JPH10287633A - 中枢神経系疾患治療用のシクロプロピルグリシン化合物 - Google Patents

中枢神経系疾患治療用のシクロプロピルグリシン化合物

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JPH10287633A
JPH10287633A JP10094423A JP9442398A JPH10287633A JP H10287633 A JPH10287633 A JP H10287633A JP 10094423 A JP10094423 A JP 10094423A JP 9442398 A JP9442398 A JP 9442398A JP H10287633 A JPH10287633 A JP H10287633A
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alkyl
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ペドレーガル テルセロ コンセプシオン
Cano Ivan Collado
コラード カーノ イーヴァン
Ruiz Angel Mazon
マゾン ルイス アンゲル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系疾患を治療するためのシクロプロ
ピルグリシン化合物の提供。 【解決手段】 下記式を有する化合物またはその薬学的
に許容しうる塩を使用する。 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ2 はＨまたは
９−キサンチルメチルである。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な化学化合物
および医薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】哺乳動物中枢神経系の興奮性神経刺激伝
達が主にアミノ酸、Ｌ−グルタミン酸塩によって仲介さ
れ、向イオン性レセプターと向代謝性レセプターに作用
することは周知である。かかるレセプターの活性をモジ
ュレートするのに有効な特性を有するある種のシクロプ
ロピルグリシン誘導体が、例えば、米国特許第 4,959,4
93号（サントリー) 、国際出願第96/07405号(Eli Lilly
& Company) および国際出願第95/15940号（ブリストル
大学）に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、下記式を有する化合物、その塩ま
たはエステルを提供する。
【０００４】
【化８】
【０００５】（式中、Ｒ1 はＣ1-10アルキル、Ｃ2-10ア
ルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、
Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロ
アルキル−Ｃ2-10アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル−
Ｃ2-10アルキニル、置換されていてもよいフェニル−Ｃ
1-10アルキル、置換されていてもよいフェニル−Ｃ2-10
アルケニル、置換されていてもよいフェニル−Ｃ2-10ア
ルキニル、置換されていてもよいナフチル、置換されて
いてもよいナフチル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキ
シ−Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルコキシ−Ｃ1-10
アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換
されていてもよいヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ
5-10シクロアルキルに縮合した置換されていてもよいフ
ェニル、置換されていてもよい三環、置換されていても
よい三環−Ｃ1-10アルキルまたは［置換されていてもよ
いフェニル（ＣＨ2 ）n ]2−Ｃ1-10アルキル（ここで、
ｎは０または１〜４である。）であり；Ｒ2 は水素また
はＲ1 の１種である。）本発明の化合物は、神経疾患、
例えば、神経変性疾患のような中枢神経系疾患の治療に
おいてその使用を指示している試験に活性であり、抗精
神病薬、抗痙攣剤、鎮痛剤および制吐剤として活性であ
ることが判明した。
【０００６】
【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、少なくとも
４個の不斉炭素を含み、３個はシクロプロパン環にあ
り、１個はアミノ酸基のα−炭素である。従って、本発
明の化合物は、ジアステレオマー対や個々のエナンチオ
マーとして存在することができ単離される。上記一般式
において、Ｃ1-10アルキル基は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルのような
直鎖または分枝鎖基であり、メチルまたはエチルが好ま
しい。Ｃ2-10アルケニル基は、ビニル、プロピ−２−エ
ニル、ブチ−３−エニル、ペンチ−４−エニルおよびイ
ソプロペニルが含まれ、アルケニル基は二重結合を１個
以上および更に三重結合を１個以上含むこともできる。
好ましいアルケニル基は、式Ｒ′−ＣＨ＝ＣＨ−（式
中、Ｒ′はＣ1-4 アルキルである。）を有する。Ｃ2-10
アルキニル基は、プロピ−２−イニル、ブチ−３−イニ
ル、ペンチ−４−イニルおよびオクチ−７−イニルが含
まれ、式ＲＣ≡Ｃ−（式中、Ｒ′はＣ1-4 アルキルであ
る。）を有する。Ｃ3-10シクロアルキル基は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘ
キシルであることが好ましく、これらの基はＣ1-4 アル
キル置換基、例えば、メチル１または２個で置換されて
いてもよく、ビシクロオクタンまたはアダマンチルのよ
うにビシクロ系とすることもできる。更に、シクロアル
キル基はフェニルまたはヘテロシクリルと縮合されても
よい。
【０００７】上記一般式においては、置換されていても
よいフェニルまたは置換されていてもよいナフチルは、
Ｃ1-4 アルキル、特にメチル、Ｃ1-4 アルコキシ、特に
メトキシおよびエトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シ
アノ、ハロ、特にブロモ、クロロおよびフルオロ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4 アシルアミ
ノ、Ｃ1-4 アルキルチオ、置換されていてもよいフェニ
ルおよびフェノキシより選ばれた１個以上の置換基、好
ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。置
換されていてもよいフェニル−Ｃ1-10アルキル基は、ア
ルキレン鎖を介して結合した基、例えば、フェニル−
（ＣＨ2)n （ここで、ｎは１〜１０である。）であり、
最も好ましい例はベンジルである。置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ2-10アルケニルは、上で定義されたアル
ケニルから誘導されたアルケニレンを介して結合したフ
ェニルであり、好ましくは、式フェニル−（ＣＨ2)n Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（ここで、ｎは１〜４である。）を有する。
置換されていてもよいフェニル−Ｃ2-10アルキニルは、
上で定義されたアルキニルから誘導されたアルキニレン
を介して結合した置換されていてもよいフェニルであ
り、好ましくは式フェニル−（ＣＨ2)n ＣＨ≡ＣＨ−
（ここで、ｎは１〜４である。）を有する。
【０００８】複素環基は、ヘテロ原子を１個以上含む１
個以上の環を有する環状基であり、芳香族または非芳香
族とすることができる。置換ヘテロシクリル基は、置換
フェニルについて定義された１個以上の置換基、好まし
くは１〜３個の置換基で置換される。芳香族複素環基
は、酸素、イオウおよび窒素より選ばれたヘテロ原子１
〜４個を含む５〜７員環が含まれ、ベンゼン環または酸
素、イオウおよび窒素より選ばれたヘテロ原子１〜４個
を含む５〜６員環と縮合される。例は、チエニル、フリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾイル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオ
フェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリルおよびインドリルである。非芳香族複素
環基は、酸素、イオウおよび窒素より選ばれたヘテロ原
子１または２個を含む４〜７員環、例えば、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド
ロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモ
ルホリニルが含まれる。縮合環３個を含む置換されてい
てもよい三環基は、置換フェニルについて定義された置
換基１個以上、例えば、１〜３個の置換基で任意に置換
される。縮合環は、芳香族または非芳香族とすることが
でき、例えば、酸素、イオウおよび窒素より選ばれた１
または２個のヘテロ原子を含むことができる。好ましい
三環基は、下記式
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｚは
【００１１】
【化１０】
【００１２】であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、
−ＳＯ2 −、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2)p −（ここ
で、ｐは１、２または３である。）である。) 特に好ま
しい例は、９−キサンチルである。置換されていてもよ
い三環−Ｃ1-10アルキル基は、Ｃ1-10アルキルに結合し
た基であり、特に好ましい例は９−キサンチルメチルで
ある。Ｒ1 およびＲ2 の好ましい例は、Ｃ1-10アルキ
ル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ 1-10アルキル、置換され
ていてもよいフェニル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコ
キシ−Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロシ
クリル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ5-10シクロアルキルに縮合
した置換されていてもよいフェニルおよび［置換されて
いてもよいフェニル（ＣＨ2 ）n ]2−Ｃ1-10アルキルで
ある。
【００１３】Ｒ1 およびＲ2 の特に好ましい例は、Ｃ
1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキ
ル、フェニル−Ｃ1-4 アルキル、ジフェニル−Ｃ1-4 ア
ルキル、Ｃ1-4 アルコキシ−Ｃ1-4 アルキルおよび９−
キサンチル−Ｃ1-4 アルキルであり、具体的な好ましい
例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、メトキシメチ
ル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチ
ル、ブトキシエチル、ベンジル、フェネチル、ジフェニ
ルメチル、ジフェニルエチルおよび９−キサンチルメチ
ルである。更に好ましい化合物群は、式（Ｉ)(式中、Ｒ
1 はＣ1-6 アルキルであり、Ｒ2は９−キサンチルメチ
ルである。）の化合物である。具体的な好ましい群は、
Ｒ2 がＨまたはキサンチルメチルである化合物である。
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー
として存在することができ、分子内に少なくとも４個の
キラル中心がある。１位と２位の置換基は、シスとトラ
ンス双方の関係があり、トランス形が好ましい。従っ
て、好ましい化合物は下記の構造を有する。
【００１４】
【化１１】
【００１５】更に、アミノ酸部分は好ましくは天然アミ
ノ配置を有する。本発明は、式（Ｉ）化合物の薬学的に
許容しうる塩を包含する。これらの塩は、分子の酸性ま
たは塩基性部分と結合して存在することができ、酸付加
塩、第一、第二、第三または第四アンモニウム塩、アル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として存在するこ
とができる。通常は、酸と式（Ｉ）の化合物とを反応さ
せることにより酸付加塩が調製される。アルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩は、通常、所望の金属塩の水
酸化物と式（Ｉ）の化合物とを反応させることにより調
製される。本発明の化合物の塩を調製することが可能で
あることは当然のことであり、かかる塩は本発明に包含
される。酸付加塩は、適当な酸との薬学的に許容しうる
非毒性付加塩、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸またはリン酸との塩、または有機カルボン酸、
例えば、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ−
アセトキシ安息香酸、または有機スルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−フルホン酸ま
たはナフタレン−２−スルホン酸のような有機酸との塩
であることが好ましい。
【００１６】薬学的に許容しうる塩のほかに、他の塩も
本発明に包含される。それらは、本化合物の精製または
他の、例えば、薬学的に許容しうる酸付加塩の調製にお
ける中間体として働くことができ、同定、確認または精
製にも有用である。本化合物は、エステルとしても用い
られ、かかるエステルは脂肪族または芳香族エステル、
例えば、アルキルまたはフェノールエステルである。最
も好ましいエステルは、Ｃ1-4 アルカノールから誘導さ
れたアルキルエステル、特にメチルまたはエチルエステ
ルである。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、（ａ）下
記式を有する化合物
【００１７】
【化１２】
【００１８】（式中、Ｒ10およびＲ11は各々水素、Ｃ
1-4 アルキル、フェニルＣ1-4 アルキル（ここで、フェ
ニルは置換されていないかまたはハロ、Ｃ1-4 アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ3-4 アルケニルで置換さ
れている。）を表す。）を加水分解する工程；または
（ｂ）下記式を有する化合物
【００１９】
【化１３】
【００２０】（式中、Ｒ12 およびＲ13の一方または双
方はカルボキシル保護基であり、もう一方は水素であ
り、Ｒ14は水素またはアミン保護基である。）を脱保護
する工程；次いで、必要な場合には該化合物のジアステ
レオマーまたは異性体を回収する工程、またはその薬学
的に許容しうるエステルまたは薬学的に許容しうる塩を
形成する工程：を含む方法を含んでいる。本発明は、ま
た、式（Ｉ)(式中、Ｒ2 はＨである。）の化合物の調製
方法であって、（ａ）下記式（ＩＩ′）を有する化合物
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-4 アルキル、フ
ェニルＣ1-4 アルキル（ここで、フェニルは置換されて
いないかまたはハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキ
シまたはＣ3-4 アルケニルで置換されている。）を表
す。）を加水分解する工程；または（ｂ）下記式（ＩＩ
Ｉ′）を有する化合物
【００２３】
【化１５】
【００２４】（式中、Ｒ12 およびＲ13の一方または双
方はカルボキシル保護基であり、もう一方は水素であ
り、Ｒ14は水素またはアミン保護基である。）を脱保護
する工程；次いで、必要な場合には該化合物のジアステ
レオマーまたは異性体を回収する工程、またはその薬学
的に許容しうるエステルまたは薬学的に許容しうる塩を
形成する工程：を含む方法を含んでいる。カルボン酸基
の保護は、Mcomie, Protecting Groups in Organic Che
mistry,Plenum Press, NY, 1973およびGreene & Wuts,
Protecting Groups in OrganicSynthesis, 2nd. Ed., J
ohn Wiley & Sons, NY, 1991に記載されている。カルボ
キシ保護基の例としては、メチル、エチル、ｔ−ブチル
およびｔ−アミルのようなアルキル基；ベンジル、４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、3,４−ジメト
キシベンジル、2,４−ジメトキシベンジル、2,4,６−ト
リメトキシベンジル、2,4,６−トリメチルベンジル、ベ
ンズヒドリルおよびトリチルのようなアラルキル基；ト
リメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルのよう
なシリル基；およびアリルおよび１−（トリメチルシリ
ルメチル）プロピ−１−エン−３−イルのようなアリル
基が挙げられる。
【００２５】アミン保護基の例としては、式Ｒ15ＣＯ
（式中、Ｒ15はＣ1-6 アルキル、Ｃ3- 10シクロアルキ
ル、フェニルＣ1-6 アルキル、フェニル、Ｃ1-6 アルコ
キシ、フェニルＣ1-6 アルコキシまたはＣ3-10シクロア
ルコキシを表し、ここで、フェニルは置換されていても
よい。）を有する基のようなアシル基が含まれる。好ま
しいアミノ保護基としては、ＢＯＣまたはベンジルが挙
げられる。式（ＩＩ）の化合物は、塩基、例えば、水酸
化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
ようなアルカリ金属水酸化物、または水酸化バリウムの
ようなアルカリ土類金属水酸化物の存在下に加水分解さ
れることが好ましい。加水分解は、１００〜２５０℃の
温度の水中で行われることが便利である。式（ＩＩ′）
の化合物は、酸、例えば、塩酸の存在下に加水分解され
ることが好ましい。加水分解は、１００〜２５０℃の温
度の水中で行われることが便利である。具体的なＲ10、
Ｒ12およびＲ13基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキ
シベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルで
ある。
【００２６】式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ′）の化合物
は、常法で脱保護される。従って、アルキルカルボキシ
ル保護基は、加水分解によって除去される。加水分解
は、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、
または水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化
物あるいは塩酸のような酸の存在下に化合物を加熱する
ことにより行われることが便利である。加水分解は、１
００〜３００℃の範囲の温度行われることが便利であ
る。アラルキルカルボキシル保護基は、水素添加によっ
て除去されることが便利である。水素添加は、式（ＩＩ
Ｉ）または式（ＩＩＩ′）の化合物と水素とをＶＩＩＩ
族金属触媒、例えば、パラジウム／木炭のようなパラジ
ウム触媒の存在下に反応させることにより行われる。反
応に適した溶媒としては、エタノールのようなアルコー
ルが含まれる。反応は、０〜１００℃の範囲の温度で行
われることが便利である。アシル、アミン保護基も、ア
ルキルカルボキシル保護基の除去について記載されたよ
うな加水分解で除去されることが便利である。式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＶ）を有する化合物
【００２７】
【化１６】
【００２８】（式中、Ｒは水素原子またはＣ1-6 アルキ
ルである。）と、シアン化リチウム、シアン化ナトリウ
ムまたはシアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン
化物と炭酸アンモニウムとを水性エタノールのような水
性アルコール中で反応させることにより調製される。便
利には、反応は３５〜１５０℃の温度で行われる。場合
によっては、式（ＩＩ）の化合物は、次に、例えば、式
Ｒ10Ｃｌの化合物を用いてアルキル化される。アルキル
化した化合物は、ジアステレオマーに容易に分離され
る。式（ＩＶ）の中間体は、下記式の化合物
【００２９】
【化１７】
【００３０】と、例えば、下記式の化合物
【００３１】
【化１８】
【００３２】とＤＢＵとをクロロホルムまたはトルエン
のような有機溶媒中で反応させることにより調製され
る。クロロホルム中の反応はシスとトランス異性体の混
合物を与えるが、トルエン中の反応はトランス異性体が
優先的に生じる。式（Ｖ）の化合物は、ジメチルメチル
ホスホネートから下記の反応スキームに従って調製され
る。
【００３３】
【化１９】
【００３４】また、式（ＩＶ）の化合物は、下記式（Ｖ
Ｉ）の化合物
【００３５】
【化２０】
【００３６】（式中、Ｘ1 はクロロのような脱離基であ
り、Ｒは（１〜６Ｃ）アルキルである。）と適切な有機
金属試薬とを、任意によりパラジウム（０）またはパラ
ジム（ＩＩ）触媒の存在下に反応させることにより調製
される。適切な有機金属試薬の例は、有機カドミウム、
有機スズ、有機亜鉛および有機銅酸塩試薬である。式
（ＶＩ）の化合物と、有機亜鉛と有機スズ試薬との反応
にはパラジウム触媒が必要とされる。反応は、ベンゼン
のような有機溶媒中−５０℃から溶媒の還流温度までの
温度で行われることが便利である。式（ＩＶ)(式中、Ｒ
2 は式−（ＣＨ2)m −（式中、ｍは２〜１０である。）
のアルキレン基でシクロプロピル基に結合される。）の
化合物は、下記式（ＶＩＩ）の化合物を水素添加するこ
とにより調製される。
【００３７】
【化２１】
【００３８】水素添加は、パラジウム／木炭のようなパ
ラジウム触媒の存在下にエタノールのような有機溶媒中
で行われることが便利である。式（ＶＩＩ）の化合物
は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物
【００３９】
【化２２】
【００４０】（式中、Ｒ16はメチルのようなＣ1-4 アル
キルを表す。）と下記式のアルデヒト ＯＨＣ−（ＣＨ2)m-3 −Ｑ （ＩＸ） とを水素化ナトリウムまたはナトリウム・ビス（トリメ
チルシリル）アミドのような強塩基の存在下に反応させ
ることにより調製される。反応は、テトラヒドロフラン
のような有機溶媒の存在下にほぼ周囲温度で行われるこ
とが便利である。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ジメチル
メチルホスホネートのようなＣ1-4 ジアルキルメチルホ
スホネートと、ブチルリチウムのような強塩基、次に、
ヨウ化銅（Ｉ）、続いて、式（ＶＩ）の化合物とを反応
させることにより調製される。式（ＩＩＩ)(式中、Ｒ13
は水素原子を表す。）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合
物
【００４１】
【化２３】
【００４２】（式中、Ｒはカルボキシル保護基を表
す。）を加水分解することにより調製される。また、式
（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と適切なアシ
ルハライドまたは塩化カルボニルとを水のような溶媒中
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムま
たはトリエチルアミンのような塩基の存在下に反応させ
ることにより調製される。次に、対応する置換アミンを
（１〜６Ｃ）アルキルハライドと炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウム、トリエチルアミンまたはジ−ｉ−プロピル
−Ｎ−エチルアミンのような塩基の存在下にジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ルのような溶媒中で反応させることができる。また、式
（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と（１〜６
Ｃ）アルコールとを塩化水素または硫酸のような酸触媒
または塩化チオニルのような脱水剤の存在下に反応させ
ることにより調製される。次に、誘導したエステルとジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミドまたはｉ−ブチルクロロホーメートのような試
薬で活性化される酸ハライド、塩化カルボニルまたはカ
ルボン酸とをトリエチルアミン、ジ−ｉ−プロピル−Ｎ
−エチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジンのような塩基の存在下にテトラヒドロフ
ランまたはジクロロメタンのような溶媒中で反応させる
ことができる。
【００４３】式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ)(式中、
Ｒは適当なカルボキシル保護基を表す。）の化合物から
出発して、式（ＩＩ）の化合物の調製について記載され
た方法と同様の方法で調製される。式（Ｉ）の化合物の
異性体が所望される場合には、式（Ｖ）の化合物の異性
体から出発することにより調製されることが便利であ
る。次いで、ジアステレオマーヒダントインを分離する
工程を組込むことにより式（ＶＩ）の化合物を式（Ｉ）
の化合物に変換させることができる。ジアステレオマー
ヒダントインは、例えば、クロマトグラフィー、結晶化
またはＣ1-4 アルキルハライド、フェニルＣ1- 4 アルキ
ルハライドまたはＣ3-4 アルケニルハライド、例えば、
４−メトキシベンジルクロリドと反応させて式（ＩＩ)
(Ｒ10およびＲ11はＣ1-4 アルキル、フェニル（Ｃ1-4
アルキルまたはＣ3-4 アルケニルである。）の化合物を
得、続いて得られたジアステレオマーをクロマトグラフ
ィーで分離し、次に、例えば、硝酸第二セリウム・アン
モニウムと反応させることによりアルキル、フェニルア
ルキルまたはアルケニル基を除去することによって、ま
たは水酸化ナトリウムの存在下に密閉容器中で約２００
℃に加熱するようなヒダントインの直接加水分解によっ
て分離される。式ＩＩ′の化合物は、下記式ＩＶ′を有
する化合物
【００４４】
【化２４】
【００４５】と、シアン化カリウムと塩化アンモニウム
とをアセトニトリル中で反応させることにより調製され
る。便利には反応は３５〜１５０℃の温度で行われる。
式ＩＶ′の中間体は、下記式の化合物
【００４６】
【化２５】
【００４７】と、例えば、下記式の化合物ＥｔＯＯＣ−
ＣＨ2 ＳＭｅ2 とを有機溶媒、例えば、クロロホルムま
たはトルエン中で加熱により反応させることにより調製
される。また、Ｒ2 がＨであるエナンチオマー的に純粋
なジアステレオマーは不斉分子内閉環反応によって調製
され、４個の立体形成中心の形成を制御した。２つの反
応の組合わせを用いた。１つは一般式ＶＩ′を有する化
合物を用いて分子内経路によりシクロプロパン環を形成
することを含み、もう１つは市販のシェルコップのビス
ラクチムエーテルＶＩＩ′との立体制御反応を含む。
【００４８】
【化２６】
【００４９】ビスラクチムエーテルＶＩＩ′を、ｎ−ブ
チルリチウムでＴＨＦ中−７８℃においてリチウム化し
た。次に、生成したリチウム化エノレートアニオンをト
ランスメチル４−ブロモ−４−アルキルブチ−２−エノ
エートＶＩ′でアルキル化して中間体ビスラクチムエー
テルＶＩＩＩ′を得た。
【００５０】
【化２７】
【００５１】最初の0.１N 塩酸に続いて６N 塩酸による
ＶＩＩＩ′の２段加水分解により、所望の粗生成物を
得、イオン交換クロマトグラフィーまたはプロピレンオ
キシドによる処理によって精製した。化合物ＶＩ′は、
対応するα−ブロモアルデヒドからトリエチルホスホノ
アセテートと共にホルナー・エモンス反応により調製さ
れる。本発明の化合物は、医薬活性を有する。向代謝性
グルタミン酸塩レセプターに親和性を有することがわか
った。興奮性アミノ酸とグルタミン酸塩レセプターは向
イオン性と向代謝性の２種類に分けられる。向イオン性
グルタミン酸塩レセプターは、内在リガンドゲートイオ
ンチャンネルであり、多量体複合体を形成する多数のサ
ブユニットタンパク質から構成される。向イオン性グル
タミン酸塩レセプターは、アゴニストＮ−メチル−Ｄ−
アスパラギン酸塩、ＡＭＰＡおよびカイニン酸塩によっ
て選択的に活性化される (Sommer B. & Seeburg P.H.,
Trends Pharmacol. Sci. 13:291-296, 1993)。向代謝性
グルタミン酸塩レセプターは、ホスホイノシチド加水分
解での増加しｃＡＭＰ生成で減少することに結びつく新
規な分子構造を有するＧタンパク質結合レセプターファ
ミリーである(Schoepp D.D. & Conn J.P., Trends Phar
acol. Sci. 14:13-20, 1993)。向代謝性グルタミン酸塩
レセプターは、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノシクロペンタン
−1,３−ジカルボン酸（１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ）によっ
て選択的に活性化される。
【００５２】向代謝性グルタミン酸塩レセプターに対す
る本化合物の親和性は、ラット脳細胞膜に結合する１
Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ感受性 3Ｈグルタミン酸塩の選択的
置換、Schoepp D.D. & True R.A.(Neuroscience Lett.
145:100-104, 1992)に記載されている向代謝性グルタミ
ン酸塩レセプター活性の試験によって証明された。本発
明の好ましい化合物のＩＣ５０値は１００mM未満であ
る。本化合物は、また、１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤによるホ
スホイノシチド加水分解の刺激 (Schoepp D.D., Johnso
n B.G., True R.A. & Monn J.A., Eur. J. Pharmacol.
Mol. Pharmacol. Section 207:351-353, 1991)およびフ
ォルスコリン刺激ｃＡＭＰ生成の１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ
による阻害の逆反応 (Schoepp D.D., Johnson B.G., &
Monn J.A., J. Neurochem. 58:1184-1186, 1992)を含む
向代謝性グルタミン酸塩レセプター二次メッセンジャー
応答をＩＣ５０値１００mM未満で阻止する。細胞内二次
メッセンジャーのレセプター仲介変化の研究に基づい
て、向代謝性グルタミン酸塩レセプターはホスホイノシ
チド加水分解の促進或いはフォルスコリン刺激ｃＡＭＰ
生成の減少に結びつけられる。従って、本発明の好まし
い化合物は、D.D. Schoeppら, Journal of Neurochemis
try 63:769-772, 1994に記載されているようにラット海
馬のスライスにおいて 3Ｈイノシトールリン酸塩生成を
誘発したのでアゴニスト活性を有する。また、D.D. Sch
oepp & B.G. Johnson, Neurochemistry International
22:277-283 1993 に記載されているようにラット海馬の
スライスおよびヒトｍＧ１Ｒ２発現非ニューロン細胞
(D.D. Schoeppら,Neuropharmacology, 1995)を用いてフ
ォルスコリン（３０mM）刺激ｃＡＭＰ生成を阻害する。
【００５３】様々な生理的機能は、興奮性アミノ酸伝達
の過度のまたは不適切な刺激によって影響を受けやすい
ことがわかった。従って、本発明の化合物は、心臓バイ
パス手術および移植後の脳欠損、発作、脳虚血、脊髄損
傷、頭部外傷、分娩前後の酸素欠乏、心臓停止および低
血糖症のような急性神経疾患を含む、その症状と関連が
ある哺乳動物における様々な神経疾患を治療するのに有
効であると思われる。従って、本発明の化合物は、アル
ツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズによる痴呆、眼損傷および網膜症、認知障
害、および原因不明のおよび薬剤によるパーキンソン病
のような様々な慢性神経疾患の治療にも必要である。本
発明は、また、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許
容しうる塩またはエステルの有効量を患者に投与するこ
とを特徴とするそれらの疾患の治療方法を提供する。本
発明の化合物は、また、筋痙直、痙攣、偏頭痛、尿失
禁、ニコチン離脱、精神病（例えば、精神分裂病）、ア
ヘン剤耐性および離脱、薬剤離脱、喫煙停止不安、嘔
吐、てんかん、脳浮腫、慢性疼痛および晩発性運動障害
を含む、グルタミン酸塩機能障害と関連がある哺乳動物
における様々な他の神経疾患を治療するのに使用するた
めに必要である。本発明の化合物は、また、抗うつ剤お
よび鎮痛剤として有効である。従って、本発明は、式
（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または
エステルの有効量を患者に投与することを特徴とするそ
れらの疾患の治療方法を提供する。
【００５４】化合物の投与量は、具体的な投与化合物、
投与方法、治療される症状および同様の問題を含む症例
の具体的な状況によって求められる。本発明の化合物
は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻
内経路を含む様々な経路によって投与される。また、本
化合物は、連続注入によって投与される。典型的な一日
量は、本発明の活性化合物約0.０１〜約１００ mg/kgを
含有する。一日量は、好ましくは約0.０５〜約５０ mg/
kg、更に好ましくは約0.１〜約２５ mg/kgである。本発
明の化合物は、投与前に処方されることが好ましい。従
って、本発明は、式（Ｉ）の化合物を１種以上の薬学的
に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組合わせて含
む医薬製剤を提供する。医薬製剤は、周知のおよび容易
に入手しうる成分を用いて既知の方法によって調製され
る。本発明の組成物を製造するに当たり、有効成分は通
常は担体と混合されるかまたは担体によって希釈される
かまたは担体内に封入され、カプセル、サシェー、薬包
紙または他の容器の形にすることができる。担体が希釈
剤として働く場合には、ビヒクル、賦形剤、または有効
成分の媒体として作用する固体、半固体または液体材料
とすることができる。組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロ
ゼンジ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸
濁液剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、活性化
合物を、例えば、１０重量％まで含む軟膏剤、、軟およ
び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射用液剤および
滅菌包装散剤の形にすることができる。
【００５５】適切な担体、賦形剤および希釈剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、ガム、アラビアゴ
ム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼ
ラチン、ケイ酸カルシウム、ミクロクリスタリンセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロッ
プ、メチルセルロース、メチルおよびプロピルヒドロキ
シベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムお
よび鉱油が含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化お
よび沈殿防止剤、防腐剤、甘味剤または香味剤を更に含
むことができる。本発明の組成物は、当該技術において
周知の方法を用いて患者に投与後有効成分を急速に、持
続してまたは遅延して放出されるように処方される。本
組成物は、単位剤形で処方され、各々が好ましくは約５
〜約５００mg、更に好ましくは約２５〜約３００mgの有
効成分を含有する。『単位剤形』という用語は、ヒトお
よび他の哺乳動物の単位投薬として適切な物理的に分離
している単位を意味し、各々が所望の治療効果を生じる
ように算出された活性物質の所定量を適切な医薬担体、
希釈剤または賦形剤と共に含有する。下記の製剤例は、
単に具体的に説明するものであり、決して発明の範囲を
制限するものではない。本発明は、下記の調製および実
施例によって具体的に説明される。
【００５６】
【実施例】調製 １）ホスホネート合成 −７８℃においてＴＨＦ（６３ml）中ジメチルメチルホ
スホネート（7.８０ｇ、６３ミリモル）の溶液にn-ブチ
ルリチウム（６９ミリモル）を滴下した。この温度で１
５分後にＴＨＦ（３０ml）中対応するエステル（３1.５
ミリモル）を加え、得られた溶液を−７８℃で３０分間
攪拌した。ドライアイス浴を除き、更に１時間攪拌を続
けた。ＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液で急冷した後、合わせた有
機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発し、溶離剤としてヘ
キサン／酢酸エチル５：１を用いてクロマトグラフィー
処理した。 ジメチル（４−フェニル−２−オキソブチル）ホスホネ
ート：H NMR (CDCl3) 7.24-7.17 (m, 5H), 3.74 (s, 3
H), 3.68 (s, 3H), 3.00 (d, J=23.7 Hz, 2H), 2.89
(m, 4H). C NMR (CDCl3) 200.8, 200.7, 140.3, 128.2,
128.1, 125.9, 52.8, 52.7, 45.3, 45.2, 42.4, 39.9,
29.1. ジメチル３−（９−キサンチル−２−オキソプロピル）
ホスホネート： H NMR (CDCl3) 7.28-7.00 (m, 8H), 4.
60 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s,3H),
4.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.50 (d, J=22.7 Hz, 2H).
【００５７】２）非環式エノン生成（全てＥ異性体とし
て） 無水ＴＨＦ（３７ml）中ホスホネート（１3.７８ミリモ
ル）にトルエン（１2.７２ミリモル）中で新たに調製し
た0.５M ＫＨＭＤＳ溶液を−７８℃で加えた。この温度
で２０分後にＴＨＦ（１８ml）中対応するアルデヒド
（１0.６０ミリモル）を加え、室温にした。周囲温度で
２時間攪拌した後、反応液をＮＨ4 Ｃｌ飽和水溶液で急
冷し、合わせた有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発
し、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル１８：１を用い
てクロマトグラフィー処理した。 １−フェニル−４−ヘキセン−３−オン： H NMR (CDCl
3) 7.45-7.20 (m, 5H),6.84 (dt, J=6.8 & 15.8 Hz, 1
H), 6.14 (dt, J=1.6 & 15.8 Hz, 1H), 3.00-2.80 (m,
4H), 1.88 (dd, J=1.6 & 6.8 Hz, 3H). C NMR (CDCl3)
199.3, 142.8, 141.2, 131.8, 128.4, 128.3, 125.9, 4
1.5, 29.9, 18.3. １−フェニル−４−デセン−３−オン：IR (膜) 2928,
1674, 1630 cm-1. H NMR (CDCl3) 7.30-7.13 (m, 5H),
6.80 (dt, J=6.9 & 15.9 Hz, 1H), 6.10 (dt, J=1.4 &
15.9 Hz, 1H), 2.97-2.81 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.
50-1.35 (m, 6H),0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H). C NMR (CDC
l3) 199.6, 147.8, 141.3, 130.2, 128.4, 128.3, 126.
0, 41.5, 32.4, 31.3, 30.0, 27.7, 22.4, 13.9.
【００５８】1,７−ジフェニル−４−ヘプテン−３−オ
ン：IR (膜) 2900, 1697, 1674, 1630, 1454, 698 c
m-1. H NMR (CDCl3) 7.34-7.20 (m, 10H), 6.84 (dt, J
=6.8 & 15.9 Hz, 1H), 6.10 (dt, J=1.4 & 15.9 Hz, 1
H), 3.15-2.75 (m, 6H), 2.60-2.45(m, 2H). C NMR (CD
Cl3) 199.5, 146.3, 141.3, 140.6, 130.6, 128.5, 12
8.4,128.3, 128.2, 126.2, 126.0, 41.7, 34.3, 34.1,
30.0. １−フェニル−４−テトラデセン−３−オン：IR (膜)
2928, 1699, 1674, 1630 cm-1. H NMR (CDCl3) 7.35-
7.15 (m, 5H), 6.81 (dt, J=6.9 & 15.9 Hz, 1H),6.08
(dt, J=1.5 & 15.9 Hz, 1H), 2.97-2.80 (m, 4H), 2.18
(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.26 (br s, 14H), 0.88 (t, J=
6.9 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 199.5, 147.8, 141.2, 12
6.4, 126.3, 126.0, 41.5, 32.4, 31.8, 30.0, 29.4, 2
9.3, 29.2,29.1.
【００５９】１−（９−キサンチル）−３−ペンテン−
２−オン：IR (膜) 3039, 1671, 1479, 1456, 1253 cm
-1. H NMR (CDCl3) 7.28-7.10 (m, 8H), 6.65 (dt, J=
6.8 & 15.8 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=1.6 & 15.8 Hz, 1
H), 4.68 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2
H), 1.77 (dd, J=1.6 & 6.7 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 1
97.9,152.2, 143.6, 132.4, 128.7, 127.8, 125.4, 12
3.4, 116.4, 50.6, 34.7, 18.3. １−（９−キサンチル）−３−ヘキセン−２−オン：IR
(膜) 2969, 1694, 1674, 1626, 1578, 1480, 1258 cm
-1. H NMR (CDCl3) 7.30-6.85 (m, 8H), 6.75 (dt, J=
6.6 & 15.8 Hz, 1H), 5.90 (dt, J=1.6 & 15.8 Hz, 1
H), 4.66 (t, J=6.7Hz, 1H), 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2H),
2.10 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).C NMR (CDC
l3) 198.2, 152.2, 149.8, 129.8, 128.7, 127.7, 125.
3, 123.4, 116.4, 50.5, 34.7, 25.5, 12.0.
【００６０】１−（９−キサンチル）−３−ヘプテン−
２−オン：IR (膜) 2961, 1695, 1670, 1626, 1470, 1
253 cm-1. H NMR (CDCl3) 7.27-6.97 (m, 8H), 6.59
(dt, J=6.9 & 15.9 Hz, 1H), 5.92 (dt, J=1.2 & 15.9
Hz, 1H), 4.66 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J=6.8 H
z, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.2
Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 198.2, 152.2, 148.4, 130.
9, 128.7, 127.7, 125.3, 123.4, 116.4, 50.5, 34.8,
34.4, 21.1, 13.6. １−（９−キサンチル）−３−オクテン−２−オン：IR
(膜) 2930, 1695, 1668, 1628, 1470, 1253 cm-1. H
NMR (CDCl3) 7.28-6.98 (m, 8H), 6.45 (dt, J=6.9 &
15.9 Hz, 1H), 5.93 (dt, J=1.5 & 15.9 Hz, 1H), 4.66
(t, J=6.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.05
(m, 2H), 1.30 (m, 4H), 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H). C N
MR (CDCl3) 198.1, 152.1, 148.6, 130.7, 128.7, 127.
7, 125.3, 123.3, 116.4, 50.4, 34.7, 32.1, 29.9, 2
2.1, 13.7.
【００６１】１−（９−キサンチル）−３−ノネン−２
−オン：IR (膜) 2928, 1670, 1479,1254 cm-1. H NMR
(CDCl3) 7.23-6.96 (m, 8H), 6.58 (dt, J=6.9 & 15.
9 Hz,1H), 5.93 (dt, J=1.4 & 15.9 Hz, 1H), 4.66 (t,
J=6.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.04 (m, 2
H), 1.20 (m, 6H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H). C NMR(CD
Cl3) 198.2, 152.2, 148.7, 130.7, 128.7, 127.7, 12
5.3, 123.3, 116.4, 50.5, 34.8, 32.4, 31.2, 27.5, 2
2.3, 13.9. １−（９−キサンチル）−３−デセン−２−オン：IR
(膜) 2928, 1670, 1626,1479, 1254 cm-1. H NMR (CDC
l3) 7.28-6.97 (m, 8H), 6.59 (dt, J=6.9 & 15.8 Hz,
1H), 5.92 (dt, J=1.4 & 15.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J=
6.7 Hz, 1H), 2.90(d, J=6.7 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H),
1.23 (m, 8H), 0.86 (t, J=7.0 Hz, 3H).C NMR (CDCl3)
198.1, 152.1, 148.6, 130.7, 128.6, 127.7, 125.3,
123.3, 116.4, 50.4, 34.7, 32.4, 31.4, 28.7, 27.8,
22.4, 14.0. １−（９−キサンチル）−３−トリデセン−２−オン：
IR (膜) 2926, 1695, 1670, 1628, 1479, 1254 cm-1.
H NMR (CDCl3) 7.27-6.97 (m, 8H), 6.58 (dt, J=6.8 &
15.9 Hz, 1H), 5.93 (dt, J=1.3 & 15.9 Hz, 1H), 4.6
6 (t, J=6.7 Hz,1H), 2.90 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.03
(m, 2H), 1.22 (m, 14H), 0.87 (t, J=6.9Hz, 3H). C N
MR (CDCl3) 198.1, 152.1, 148.6, 130.7, 128.7, 127.
7, 125.3,123.3, 116.4, 50.5, 34.7, 32.4, 31.8, 29.
4, 29.3, 29.2, 29.0, 27.8, 22.6, 14.1.
【００６２】１−（９−キサンチル）−６−フェニル−
３−ヘキセン−２−オン：IR (KBr) 2930, 1647, 1681,
1458, 1258 cm-1. H NMR (CDCl3) 7.30-6.98 (m, 13
H), 6.62(dt, J=6.8 & 15.9 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=1.4
& 15.9 Hz, 1H), 4.64 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.87 (d,
J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (m, 2H). C NMR
(CDCl3) 198.0, 152.1, 147.1, 140.5, 131.1, 128.7,
128.4, 128.2, 127.7, 126.1, 125.2, 123.3, 116.4, 5
0.6, 34.7, 34.1, 34.0. １−（９−キサンチル）−６−メチル−３−ヘキセン−
２−オン：IR (KBr) 2920, 1661, 1479, 1257 cm-1. H
NMR (CDCl3) 7.28-6.99 (m, 8H), 6.60 (dt, J=7.3 &
15.9 Hz, 1H), 5.94 (dt, J=1.4 & 15.9 Hz, 1H), 4.67
(t, J=6.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.95
(m, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.83 (d, J=6.7 Hz, 6H). C N
MR (CDCl3) 198.2, 152.2, 147.5, 131.8, 128.7, 127.
8, 125.3, 123.4, 116.4, 50.5, 41.7, 34.9, 27.7, 2
2.6, 22.3, 14.1.
【００６３】３）シクロプロパン化 カルボエトキシメチルジメチルスルホニウムブロミド
（3.４４ミリモル）をＤＢＵ（2.８７ミリモル）と共に
クロロホルム（1.１７ml）中で３０分間攪拌した。次
に、1.７mlのＣＨＣｌ3 中エノン（2.８７ミリモル）を
加え、得られた溶液を一晩攪拌した。翌日0.５当量の予
め生成したイリドを加え、２日間攪拌した。粗混合液を
ジクロロメタン（１０ml）で希釈し、0.５N ＨＣｌで２
回（２×４ml）洗浄した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、蒸発して粗生成物を得、これを溶離剤として酢酸エ
チル−ヘキサン混合液を用いてカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。 （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−アセチル−３−
メチルシクロプロピル−１−カルボキシレート：溶媒と
してトルエンを用いて得た。ヘキサン／酢酸エチル, 9:
1. IR ( 膜) 1728, 1701, 1306, 1184 cm-1. H NMR (C
DCl3) 4.13 (c, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 (m, 5H), 1.85-
1.70 (m, 1H), 1.45-1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H + d, J=6.
4 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 205.6, 170.0, 60.7, 35.9,
30.9, 30.0, 25.8, 14.1, 11.2.
【００６４】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（２−フェニルエチルカルボニル）−３−メチルシクロ
プロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチ
ル, 18:1. IR (膜) 2980, 1728, 1702, 1371, 1186 cm
-1. H NMR (CDCl3) 7.30-7.10 (m, 5H), 4.09 (c, J=7.
0 Hz, 2H), 2.90 (s, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 1
H),1.66 (m, 1H), 1.10 (m, 6H). C NMR (CDCl3) 206.
8, 170.2, 140.8 128.5, 128.3, 126.2, 60.8, 45.5, 3
5.7, 30.1, 29.9, 25.9, 14.3, 11.3 （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（２−フェニル
エチルカルボニル）−３−（フェニルエチル）シクロプ
ロピル−１−カルボキシレート：溶媒としてトルエンを
用いて得た。ヘキサン／酢酸エチル, 12:1. IR (膜) 17
28, 1701, 1454,1196, 1165, 700 cm-1. H NMR (CDCl3)
7.45-7.15 (m, 10H), 4.10 (c, J=7.2 Hz, 2H), 2.90-
2.60 (m, 8H), 2.23 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m,
1H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 206.7,
170.2, 140.9, 140.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2,
126.0, 125.9, 60.6, 45.2, 35.3, 34.8, 31.1, 29.5,
28.9, 27.6.
【００６５】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（２−フェニルエチルカルボニル）−３−ペンチルシク
ロプロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エ
チル, 20:1. H NMR (CDCl3) 7.40-7.10 (m, 5H), 4.16
(c, J=6.7 Hz, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.50-2.30 (m, 2
H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.30 (m,
7H), 0.86 (t, J=6.7 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 206.6,
170.2, 140.7, 126.4, 126.2, 126.0, 60.70, 45.3, 3
4.7, 32.3, 31.9, 31.2, 29.6, 29.5, 25.6, 22.4, 14.
1, 13.9. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（２−フェニル
エチルカルボニル）−３−ノニルシクロプロピル−１−
カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチル, 12:1. IR
(膜) 2926, 1730, 1701, 1454, 1184 cm-1. H NMR (CD
Cl3) 7.40-7.20 (m, 5H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.
90 (s, 4H), 2.49-2.35 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H),
1.26 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.2 Hz, 3H). C NMR (CDCl
3) 206.9, 170.3, 140.7, 128.5, 128.3, 126.1, 60.8,
45.4, 34.8, 32.0, 29.7 (2C), 29.5 (2C), 29.2, 29.
1, 26.0, 22.6, 14.2, 14.1.
【００６６】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（２−フェニルエチルカルボニル）−３−ノニルシクロ
プロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチ
ル, 12:1. IR (膜) 2926, 1732, 1456, 1373, 1188 cm
-1 H NMR (CDCl3) 7.60-7.15 (m,5H), 4.09 (q, J=7.1
Hz, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.15-1.85 (m, 3H), 1.25
(m,19H), 0.88 (t, J=6.1 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 20
4.9, 169.8, 141.0, 128.4,128.3, 126.0, 60.8, 45.0,
35.3, 32.0, 31.8, 30.3, 29.6, 29.4 (2C), 29.2, 2
9.1, 28.6, 26.8, 22.6, 14.1, 14.0. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（９−キサンチ
ルメチルカルボニル）−３−メチルシクロプロピル−１
−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチル, 18:1. H
NMR (CDCl3) 7.40-7.00 (m, 8H), 4.56 (t, J=6.5 Hz,
1H), 4.10 (c, J=7.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.60
(m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.1
0 (d, J= 6.5Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 205.6, 169.7, 1
52.12, 152.10, 128.5, 127.8, 124.8, 123.4, 123.3,
116.5, 60.7, 54.5, 36.4, 34.8, 30.2, 26.1, 14.2, 1
1.1
【００６７】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（９−キサンチルメチルカルボニル）−３−エチルシク
ロプロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エ
チル, 9:1. IR (膜) 2900, 1728, 1699, 1470, 1256,
1184 cm-1. H NMR (CDCl3) 7.30-7.00 (m, 8H), 4.58
(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.94
(d,J=6.7 Hz, 2H), 2.28 (dd, J=4.6 & 9.3 Hz, 1H),
2.15 (t, J=4.6 Hz 1H), 1.70-1.40 (m, 3H), 1.23 (t,
J=7.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J=6.3 Hz, 3H). C NMR (CDC
l3) 206.9, 169.9, 152.1, 128.5 (2C), 128.4, 127.9,
124.9, 124.8, 123.4, 116.5, 60.8, 54.4, 35.7, 34.
7, 33.7, 29.6, 19.4, 14.2, 13.4. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（９−キサンチ
ルメチルカルボニル）−３−プロピルシクロプロピル−
１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチル,9:1. I
R (KBr) 1721, 1689, 1458, 1254, 1184cm-1. H NMR
(CDCl3) 7.35-6.95 (m, 8H), 4.58 (t, J=6.5 Hz, 1H),
4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.94 (d, J=6.5 Hz, 2H),
2.27 (dd, J=4.5 & 9.4 Hz, 1H), 2.15 (t, J=4.5 Hz 1
H), 1.65 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 0.80
(t, J=6.4 Hz, 3H). C NMR (CDCl3)205.7, 170.0, 15
2.1, 128.5, 128.4, 127.9, 124.9, 124.8, 123.4, 11
6.5, 60.7, 54.4, 35.6, 34.7, 31.9, 29.5, 27.8, 22.
3, 14.2, 13.5.
【００６８】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（９−キサンチルメチルカルボニル）−３−ブチルシク
ロプロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エ
チル, 18:1. H NMR (CDCl3) 7.35-6.95 (m, 8H), 4.57
(t, J=6.6 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.00
(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.29 (dd, J=4.6 & 9.4 Hz, 1H),
2.16(t, J=5.7 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.22 (m, 9H),
0.82 (t, J=6.4 Hz, 3H).C NMR (CDCl3) 205.5, 169.
7, 151.9, 128.4, 127.7, 124.7, 124.6, 123.2, 116.
4, 60.6, 54.3, 35.6, 34.5, 32.0, 31.1, 29.4, 25.4,
21.9, 14.1, 13.8. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（９−キサンチ
ルメチルカルボニル）−３−ペンチルシクロプロピル−
１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチル,12:1. I
R (KBr) 2926, 1728, 1688, 1479, 1252 cm-1. H NMR
(CDCl3) 7.40-7.05 (m, 8H), 4.59 (t, J=6.6 Hz, 1H),
4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.94 (d, J=6.6 Hz, 2H),
2.29 (dd, J=4.6 & 9.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=4.6 &
5.7 Hz, 1H),1.70 (m, 1H), 1.24 (m, 11H), 0.84 (t,
J=6.4 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 205.6, 169.9, 152.1,
128.5, 127.8, 124.8, 123.4, 116.5, 60.7, 54.4, 35.
7, 34.7, 32.2, 31.5, 29.6, 28.8, 25.8, 22.6, 14.2,
14.1.
【００６９】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（９−キサンチルメチルカルボニル）−３−ヘキシルシ
クロプロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸
エチル,9:1. H NMR (CDCl3) 7.45-6.90 (m, 8H), 4.58
(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.94
(d, J=6.7 Hz, 2H), 2.30 (dd, J=4.6 & 9.4 Hz, 1H),
2.20 (dd, J=5.7 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.23 (m, 1
3H), 0.84 (t, J=6.6 Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 205.7,
169.9, 152.1, 128.5, 128.4, 127.6, 124.7, 123.3, 1
16.5, 60.7, 54.4, 35.7, 34.7, 32.2, 31.6, 29.6, 2
9.0, 28.7, 25.8, 22.5, 14.2, 14.0. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（９−キサンチ
ルメチルカルボニル）−３−ノニルシクロプロピル−１
−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチル, 18:1. H
NMR (CDCl3) 7.30-6.95 (m, 8H), 4.56 (t, J=6.6 Hz,
1H), 4.09 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.94 (d, J=6.6 Hz, 2
H), 2.29 (dd, J=4.6 & 9.4 Hz, 1H), 2.16(dd, J=4.6
& 5.7 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.24 (m, 19H), 0.87
(t, J=6.9Hz, 3H). C NMR (CDCl3) 205.7, 169.9, 152.
1, 128.5, 128.4, 127.8, 124.8,124.7, 123.3, 116.5,
60.7, 54.4, 35.6, 34.6, 32.2, 31.8, 29.5 (2C), 2
9.2, 29.1, 28.9, 25.8, 22.6, 14.1, 14.0.
【００７０】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−
（９−キサンチルメチルカルボニル）−３−フェネチル
シクロプロピル−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢
酸エチル, 9:1. IR (膜) 1790, 1701, 1470, 1460,125
3 cm-1. H NMR (CDCl3) 7.35-6.95 (m, 8H), 4.55 (t,
J=6.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.90-2.70
(m,4H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (t, J=5.7 Hz, 1H), 1.80
-1.60 (m, 3H), 1.23 (m,3H). C NMR (CDCl3) 205.5, 1
69.9, 152.1, 140.9, 128.6, 128.5, 128.4, 127.9, 12
5.9, 124.9, 123.3, 116.5, 60.9, 54.4, 35.6, 35.3,
34.4, 29.1, 27.5,14.2. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）エチル２−（９−キサンチ
ルメチルカルボニル）−３−イソブチルシクロプロピル
−１−カルボキシレート：ヘキサン／酢酸エチル, 18:
1. IR (KBr) 1728, 1690, 1477, 1252, 1184 cm-1. H N
MR (CDCl3) 7.45-6.95 (m, 8H), 4.59 (t, J=6.7 Hz, 1
H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.95 (d, J=6.7 Hz, 2
H), 2.33-2.20 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 2H),
1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J=6.1 Hz, 6H). C
NMR (CDCl3) 205.7, 169.9, 152.1, 128.4, 127.8, 12
4.8, 123.3, 116.5, 60.7, 54.5, 35.6, 34.6 (2C), 3
1.0, 29.5, 22.1, 22.0, 14.1 (2C).
【００７１】４）ブヒャラー・ベルグ反応 エステル溶液（１ミリモル）をエタノールに溶解してか
ら１N ＮａＯＨ（1.１当量）を加えた。エタノールの使
用量は、反応液を0.３M で行うのに必要とする量であ
る。得られた溶液を出発物質が残らなくなるまで（ＴＬ
Ｃモニタリング）６０℃で加熱した。冷却後、反応混合
液をエーテルで抽出し、１N ＨＣｌで酸性にした（氷浴
中）。その酸性液をエーテル（または酢酸エチル）で２
回抽出した。有機層ををＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、蒸発し
て未生成物を得、これを精製せずにブヒャラー・ベルグ
反応に供した。 方法Ａ：エタノール（１０ml）中ケトン−酸（7.３４ミ
リモル）の溶液を水（１０ml）中ＫＣＮ溶液（５当量）
および（ＮＨ4)2 ＣＯ3(７当量）の溶液に加え、この混
合液を６０℃で２４時間加熱した。その混合液を氷浴中
で冷却し、酸性ｐＨまで１０％ＫＨＳＯ4 を注意して加
えた。ヒダントイン混合物が沈殿し、酢酸エチルで抽出
した。 方法Ｂ：炉内密閉管中１００℃で６時間以外は上記と同
様にした。
【００７２】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−メチル−
５−（２−エトキシカルボニル−３−メチルシクロプロ
ピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ａ．C-5 のジ
アステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 7.82 (br s,
2H), 4.15 (m, 2H), 1.80 (m,1H), 1.50 (m, 1H), 1.40
-1.00 (m, 10H). C NMR (DMSO-d6) 177.5, 170.6, 156.
3, 60.5, 60.2, 32.8, 22.6, 20.5, 17.9, 14.2, 11.5. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−フェニルエチル−５−
（２−エトキシカルボニル−３−メチルシクロプロピ
ル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ａ．C-5 のジア
ステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 8.10 (br s, 1
H), 7.90 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.00-1.30 (m,
7H), 1.10 (m, 6H). C NMR (DMSO-d6) 175.9,169.9, 16
9.8, 256.0, 140.1, 140.0, 127.8, 127.6, 127.5, 12
7.4, 125.4, 125.2, 63.2, 62.9, 59.7, 59.5, 43.4, 3
1.7, 31.3, 28.6, 28.5, 28.1, 24.1,20.5, 19.2, 17.
4, 15.9, 13.5, 10.7, 10.4.
【００７３】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−フェニル
エチル−５−（２−カルボキシ−３−フェニルエチルシ
クロプロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ａ．
C-5 のジアステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 8.10
(br s, 2H), 7.90 (br s, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H),
2.70-1.10 (m, 11H). C NMR (DMSO-d6) 177.1, 176.6,1
72.9, 172.7, 158.9, 158.8, 141.7, 141.6, 140.8, 12
8.5, 128.3, 128.2, 128.1, 126.0, 125.7, 64.0, 63.
9, 37.9, 35.1, 34.9, 31.3, 29.3, 28.3, 22.9. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−フェニルエチル−５−
（２−カルボキシ−３−ペンチルシクロプロピル）ピラ
ゾリジン−2,４−ジオン：方法Ａ．C-5 のジアステレオ
マー混合物, H NMR (DMSO-d6) 7.90 (br s, 2H), 7.80
(br s, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 3.70 (br s, 1H),
3.00-2.80 (m, 1H), 2.70-2.40 (m, 2H), 2.10-1.70
(m, 2H), 1.60-1.20 (m, 10H), 0.86 (m, 3H). C NMR
(DMSO-d6) 176.6, 176.5, 172.4, 172.2, 156.7, 140.
7, 127.9, 126.3, 126.2, 126.1,(2C), 125.9, 125.7,
63.8, 63.7, 30.7, 29.2, 28.4, 28.3, 28.2, 25.6, 2
5.3, 23.5,22.0, 21.8, 21.7, 19.8, 13.7.
【００７４】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−フェニル
エチル−５−（２−カルボキシ−３−ノニルシクロプロ
ピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ａ．C-5 のジ
アステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 8.10 (br s,
1H), 7.90 (br s, 1H), 7.40-7.10 (m, 5H), 3.70 (br
s, 1H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.10-1.80 (m, 2H), 1.6
0-1.30 (m, 19H), 0.87 (t, J= 6.5 Hz, 3H). C NMR (D
MSO-d6) 176.6, 172.5,156.8, 140.8, 128.5, 128.3, 1
25.7, 63.9, 63.8, 31.0, 30.5, 29.3, 29.2, 29.0, 2
8.7, 25.7, 22.2, 19.9, 14.0. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−フェニルエチル−５−
（２−カルボキシ−３−ノニルシクロプロピル）ピラゾ
リジン−2,４−ジオン：方法Ｂ（２４時間). C-5のジア
ステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 8.10 (br s, 1
H), 8.00 (br s,1H), 7.30-7.00 (m, 5H), 3.50 (br
s, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.50-1.30 (m,
19H), 0.87 (t, J= 6.5 Hz, 3H). C NMR (DMSO-d6) 17
7.4, 174.5,157.0, 156.3, 140.8, 128.5, 126.2, 126.
0, 63.6, 63.5, 29.8, 29.0, 22.1,14.0.
【００７５】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キ
サンチルメチル）−５−（２−カルボキシ−３−メチル
シクロプロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法
Ｂ. C-5のジアステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6)
7.90 (br s, 2H), 7.40-6.90 (m,8H), 4.60 (m, 1H),
2.50-0.80 (m, 8H). C NMR (DMSO-d6) 175.8, 172.2, 1
56.6, 152.4, 128.4, 128.3, 128.1, 127.7, 127.1, 12
5.7, 123.6, 123.5, 116.3, 63.1, 45.0, 35.8, 34.4,
34.1, 30.7, 21.2, 20.2, 17.5, 16.4, 11.5, 11.1. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キサンチルメチ
ル）−５−（２−カルボキシ−３−メチルシクロプロピ
ル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ｂ. C-5のジア
ステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 7.90 (br s, 2
H), 7.40-6.90 (m,8H), 4.60 (m, 1H), 2.50-0.80 (m,
8H). C NMR (DMSO-d6) 175.8, 172.2, 156.6, 152.4, 1
28.4, 128.3, 128.1, 127.7, 127.1, 125.7, 123.6, 12
3.5, 116.3, 63.1, 45.0, 35.8, 34.4, 34.1, 30.7, 2
1.2, 20.2, 17.5, 16.4, 11.5, 11.1.
【００７６】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キ
サンチルメチル）−５−（２−カルボキシ−３−エチル
シクロプロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法
Ｂ. C-5のジアステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 1
0.5 (br s, 1H), 7.90 (br s,2H), 7.40-7.05 (m, 8
H), 4.05 (m, 1H), 3.00 (m, 1H) 2.15 (m, 1H), 1.85
(m, 1H), 1.60-1.20 (m, 4H), 0.80 (m, 3H). C NMR
(DMSO-d6)176.3, 175.9, 156.6, 152.4, 152.3, 151.4,
128.1, 127.9, 127.7, 127.3, 127.2, 125.6, 123.7,
123.4, 116.2, 63.1, 63.0, 40.3, 35.7, 32.9, 19.2,
18.8, 13.7, 13.5. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キサンチルメチ
ル）−５−（２−カルボキシ−３−プロピルシクロプロ
ピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ｂ. C-5 のジ
アステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 7.90 (br s,
2H), 7.40-6.90 (m, 8H), 4.50 (m, 1H), 2.10 (m, 1
H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.25 (m, 6H), 0.8
5 (t, J =6.4 Hz, 3H). C NMR (DMSO-d6) 176.5, 175.
8, 172.4, 172.1, 128.7, 128.3, 128.2, 127.0, 125.
6, 123.8, 116.3, 116.1, 63.0, 62.9,35.7, 33.2, 27.
6, 27.4, 23.1, 22.0, 21.8, 20.1, 13.5.
【００７７】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キ
サンチルメチル）−５−（２−カルボキシ−３−ブチル
シクロプロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法
Ｂ. C-5のジアステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6)
7.95 (br s, 1H), 7.85 (br s,1H), 7.20-6.90 (m, 8
H), 4.00 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 2
H),1.25 (m, 8H), 0.75 (t, J =6.4 Hz, 3H). C NMR (D
MSO-d6) 176.0, 172.4, 156.6, 152.4, 151.5, 128.3,
128.2, 128.1, 127.8, 127.0, 125.8, 123.5, 116.3, 6
3.0, 62.8, 45.1, 35.7, 33.3, 31.0, 30.9, 25.3, 23.
4, 21.6, 19.9, 13.8. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キサンチルメチ
ル）−５−（２−カルボキシ−３−ペンチルシクロプロ
ピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ｂ. C-5 のジ
アステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 8.00 (br s,
1H), 7.80 (br s, 1H), 7.40-6.90 (m, 8H), 4.55 (m,
1H), 2.40 (m, 1H) 1.90 (m, 1H), 1.50-1.00 (m, 11
H), 0.80 (m, 3H). C NMR (DMSO-d6) 175.9, 172.2, 15
6.6, 152.4,151.5, 128.7, 128.2, 127.9, 127.8, 127.
0, 125.6, 123.8, 116.3, 63.0, 40.7, 35.7, 26.3, 2
5.5, 23.4, 22.1, 22.0, 21.4, 13.9.
【００７８】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キ
サンチルメチル）−５−（２−カルボキシ−３−ヘキシ
ルシクロプロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法
Ｂ. C-5 のジアステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6)
10.70 (br s, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.80 (br s, 1
H), 7.35-6.95 (m, 8H), 4.00 (m, 1H), 2.25 (m, 1H)
1.70 (m, 1H), 1.25 (m, 13H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz,
3H). C NMR (DMSO-d6)175.8, 172.0, 156.5, 152.3, 12
8.2, 128.0, 127.8, 127.0, 123.7, 116.3, 63.0, 40.
7, 35.7, 33.3, 31.2, 28.7, 28.1, 25.5, 23.5, 22.0,
19.8, 13.9. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キサンチルメチ
ル）−５−（２−カルボキシ−３−ノニルシクロプロピ
ル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ｂ. C-5のジア
ステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 8.00 (br s, 1
H), 7.90 (br s,1H), 7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (m, 1
H), 3.20 (m, 1H) 2.40 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.20
(m, 18H), 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 3H). C NMR (DMSO-
d6) 175.8, 175.9, 172.4, 172.1, 156.6, 152.4, 152.
3, 128.3, 128.2, 128.0, 127.9, 125.6, 125.5, 123.
8, 116.3, 63.0, 62.7, 35.7, 33.6, 31.3, 29.0, 28.
9, 28.7,28.6, 28.5, 25.6, 23.5, 22.1, 19.8, 14.0.
【００７９】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キ
サンチルメチル）−５−（２−カルボキシ−３−フェニ
ルエチルシクロプロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオ
ン：方法Ｂ. C-5 のジアステレオマー混合物, H NMR (D
MSO-d6) 8.00 (br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.30-7.00
(m, 13H), 4.00 (m, 1H), 2.20 (m, 2H) 1.90-1.30
(m, 7H). C NMR (DMSO-d6) 176.0, 175.6, 172.4, 172.
1, 156.6, 156.5, 152.5,141.3, 141.2, 128.3, 128.2,
127.7, 125.7, 124.7, 123.6, 116.3, 116.0, 63.0, 6
2.9, 40.7, 35.7, 34.8, 33.7, 27.8, 23.2, 19.7. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）５−（９−キサンチルメチ
ル）−５−（２−カルボキシ−３−イソブチルシクロプ
ロピル）ピラゾリジン−2,４−ジオン：方法Ｂ.C-5 の
ジアステレオマー混合物, H NMR (DMSO-d6) 10.70 (br
s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.40-
6.90 (m, 8H), 4.50 (m, 1H), 3.20 (m, 1H) 2.10 (m,
1H), 2.00 (m, 1H), 1.50-1.00 (m, 5H), 0.85 (d, J =
6.4 Hz, 6H). C NMR (DMSO-d6) 176.0, 175.8, 172.4,
172.2, 156.6, 152.5, 152.3, 129.0, 128.7, 127.9,
126.2, 125.5, 123.5, 116.3, 116.0, 63.1, 62.9, 45.
1, 34.6, 34.3, 33.6, 33.2, 27.9, 27.8, 22.5, 22.0,
21.8, 20.9, 20.7, 19.9.
【００８０】５）塩基性加水分解 ヒダントインの混合液を１N ＮａＯＨで１５０℃におい
て２４時間処理した。反応混合液を冷却した後、氷浴中
でｐＨ＝１〜２まで１２N ＨＣｌを加えた。溶媒を蒸発
して固形物を得、これをアセトンで数回摩砕して水を除
去した。得られた固形物をダウエックス樹脂でクロマト
グラフィー処理し、１０％ピリジンでまたは水を塩化物
塩の沈殿した双性イオンに加えることにより溶離した。 （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−メチル−ａ−メチル−
２−カルボキシシクロプロピルグリシン：ダウエック
ス, MS (FAB) C8H14NO4 (M+ + 1)の計算値 188.0923,
実測値, 188.0922. アミノ酸中心のジアステレオマー混
合物. H NMR (D2O/Py-d5) 1.80 (m, 1H), 1.60-1.40
(m, 5H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H). C NMR (D2O/Py-d5)
178.6, 174.7, 61.1, 31.4, 26.8, 20.6, 18.7, 17.8,
17.4, 11.7, 11.6.
【００８１】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−メチル−
ａ−フェニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグ
リシン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステレオマ
ー混合物. IR (KBr) 3028, 2359, 1614, 1384, 696 cm
-1. H NMR (D2O/KOD) 7.50-7.20 (m, 5H), 2.70 (m, 1
H), 2-50 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 2H),
1.40 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 1.10 (m, 3H). C NMR (D
2O/KOD) 185.0, 184.0,145.6, 131.4, 131.2, 128.7, 6
3.1, 44.7, 43.5, 37.8, 37.6, 33.2, 28.0, 19.8, 18.
9, 14.9, 14.7. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−フェニルエチル−ａ−
フェニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
ン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステレオマー混
合物. H NMR (D2O/Py-d5) 7.10-6.80 (m, 10H), 2.50-
2.20 (m, 4H), 1.80-1.40 (m, 3H). C NMR (D2O/Py-d5)
178.4, 173.4, 141.9, 140.4, 128.38, 128.28, 128.0
9, 127.9, 126.1, 125.5, 64.3, 35.8, 34.3, 30.7, 2
9.3, 28.6, 26.2, 24.8, 23.4.
【００８２】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ペンチル
−ａ−フェニルエチル−２−カルボキシシクロプロピル
グリシン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステレオ
マー混合物. H NMR (D2O/KOD) 7.40-7.00 (m, 5H), 2.7
0-2.40 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 1
1H), 1.00-0.70 (m, 3H). C NMR (D2O/KOD) 183.7, 18
2.8, 182.0, 181.9, 144.1, 143.7, 129.8, 129.6, 12
9.5, 127.0, 126.9, 61.9,60.8, 44.3, 42.7, 35.7, 3
5.3, 32.2, 31.6, 30.2, 29.8, 28.3, 28.1, 26.8,25.
1, 24.0, 23.5, 23.3, 14.8, 14.7. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ノニル−ａ−フェニル
エチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシン：ダウ
エックス, アミノ酸中心のジアステレオマー混合物. H
NMR (MeOH-d4) 7.20 (m, 5H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.3
0-1.70 (m, 2H),1.40 (m, 19H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz,
3H). C NMR (D2O/Py-d5) 178.3, 174.2, 140.6, 128.
3, 128.2, 125.6, 124.5, 122.4, 64.1, 60.2, 36.8, 3
1.0, 30.9, 29.7, 28.9, 28.8, 28.9, 28.4, 27.0, 24.
8, 23.9, 21.9, 13.4.
【００８３】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ノニル−
ａ−フェニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグ
リシン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステレオマ
ー混合物. H NMR (D2O/KOD) 7.30-7.00 (m, 5H), 2.60
(m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.20(m, 21H), 0.90 (m, 3
H). C NMR (D2O/Py-d5) 179.2, 178.1, 173.3, 176.4,
140.5, 139.9, 128.4, 128.3, 126.1, 66.2, 31.8, 31.
2, 29.5, 29.3, 28.9, 22.6, 14.1. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−メチル−ａ−９−キサ
ンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
ン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステレオマー混
合物. H NMR (D2O/KOD) 7.50-7.00 (m, 8H), 4.10 (m,
1H), 2.20 (m, 1H),1.80-0.80 (m, 7H). C NMR (D2O/KO
D) 182.7, 181.6, 154.3, 129.7, 129.5, 129.2, 128.
8, 128.4, 125.1, 125.0, 117.6, 117.3, 61.3, 61.2,
38.1, 37.6,37.5, 26.3, 17.5, 13.3, 13.0.
【００８４】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−エチル−
ａ−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプロ
ピルグリシン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステ
レオマー混合物. H NMR (D2O/Py-d5) 7.40-6.70 (m, 8
H), 4.00 (m, 1H), 2.40-1.10 (m, 7H), 0.8 (m, 3H).
C NMR (D2O/Py-d5) 178.3, 172.5, 171.2, 152.7, 151.
9, 128.5, 128.1, 127.8, 127.6, 126.3, 125.3, 116.
9, 116.0, 64.4, 63.9, 44.9, 42.4, 36.4, 36.1, 32.
0, 31.7, 26.6, 25.6, 25.1, 20.2, 12.7. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−プロピル−ａ−９−キ
サンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
ン：ダウエックス, アミノ酸中心のジアステレオマー混
合物. H NMR (D2O/KOD) 7.40-6.90 (m, 8H), 4.00 (m,
1H), 3.79 (m, 1H), 2.50-1.50 (m, 2H), 1.20 (m, 6
H), 0.90 (m, 3H). C NMR (D2O/KOD) 182.2,180.7, 15
4.4, 153.8, 130.0, 129.7, 129.6, 129.2, 129.1, 12
8.8, 125.1, 117.7, 117.3, 6.2, 38.2, 34.3, 30.5, 2
6.4, 23.1, 20.9, 19.4, 14.4.
【００８５】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ブチル−
ａ−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプロ
ピルグリシン：水, アミノ酸中心のジアステレオマー混
合物.H NMR (D2O/KOD) ) 7.12-6.40 (m, 8H), 4.00 (m,
1H), 2.00 (m, 1H), 1.50-1.00 (m, 10H), 0.80 (m, 3
H). C NMR (D2O/KOD) 182.9, 182.0, 154.0, 153.5, 12
9.6, 129.3, 128.5, 124.9, 117.7, 117.3, 61.6, 60.
7, 38.1, 36.5, 32.3, 32.1, 27.6, 23.3, 22.9, 14.6. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ペンチル−ａ−９−キ
サンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
ン：水, アミノ酸中心のジアステレオマー混合物. H NM
R (D2O/Py-d5) 7.20-6.70 (m, 8H), 3.90 (m, 1H), 2.4
0-2.00 (m, 2H),1.60-0.90 (m, 11H), 0.80 (m, 3H). C
NMR (D2O/Py-d5) 179.3, 179.0, 159.3,153.2, 129.8,
129.3, 129.2, 117.1, 65.4, 45.3, 36.7, 33.4, 31.
6, 29.5,27.2, 24.6, 23.6, 23.0, 14.4.
【００８６】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ヘキシル
−ａ−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプ
ロピルグリシン：水, アミノ酸中心のジアステレオマー
混合物. H NMR (D2O/KOD) ) 7.30-6.80 (m, 8H), 4.00
(m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.40-0.70 (m, 17H). C NMR
(D2O/KOD) 184.0, 182.0, 153.5, 129.7, 129.1, 128.
9,128.5, 124.9, 117.6, 117.2, 60.7, 38.2, 32.5, 3
0.0, 29.8, 27.6, 24.0, 23.2, 14.8, 14.6. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ノニル−ａ−９−キサ
ンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
ン：水, アミノ酸中心のジアステレオマー混合物.H NMR
(D2O/KOD) 7.20-6.80 (m, 8H), 4.00 (m, 1H), 2.00-
0.80 (m, 24H). C NMR (D2O/KOD) 182.8, 181.8, 18.6,
153.5, 153.2, 129.5, 128.6, 127.6, 124.5, 117.1,
66.8, 60.5, 33.0, 30.6, 27.4, 23.9, 15.1.
【００８７】（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−フェニル
エチル−ａ−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシ
クロプロピルグリシン：水, アミノ酸中心のジアステレ
オマー混合物. H NMR (D2O/KOD) 7.40-6.80 (m, 13H),
4.00 (m, 1H), 2.50 (m, 1H),2.20-0.90 (m, 8H). C NM
R (D2O/KOD) 182.8, 181.8, 11.6, 154.1, 154.0, 153.
6, 143.6, 143.1, 129.6, 129.5, 126.7, 126.8, 124.
9, 117.6, 117.3, 61.6,60.8, 49.6, 48.1, 47.7, 38.
3, 37.2, 36.0, 35.8. （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−イソブチル−ａ−９−
キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリ
シン：水, アミノ酸中心のジアステレオマー混合物. H
NMR (D2O/KOD) 7.40-7.00 (m, 8H), 4.20 (m, 1H), 2.2
0 (m, 1H), 1.90-1.30 (m, 7H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz,
6H). C NMR (D2O/KOD) 182.7, 182.4, 182.1, 181.8,
154.0, 153.5, 129.7, 129.4, 129.2, 129.1, 128.7, 1
28.3, 125.1, 117.6, 117.3, 61.3, 36.2, 27.1, 36.8,
26.5, 28.9, 25.7, 23.1, 23.0, 22.8, 22.4.
【００８８】（２Ｒ，５Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ／
２Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−2,５−ジヒド
ロ−２−イソプロピル−５−（２′−エトキシカルボニ
ル−３′−アルキルシクロプロピル）−3,６−ジメトキ
シピラジン 一般手順： 乾燥窒素雰囲気下ＴＨＦ（1.５ml）中（２
Ｒ）−（−）−2,５−ジヒドロ−２−イソプロピル−3,
６−ジメトキシピラジン（１ミリモル）の溶液を−７８
℃に冷却した。反応混合液にヘキサン（1.５ミリモル）
中n-ブチルリチウムの1.６M 溶液を徐々に注入し、−７
８℃で３０分間攪拌を続けた。次に、その溶液にＴＨＦ
（1.５ml）に溶解したγ−ブロモα，γ−不飽和エステ
ル（1.５ミリモル）を−７８℃で注入し、混合液をこの
温度で２〜３時間維持し、次に、水で加水分解し、ジク
ロロメタン（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機層
を硫酸マグネシウム無水物で乾燥し、減圧下で蒸発して
油状物を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン／Ａ
ｃＯＥｔ：１５／１）で精製して下記の化合物を得た。
【００８９】（２Ｒ，５Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）
−2,５−ジヒドロ−２−イソプロピル−５−（２′−エ
トキシカルボニル−３′−メチルシクロプロピル）−3,
６−ジメトキシピラジン： [α] D = -23.5 (c=0.68, C
HCl3); 1H-NMR (200 MHz. CDCl 3): 0.69 (d, J=6.8 Hz,
3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.04 (m, 3H), 1.27
(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.0
7 (m, 1H), 2.22 (dh, J=3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (s,
3H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (t, J=3.7 Hz, 1H), 4.05
(t, J=3.7 Hz, 1H) & 4.16 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); 13
C-RMN (50MHz, CDCl3): 11.45, 14.40, 16.71, 17.82,
18.98, 21.70, 30.16, 31.96, 52.46, 52.59,53.25, 6
0.19, 60.80, 163.47, 164.76 & 172.59 ppm; IR (油,
ν): 1728 &1695 cm-1 (C=O & C=N). （２Ｒ，５Ｓ，１′Ｒ，２′Ｓ，３′Ｓ）−2,５−ジヒ
ドロ−２−イソプロピル−５−（２′−エトキシカルボ
ニル−３′−メチルシクロプロピル）−3,６−ジメトキ
シピラジン： [α] D = +37.38 (c=1.95, CHCl3); 1H-N
MR (300 MHz. CDCl3): 0.69 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.03
(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J=7.0 Hz,3H), 1.24 (t,
J=7.2 Hz, 3H), 1.48 (dd, J=5.1, 9.2 Hz, 1H), 1.69
(m, 1H),1.82 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H),
3.71 (s, 3H), 3.92 (t, J=3.6Hz, 1H), 4.01 (dd, J=
3.6, 4.4 Hz, 1H) & 4.11 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); 13C
-RMN (50MHz, CDCl3): 11.46, 14.32, 16.64, 18.97, 1
9.09, 21.01, 30.89, 31.86, 52.41, 52.63, 53.73, 6
0.12, 60.70, 163.26, 169.69 & 172.31 ppm; IR (油,
ν): 1726, 1703 & 1693 cm-1 (C=O & C=N).
【００９０】（２Ｒ，５Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）
−2,５−ジヒドロ−２−イソプロピル−５−（２′−エ
トキシカルボニル−３′−エチルシクロプロピル）−3,
６−ジメトキシピラジン： [α] D = -17.62 (c=0.91,
CHCl3); 1H-NMR (200 MHz. CDCl3): 0.68 (d, J=6.9 H
z, 3H), 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.9 Hz,
3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.5 (qt, J=7.4 Hz, 2
H), 1.90 (dd, J=5.0, 11.4 Hz, 1H), 2.09 (dd, J=5.
0, 9.1 Hz, 1H), 2.22 (dh, J=3.5, 6.9 Hz, 1H),3.64
(s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.93 (t, J=3.5 Hz, 1H), 4.0
7 (t, J=4.3 Hz, 1H) & 4.15 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H);
13C-RMN (50MHz, CDCl3): 13.56, 14.27, 16.56, 18.8
9, 19.41, 21.36, 25.31, 29.35, 31.67, 52.41, 53.2
0, 60.10, 60.68, 163.32, 164.67 & 172.56 ppm; IR
(油, ν): 1728 & 1693 cm-1 (C=O &C=N). （２Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−2,５−ジヒ
ドロ−２−イソプロピル−５−（２′−エトキシカルボ
ニル−３′−エチルシクロプロピル）−3,６−ジメトキ
シピラジン： [α] D = +37.10 (c=1.0, CHCl3); 1H-NM
R (200 MHz. CDCl 3): 0.68 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92
(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.25
(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.84 (dd, J=5.0,
10.9 Hz, 1H),2.25 (dh, J=3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.64
(s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.93 (t, J=3.4 Hz, 1H), 3.9
8 (t, J=4.2 Hz, 1H) & 4.11 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H);
13C-RMN(50MHz, CDCl3): 13.64, 14.21, 16.49, 18.92,
19.68, 20.77, 26.67, 32.20,31.66, 52.33, 52.42, 5
4.22, 60.04, 60.54, 163.10, 164.50 & 172.29 ppm; I
R (油, ν): 1726 & 1697 cm-1 (C=O & C=N).
【００９１】（２Ｒ，５Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）
−2,５−ジヒドロ−２−イソプロピル−５−（２′−エ
トキシカルボニル−３′−プロピルシクロプロピル）−
3,６−ジメトキシピラジン： [α] D = -5.29 (c=1.03,
CHCl3); 1H-NMR (200 MHz. CDCl3): 0.69 (d, J=6.8 H
z, 3H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz,
3H), 1.45 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.92
(m, 1H), 2.08 (dd, J=4.8, 9.1 Hz, 1H), 2.23 (dh,
J=3.4, 6.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s,3H), 3.9
3 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=4.8 Hz, 1H) & 4.15
ppm (q, J=6.8Hz, 2H); 13C-RMN (50MHz, CDCl3): 13.
66, 14.32, 16.59, 18.93, 21.93, 21.34, 22.47, 23.4
5, 28.11, 29.31, 31.90, 52.42, 53.28, 60.14, 60.6
9, 163.22, 164.67 & 172.64 ppm; IR (油, ν): 1728
& 1697 cm-1 (C=O & C=N). （２Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−2,５−ジヒ
ドロ−２−イソプロピル−５−（２′−エトキシカルボ
ニル−３′−プロピルシクロプロピル）−3,６−ジメト
キシピラジン： [α] D = +36.38 (c=1.01, CHCl3); 1H
-NMR (200 MHz. CDCl3): 0.66 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.9
1 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.24
(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.2-1.7 (m, 6H), 1.83 (dd, J=4.
9, 10.6 Hz, 1H), 2.24 (dh, J=3.1, 6.8 Hz, 1H), 3.5
4 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (m, 2H) & 4.10 ppm
(q, J=7.4 Hz, 1H); 13C-RMN (50MHz, CDCl3): 13.88,
14.24, 16.36, 16.53, 19.04, 20.83, 22.51, 24.95, 2
8.37, 30.14, 31.46, 52.28,52.48, 57.75, 60.56, 16
1.32, 164.76 & 172.38 ppm; IR (油, ν): 1728 & 16
99 cm-1 (C=O & C=N).
【００９２】２．（２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ／２
Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−エトキシ
カルボニル−３′−アルキルシクロプロピル）グリシン
の合成 一般手順： 0.１N ＨＣｌ（２ミリモル、２０ml）をＴ
ＨＦ（１０ml）中上記ジヒドロピラジン（１ミリモル）
の溶液に加え、室温で２４時間攪拌を続けた。混合液を
エーテルで抽出し、エーテル層を捨てた。水層を塩化ナ
トリウムで飽和し、エーテルを加え、その溶液を濃縮ア
ンモニウムでｐＨ８〜１０にした。エーテル層を分離
し、水層をエーテルで４回抽出した。合わせたエーテル
層を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧下で蒸発して
所望の化合物を得た。
【００９３】（２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−
（２′−エトキシカルボニル−３′−メチルシクロプロ
ピル）グリシン： [α] D = +56.6 (c=1.1, CHCl3); 1H
-NMR (200 MHz. CDCl3): 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.2
6 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.60(dd, J=5.0,
13.1 Hz, 1H), 1.74 (br s, 2H), 1.83 (dd, J=5.0,
9.0 Hz, 1H), 3.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)
& 4.11 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); 13C-RMN (50MHz, CDCl
3): 11.65, 14.27, 19.94, 23.29, 31.16, 52.14,53.3
3, 60.34, 171.62 & 174.77 ppm; IR (油, ν): 3381,
3323 (NH) & 1732cm -1 (C=O ). （２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−エト
キシカルボニル−３′−メチルシクロプロピル）グリシ
ン： [α] D = +26.9 (c=1.0, CHCl3); 1H-NMR (200 MH
z. CDCl3): 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2
Hz, 3H), 1.40-1.7 (m, 5H), 3.10(d, J=7.4 Hz, 1H),
3.76 (s, 3H) & 4.13 ppm (q, J=7.2 Hz,2H); 13C-RMN
(50MHz, CDCl3): 11.41, 14.28, 20.83, 23.44, 31.91,
52.24, 56.11, 60.34, 171.66 & 174.76 ppm; IR (油,
ν): 3381, 3325 (NH), 1724 &1738 cm -1 (C=O ).
【００９４】（２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−
（２′−エトキシカルボニル−３′−エチルシクロプロ
ピル）グリシン： [α] D = +20.27 (c=1.1, CHCl3); 1
H-NMR(200 MHz. CDCl3): 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.2
6 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.53 (dd, J=5.8, 7.2 Hz, 1H),
1.66 (m, 1H), 1.71 (br s, 2H), 1.86 (dd, J=5.0,9.
2 Hz, 1H), 3.25 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) &
4.13 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); 13C-RMN (50MHz, CDC
l3): 13.55, 14.14, 19.53, 22.73, 27.28, 30.28, 52.
02, 54.91, 60.25, 171.66 & 174.76 ppm; IR (油,
ν): 3381, 3321 (NH), 1736 & 1724 cm-1 (C=O ). （２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−エト
キシカルボニル−３′−エチルシクロプロピル）グリシ
ン： [α] D = +40.1 (c=1.0, CHCl3); 1H-NMR (200 MH
z. CDCl3): 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.2
Hz, 3H), 1.3-1.64 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.75
(dd, J=3.9, 8.8 Hz, 1H), 3.04 (d, J=7.1Hz, 1H), 3.
75 (s, 3H) & 4.13 ppm (q, J=7.2 Hz, 2H); 13C-RMN
(50MHz, CDCl3): 13.43, 14.16, 19.53, 23.34, 28.42,
31.32, 51.98, 56.46, 60.35, 171.63 & 174.68 ppm;
IR (油, ν): 3383, 3319 (NH), 1736 & 1724 cm-1
(C=O).
【００９５】（２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−
（２′−エトキシカルボニル−３′−プロピルシクロプ
ロピル）グリシン： [α] D = +18.8 (c=1.0, CHCl3);
1H-NMR(200 MHz. CDCl3): 0.89 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.
26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.2-1.7 (m, 6H), 1.86 (dd, J
=4.9, 9.1 Hz, 1H), 2.85 (br s, 2H), 3.28 (d, J=7.0
Hz, 1H), 3.75 (s, 3H) & 4.15 ppm (q, J=7.1 Hz, 2
H); 13C-RMN (50MHz, CDCl3): 13.68, 14.23, 22.53, 2
2.94, 25.61, 28.29, 29.97, 52.21, 55.04, 60.39, 17
1.75 & 174.45 ppm; IR (油, ν): 3377 (NH), 1738
& 1728 cm-1 (C=O ). （２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−エト
キシカルボニル−３′−プロピルシクロプロピル）グリ
シン： [α] D = +29.19 (c=1.4, CHCl3); 1H-NMR (200
MHz. CDCl3): 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J=
7.1 Hz, 3H), 1.3-2.0 (m, 9H), 3.05 (d, J=7.8 Hz, 1
H), 3.75 (s, 3H) & 4.12 ppm (q, J=7.1 Hz, 2H); 13C
-RMN (50MHz, CDCl3): 13.67, 14.19, 2.32, 23.32, 2
6.56, 28.22,31.25, 52.03, 56.45, 60.39, 171.71 & 1
74.69 ppm; IR (油, ν): 3379, 3323 (NH), 1740 &
1728 cm-1 (C=O ).
【００９６】（２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ／２Ｓ，
１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−カルボキシ−
３′−アルキルシクロプロピル）グリシンの合成 一般手順： （Ｓ）−α−アミノ酸ジエステル（１ミリ
モル）を６N ＨＣｌ（５ml）中で２時間還流し、溶媒を
蒸発し、残留粗生成物を無水エタノール（５ml）に溶解
した。この溶液にメチルオキシラン（２ml）を加え、混
合液を１５分間還流し、０℃に冷却した。沈殿生成物を
吸引分離した（ある場合には固形物を回収するためにエ
ーテルで洗浄することを必要とすることがわかった）。 （２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２′−カル
ボキシ−３′−メチルシクロプロピル）グリシン：m.p.
>150℃ (分解); [α] D = -26.7 (c=0.42, H20); 1H-NMR
(200 MHz. D20): 0.93 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.37 (m,
2H), 1.79 (dd,J=5.5, 9.0 Hz, 1H) & 3.15 ppm (d, J=
9.0 Hz, 1H); 13C-RMN (50MHz, D20): 11.15, 21.67, 2
5.41, 27.86, 57.01, 172.79 & 175.43 ppm; IR (KBr,
ν): 3600-2200 (CO2H), 3431 (NH), 1697 & 1630 cm
-1 (C=O ).
【００９７】（２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−
（２′−カルボキシ−３′−メチルシクロプロピル）グ
リシン：m.p.>151℃ (分解); [α] D = +31.5 (c=0.25,
H20); 1H-NMR (200 MHz. D20): 0.93 (d, J=5.8 Hz, 3
H), 1.39 (m, 2H), 1.66 (dd,J=4.7, 9.5 Hz, 1H) & 3.
03 ppm (d, J=9.5 Hz, 1H); 13C-RMN (50MHz, D20): 1
1.16, 22.10, 25.32, 28.12, 57.66, 172.40 & 176.09
ppm; IR (KBr, ν): 3600-2700 (CO2H), 3437 (NH) &
1630 cm-1 (C=O ). （２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２′−カル
ボキシ−３′−エチルシクロプロピル）グリシン：m.p.
>152℃ (分解); [α] D = +24.4 (c=0.31, H20); 1H-NMR
(200 MHz. D20): 0.67 (m, 3H), 1.31 (m, 4H), 1.76
(m, 1H) & 3.14ppm (d, J=8.9 Hz, 1H); 13C-RMN (50MH
z, D20): 12.83, 19.89, 24.92, 26.89,29.16, 56.95,
172.74 & 175.75 ppm; IR (KBr,ν): 3600-2700 (CO
2H), 3429(NH), 1697 & 1628 cm-1 (C=O ).
【００９８】（２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−
（２′−カルボキシ−３′−エチルシクロプロピル）グ
リシン：m.p.>194℃ (分解); [α] D = +37.98 (c=0.3
0, H20); 1H-NMR (200 MHz. D20): 0.67 (t, J=7.0 Hz,
3H), 1.35 (m, 4H), 1.69 (dd,J=7.0, 13.8 Hz, 1H) &
3.0 ppm (d, J=9.1 Hz, 1H); 13C-RMN (50MHz, D20):1
2.72, 19.82, 24.57, 27.66, 29.79, 57.54, 172.83 &
175.83 ppm; IR (KBr,ν): 3700-2700 (CO2H), 3433
(NH), 1678 & 1616 cm-1 (C=O ). （２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２′−カル
ボキシ−３′−プロピルシクロプロピル）グリシン：m.
p.>138℃ (分解); [α] D = +28.39 (c=0.28, H20); 1H
-NMR (200 MHz. D20): 0.63 (t, J=6.2 Hz, 3H), 1.0-
1.5 (m, 6H), 1.74(dd, J=5.1, 8.8 Hz, 1H) & 3.16 pp
m (d, J=8.8 Hz, 1H); 13C-RMN (50MHz, D 20): 13.29,
21.99, 25.05, 26.73, 27.42, 28.51, 56.91, 172.99 &
176.15 ppm; IR (KBr, ν): 3600-2300 (CO2H), 3433
(NH), 1684 & 1630 cm-1 (C=O ). （２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−カル
ボキシ−３′−プロピルシクロプロピル）グリシン：m.
p.>190℃ (分解); [α] D = +41.04 (c=0.26, H20); 1H
-NMR (200 MHz. D20): 0.68 (m, 3H), 1.29 (m, 6H),
1.67 (m, 1H) & 2.99 ppm (d, J=9.6 Hz, 1H); 13C-RMN
(50MHz, D20): 13.27, 21.87, 25.12, 27.43, 27.77,
28.44, 57.85, 173.28 & 176.65 ppm; IR (KBr,ν): 3
700-2300 (CO2H), 3441 (NH), 1670 & 1628 cm-1 (C=O
).
【００９９】実施例６ 下記の成分を用いて錠剤を調製した。 量（mg／錠剤） 有効成分 250 ミクロクリスタリンセルロース 400 燻蒸二酸化シリコン 10 ステアリン酸 5 全量 665 mg 成分を混和および圧縮して各重量が６６５mgの錠剤にし
た。
【０１００】実施例７ 有効成分を各々６０mg含有する錠剤を次のように調製し
た。 有効成分 60 mg デンプン 45 mg ミクロクリスタリンセルロース 35 mg ポリビニルピロリドン 4 mg カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg タルク 1 mg 全量 150 mg 有効成分、デンプンおよびセルロースを No.４５メッシ
ュのU.S.篩に通し、十分に混合した。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、 No.１４メッシュ
のU.S.篩に通した。そのように製した顆粒を５０℃で乾
燥し、 No.１８メッシュのU.S.篩に通した。予め No.６
０メッシュのU.S.篩に通したカルボキシメチルデンプン
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
顆粒に加え、混合後に打錠機で圧縮して各重量１５０mg
の錠剤を得た。
【０１０１】実施例８ 薬剤を各８０mg含有するカプセルを次のように調製し
た。 有効成分 80 mg デンプン 59 mg ミクロクリスタリンセルロース 59 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg 全量 200 mg 有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、No.４５の篩に通し、硬ゼラチン
カプセルに２００mg量で充填した。
【０１０２】実施例９ ５mlの投与量に対して薬剤を各々５０mg含有する懸濁液
剤を次のように調製した。 有効成分 50 mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50 mg シロップ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 香味剤 適量 着色剤 適量 精製水 全量 5 ml 薬剤を No.４５メッシュのU.S.篩に通し、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して滑
らかなペーストにした。安息香酸溶液、香味剤および着
色剤を少しの水で希釈し、攪拌しながら加えた。次に、
十分量の水を加えて必要量を製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 227/26 Ｃ０７Ｃ 227/26 Ｃ０７Ｄ 311/82 Ｃ０７Ｄ 311/82 (72)発明者 アンゲル マゾン ルイス スペイン アリカンテ エルチェ 03206 エトロ イスク ９ アントニオ ホミ ス ヴィンセント気付

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式を有する化合物、その塩またはエ
    ステル。 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ
    2-10アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロ
    アルキル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ
    2-10アルケニル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ2-10アルキ
    ニル、置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-10アルキ
    ル、置換されていてもよいフェニル−Ｃ2-10アルケニ
    ル、置換されていてもよいフェニル−Ｃ2-10アルキニ
    ル、置換されていてもよいナフチル、置換されていても
    よいナフチル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ−Ｃ
    1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルコキシ−Ｃ1-10アルキ
    ル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されて
    いてもよいヘテロシクリル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ5-10シ
    クロアルキルに縮合した置換されていてもよいフェニ
    ル、置換されていてもよい三環、置換されていてもよい
    三環−Ｃ1-10アルキルまたは［置換されていてもよいフ
    ェニル（ＣＨ2 ）n ]2−Ｃ1-10アルキル（ここで、ｎは
    ０または１〜４である。）であり；Ｒ2 は水素またはＲ
    1 の１種である。）
  2. 【請求項２】 Ｒ2 がＨである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 該三環が下記式を有する請求項１または
    ２記載の化合物。 【化２】 （式中、Ｚは 【化３】 であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2 −、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ2)p −（ここで、ｐは１、２
    または３である。）である。）
  4. 【請求項４】 Ｒ1 およびＲ2 が各々Ｃ1-10アルキル、
    Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-10アルキル、置換されてい
    てもよいフェニル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ
    −Ｃ1-10アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリ
    ル−Ｃ1-10アルキル、Ｃ5-10シクロアルキルに縮合した
    置換されていてもよいフェニルまたは［置換されていて
    もよいフェニル（ＣＨ2 ）n ]2−Ｃ1-10アルキルである
    請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 およびＲ2 が各々Ｃ1-10アルキル、
    Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4 アルキル、フェニル−Ｃ
    1-4 アルキル、ジフェニル−Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 ア
    ルコキシ−Ｃ1-4 アルキルまたは９−キサンチル−Ｃ
    1-4 アルキルである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 およびＲ2 が各々メチル、エチル、
    プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
    クチル、ノニル、メトキシメチル、メトキシエチル、エ
    トキシメチル、エトキシエチル、ブトキシエチル、ベン
    ジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチ
    ルおよび９−キサンチルメチルである請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がＣ1-6 アルキルであり、Ｒ2 が９
    −キサンチルメチルである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−メチル
    −α−メチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
    ン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−メチル−α−フェ
    ニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシン、
    （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−フェニルエチル−α−
    フェニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
    ン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−フェニル−α−フ
    ェニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
    ン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ノニル−α−フェ
    ニルエチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシン、
    （１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ノニル−α−フェニル
    エチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシン、（１
    ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−メチル−α−９−キサンチ
    ルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシン、
    （１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−エチル−α−９−キサ
    ンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグリシ
    ン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−プロピル−α−９
    −キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピルグ
    リシン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ブチル−α−
    ９−キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプロピル
    グリシン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−フェニル−
    α−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシクロプロ
    ピルグリシン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ヘキシ
    ル−α−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシクロ
    プロピルグリシン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−ノ
    ニル−α−９−キサンチルメチル−２−カルボキシシク
    ロプロピルグリシン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）３−
    フェニルエチル−α−９−キサンチルメチル−２−カル
    ボキシシクロプロピルグリシン、（１ＳＲ，２ＳＲ，３
    ＳＲ）３−イソブチル−α−９−キサンチルメチル−２
    −カルボキシシクロプロピルグリシン、（２Ｓ，１′
    Ｒ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２′−カルボキシ−３′
    −メチルシクロプロピル）グリシン、（２Ｓ，１′Ｓ，
    ２′Ｓ，３′Ｓ）−２−（２′−カルボキシ−３′−メ
    チルシクロプロピル）グリシン、（２Ｓ，１′Ｒ，２′
    Ｒ，３′Ｒ）−２−（２′−カルボキシ−３′−エチル
    シクロプロピル）グリシン、（２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，
    ３′Ｓ）−２−（２′−カルボキシ−３′−エチルシク
    ロプロピル）グリシン、（２Ｓ，１′Ｒ，２′Ｒ，３′
    Ｒ）−２−（２′−カルボキシ−３′−プロピルシクロ
    プロピル）グリシン、（２Ｓ，１′Ｓ，２′Ｓ，３′
    Ｓ）−２−（２′−カルボキシ−３′−プロピルシクロ
    プロピル）グリシン、より選ばれた化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化
    合物、その薬学的に許容しうる塩またはエステルを薬学
    的に許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩の調製方法であって、（ａ）下記式を有す
    る化合物 【化４】 （式中、Ｒ10およびＲ11は各々水素、Ｃ1-4 アルキル、
    フェニルＣ1-4 アルキル（ここで、フェニルは置換され
    ていないかまたはハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4アルコ
    キシまたはＣ3-4 アルケニルで置換されている。）を表
    す。）を加水分解する工程；または（ｂ）下記式を有す
    る化合物 【化５】 （式中、Ｒ12 およびＲ13の一方または双方はカルボキ
    シル保護基であり、もう一方は水素であり、Ｒ14は水素
    またはアミン保護基である。）を脱保護する工程；次い
    で、必要な場合には該化合物のジアステレオマーまたは
    異性体を回収する工程、またはその薬学的に許容しうる
    エステルまたは薬学的に許容しうる塩を形成する工程：
    を含む方法。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ)(式中、Ｒ2 はＨである。）の
    化合物の調製方法であって、（ａ）下記式（ＩＩ′）を
    有する化合物 【化６】 （式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-4 アルキル、フェニルＣ1-4
    アルキル（ここで、フェニルは置換されていないかまた
    はハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ1-4 アルコキシまたはＣ
    3-4 アルケニルで置換されている。）を表す。）を加水
    分解する工程；または（ｂ）下記式（ＩＩＩ′）を有す
    る化合物 【化７】 （式中、Ｒ12 およびＲ13の一方または双方はカルボキ
    シル保護基であり、もう一方は水素であり、Ｒ14は水素
    またはアミン保護基である。）を脱保護する工程；次い
    で、必要な場合には該化合物のジアステレオマーまたは
    異性体を回収する工程、またはその薬学的に許容しうる
    エステルまたは薬学的に許容しうる塩を形成する工程：
    を含む方法。
  12. 【請求項１２】 医薬剤として使用するための請求項１
    記載の化合物、その塩またはエステル。
  13. 【請求項１３】 中枢神経系疾患を治療するための薬剤
    の製造における請求項１記載の化合物またはその薬学的
    に許容しうる塩の使用。
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