JPH10139701A - ４−ヒドロキシ−１−アルキン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【発明が解決しようとする課題】プロスタグランジン類
の中間体として有用な４−ヒドロキシ−１−アルキン類
を簡単で効率よく、工業的有利に製造する。 【解決する手段】プロピンにアルキル金属試薬を加えて
プロピンジアニオンを生成させ、これとケトン類を反応
させた後、クエンチすることによって４−ヒドロキシ−
１−アルキン類を１工程で製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は広汎な生理活性を有
するプロスタグランジン類の中間体として有用な４−ヒ
ドロキシ−１−アルキン類を製造する方法に関する。

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】

【０００２】天然プロスタグランジン類は特異な構造を
有し、微量で広い範囲にわたる生理活性を示す化合物と
して知られており、多くの有機合成化学者の興味を引い
たことや、さらに詳細な生物活性の研究を行なうため天
然から大量に得ることが困難である天然プロスタグラン
ジン類を純粋に有機化学的に大量合成することが望まれ
たこと、更に、天然プロスタグランジン類は構造上数多
くの類縁体が合成可能であり、これらのプロスタグラン
ジン類縁体は医薬品開発の面から興味がもたれたことな
どの理由から、数多くの合成研究が行なわれてきた。

【０００３】４−ヒドロキシ−１−アルキン類は広汎な
生理活性を有する合成プロスタグランジン類のオメガ側
鎖の原料化合物として有用である。そのなかでも、４−
ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンは有用な合成プ
ロスタグランジンであるミソプロストールのオメガ側鎖
を構成する重要な原料化合物であり、その製造方法は４
−ヒドロキシ−１−アルキン類中、最も多く研究されて
いる。一般的に、４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オ
クチンはプロパギルブロミドまたはプロパギルクロリド
と金属マグネシウムよりグリニャール試薬を調製し、２
−ヘキサノンと反応させることによって製造される
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９３巻，６９６７
頁，１９７１年）。しかしながら、プロパギルブロミド
やプロパギルクロリドは自己分解性を有する化合物であ
るため、常時一定の品質が期待できないばかりか、工業
的スケールで大量に使用する場合、自己分解性を抑制す
る安全対策が必要となるなど工業的有利な方法でなかっ
た。

【０００４】また、２−メチル−２−ブチルオキシラン
に金属アセチリドあるいは比較的安定で取り扱い容易な
リチウムアセチリド・エチレンジアミン錯体を反応させ
て４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンを製造す
る方法がある（ＵＳ ４，１３２，７３８、特開昭６２
−１７５４３４）。しかしながら、２−メチル−２−ブ
チルオキシランは入手困難であり、一般的には合成を行
なって得なければならない。更に、リチウムアセチリド
・エチレンジアミン錯体は高価なうえ、大量入手が困難
である。それ故、工業的に好ましい製造方法とは言えな
い。

【０００５】比較的安価な試薬を使用する条件で４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクチンを製造する方法
（特開平２−２７９６４４、特開平２−２７９６４５）
も開発されている。２−ヘキサノンと２，３−ジハロゲ
ノ−１−プロペンとを亜鉛及び水の存在下に反応させて
２−ハロゲノ−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オク
テンを製造し、これを適当な塩基で脱ハロゲン化水素反
応を行なうことより、４−ヒドロキシ−４−メチル−１
−オクチンを製造する方法である。しかし、この製造法
は入手可能な原料から２工程を要するうえ、収率（３２
〜７４％、２工程）も満足できるものではなく、工業的
に好ましいとは言えない。

【０００６】従って、本発明が解決しようとする課題
は、上記の従来技術における問題点を解決し、プロスタ
グランジン類の中間体である４−ヒドロキシ−１−アル
キン類を簡単に効率よく、工業的に有利に製造する方法
を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる課題
を解決すべく鋭意研究した結果、プロスタグランジン類
中間体として有用な４−ヒドロキシ−１−アルキン類の
簡単に効率よく、工業的有利に製造する方法を発明する
に至った。

【０００８】本発明は下記式（Ｉ）

【化５】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は酸素原子を含んでいてもよい炭
素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭
化水素基、置換基を含んでいてもよい炭素数３〜８のシ
クロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有する
炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキル基を有する
炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和
炭化水素基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフ
ェノキシ基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフ
ェノキシ基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝
鎖のアルキル基、水素を表す。）で示される４−ヒドロ
キシ−１−アルキン類を下記合成経路（Ｉ）に従って製
造する方法である。即ち、本発明によれば、出発原料で
あるプロピンにアルキル金属試薬を加えてプロピンジア
ニオン（ＩＩ）を生成させ、これとケトン類（ＩＩＩ）
を反応させた後、クエンチすることによって４−ヒドロ
キシ−１−アルキン類を１工程で製造できる。

【０００９】

【化６】

【００１０】

【発明の実施の形態】更に詳しくは、プロピンとＲ^３Ｍ
（Ｒ^３は低級アルキル基を示し、Ｍはリチウムもしくは
ＭｇＸを表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される
アルキル金属をテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
などのエーテル類あるいはペンタン、ヘキサンなどのア
ルカン類あるいはエーテル類とアルカン類の混合溶媒
中、−１００〜４０℃、好ましくは−８０〜３０℃で約
１分間〜約６時間反応させて、下記式（ＩＩ）

【００１１】

【化７】 （式中、Ｍの定義は前述に同じである。）で示されるプ
ロピンジアニオンを生成させて、下記式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化８】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２の定義は前述に同じである）で示
されるケトン類と−７８〜３０℃で約１分間〜約６時間
反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液などの酸性水溶
液でクエンチする、の諸段階を特徴とする４−ヒドロキ
シ−１−アルキン類を１工程で製造する方法である。

【００１３】式（Ｉ）におけるＲ^１及びＲ^２は前述のと
おりであるが、これらの置換基としては、アルコキシ
基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルキル基などが挙げ
られる。具体的な４−ヒドロキシ−１−アルキン類とし
ては、４−ヒドロキシ−４−メチル−オクチン、４−ヒ
ドロキシ−４，６−ジメチルヘプト−５−エン−１−イ
ン、４−ヒドロキシ−４，８−ジメチルノン−７−エン
−１−イン、４−ビニル−４−ヒドロキシ−１−オクチ
ン、６−エチルオキシ−４−ヒドロキシ−４，５，５−
トリメチル−１−ヘキシン、４−ヒドロキシ−４，７−
ジメチルデカ−５，７−ジエン−１−イン、４−ヒドロ
キシ−４−メチル−５−フェニル−１−ペンチン、４−
ヒドロキシ−５−（３−メトキシフェニル）−４−メチ
ル−１−ペンチン、４−ヒドロキシ−４−メチル−４−
フェノキシ−１−ブチン、４−（３−クロロフェノキ
シ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−ブチン、４−
ヒドロキシ−５−フェニルオキシ−１−ペンチン、４−
ヒドロキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニルオ
キシ）−１−ペンチン、４−ヒドロキシ−４−メチル−
６−（１−シクロペンテン）ヘキサ−５−エン−１−イ
ン、５−シクロペンタン−４−ヒドロキシ−４−メチル
−１−ペンチン、５−（２−クロロシクロペンテン）−
４−ヒドロキシ−メチル−１−ペンチンなどが挙げられ
る。

【００１４】本発明で使用されるアルキル金属はメチル
リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウ
ム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブ
ロマイド、メチルマグネシウムアイオダイド、エチルマ
グネシウムブロマイド及びエチルマグネシウムアイオダ
イドが用いられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが用い
られる。

【００１５】本発明で使用されるプロピンはケトン類に
対して０．８〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量用
いる。

【００１６】本発明で使用されるアルキル金属は原料の
プロピンに対し、１．７〜２．５当量、好ましくは１．
９〜２．３当量用いる。

【００１７】反応終了後、反応混合物からの４−ヒドロ
キシ−１−アルキン類の取り出しは抽出、分液、ろ過操
作の後、有機層を濃縮または蒸留することによって行な
われるが、場合によりクロマトグラフィーが行なわれ
る。

【００１８】本発明による特に適当な例として、４−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−オクチンの製造方法の概要
を合成経路（ＩＩ）に示す。

【００１９】

【化９】

【００２０】テトラヒドロフラン中、プロピンに ｎ−
ブチルリチウムを２当量加えて、プロピンジアニオン
（ＩＩ’）を生成させ、ここに、２−ヘキサノン（ＩＩ
Ｉ’）を加える。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えてクエンチし、４−ヒドロキシ−４−メチル
−１−オクチンを得る。なお、本反応における反応温
度、反応時間などの反応条件については、前記合成経路
（Ｉ）に関して示したものと同様である。

【００２１】以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細
に説明するが、本発明がこれに限定されるものでないこ
とはいうまでもない。

【００２２】

【実施例】

〔実施例１〕 ４−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクチンの製造 窒素雰囲気下、−６０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフ
ラン（１リットル）にプロピンの４２．９ｇ（１．０７
ｍｏｌ）を加えて撹拌し、同温にてｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（１．６８ｍｏｌ／リットル）を１．２
７リットル（２．１４ｍｏｌ）滴下し、２時間撹拌し
た。反応混合物を−６０℃まで冷却し、ここに、２−ヘ
キサノンの１０２ｇ（１．０２ｍｏｌ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下した後、１時間撹
拌した。ここへ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００
ｍｌ）を滴下してクエンチし、更に水（２．５リット
ル）を加え、ヘキサン（５００ｍｌ）で２回抽出した。
合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得
た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、４−ヒドロキシ−
４−メチル−１−オクチンの１１４ｇ（収率８０％）を
無色油状物として得た；沸点９５℃／２５ｍｍＨｇ。

【００２３】ＩＲ（薄膜）：ν_ＭＡＸ＝３４００ｃｍ
^−１，３３００，２１１０，６２０。^１Ｈ ＮＭＲ（９
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝０．９０（ｂｒ．ｔ，Ｊ
＝６．８，３Ｈ），１．０９−１．７２（ｍ，６Ｈ），
１．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３
４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）。

【００２４】〔実施例２〕 ４−ヒドロキシ−４，６−ジメチルヘプト−５−エン−
１−インの製造 窒素雰囲気下、−７０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）にプロピンの４．５６ｇ（１１４ｍ
ｍｏｌ）を加えて撹拌し、同温にて ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．７０ｍｏｌ／リットル）を１３
４ｍｌ（２２８ｍｍｏｌ）滴下し、１時間２０分撹拌し
た。反応混合物を−７０℃まで冷却し、ここに、メシチ
ルオキシドの１０．３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した後、１時間
３０分撹拌した。−７０℃まで冷却し、酢酸／メタノー
ル（１：１）の２８ｍｌを滴下してクエンチし、室温に
したこの混合物を水（３００ｍｌ）に投入し、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機相を合わせ、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒を留去して粗生成物を得た。粗生成物を減
圧蒸留にて精製し、４−ヒドロキシ−４，６−ジメチル
ヘプト−５−エン−１−インの１１．１ｇ（収率７７
％）を無色油状物として得た；沸点７６℃／２０ｍｍＨ
ｇ。

【００２５】ＩＲ（薄膜）：ν_ＭＡＸ＝３４２５ｃｍ
^−１，３３００，２１１０，８１５，６３０。^１ Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．４
２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３
Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），２．
０５（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），２．３７−２．５２（ｍ，２Ｈ），５．２
６−５．４０（ｍ，１Ｈ）。

【００２６】〔実施例３〕 ４−ヒドロキシ−４，８−ジメチルノン−７−エン−１
−インの製造 窒素雰囲気下、−７０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフ
ラン（１００ｍｌ）にプロピンの４．０２ｇ（１００ｍ
ｍｏｌ）を加えて撹拌し、同温にて ｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン溶液（１．７０ｍｏｌ／リットル）を１１
７ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）滴下し、２時間撹拌した。反
応混合物を−７０℃まで冷却し、ここに、２−メチル−
２−ヘプテン−６−オンの１１．４ｇ（９０ｍｍｏｌ）
の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下した
後、１時間３０分撹拌した。−７０℃まで冷却し、酢酸
／メタノール（１：１）の２５ｍｌを滴下してクエンチ
し、室温にしたこの混合物を水（３００ｍｌ）に投入
し、酢酸エチル（２００ｍｌ、１００ｍｌ）で２回抽出
した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して粗生成
物を得た。粗生成物を減圧蒸留にて精製し、４−ヒドロ
キシ−４，８−ジメチルノン−７−エン−１−インの
９．１ｇ（収率６１％）を無色油状物として得た；沸点
１１０℃／２２ｍｍＨｇ。

【００２７】ＩＲ（薄膜）：ν_ＭＡＸ＝３４１０ｃｍ
^−１，３３００，２１２０，８３５，６３０。^１ Ｈ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．２
８（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．８４（ｍ，８Ｈ），
１．８４−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝
３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８−５．２８（ｍ，１
Ｈ）。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、合成プロスタグランジ
ン類の製造において重要な中間体である４−ヒドロキシ
−１−アルキン類を１工程で、工業的有利に且つ安全に
製造できる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２は酸素原子を含んでいてもよい炭
   素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和炭
   化水素基、置換基を含んでいてもよい炭素数３〜８のシ
   クロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有する
   炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和
   炭化水素基、炭素数３〜８のシクロアルキル基を有する
   炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝鎖の飽和又は不飽和
   炭化水素基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフ
   ェノキシ基、置換基を含んでいてもよいフェニル又はフ
   ェノキシ基を有する炭素数１〜１０の直鎖もしくは分枝
   鎖のアルキル基、水素を表す。）で示される４−ヒドロ
   キシ−１−アルキン類を製造する方法であって、 プロピンとＲ^３Ｍ（Ｒ^３は低級アルキル基を示し、Ｍは
   リチウムもしくはＭｇＸを表し、Ｘはハロゲン原子を表
   す。）で示されるアルキル金属を反応させて生成され
   る、下記式（ＩＩ） 【化２】 で示されるプロピンジアニオンを、下記式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ^１及びＲ^２の定義は前述に同じである）で示
   されるケトン類と反応させ、酸性水溶液でクエンチして
   なる、前記４−ヒドロキシ−１−アルキン類の製造方
   法。
2. 【請求項２】Ｒ^３Ｍがｎ−ブチルリチウムであり、式
   （ＩＩＩ）の 【化４】 が２−ヘキサノンであることを特徴とする請求項１に記
   載の方法。