JPH0977694A - グアイアズレンまたはその誘導体の新規製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 式（３） 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基を、Ｍｅはメチル基を、Ｐ
ｒｉはイソプロピル基を示す）で示されるグアイアズレ
ンまたはその誘導体の新規製造方法を提供する。 【手段】 式（１） 【化２】 （式中、Ｍｅ、Ｐｒｉは上記と同じ）で示される７−イ
ソプロピルアアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
を出発物質として、（ａ）（１）を還元した後、４位の
炭素原子にアルキル基を結合させるか、あるいは、
（ｂ）（１）を脱エステル化し、４位の炭素原子にアル
キル基を結合させ、１位の炭素原子にホルミル基を結合
させた後、還元する、

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用を有する医
薬品の前駆体として有用なグアイアズレン誘導体の製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】グアイアズレンに水溶性置換基スルホン
酸ナトリウムを導入した化合物が抗アレルギー作用、消
炎作用、組織再生作用などを有し、とくに医薬品（抗潰
瘍剤）として広く用いられている。このグアイアズレン
の製造方法は、１）天然物の脱水素により現在製造され
ているが、供給量に限りがある。また、その他２）メチ
ルフルベンとピロリジンのジエナミンの還付加反応によ
る方法が知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，２５１ １９
７９年）。この合成工程中では、高価なｍ−クロル過安
息香酸を使用する上、反応時間が４８時間と長く、危険
性などの不都合さが残っており、現実的な合成法ではな
い。また、３）ジヒドロリナロールを原料とした合成法
も報告されているが（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔ
ｔｅｒｓ Ｎｏ．８ ５３３−５３６ １９７５年）、
反応工程中におけるアルドール縮合での反応条件は１９
０℃と高い温度に設定しなければならないし、また最終
段階での脱水素化反応では硫黄を使用するので、悪臭を
放つ硫化水素が多量に発生するためこれも実際的な合成
とは言い難い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は従来技術の前記問題点を解決し、危険性が少なく、温
和な反応条件にて実用的かつ高収率に式（３）で示され
るグアイズレンまたはその誘導体を製造することができ
る方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題を
解決するために、色々と工夫を重ねた結果、７−イソプ
ロピルアズレン−１−カルボン酸メチルエステルを出発
原料にしたグアイズレンまたはその誘導体の新規な合成
ルートを開発した。すなわち本発明は、一般式（１）

【化９】 （式中、Ｍｅはメチノ基を、Ｐｒｉはイソプロピル基を
示す）で示される７−イソプロピルアズレン−１−カル
ボン酸メチルエステルを還元して式（２）

【化１０】 （式中、Ｍｅ、Ｐｒｉは上記と同じ）で示される１−メ
チル−７−イソプロピルアズレンを得、次にこの化合物
をアルキル化することを特徴とする式（３）

【化１１】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｍｅ、Ｐｒｉは上
記と同じ）で示されるグアイアズレンまたはその誘導体
の製造方法。

【請求項２】式（１）

【化１２】 （式中、Ｍｅはメチノ基を、Ｐｒｉはイソプロピル基を
示す）で示される７−イソプロピルアズレン−１−カル
ボン酸メチルエステルを脱エステル化して式（４）

【化１３】 （式中、Ｐｒｉは上記と同じ）で示される５−イソプロ
ピルアズレンを得、次に該化合物をアルキル化して式
（５）

【化１４】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｐｒｉは上記と同
じ）で示される４−アルキル−７−イソプロピルアズレ
ンを得、次に該化合物（５）をホルミル化して式（６）

【化１５】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｐｒｉは上記と同
じ）で示される１−ホルミル−４−アルキル−７−イソ
プロピルアズレンを得、次に該化合物（６）を還元する
ことを特徴とする式（３）

【化１６】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｍｅ、Ｐｒｉは上
記と同じ）で示されるグアイアズレンまたはその誘導体
の製造方法である。

【０００６】本発明における低級アルキル基としては、
炭素数が１ないし５、とくに、１ないし３のアルキル基
が好ましい。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基が挙げられ
る。

【０００７】以下に本発明を詳細に説明する。本発明の
出発物質である２−メチル−７−イソプロピルアズレン
−１−カルボン酸メチルエステルは、式（７）で示され
る３−アルコキシカルボニル−７−イソプロピル−２Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オンを、２級アミン
の存在下、アセトンと反応させて調製される。

【化１７】 （式中、Ｍｅ、Ｐｒｉは上記と同じ） この場合、用いるアミンはジアルキルアミンとくにジエ
チルアミンが好ましい。この方法では、温度を４０度な
いし溶媒の沸点以下とし、数時間ないし数十時間反応さ
せることがよい。

【０００８】なお、前記３−アルコキシカルボニル−７
−イソプロピル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２
−オンは、本発明者らが見いだした方法によって合成し
た２−クロロ−５−イソプロピルトロポロン（特公平７
−５３６８１）あるいはγ−ツヤプリシンから既存の方
法によって容易に合成される。（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ，２７，３３５９，１９７１年）

【０００９】以下、アルキル基がメチルであるものを例
にして説明する。こうして得られた７−イソプロピルア
ズレン−１−カルボン酸メチルエステルから初期の目的
物であるグアイアズレンあるいはその誘導体を得るには
大別して次の二つの方法がある。

【００１０】先ず第１の方法を説明する。前記７−イソ
プロピルアズレン−１−カルボン酸メチルエステルを還
元剤にてエステルを還元することにより、１−メチル−
７−イソプロピルアズレンを得る。この時使用する還元
剤としてはジイソブチルアルミニウムハイドライドが好
ましい。なお、その他の方法としては、前記７−イソプ
ロピルアズレン−１−カルボン酸メチルエステルをイオ
ドトリメチルシランと反応させ、引き続きトリクロロシ
ランと３級アミンにより還元し、ついで、加水分解する
という方法もある。

【００１１】次に、１−メチル−７−イソプロピルアズ
レンをメチル化して、本発明の目的物であるグアイアズ
レン誘導体を製造することができる。メチル化の方法は
公知の方法を用いればよいのであるが、好ましい例を示
すと、メチルリチウムを用いる方法、ＣＨ３ＭｇＣｌの
ようなグリニヤ試薬を用いる方法がある。メチルリチウ
ムを用いる方法としては、Ｈａｆｎｅｒらの方法がある
（Ｋ．Ｈａｆｎｅｒ ａｎｄ Ｈ．Ｗｅｌｄｅｓ，Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．，６０６，９０，１９５７）。こ
の方法は、反応温度を−２０℃から室温、とくに室温が
好ましく、使用するメチルリチウムは１−メチル−７−
イソプロピルアズレンに対して２〜１０倍モル、好まし
くは３倍モルとするものである。

【００１２】前記、Ｈａｆｎｅｒらの方法によるメチル
化に際して、ジヒドロ体がまず生成されるが、このジヒ
ドロ体を脱水素することにより、１，４−ジメチル−７
−イソプロピルアズレン（別名グアイアズレン）が高収
率で得られる。脱水素反応は、クロラニル、ｏ−クロラ
ニル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノ
ンなどの酸化剤の存在下進行できるが、クロラニルが最
も好ましい。反応温度は通常−２０℃から室温とする
が、好ましくは室温で行う。また、酸化剤は基質に対し
て、２倍モル使用することが好ましい。

【００１３】次に第２の方法について説明する。７−イ
ソプロピルアズレン−１−カルボン酸メチルエステルを
脱エステル化して５−イソプロピルアズレンを調製す
る。好ましい脱エステル化反応は、例えば、７−イソプ
ロピルアズレン−１−カルボン酸メチルエステルをアル
カリ性で加水分解後、トリクロロ酢酸などを用いて脱炭
酸する方法である。

【００１４】かくして得られた５−イソプロピルアズレ
ンを上記第１法と同様な方法でメチル化し、４−アルキ
ル−７−イソプロピルアズレンを得る。

【００１５】次いで、４−アルキル−７−イソプロピル
アズレンををホルミル化する。このホルミル化は公知の
方法を用いることができる。具体的には、オキシ塩化リ
ン存在下、ジメチルホルムアミドを反応させる方法、ヘ
キサメチレンテラミン存在下、トリフルオロ酢酸等を反
応させる方法がある。

【００１６】当該ホルミル化物のホルミル基を還元剤に
て還元して、１，４−ジメチル−７−−イソプロピルア
ズレン（８）を得る。この時用いる還元剤としては、ジ
イソブチルアルミニウムハイドライドが好ましい。ま
た、還元方法としては、リチウムアルミニウムハイドラ
イドを用いて一度アルコールとした後、パラジウム存在
下に水素添加する方法もある。

【００１７】

【発明の効果】本発明により、式（３）

【化１８】 （式中、Ｒ、Ｍｅ、Ｐｒｉは上記と同じ）で示されるグ
アイアズレンまたはその誘導体を、危険性が少なく温和
な条件で収率よく調整できた。

【００１８】以下、調製例、実施例に従って本発明を詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【調整例１】 ７−イソプロピルアズレン−１−カルボン酸メチルエス
テルの合成：３−メトキシカルボニル−５−イソプロピ
ル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン（３
０．８ｇ ０：１２５ｍｏｌ）のジエチルアミン（５０
０ｍｌ）けん濁液を氷水で冷却しながらアセトアルデヒ
ド（６０ｍｌ）をゆっくり加えた。次に、反応液を油浴
中３時間加熱還流した。冷却後溶媒を減圧下留去し、得
られた油状物をシルカゲルカラムクロマトグラフィーに
て分離した。ベンゼンで溶離される最初のフラクション
から得られる赤紫色油状物をベンゼンに溶解し、アルミ
ナカラムにチャージし６時間放置した後、ベンゼンで溶
離し、赤紫色の第１フラクションから７−イソプロピル
アズレン−１−カルボン酸メチルエステルを得た。 （２１．４ｇ ０．００９３ｍｏｌ 収率７５％）^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ： １．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ
３） ３．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−
ＣＨ） ３．９６（３Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ３） ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ−３） ７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２ ａｎｄ １０．
２Ｈｚ，Ｈ−５） ７．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ．Ｈ−
６） ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ．Ｈ−２） ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｈ−４） ９．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−８）

【００１９】

【実施例１】 ａ）７−イソプロピル−１−メチルアズレンの合成：５
００ｍｌの３つ口フラスコに７−イソプロピルアズレン
−１−カルボン酸メチルエステル（２．０４ｇ・８．９
４ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下、エーテル（１
２０ｍｌ）を加え攪拌しながら−７８℃に冷却し、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド（ヘキサン溶液０．
９３Ｍを８７ｍｌ：８０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下
した。滴下中に溶液の色が紫から青へ変化した。そのま
ま１時間攪拌し、室温に昇温した。さらに１２時間攪拌
を続けた後、０℃に冷却し、エタノール（２０ｍｌ）を
加えた。室温に昇温し、反応溶液を１０％硫酸水溶液に
注いだ。続いて、ｎ−ヘキサンで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を溜去した。得られた青色油状物をショートカラム（ア
ルミナ、ｎ−ヘキサン）にかけ、最初の画分から青色油
状物である１−メチル−７−イソプロピルアズレン
（１．５８ｇ，８．５５ｍｍｏｌ／収率９６％）を得
た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ： １．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ
３） ２．７０（３Ｈ，ｓ，１−ＣＨ３） ３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−
ＣＨ３） ７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ−５） ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−３） ７．４９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−５） ７．７３（１ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，Ｈ−２） ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−４） ８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）

【００２０】ｂ）１，４−ジメチル−７−イソプロピル
アズレンの合成：３００ｍｌ三つ口フラスコに１−メチ
ル−７−イソプロピルアズレン（１．０７ｇ：５．８１
ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下、エーテル（２５
ｍｌ）を加え、攪拌した。室温でメチルリチウム（１．
０９Ｍジエチルエーテル溶液を１４ｍｌ：１５．１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。そのまま攪拌し続けると溶液の色が次
第に薄くなってきた。６時間後、反応溶液を−７８℃に
冷却し、エタノール（３．４ｍｌ）を滴下した。次いで
０℃に昇温し、クロラニル（２．８６ｇ：１１．６ｍｍ
ｏｌ）をゆっくり加え、一晩攪拌した。ｎ−ヘキサンを
加えて、２−３時間放置した後、反応溶液を５％：Ｎａ
ＯＨ水溶液に加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、ｎ−ヘキサ
ン）にかけ、最初の画分を取り、溶媒を溜去し、逆相高
速液クロマトグラフィー（ＯＤＳ，７０％アセトニトリ
ル）にて分離した。最初の無色の画分１と引き続いて得
られた青色の画分２が得られ、画分２から青色油状分で
ある、１，４−ジメチル−７−イソプロピルアズレン
（グアイアズレン）（６６８ｍ：３．３７ｍｍｏｌ／収
率５８％）が得られた。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ： １．４０（６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ３） １．４０（６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ３） ２．７１（ｓ，１−ＣＨ３） ２．８７（ｓ，４−ＣＨ３） ３．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−
ＣＨ３） ７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−５） ７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３） ７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６ ａｎｄ １．９
Ｈｚ，Ｈ−６） ７．６６（１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ．Ｈ−２） ８．２４（１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｈ−８）

【００２１】

【実施例２】 ５−イソプロピルアズレンの合成： ａ）７−イソプロピルアズレン−１−カルボン酸メチル
エステル（３４．５ｇ：０．１５１ｍｏｌ）のエタノー
ル（７００ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（５０ｇ）の水
（５０ｍｌ）に溶かした溶液を加えた。この溶液を５時
間加熱還流し、加水分解反応の完結したことを確認後、
水（３５００ｍｌ）に加えた。この溶液を塩酸酸性にし
たあと、一夜放置し、析出したカルボン酸を濾別・補集
した。次いで、水洗し、減圧デシケーターで充分に乾燥
し７−イソプロピルアズレン−１−カルボン酸（２９．
１２ｇ：０．１３５ｍｏｌ／収率８９．９％）を得た。
このカルボン酸（２０ｇ：０．０９３ｍｏｌ）をベンゼ
ン（５００ｍｌ）に溶解し、トリクロロ酢酸（３．０
ｇ）を加え１０時間加熱還流した。薄層クロマトグラフ
ィーで未反応物が存在しないことを確認した後、溶液を
分液ロートに移し、３回水洗、乾燥後溶液を留去し暗緑
色油状物を得た。この油状物をアルミナカラムクロマト
グラフィーを用いてヘキサンで溶離して精製し、青色油
状物の５−イソプロピルアズレン（１２．６７ｇ ０．
０７４４ｍｏｌ収率８０％）を得た。

【００２２】ｂ）７−イソプロピル−４−メチルアズレ
ンの合成：１００ｍｌの三つ口フラスコに５−イソプロ
ピルアズレン（６００ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を入
れ、アルゴン雰囲気下、エーテル（２０ｍｌ）を加え攪
拌しなから室温でメチルリチウム（１．０９Ｍジエチル
エーテル溶液１４ｍｌ：１５．１ｍｍｏｌ）を加え、実
施例１ａ）と同様の処理を行い、逆相高速液クロマトグ
ラフィー（ＯＤＳ，７０％ＣＨ３ＣＮ）にかけた。最初
の無色の画分１に引き続いた青色の画分２から４−メチ
ル−７−イソプロピルアズレン（３７９ｍｇ：２．０４
ｍｍｏｌ／収率５８％）を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ： １．３９（６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ３） ２．９２（ｓ，４−ＣＨ３） ３．１１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−
ＣＨ） ７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｈ−５） ７．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９ ａｎｄ ３．９Ｈ
ｚ，Ｈ−１，３） ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６ ａｎｄ ２．０
Ｈｚ，Ｈ−６） ７．８５（１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−２） ８．３６（１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ−８）

【００２３】ｃ）１−ホルミル−７−イソプロピル−４
−メチル−７−イソプロピルアズレンの合成：５０ｍｌ
ナスフラスコに４−メチル−７−イソプロピルアズレン
（３９８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をいれ、ジメチルホ
ルムアミド３ｍｌを加え、氷浴下攪拌し、予め氷浴下冷
却したオキシ塩化リン（４９９ｍｇ，３．２６ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を滴下し
た。滴下するにつれて紫色の溶液が橙色に変化した。
１．５時間後に逆相高速液クロマトグラフィー（７０％
アセトニトリル）で反応を確認したところ未反応物を検
出できなかったので、反応溶液を、水に加えた。これに
２Ｍ水酸化カリウム水溶液を滴下すると沈澱が析出し
た。ＰＨ１２になったところで滴下をやめ、しばらく放
置した。これをベンゼンで抽出し、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、逆相
高速液クロマトグラフィー（７０％アセトニトリル）に
かけ、紫色油状物である１−ホルミル−４−メチル−７
−イソプロピルアズレン（３５７ｍｇ：収率７８％）を
得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＰＰＭ： １．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ
３） ３．１５（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ｉＰｒ−ＣＨ
３） ３．２０（ｓ，８−ＣＨ３） ７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ−３） ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｈ−４） ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ−２） １０．６８（１Ｈ，ｓ，１−ＣＨＯ）

【００２４】ｄ）１，４−ジメチル−７−イソプロピル
アズレン（グアイアズレン）の合成：１００ｍｌ三つ口
フラスコに１−ホルミル−７−イソプロピル−４−メチ
ルアズレン（３００ｍｇ：１．４１ｍｍｏｌ）を入れ、
アルゴン雰囲気下エーテル（１５ｍｌ）を加え攪拌し
た。−７８℃に冷却しジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（０．９３Ｍヘキサン溶液９．１ｍｌ：８．４８
ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。以下、実施例１ａ）と
同様の処理を行うことにより、青色油状物である１，４
−ジメチル−７−イソプロピルアズレン（グアイアズレ
ン）２０５ｍｇ：０３ｍｍｏｌ／収率７３％）を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中、Ｍｅはメチル基を、Ｐｒｉはイソプロピル点を
   示す）で示される７−イソブロピルアズレン−１−カル
   ボン酸メチルエステルを還元して式（２） 【化２】 （式中、Ｍｅ、Ｐｒｉは上記と同じ）で示される１−メ
   チル−７−イソプロピルアズレンを得、次にこの化合物
   をアルキル化することを特徴とする式（３） 【化３】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｍｅ、Ｐｒｉは上
   記と同じ）で示されるグアイアズレンまたはその誘導体
   の製造方法。
2. 【請求項２】式（１） 【化４】 （式中、Ｍｅはメチノ基を、Ｐｒｉはイソプロピル基を
   示す）で示される７−イソプロピルアズレン−１−カル
   ボン酸メチルエステルを脱エステル化して式（４） 【化５】 （式中、Ｐｒｉは上記と同じ）で示される５−イソプロ
   ピルアズレンを得、次に該化合物をアルキル化して式
   （５） 【化６】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｐｒｉは上記と同
   じ）で示される４−アルキル−７−イソプロピルアズレ
   ンを得、次に該化合物（５）をホルミル化して式（６） 【化７】 （式中、Ｒは、低級アルキル基を示し、Ｐｒｉは上記と
   同じ）で示される１−ホルミル−４−アルキル−７−イ
   ソプロピルアズレンを得、次に該化合物（６）を還元す
   ることを特徴とする式（３） 【化８】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｍｅ、Ｐｒｉは上
   記と同じ）で示されるグアイアズレンまたはその誘導体
   の製造方法。