1
    196, 1098 ５）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ： ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
    基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
    鳴スペクトル(360 MHz) は、以下の通りである。 8.21 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=6.2 H
    z),7.90 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.49 (1H, s), 7.29 (1
    H, d, J=2.1 Hz),7.25 (1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.0
    1 (1H, d, J=8.3 Hz),6.93 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J
    =6.1, 2.3 Hz),6.84 (1H, dd, J=6.1, 2.3 Hz), 6.77
    (1H, d, J=3.1 Hz),6.76 (1H, d, J=2.3 Hz) ６）13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：（δ： ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
    基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
    鳴スペクトル(90 MHz)は、以下の通りである。 174.5 (2C, s), 163.6 (s), 163.5 (s), 157.6 (s),
    157.6 (s),157.5 (s), 152.7 (d), 152.6 (d), 14
    9.1 (s), 141.8 (s),129.9 (2C, d), 126.9 (2C, d),
    125.7 (d), 125.6 (d), 123.5 (s),123.1 (s), 12
    2.6 (s), 122.5 (d), 116.9 (d), 116.0 (s),115.6
    (2C, d), 115.4 (2C, d), 102.0 (d), 101.9 (d) ７）紫外線吸収スペクトル：λmax ｎｍ（ε） 249 (26000), 305 (sh, 10240) ８）溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、ジメ
    チルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、クロロホル
    ム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。 ９）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。 １０）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
    ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
  7. 【請求項７】 式 【化４】 を有するＡ−７５８４９４またはその塩。
  8. 【請求項８】下記の性状を有するＡ−７５８４９４また
    はその塩。 １）物質の性状：淡黄色粉末 ２）分子式： Ｃ30Ｈ18Ｏ10（高分解能マススペクトル
    法により測定） ３）分子量： ５３８（質量分析法により測定） ４）赤外線吸収スペクトル：νmax ｃｍ-1 臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外線吸収ス
    ペクトルは、次に示す通りである。 3363, 1653, 1625, 1581, 1279, 1248, 1201, 1
    048, 995, 835 ５）1 Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：（δ： ppm） 重クロロホルムおよび重ジメチルスルホキシド中、内部
    基準にテトラメチルシランを使用して測定した核磁気共
    鳴スペクトル(360 MHz) は、以下の通りである。 １２．９９ （１Ｈ， ｓ）， ８．３４ （１Ｈ，
    ｓ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２
    Ｈｚ），７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６，
    ２．２ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝
    ８．３ Ｈｚ），６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．
    ２ Ｈｚ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．
    ２ Ｈｚ） ６）紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ ｎｍ（ε） 262 (31200), 330 (sh, 4300) ７）溶解性：メタノール、エタノール、アセトン、ジメ
    チルスルホキシド、ベンゼンに可溶。水、クロロホル
    ム、ジエチルエーテル、酢酸エチルに不溶。 ８）呈色反応：硫酸、ヨードに陽性。 ９）薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値； ０．３ 吸着剤； シリカゲルプレート(Kieselgel 60 F254, メ
    ルク社製） 展開溶媒；メチレンクロライド：メタノール＝９：１。
  9. 【請求項９】ミクロビスポラ属に属するＡ−７５８４９
    １、Ａ−７５８４９２、Ａ−７５８４９３および／また
    はＡ−７５８４９４生産菌を培養し、その培養物から、
    Ａ−７５８４９１、Ａ−７５８４９２、Ａ−７５８４９
    ３および／またはＡ−７５８４９４を採取することから
    なるＡ−７５８４９１、Ａ−７５８４９２、Ａ−７５８
    ４９３および／またはＡ−７５８４９４の製法。
  10. 【請求項１０】ミクロビスポラ属に属するＡ−７５８４
    ９１、Ａ−７５８４９２、Ａ−７５８４９３および／ま
    たはＡ−７５８４９４生産菌がミクロビスポラ・エスピ
    ー ＳＡＮＫ ６０６９５株である請求項９記載の製
    法。
  11. 【請求項１１】Ａ−７５８４９１、Ａ−７５８４９２、
    Ａ−７５８４９３および／またはＡ−７５８４９４ある
    いはその塩からなる医薬。
  12. 【請求項１２】Ａ−７５８４９１、Ａ−７５８４９２、
    Ａ−７５８４９３および／またはＡ−７５８４９４ある
    いはその塩を有効成分とする５α−還元酵素阻害剤。
  13. 【請求項１３】Ａ−７５８４９１、Ａ−７５８４９２、
    Ａ−７５８４９３および／またはＡ−７５８４９４ある
    いはその塩を有効成分とする前立腺肥大症の予防薬およ
    び／または治療薬。
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