JP2003113189A - シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物 - Google Patents
シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物Info
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- JP2003113189A JP2003113189A JP2001309366A JP2001309366A JP2003113189A JP 2003113189 A JP2003113189 A JP 2003113189A JP 2001309366 A JP2001309366 A JP 2001309366A JP 2001309366 A JP2001309366 A JP 2001309366A JP 2003113189 A JP2003113189 A JP 2003113189A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ベラプロストナトリウムの合成に必要なシクロ
ペンタベンゾフラン誘導体（α、β―不飽和ケトン体）
の製造方法において、ワーズワース反応に替わる、穏和
な条件で安全に反応させることができ、収率の高い製造
方法の提供を目的とする。 【解決手段】３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル
クロリドを用いて３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチ
ニリデン−トリアルキル（あるいはトリアリール）ホス
ホランを製造し、このホスホラン化合物を用いてシクロ
ペンタベンゾフラン誘導体を製造する。
ペンタベンゾフラン誘導体（α、β―不飽和ケトン体）
の製造方法において、ワーズワース反応に替わる、穏和
な条件で安全に反応させることができ、収率の高い製造
方法の提供を目的とする。 【解決手段】３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル
クロリドを用いて３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチ
ニリデン−トリアルキル（あるいはトリアリール）ホス
ホランを製造し、このホスホラン化合物を用いてシクロ
ペンタベンゾフラン誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベラプロストナト
リウムの合成における中間体であるシクロペンタベンゾ
フラン誘導体の新規な製造方法及びこの製造に使用され
る新規クロル化合物並びに新規ホスホラン化合物に関す
る。
リウムの合成における中間体であるシクロペンタベンゾ
フラン誘導体の新規な製造方法及びこの製造に使用され
る新規クロル化合物並びに新規ホスホラン化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ベラプロストナトリウムは、経口投与可
能な安定なプロスタグランジンI2（PGI２）誘導体とし
て知られ、慢性動脈閉塞症など難治性動脈血流障害の治
療薬として有用な化合物である。ベラプロストナトリウ
ムの製造方法についてはスキーム１に示す方法が特公平
１−５３６７２号及び特公平３−６９９０９号に具体例
として記載されている。
能な安定なプロスタグランジンI2（PGI２）誘導体とし
て知られ、慢性動脈閉塞症など難治性動脈血流障害の治
療薬として有用な化合物である。ベラプロストナトリウ
ムの製造方法についてはスキーム１に示す方法が特公平
１−５３６７２号及び特公平３−６９９０９号に具体例
として記載されている。
【０００３】
【化６】
すなわち、ジオール体から合成されるアルデヒド体をワ
ーズワース反応によってα、β―不飽和ケトン体（シク
ロペンタベンゾヘラン誘導体）とし、次いで還元体、さ
らに加水分解によりベラプロストナトリウムとする方法
である。この方法においてα、β―不飽和ケトン体の製
造工程はベラプロストナトリウムに特有なアセチレン結
合を有するω鎖が形成される重要な工程であるが、この
工程にはワーズワース試薬を水素化ナトリウム、アルキ
ルリチウム、アリールリチウム、水素化カリウム等の強
塩基を用いて活性なアニオンとし、このアニオンとアル
デヒド体とを反応させる方法が用いられている。しか
し、使用される強塩基試薬は反応性が非常に高く吸湿に
よって容易に失活してしまうばかりでなく、水素ガスや
引火性のガスを発生し危険である。また、皮膚などへの
刺激性を有するため取扱いには充分注意する必要があ
る。更に、反応溶液中で発生するワーズワース試薬のア
ニオンも同様に反応性が高いため湿気が反応収率の低下
の原因となるので、本反応はアルゴン等の不活性ガス中
で行わなければならない。また、この反応に必要なワー
ズワース試薬は市場から容易に入手できるものではな
く、特公平１−５３６７２号に具体例として記載されて
いる下記スキーム２に示す方法、すなわちメタンホスホ
ン酸ジメチルエステルに強塩基であるｎ−ブチルリチウ
ムを−７８℃で反応させてリチウム塩とした後、同温度
で２−メチル−４−ヘキシン酸メチルエステルを反応さ
せて別途製造する必要がある。
ーズワース反応によってα、β―不飽和ケトン体（シク
ロペンタベンゾヘラン誘導体）とし、次いで還元体、さ
らに加水分解によりベラプロストナトリウムとする方法
である。この方法においてα、β―不飽和ケトン体の製
造工程はベラプロストナトリウムに特有なアセチレン結
合を有するω鎖が形成される重要な工程であるが、この
工程にはワーズワース試薬を水素化ナトリウム、アルキ
ルリチウム、アリールリチウム、水素化カリウム等の強
塩基を用いて活性なアニオンとし、このアニオンとアル
デヒド体とを反応させる方法が用いられている。しか
し、使用される強塩基試薬は反応性が非常に高く吸湿に
よって容易に失活してしまうばかりでなく、水素ガスや
引火性のガスを発生し危険である。また、皮膚などへの
刺激性を有するため取扱いには充分注意する必要があ
る。更に、反応溶液中で発生するワーズワース試薬のア
ニオンも同様に反応性が高いため湿気が反応収率の低下
の原因となるので、本反応はアルゴン等の不活性ガス中
で行わなければならない。また、この反応に必要なワー
ズワース試薬は市場から容易に入手できるものではな
く、特公平１−５３６７２号に具体例として記載されて
いる下記スキーム２に示す方法、すなわちメタンホスホ
ン酸ジメチルエステルに強塩基であるｎ−ブチルリチウ
ムを−７８℃で反応させてリチウム塩とした後、同温度
で２−メチル−４−ヘキシン酸メチルエステルを反応さ
せて別途製造する必要がある。
【０００４】
【化７】
上述の如く、ワーズワース反応を用いる上記の方法では
取扱いにくい水素化ナトリウム及びn-ブチルリチウムな
どの強塩基を何度も使用することや、−７８℃の超低温
での反応が必要なことなど難点が多い。
取扱いにくい水素化ナトリウム及びn-ブチルリチウムな
どの強塩基を何度も使用することや、−７８℃の超低温
での反応が必要なことなど難点が多い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ベラプロス
トナトリウムの合成に必要なシクロペンタベンゾフラン
誘導体（α、β―不飽和ケトン体）の製造方法におい
て、ワーズワース反応に替わる、穏和な条件で安全に反
応させることができ、収率の高い製造方法の提供を目的
とする。
トナトリウムの合成に必要なシクロペンタベンゾフラン
誘導体（α、β―不飽和ケトン体）の製造方法におい
て、ワーズワース反応に替わる、穏和な条件で安全に反
応させることができ、収率の高い製造方法の提供を目的
とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
の製造方法のこれらの難点を解決する為、簡便で優れた
製造方法を開発すべく鋭意検討した。その結果、以下に
示す新規ウイティッヒ試薬であるホスホラン化合物
（３）を新規クロル化合物（４）から合成する方法を開
発し、この化合物を用いたウイティッヒ反応（Wittig r
eaction）により目的とするシクロペンタベンゾフラン
誘導体（α、β―不飽和ケトン体）（１）を製造するこ
とに成功し、本発明を完成するに至った。ホスホラン化
合物（３）は非常に安定な試薬で取扱いも容易であり、
反応に際しては従来法におけるワーズワース試薬の様に
高度な管理が求められるアニオンへの変換を必要とせ
ず、アルデヒド化合物（２）と単に混合するだけで極め
て容易に、高収率で目的物へ変換できるという非常に優
れた利点を有する。
の製造方法のこれらの難点を解決する為、簡便で優れた
製造方法を開発すべく鋭意検討した。その結果、以下に
示す新規ウイティッヒ試薬であるホスホラン化合物
（３）を新規クロル化合物（４）から合成する方法を開
発し、この化合物を用いたウイティッヒ反応（Wittig r
eaction）により目的とするシクロペンタベンゾフラン
誘導体（α、β―不飽和ケトン体）（１）を製造するこ
とに成功し、本発明を完成するに至った。ホスホラン化
合物（３）は非常に安定な試薬で取扱いも容易であり、
反応に際しては従来法におけるワーズワース試薬の様に
高度な管理が求められるアニオンへの変換を必要とせ
ず、アルデヒド化合物（２）と単に混合するだけで極め
て容易に、高収率で目的物へ変換できるという非常に優
れた利点を有する。
【０００７】すなわち、本発明は、式（２）
【化８】
（式中、R１は水素あるいは水酸基の保護基を示す）で
表されるアルデヒド化合物と、式（３）
表されるアルデヒド化合物と、式（３）
【化９】
（式中、R2はアルキル基、アリール基を示す）で表され
るホスホラン化合物と反応させることを特徴とする、式
（１）
るホスホラン化合物と反応させることを特徴とする、式
（１）
【化１０】
で表されるシクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方
法。（式中、R１は前記定義に同じ）及びこの反応の原
料となる式（３）
法。（式中、R１は前記定義に同じ）及びこの反応の原
料となる式（３）
【化１１】
（式中、R2はアルキル基、アリール基を示す）で表され
るホスホラン化合物の合成に成功し、また、このホスホ
ラン化合物の原料となる
るホスホラン化合物の合成に成功し、また、このホスホ
ラン化合物の原料となる
【化１２】式（４）
で表されるクロル化合物の合成に成功したものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の実施の形態において、シ
クロペンタベンゾフラン誘導体（１）及びアルデヒド化
合物（２）のR1における水酸基の保護基としてはアセチ
ル基、プロピオニル基などのアシル基、ベンゾイル基な
どのアロイル基、t-ブチル基、テトラヒドロピラニル
基、トリ置換シリル基などが挙げられる。ホスホラン化
合物（３）のR2におけるアルキル基としては直鎖状、分
岐鎖状、または環状であるアルキルが挙げられ、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシ
ル基などが挙げられ、好ましくはブチル基、シクロヘキ
シル基が挙げられる。アリール基としてはフェニル基、
置換フェニル基などが挙げられ、フェニル基の置換基と
してはメチル基、クロル、ブロム、ニトロ、メトキシ基
などが挙げられ、好ましいアリール基としてはフェニル
基が挙げられる。以下、本発明を具体的に説明する。
クロペンタベンゾフラン誘導体（１）及びアルデヒド化
合物（２）のR1における水酸基の保護基としてはアセチ
ル基、プロピオニル基などのアシル基、ベンゾイル基な
どのアロイル基、t-ブチル基、テトラヒドロピラニル
基、トリ置換シリル基などが挙げられる。ホスホラン化
合物（３）のR2におけるアルキル基としては直鎖状、分
岐鎖状、または環状であるアルキルが挙げられ、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、デシ
ル基などが挙げられ、好ましくはブチル基、シクロヘキ
シル基が挙げられる。アリール基としてはフェニル基、
置換フェニル基などが挙げられ、フェニル基の置換基と
してはメチル基、クロル、ブロム、ニトロ、メトキシ基
などが挙げられ、好ましいアリール基としてはフェニル
基が挙げられる。以下、本発明を具体的に説明する。
【０００９】シクロペンタベンゾフラン誘導体（１）の
新規な製造方法 本発明の原料化合物であるアルデヒド化合物（２）は公
知化合物であり、例えば特公平１−５３６７２号あるい
は特公平３−６９９０９号に記載された方法で製造する
ことができる。本発明に係るシクロペンタベンゾフラン
誘導体（１）の製造は、上記アルデヒド化合物（２）と
本発明の新規化合物である式（３）で示すホスホラン化
合物とのウイティッヒ反応により行うことができる。ホ
スホラン化合物（３）の使用量はアルデヒド化合物
（２）に対して１〜３倍当量、好ましくは１〜1.5倍当
量である。反応に使用する溶媒としては特に限定はされ
ないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホルム
アミドが挙げられるが、好ましくはエーテル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランが挙げられ２種以上を併
用して使用することもできる。該溶媒の使用量はアルデ
ヒド化合物（２）に対して５〜100倍容、好ましくは10
〜20倍容である。ウイティッヒ反応は、ホスホラン化合
物（３）における置換基R2の種類によって反応速度が異
なる。反応温度は−10〜100℃、好ましくは水冷下若し
くは室温で行われ、反応時間は１時間〜５日間、好まし
くは２時間〜４日間である。目的物の単離は、反応液を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製することにより、目的物の化合物シ
クロペンタベンゾフラン誘導体（１）を得ることができ
る。
新規な製造方法 本発明の原料化合物であるアルデヒド化合物（２）は公
知化合物であり、例えば特公平１−５３６７２号あるい
は特公平３−６９９０９号に記載された方法で製造する
ことができる。本発明に係るシクロペンタベンゾフラン
誘導体（１）の製造は、上記アルデヒド化合物（２）と
本発明の新規化合物である式（３）で示すホスホラン化
合物とのウイティッヒ反応により行うことができる。ホ
スホラン化合物（３）の使用量はアルデヒド化合物
（２）に対して１〜３倍当量、好ましくは１〜1.5倍当
量である。反応に使用する溶媒としては特に限定はされ
ないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホルム
アミドが挙げられるが、好ましくはエーテル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフランが挙げられ２種以上を併
用して使用することもできる。該溶媒の使用量はアルデ
ヒド化合物（２）に対して５〜100倍容、好ましくは10
〜20倍容である。ウイティッヒ反応は、ホスホラン化合
物（３）における置換基R2の種類によって反応速度が異
なる。反応温度は−10〜100℃、好ましくは水冷下若し
くは室温で行われ、反応時間は１時間〜５日間、好まし
くは２時間〜４日間である。目的物の単離は、反応液を
減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製することにより、目的物の化合物シ
クロペンタベンゾフラン誘導体（１）を得ることができ
る。
【００１０】新規ホスホラン化合物（３）の製造方法
本発明の新規ホスホラン化合物（３）は３−メチル−２
−オキソ−５−ヘプチン［化合物（ｂ）］から製造され
る新規クロル化合物（４）を中間化合物としてスキーム
３に示すルートで製造される。
−オキソ−５−ヘプチン［化合物（ｂ）］から製造され
る新規クロル化合物（４）を中間化合物としてスキーム
３に示すルートで製造される。
【化１３】
【００１１】３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチン
［化合物（ｂ）］の製造方法 化合物（ｂ）はスキーム３中に記載した反応式１）に示
すように２−メチルアセト酢酸エチルエステルにエタノ
ール中、ナトリウムエチラートを用いて１−ブロモ−２
−ブチン化合物（ａ）を反応させ、次いで反応式２）に
示す希苛性ソーダ水溶液により加水分解後、脱炭酸する
ことにより得られる。目的物は反応液を濃縮し、抽出、
乾燥、濃縮し得られた残渣を減圧蒸留して精製すること
ができる。
［化合物（ｂ）］の製造方法 化合物（ｂ）はスキーム３中に記載した反応式１）に示
すように２−メチルアセト酢酸エチルエステルにエタノ
ール中、ナトリウムエチラートを用いて１−ブロモ−２
−ブチン化合物（ａ）を反応させ、次いで反応式２）に
示す希苛性ソーダ水溶液により加水分解後、脱炭酸する
ことにより得られる。目的物は反応液を濃縮し、抽出、
乾燥、濃縮し得られた残渣を減圧蒸留して精製すること
ができる。
【００１２】３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル
クロリド〔クロル化合物（４）〕の製造方法 まず、反応式３）に示すように化合物（ｂ）にアミノエ
タノールをその１〜20倍当量、好ましくは５〜10倍当量
加える。反応には生成する水分を除去するため水と共沸
する溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが
用いられるが、好ましくはトルエンが挙げられる。該溶
媒の使用量は化合物（ｂ）に対して５〜200倍容、好ま
しくは10〜50倍容を使用する。反応温度は還流温度が好
ましく、水分分離器を付け生成する水分を分離しながら
反応を行う。反応時間は１〜48時間、好ましくは８〜24
時間である。また、反応には脱水反応を促進する為、適
当な触媒を用いるが、例えば陽イオン交換樹脂（カルボ
ン酸型、スルホン酸）、好ましくはスルホン酸型のイオ
ン交換樹脂を用いる。その使用量は、化合物（ｂ）に対
して0.01〜１倍量（w/w）、好ましくは0.1〜0.5倍量が
挙げられる。このようにして得られたイミン体（ｃ）の
生成はほぼ定量的であり、触媒を濾別除去し溶媒と過剰
のアミノエタノールを留去後、精製することなく次工程
の反応に用いられる。
クロリド〔クロル化合物（４）〕の製造方法 まず、反応式３）に示すように化合物（ｂ）にアミノエ
タノールをその１〜20倍当量、好ましくは５〜10倍当量
加える。反応には生成する水分を除去するため水と共沸
する溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが
用いられるが、好ましくはトルエンが挙げられる。該溶
媒の使用量は化合物（ｂ）に対して５〜200倍容、好ま
しくは10〜50倍容を使用する。反応温度は還流温度が好
ましく、水分分離器を付け生成する水分を分離しながら
反応を行う。反応時間は１〜48時間、好ましくは８〜24
時間である。また、反応には脱水反応を促進する為、適
当な触媒を用いるが、例えば陽イオン交換樹脂（カルボ
ン酸型、スルホン酸）、好ましくはスルホン酸型のイオ
ン交換樹脂を用いる。その使用量は、化合物（ｂ）に対
して0.01〜１倍量（w/w）、好ましくは0.1〜0.5倍量が
挙げられる。このようにして得られたイミン体（ｃ）の
生成はほぼ定量的であり、触媒を濾別除去し溶媒と過剰
のアミノエタノールを留去後、精製することなく次工程
の反応に用いられる。
【００１３】次に上記イミン体（ｃ）を反応式４）に示
すようにジクロル化する。クロル化は適当な溶媒中、塩
化スルフリル、N-クロルスクシンイミドなどのクロル化
剤を用いて行うことができる。クロル化剤はイミン体
（ｃ）に対して1.5〜５倍当量、好ましくは２〜３倍当
量を用いる。溶媒は特に限定はされないが、例えばエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩化メチレン、クロロホルムが挙げられ、好まし
くはエーテル、ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラ
ンあるいは混合溶媒を用いることができる。該溶媒の使
用量はイミン体（ｃ）に対して５〜100倍容、好ましく
は10〜50倍容である。反応温度は−10〜100℃、好まし
くは０℃〜50℃であり、反応時間は１〜48時間、好まし
くは５〜18時間である。ハロゲン化反応終了後に加水分
解を行うが、通常はハロゲン化反応終了後、反応液に適
当な酸を加えて行うことができる。使用する酸は、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、好
ましくは塩酸、硫酸が挙げられる。これらの酸を0.05〜
５規定、好ましくは0.1〜１規定水溶液として用いる。
反応温度は−10〜50℃、好ましくは０℃〜室温であり、
反応時間は30分〜24時間、好ましくは１〜５時間であ
る。生成するジクロル体（ｄ）は、反応液を抽出、乾
燥、濃縮し得られた残渣を精製することなく次工程の反
応に用いる。
すようにジクロル化する。クロル化は適当な溶媒中、塩
化スルフリル、N-クロルスクシンイミドなどのクロル化
剤を用いて行うことができる。クロル化剤はイミン体
（ｃ）に対して1.5〜５倍当量、好ましくは２〜３倍当
量を用いる。溶媒は特に限定はされないが、例えばエー
テル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩化メチレン、クロロホルムが挙げられ、好まし
くはエーテル、ジメトキシエタン及びテトラヒドロフラ
ンあるいは混合溶媒を用いることができる。該溶媒の使
用量はイミン体（ｃ）に対して５〜100倍容、好ましく
は10〜50倍容である。反応温度は−10〜100℃、好まし
くは０℃〜50℃であり、反応時間は１〜48時間、好まし
くは５〜18時間である。ハロゲン化反応終了後に加水分
解を行うが、通常はハロゲン化反応終了後、反応液に適
当な酸を加えて行うことができる。使用する酸は、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸などが挙げられ、好
ましくは塩酸、硫酸が挙げられる。これらの酸を0.05〜
５規定、好ましくは0.1〜１規定水溶液として用いる。
反応温度は−10〜50℃、好ましくは０℃〜室温であり、
反応時間は30分〜24時間、好ましくは１〜５時間であ
る。生成するジクロル体（ｄ）は、反応液を抽出、乾
燥、濃縮し得られた残渣を精製することなく次工程の反
応に用いる。
【００１４】次にジクロル体（ｄ）からモノクロル体で
あるクロル化合物（４）に還元する。ジクロル体（ｄ）
からモノクロル体への還元は、反応式５）に示すように
適当な溶媒中で亜鉛／酢酸を用いて行う。反応に使用す
る溶媒は特に限定はされないが、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホル
ムアミドが挙げられ、好ましくはエーテルが挙げられ
る。該溶媒の使用量はジクロル体（ｄ）の粗重量に対し
て５〜100倍容、好ましくは10〜50倍容を用いる。亜鉛
は通常は粉末状のものを用いるが、その使用量はジクロ
ル体（ｄ）の粗重量に対し0.5〜20倍量好ましくは１〜1
0倍量（w/w）を用いる。酢酸の使用量はジクロル体
（ｄ）の粗重量に対し１〜20倍容好ましくは５〜10倍容
を用いる。反応温度は−30〜50℃、好ましくは−20℃〜
室温であり、反応時間は２〜36時間、好ましくは４〜24
時間である。目的物は、反応終了後に酢酸を中和し、不
溶物を濾別後に抽出し、乾燥、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
るか、あるいは減圧蒸留することにより、クロル化合物
（４）を得ることができる。
あるクロル化合物（４）に還元する。ジクロル体（ｄ）
からモノクロル体への還元は、反応式５）に示すように
適当な溶媒中で亜鉛／酢酸を用いて行う。反応に使用す
る溶媒は特に限定はされないが、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、酢酸エチル、ヘキサン、ベンゼン、ジメチルホル
ムアミドが挙げられ、好ましくはエーテルが挙げられ
る。該溶媒の使用量はジクロル体（ｄ）の粗重量に対し
て５〜100倍容、好ましくは10〜50倍容を用いる。亜鉛
は通常は粉末状のものを用いるが、その使用量はジクロ
ル体（ｄ）の粗重量に対し0.5〜20倍量好ましくは１〜1
0倍量（w/w）を用いる。酢酸の使用量はジクロル体
（ｄ）の粗重量に対し１〜20倍容好ましくは５〜10倍容
を用いる。反応温度は−30〜50℃、好ましくは−20℃〜
室温であり、反応時間は２〜36時間、好ましくは４〜24
時間である。目的物は、反応終了後に酢酸を中和し、不
溶物を濾別後に抽出し、乾燥、減圧濃縮して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
るか、あるいは減圧蒸留することにより、クロル化合物
（４）を得ることができる。
【００１５】３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル
−トリアルキル（あるいはトリアリール）ホスホニウム
クロリド［化合物（ｅ）］の製造 ホスホニウム化合物（ｅ）は、反応式６）に示すように
適当な溶媒中、クロル化合物（４）とトリアルキルホス
フィンあるいはトリアリールホスフィンを反応させて得
られる。ホスフィン化合物の使用量は、クロル化合物
（４）に対して１〜10倍当量、好ましくは１〜２倍当量
である。溶媒はクロル化合物（４）と反応しないもので
あれば特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなど
が挙げられ、好ましくはエーテル、クロロホルムが挙げ
られる。溶媒の使用量はクロル化合物（４）に対して５
〜100倍容、好ましくは５〜20倍容である。反応温度は
０℃〜100℃、好ましくは室温〜60℃である。反応時間
は30分〜48時間、好ましくは１〜20時間である。目的化
合物が結晶の場合は析出する結晶を濾取し再結晶するこ
とにより精製できるが、生成するホスホニウム化合物
（ｅ）をそのまま次の工程に用いることもできる。
−トリアルキル（あるいはトリアリール）ホスホニウム
クロリド［化合物（ｅ）］の製造 ホスホニウム化合物（ｅ）は、反応式６）に示すように
適当な溶媒中、クロル化合物（４）とトリアルキルホス
フィンあるいはトリアリールホスフィンを反応させて得
られる。ホスフィン化合物の使用量は、クロル化合物
（４）に対して１〜10倍当量、好ましくは１〜２倍当量
である。溶媒はクロル化合物（４）と反応しないもので
あれば特に限定はされないが、テトラヒドロフラン、エ
ーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなど
が挙げられ、好ましくはエーテル、クロロホルムが挙げ
られる。溶媒の使用量はクロル化合物（４）に対して５
〜100倍容、好ましくは５〜20倍容である。反応温度は
０℃〜100℃、好ましくは室温〜60℃である。反応時間
は30分〜48時間、好ましくは１〜20時間である。目的化
合物が結晶の場合は析出する結晶を濾取し再結晶するこ
とにより精製できるが、生成するホスホニウム化合物
（ｅ）をそのまま次の工程に用いることもできる。
【００１６】３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニリ
デン−トリアルキル（あるいはトリアリール）ホスホラ
ン〔ホスホラン化合物（３）〕の製造 ホスホニウム化合物（ｅ）からホスホラン化合物（３）
への変換は、反応式７）に示すようにホスホニウム化合
物（ｅ）を塩基で処理することにより行うことができ
る。反応には溶媒を用いるが、反応の妨げにならないも
のであれば特に限定はなく、例えば、アセトニトリル、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好
ましくは塩化メチレン、クロロホルムが挙げられる。該
溶媒の使用量はホスホニウム化合物（ｅ）に対して５〜
100倍容、好ましくは10〜20倍容である。使用される塩
基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、苛性ソーダ、苛性カリ、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどが挙げられるが、好ましくは炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムが挙げられる。該塩基は通常水溶
液として用いられるが、その濃度は１〜50％（w/v）が
挙げられ、好ましくは５〜10％を用いる。反応温度は０
℃〜50℃、好ましくは０℃〜室温で行い、反応時間は15
分〜24時間、好ましくは30分〜５時間である。目的物は
反応後、抽出、乾燥、濃縮し得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーなどにより精製することがで
きるが、生成するホスホラン化合物（３）をそのまま次
の工程に用いることができる。
デン−トリアルキル（あるいはトリアリール）ホスホラ
ン〔ホスホラン化合物（３）〕の製造 ホスホニウム化合物（ｅ）からホスホラン化合物（３）
への変換は、反応式７）に示すようにホスホニウム化合
物（ｅ）を塩基で処理することにより行うことができ
る。反応には溶媒を用いるが、反応の妨げにならないも
のであれば特に限定はなく、例えば、アセトニトリル、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好
ましくは塩化メチレン、クロロホルムが挙げられる。該
溶媒の使用量はホスホニウム化合物（ｅ）に対して５〜
100倍容、好ましくは10〜20倍容である。使用される塩
基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、苛性ソーダ、苛性カリ、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどが挙げられるが、好ましくは炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムが挙げられる。該塩基は通常水溶
液として用いられるが、その濃度は１〜50％（w/v）が
挙げられ、好ましくは５〜10％を用いる。反応温度は０
℃〜50℃、好ましくは０℃〜室温で行い、反応時間は15
分〜24時間、好ましくは30分〜５時間である。目的物は
反応後、抽出、乾燥、濃縮し得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーなどにより精製することがで
きるが、生成するホスホラン化合物（３）をそのまま次
の工程に用いることができる。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を更に具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１８】実施例１
３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチンの製造方法
ナトリウムエトキシド5.2gを無水エタノール100mlに溶
解し、室温下に2‐メチルアセト酢酸エチル9.6gを加え
同温度で1時間攪拌した。次に、水冷下に同溶液に1−ブ
ロモ−2−ブチン8.5gを加えた後、室温下に3時間攪拌し
た。反応液を50℃に加温し、2規定の水酸化ナトリウム
水溶液48mlを加えて3時間加熱還流した。冷却後、冷水2
50ml中に注ぎ込みエチルエーテル100mlで3回抽出し、有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得
た油状物を減圧蒸留し、無色油状の標題化合物5.2g（収
率65％）を得た。
解し、室温下に2‐メチルアセト酢酸エチル9.6gを加え
同温度で1時間攪拌した。次に、水冷下に同溶液に1−ブ
ロモ−2−ブチン8.5gを加えた後、室温下に3時間攪拌し
た。反応液を50℃に加温し、2規定の水酸化ナトリウム
水溶液48mlを加えて3時間加熱還流した。冷却後、冷水2
50ml中に注ぎ込みエチルエーテル100mlで3回抽出し、有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得
た油状物を減圧蒸留し、無色油状の標題化合物5.2g（収
率65％）を得た。
【００１９】bp30 8０ 〜 8９℃
IR(ν、neat、cm−１) 2974 , 2923 , 1714 , 1459 ,
1431 , 1326 , 1170 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.18（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.76（3H, t, J =2.5Hz）, 2.19（3H, s ）, 2.
13〜2.42（2H, m ）, 2.67（1H, 6重線, J = 6.9Hz）
1431 , 1326 , 1170 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.18（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.76（3H, t, J =2.5Hz）, 2.19（3H, s ）, 2.
13〜2.42（2H, m ）, 2.67（1H, 6重線, J = 6.9Hz）
【００２０】実施例２
３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルクロリドの製
造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチン2.48gをトルエ
ン100mlに溶解し、スルホン酸型イオン交換樹脂（Dowex
50W）0.6g、エタノールアミン12.2gを加え、生成して
くる水を共沸除去しながら8時間加熱還流した。固形物
を濾別後、反応液を減圧濃縮して黄色油状のイミン体を
得た。これをテトラヒドロフラン80mlに溶解し、N‐ク
ロロスクシンイミド5.3g を加えて室温下に２時間攪拌
した。反応液を氷冷し、0.5規定の塩酸60mlを加えて1時
間攪拌した後、冷水200ml中に注ぎ込んだ。エチルエー
テル100mlで3回抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥、濃縮してジクロル体を得た。この
ジクロル体をエチルエーテル100mlに溶解し、亜鉛3.0g
を加えた後、−20℃に冷却した。同温度で攪拌下に酢酸
7.5mlを滴下し、−10℃で3時間反応させた。次いで反応
液に10％重曹水溶液120mlを注意深く加え、室温下に1時
間攪拌後、固形物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し
た。有機層を分取し、水層を更にエチルエーテル50mlで
抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、濃縮して粗油状物3.0gを得た。これをシリカゲル
カラムクロマト（ヘキサン：エーテル＝20：1）で精製
して、無色油状の標題化合物2.25g（収率71％）を得
た。
造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチン2.48gをトルエ
ン100mlに溶解し、スルホン酸型イオン交換樹脂（Dowex
50W）0.6g、エタノールアミン12.2gを加え、生成して
くる水を共沸除去しながら8時間加熱還流した。固形物
を濾別後、反応液を減圧濃縮して黄色油状のイミン体を
得た。これをテトラヒドロフラン80mlに溶解し、N‐ク
ロロスクシンイミド5.3g を加えて室温下に２時間攪拌
した。反応液を氷冷し、0.5規定の塩酸60mlを加えて1時
間攪拌した後、冷水200ml中に注ぎ込んだ。エチルエー
テル100mlで3回抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食
塩水で洗浄後、乾燥、濃縮してジクロル体を得た。この
ジクロル体をエチルエーテル100mlに溶解し、亜鉛3.0g
を加えた後、−20℃に冷却した。同温度で攪拌下に酢酸
7.5mlを滴下し、−10℃で3時間反応させた。次いで反応
液に10％重曹水溶液120mlを注意深く加え、室温下に1時
間攪拌後、固形物を濾別し、エチルエーテルで洗浄し
た。有機層を分取し、水層を更にエチルエーテル50mlで
抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、濃縮して粗油状物3.0gを得た。これをシリカゲル
カラムクロマト（ヘキサン：エーテル＝20：1）で精製
して、無色油状の標題化合物2.25g（収率71％）を得
た。
【００２１】IR (ν、neat、cm−１) 2976 , 2923 ,
1734 , 1458 , 1033 , 770 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.76（3H, t, J =2.5 Hz）, 2.22〜2.46（2H, m
）, 2.98（1H, 6重線, J = 6.9 Hz）, 4.23（2H, s
）
1734 , 1458 , 1033 , 770 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.76（3H, t, J =2.5 Hz）, 2.22〜2.46（2H, m
）, 2.98（1H, 6重線, J = 6.9 Hz）, 4.23（2H, s
）
【００２２】実施例３
３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル−トリフェニ
ルホスホニウムクロリドの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルクロリド317m
gをクロロホルム3.5mlに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン577mgを加えて攪拌下に18時間加熱還流した。冷却
後、固化した反応物にエチルエーテル15mlを加えて30分
攪拌し、結晶を濾取、エチルエーテルで洗浄後に真空乾
燥したところ、白色結晶の標題化合物820mg（収率97
％）を得た。
ルホスホニウムクロリドの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルクロリド317m
gをクロロホルム3.5mlに溶解し、トリフェニルホスフィ
ン577mgを加えて攪拌下に18時間加熱還流した。冷却
後、固化した反応物にエチルエーテル15mlを加えて30分
攪拌し、結晶を濾取、エチルエーテルで洗浄後に真空乾
燥したところ、白色結晶の標題化合物820mg（収率97
％）を得た。
【００２３】mp 196 〜 199℃
IR(ν、KBr、cm−１) 2971 , 2918 , 2765 ,1700 , 1
438 , 1361 , 1113 ,754 , 693 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.20 and 1.36（3H, d×
2, J = 6.9Hz）, 1.64（3H, t, J = 2.5Hz）, 2.14〜
2.86（2H, m ）, 3.17〜3.60（1H, m ）, 4.52〜6.95
（2H, m ）, 7.48〜8.10（15H, m ）,
438 , 1361 , 1113 ,754 , 693 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.20 and 1.36（3H, d×
2, J = 6.9Hz）, 1.64（3H, t, J = 2.5Hz）, 2.14〜
2.86（2H, m ）, 3.17〜3.60（1H, m ）, 4.52〜6.95
（2H, m ）, 7.48〜8.10（15H, m ）,
【００２４】実施例４
３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル−トリブチル
ホスホニウムクロリドの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルクロリド310m
gをクロロホルム5mlに溶解し、トリｎ‐ブチルホスフィ
ン395mgを加えて攪拌下に14時間加熱還流した。冷却
後、反応液を減圧濃縮して、無色油状の標題化合物703m
g（収率100％）を得た。
ホスホニウムクロリドの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニルクロリド310m
gをクロロホルム5mlに溶解し、トリｎ‐ブチルホスフィ
ン395mgを加えて攪拌下に14時間加熱還流した。冷却
後、反応液を減圧濃縮して、無色油状の標題化合物703m
g（収率100％）を得た。
【００２５】IR(ν、neat、cm−１) 3419 , 2962 , 2
935 , 2875 , 1708 , 1628 , 1460, 1029 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 0.77〜1.10（9H, m ）,
1.26（3H, d, J = 6.9Hz）, 1.31〜1.75（12H, m ）,
1.74（3H, t, J = 2.5Hz）, 2.19〜2.68（6H, m ）,
3.04（1H, 6重線, J = 6.9Hz）, 4.43 and 5.04（1H
×2, dd, J = 18.2Hz, 12.8Hz）
935 , 2875 , 1708 , 1628 , 1460, 1029 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 0.77〜1.10（9H, m ）,
1.26（3H, d, J = 6.9Hz）, 1.31〜1.75（12H, m ）,
1.74（3H, t, J = 2.5Hz）, 2.19〜2.68（6H, m ）,
3.04（1H, 6重線, J = 6.9Hz）, 4.43 and 5.04（1H
×2, dd, J = 18.2Hz, 12.8Hz）
【００２６】実施例５
３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニリデン−トリブ
チルホスホランの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル−トリブチル
ホスホニウムクロリド703mgをクロロホルム10mlに溶解
し、室温下に10％炭酸カリウム水溶液6mlを加えて1時間
攪拌した。有機層を分取後、水層を更にクロロホルム5m
lで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄
した。乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝20：1）
で精製して、黄色油状の標題化合物620mg（収率98％）
を得た。
チルホスホランの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル−トリブチル
ホスホニウムクロリド703mgをクロロホルム10mlに溶解
し、室温下に10％炭酸カリウム水溶液6mlを加えて1時間
攪拌した。有機層を分取後、水層を更にクロロホルム5m
lで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄
した。乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝20：1）
で精製して、黄色油状の標題化合物620mg（収率98％）
を得た。
【００２７】MS(Fab、[M＋H]+ ｍ/z) 325
IR(ν、neat、cm−１) 2960 , 2931 , 2875 ,1527 ,
1459 , 1407 , 1096 ,914 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 0.93（9H, t, J = 6.0H
z）, 1.15（3H, d, J =6.0Hz）, 1.25〜2.95（22H, m
）, 1.76（3H, t, J = 2.5Hz）
1459 , 1407 , 1096 ,914 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 0.93（9H, t, J = 6.0H
z）, 1.15（3H, d, J =6.0Hz）, 1.25〜2.95（22H, m
）, 1.76（3H, t, J = 2.5Hz）
【００２８】実施例６
３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニリデン−トリフ
ェニルホスホランの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル−トリフェニ
ルホスホニウムクロリド700mgをクロロホルム10mlに溶
解し、室温下に10％炭酸カリウム水溶液6mlを加えて1時
間攪拌した。有機層を分取後、水層を更にクロロホルム
5mlで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗
浄した。乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝30：
1）で精製して、燈色油状の標題化合物632mg（収率99
％）を得た。
ェニルホスホランの製造方法 ３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチニル−トリフェニ
ルホスホニウムクロリド700mgをクロロホルム10mlに溶
解し、室温下に10％炭酸カリウム水溶液6mlを加えて1時
間攪拌した。有機層を分取後、水層を更にクロロホルム
5mlで抽出し、有機層を合わせて、水、飽和食塩水で洗
浄した。乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝30：
1）で精製して、燈色油状の標題化合物632mg（収率99
％）を得た。
【００２９】MS(Fab、[M＋H]+ ｍ/z) 385
IR(ν、neat、cm−１) 3058 , 2963 , 2918 ,1538 ,
1438 , 1397 , 1108 ,874 , 748 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.23（3H, d, J = 6.7H
z）, 1.79（3H, t, J =2.5Hz）, 1.98〜2.65（3H, m
）, 2.95〜3.20（1H, br ）, 7.32〜7.84（15H, m
）
1438 , 1397 , 1108 ,874 , 748 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.23（3H, d, J = 6.7H
z）, 1.79（3H, t, J =2.5Hz）, 1.98〜2.65（3H, m
）, 2.95〜3.20（1H, br ）, 7.32〜7.84（15H, m
）
【００３０】実施例７
１１，１５−ジデオキシ−１１−アセトキシ−１６−メ
チル−１５−オキソ−１８，１９−テトラデヒドロ−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−m−フェニレ
ンPGI2メチルエステルの３−メチル−２−オキソ−５−
ヘプチニリデン−トリブチルホスホランを使用した製造
方法 4−［２−エンドーアセトキシ−1−エキソ−ヒドロオキ
シメチル−３a,８b−シス−２,３,３a,８b−テトラヒド
ロ−１H−５−シクロペンタ［b］ベンゾフラニル］酪酸
メチル669mgの無水ベンゼン７ml溶液にピリジン0.23ml
及びトリフルオロ酢酸0.12mlの無水DMSO 7ml溶液を加
え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド650mgを
加えて室温下15時間攪拌した。析出した沈殿を濾別し、
ベンゼンで洗浄した後、濾液を水洗し、得られた有機層
を乾燥、減圧濃縮して粗アルデヒド体を得た。これをジ
メトキシエタン8mlに溶解し、３−メチル−２−オキソ
−５−ヘプチニリデン−トリブチルホスホラン750mgの
ジメトキシエタン5ml溶液を加え、室温で3時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で
精製して、黄色油状の標題化合物620mg（収率72％）を
得た。
チル−１５−オキソ−１８，１９−テトラデヒドロ−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−m−フェニレ
ンPGI2メチルエステルの３−メチル−２−オキソ−５−
ヘプチニリデン−トリブチルホスホランを使用した製造
方法 4−［２−エンドーアセトキシ−1−エキソ−ヒドロオキ
シメチル−３a,８b−シス−２,３,３a,８b−テトラヒド
ロ−１H−５−シクロペンタ［b］ベンゾフラニル］酪酸
メチル669mgの無水ベンゼン７ml溶液にピリジン0.23ml
及びトリフルオロ酢酸0.12mlの無水DMSO 7ml溶液を加
え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド650mgを
加えて室温下15時間攪拌した。析出した沈殿を濾別し、
ベンゼンで洗浄した後、濾液を水洗し、得られた有機層
を乾燥、減圧濃縮して粗アルデヒド体を得た。これをジ
メトキシエタン8mlに溶解し、３−メチル−２−オキソ
−５−ヘプチニリデン−トリブチルホスホラン750mgの
ジメトキシエタン5ml溶液を加え、室温で3時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で
精製して、黄色油状の標題化合物620mg（収率72％）を
得た。
【００３１】IR(ν、neat、cm−１) 2946 , 1733 , 1
455 ,1373 , 1240 , 1048 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.70〜1.84（6H,m ）, 1.86〜3.16（12H, m ）,
3.66（3H, s ）, 3.58〜3.79（1H, m ）, 5.01（1
H, q, J = 5.9Hz）, 5.13〜5.38（1H, m ）, 6.28（1
H, d, J = 15.9Hz）, 6.65〜7.05（4H, m ） 同様に4−［２−エンドーヒドロキシ−1−エキソ−ヒド
ロオキシメチル−３a,８b−シス−２,３,３a,８b−テト
ラヒドロ−１H−５−シクロペンタ［b］ベンゾフラニ
ル］酪酸メチルと３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチ
ニリデン−トリブチルホスホランを用いれば、１５−デ
オキシ−１６−メチル−１５−オキソ−１８，１９−テ
トラデヒドロ−５，６，７−トリノル−４，８−インタ
−m−フェニレンPGI2メチルエステルを得ることができ
る。
455 ,1373 , 1240 , 1048 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.70〜1.84（6H,m ）, 1.86〜3.16（12H, m ）,
3.66（3H, s ）, 3.58〜3.79（1H, m ）, 5.01（1
H, q, J = 5.9Hz）, 5.13〜5.38（1H, m ）, 6.28（1
H, d, J = 15.9Hz）, 6.65〜7.05（4H, m ） 同様に4−［２−エンドーヒドロキシ−1−エキソ−ヒド
ロオキシメチル−３a,８b−シス−２,３,３a,８b−テト
ラヒドロ−１H−５−シクロペンタ［b］ベンゾフラニ
ル］酪酸メチルと３−メチル−２−オキソ−５−ヘプチ
ニリデン−トリブチルホスホランを用いれば、１５−デ
オキシ−１６−メチル−１５−オキソ−１８，１９−テ
トラデヒドロ−５，６，７−トリノル−４，８−インタ
−m−フェニレンPGI2メチルエステルを得ることができ
る。
【００３２】IR(ν、neat、cm−１) 3457 , 2934 , 1
737 ,1694 , 1625 , 1453 , 1257,1193 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.6（3H, t, J =2.5Hz）, 1.77〜3.09（13H, m
）, 3.65（3H, s ）, 3.44〜3.68（1H, m ）,4.10
（1H, brq, J = 6.7Hz）, 5.02〜5.28（1H, m ）, 6.
32（1H, d, J = 15.6Hz）, 6.65〜7.04（4H, m ）
737 ,1694 , 1625 , 1453 , 1257,1193 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.6（3H, t, J =2.5Hz）, 1.77〜3.09（13H, m
）, 3.65（3H, s ）, 3.44〜3.68（1H, m ）,4.10
（1H, brq, J = 6.7Hz）, 5.02〜5.28（1H, m ）, 6.
32（1H, d, J = 15.6Hz）, 6.65〜7.04（4H, m ）
【００３３】実施例８
１１，１５−ジデオキシ−１１−アセトキシ−１６−メ
チル−１５−オキソ−１８，１９−テトラデヒドロ−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−m−フェニレ
ンPGI2メチルエステルの３−メチル−２−オキソ−５−
ヘプチニリデン−トリフェニルホスホランを使用した製
造方法 4−［２−エンドーアセトキシ−1−エキソ−ヒドロオキ
シメチル−３a,８b−シス−２,３,３a,８b−テトラヒド
ロ−１H−５−シクロペンタ［b］ベンゾフラニル］酪酸
メチル481mgの無水ベンゼン５ml溶液にピリジン0.10ml
及びトリフルオロ酢酸0.05mlの無水DMSO ５ml溶液を加
え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド470mgを
加えて室温下16時間攪拌した。析出した沈殿を濾別し、
ベンゼンで洗浄した後、濾液を水洗し、得られた有機層
を乾燥、減圧濃縮して粗アルデヒド体を得た。これをジ
メトキシエタン６mlに溶解し、３−メチル−２−オキソ
−５−ヘプチニリデン−トリフェニルホスホラン630mg
のジメトキシエタン４ml溶液を加え、室温で50時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）
で精製して、黄色油状の標題化合物471mg（収率75％）
を得た。
チル−１５−オキソ−１８，１９−テトラデヒドロ−
５，６，７−トリノル−４，８−インタ−m−フェニレ
ンPGI2メチルエステルの３−メチル−２−オキソ−５−
ヘプチニリデン−トリフェニルホスホランを使用した製
造方法 4−［２−エンドーアセトキシ−1−エキソ−ヒドロオキ
シメチル−３a,８b−シス−２,３,３a,８b−テトラヒド
ロ−１H−５−シクロペンタ［b］ベンゾフラニル］酪酸
メチル481mgの無水ベンゼン５ml溶液にピリジン0.10ml
及びトリフルオロ酢酸0.05mlの無水DMSO ５ml溶液を加
え、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド470mgを
加えて室温下16時間攪拌した。析出した沈殿を濾別し、
ベンゼンで洗浄した後、濾液を水洗し、得られた有機層
を乾燥、減圧濃縮して粗アルデヒド体を得た。これをジ
メトキシエタン６mlに溶解し、３−メチル−２−オキソ
−５−ヘプチニリデン−トリフェニルホスホラン630mg
のジメトキシエタン４ml溶液を加え、室温で50時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮した後、得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）
で精製して、黄色油状の標題化合物471mg（収率75％）
を得た。
【００３４】IR(ν、neat、cm−１) 2946 , 1733 , 1
455 ,1373 , 1240 , 1048 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.70〜1.84（6H,m ）, 1.86〜3.16（12H, m ）,
3.66（3H, s ）, 3.58〜3.79（1H, m ）, 5.01（1
H, q, J = 5.9Hz）, 5.13〜5.38（1H, m ）, 6.28（1
H, d, J = 15.9Hz）, 6.65〜7.05（4H, m ）
455 ,1373 , 1240 , 1048 ９０MHz NMR(CDCl3,δppm) 1.21（3H, d, J = 6.9H
z）, 1.70〜1.84（6H,m ）, 1.86〜3.16（12H, m ）,
3.66（3H, s ）, 3.58〜3.79（1H, m ）, 5.01（1
H, q, J = 5.9Hz）, 5.13〜5.38（1H, m ）, 6.28（1
H, d, J = 15.9Hz）, 6.65〜7.05（4H, m ）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4C037 UA07
4H006 AA01 AB84
4H050 AA01 AB84
Claims (3)
- 【請求項１】次の式（２） 【化１】 （式中、R１は水素あるいは水酸基の保護基を示す）で
表されるアルデヒド化合物と、次の式（３） 【化２】 （式中、R2はアルキル基、アリール基を示す）で表され
るホスホラン化合物と反応させることを特徴とする、次
の式（１） 【化３】 （式中、R１は水素あるいは水酸基の保護基を示す）で
表されるシクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】次の式（３） 【化４】 （式中、R2はアルキル基、アリール基を示す）で表され
る請求項１記載の製造方法に使用するホスホラン化合
物。 - 【請求項３】次の式（４） 【化５】 で表される請求項２記載の式（３）で示したホスホラン
化合物を得るための原料となるクロル化合物。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| CN103509044A (zh) * | 2012-06-21 | 2014-01-15 | 上海天伟生物制药有限公司 | 贝前列素钠中间体及其制备方法 |
| CN111116530A (zh) * | 2019-11-23 | 2020-05-08 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种贝前列素的合成方法 |
| CN115872962A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-03-31 | 成都硕德药业有限公司 | 一种贝前列素钠中间体及制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5427556A (en) * | 1977-07-29 | 1979-03-01 | Schering Ag | Novel prostaglandinni22 derivative * production thereof and pharmaceutical agent containing same |
| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| JPS59134787A (ja) * | 1983-01-19 | 1984-08-02 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体の製造法 |
| WO1990010003A1 (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-07 | Toray Industries, Inc. | PREPARATION OF 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI2 DERIVATIVES |
-
2001
- 2001-10-05 JP JP2001309366A patent/JP3340732B1/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1990010003A1 (en) * | 1989-02-27 | 1990-09-07 | Toray Industries, Inc. | PREPARATION OF 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI2 DERIVATIVES |
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| CN115872962A (zh) * | 2023-01-06 | 2023-03-31 | 成都硕德药业有限公司 | 一种贝前列素钠中间体及制备方法 |
| CN115872962B (zh) * | 2023-01-06 | 2023-04-28 | 成都硕德药业有限公司 | 一种贝前列素钠中间体及制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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